Ogivri

Adjuvans Brustkrebs

Ogivri ist zur adjuvanten Behandlung von HER2 indiziert Überdruckknoten positiv oder Knoten negativ (ER / PR negativ oder mit einem hohen Risikomerkmal) Brustkrebs

• als Teil eines Behandlungsschemas bestehend aus Doxorubicin, Cyclophosphamid und entweder Paclitaxel oder Docetaxel
• als Teil eines Behandlungsschemas mit Docetaxel und Carboplatin
• als Einzelwirkstoff nach Multimodalitäts-Anthracyclin basierte Therapie. Wählen Sie Patienten für die Therapie anhand eines von der FDA zugelassenen Begleiters aus Diagnose für ein Trastuzumab-Produkt .

Metastasierter Brustkrebs

Ogivri ist angezeigt:

• In Kombination mit Paclitaxel zur Erstbehandlung von HER2-überdrückendem metastasiertem Brustkrebs
• Als Einzelwirkstoff zur Behandlung von HER2-Überdruck Brustkrebs bei Patienten, die ein oder mehrere Chemotherapien erhalten haben für metastatische Erkrankungen.

Wählen Sie Patienten für eine Therapie basierend auf einer FDA-zugelassenen aus Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt.

Metastasierter Magenkrebs

Ogivri ist in Kombination mit Cisplatin und angezeigt Capecitabin oder 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit HER2-überdrückender metastasierter Magen- oder gastroösophagealer Übergang Adenokarzinom, das zuvor nicht wegen metastasierender Erkrankungen behandelt wurde.

Wählen Sie Patienten für eine Therapie basierend auf einer FDA-zugelassenen aus Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt .

Patientenauswahl

Wählen Sie Patienten basierend auf HER2-Proteinüberexpression oder HER2-Genamplifikation in Tumorproben . Bewertung der HER2-Proteinüberexpression und HER2 Die Genamplifikation sollte unter Verwendung von FDA-zugelassenen Tests durchgeführt werden, die für spezifisch sind Brust- oder Magenkrebs durch Labors mit nachgewiesenen Fähigkeiten. Informationen zu den von der FDA zugelassenen Tests zum Nachweis von HER2-Protein Überexpression und HER2-Genamplifikation sind verfügbar unter: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Bewertung der HER2-Proteinüberexpression und des HER2-Gens Die Verstärkung bei metastasiertem Magenkrebs sollte unter Verwendung von durchgeführt werden Von der FDA zugelassene Tests speziell für Magenkrebs aufgrund von Unterschieden in Magen vs. Brusthistopathologie, einschließlich unvollständiger Membranfärbung und häufigere heterogene Expression von HER2 bei Magenkrebs.

Unsachgemäße Assay-Leistung, einschließlich suboptimaler Verwendung festes Gewebe, Nichtverwendung spezifizierter Reagenzien, Abweichung von spezifisch Testanweisungen und das Versäumnis, geeignete Kontrollen für den Assay einzuschließen Validierung kann zu unzuverlässigen Ergebnissen führen.

Empfohlene Dosen und Zeitpläne

• Nicht als intravenösen Stoß oder Bolus verabreichen. Tun Ogivri nicht mit anderen Drogen mischen.
• Ersetzen Sie Ogivri (trastuzumab-dkst) nicht durch oder mit Ado-Trastuzumab-Emtansin.

Adjuvansbehandlung, Brustkrebs

Nach einer der folgenden Dosen verabreichen und Zeitpläne für insgesamt 52 Wochen Ogivri-Therapie:

Während und nach Paclitaxel, Docetaxel oder Docetaxel / Carboplatin:

• Anfangsdosis von 4 mg / kg als intravenöse Infusion vorbei 90 Minuten dann bei 2 mg / kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten pro Woche während der Chemotherapie in den ersten 12 Wochen (Paclitaxel oder Docetaxel) oder 18 Wochen (Docetaxel / Carboplatin).
• Eine Woche nach der letzten wöchentlichen Dosis von Ogivri Ogivri mit 6 mg / kg als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreichen alle drei Wochen.

Innerhalb von drei Wochen nach Fertigstellung als Einzelagent von Chemotherapien auf Anthracyclin-Basis mit mehreren Modalitäten:

• Anfangsdosis bei 8 mg / kg als intravenöse Infusion vorbei 90 Minuten
• Nachfolgende Dosen bei 6 mg / kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen über 30 bis 90 Minuten .
• Eine Verlängerung der adjuvanten Behandlung über ein Jahr hinaus ist dies nicht der Fall empfohlen .

Metastatische Behandlung, Brustkrebs

• Ogivri allein oder in Kombination mit verabreichen Paclitaxel in einer Anfangsdosis von 4 mg / kg als 90-minütige intravenöse Infusion gefolgt von anschließenden einmal wöchentlichen Dosen von 2 mg / kg als 30-minütige intravenöse Infusionen bis zum Fortschreiten der Krankheit.

Metastasierter Magenkrebs

• Ogivri in einer Anfangsdosis von 8 mg / kg als 90 verabreichen winzige intravenöse Infusion, gefolgt von nachfolgenden Dosen von 6 mg / kg als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen bis zur Krankheit Fortschreiten .

Wichtige Dosierungsüberlegungen

Wenn der Patient eine Dosis Ogivri um eine Woche oder verpasst hat weniger als die übliche Erhaltungsdosis (wöchentlicher Zeitplan: 2 mg / kg; dreiwöchentlich Zeitplan: 6 mg / kg) sollte so bald wie möglich verabreicht werden. Warte nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus. Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen sollten sein 7 Tage oder 21 Tage später je nach Woche oder dreiwöchentlich verabreicht Zeitpläne.

Wenn der Patient eine Dosis Ogivri um mehr als verpasst hat Eine Woche sollte eine Nachladedosis von Ogivri über ungefähr verabreicht werden 90 Minuten (wöchentlicher Zeitplan: 4 mg / kg; dreiwöchentlicher Zeitplan: 8 mg / kg), sobald wie möglich. Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen (wöchentlicher Zeitplan: 2 mg / kg; Drei-Wochen-Zeitplan 6 mg / kg) sollte 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden gemäß dem wöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Zeitplan.

Infusionsreaktionen

• Verringern Sie die Infusionsrate bei milden oder mäßigen Infusionsreaktionen
• Unterbrechen Sie die Infusion bei Patienten mit Atemnot oder klinisch signifikante Hypotonie
  • Unterbrechen Sie Ogivri wegen schwerer oder lebensbedrohlicher Erkrankungen Infusionsreaktionen.

Kardiomyopathie

Bewerten Sie die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor Einleitung von Ogivri und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Ogivri zurückhalten Dosierung für mindestens 4 Wochen für eine der folgenden :

• ≥ 16% absolute Abnahme des LVEF gegenüber der Vorbehandlung Werte
• LVEF unter institutionellen Grenzwerten von normal und ≥ 10% absolute Abnahme des LVEF von Vorbehandlungswerten.

Ogivri kann wieder aufgenommen werden, wenn innerhalb von 4 bis 8 Wochen der LVEF kehrt zu normalen Grenzen zurück und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt ≤ 15%.

Ogivri dauerhaft für eine anhaltende (> 8 Wochen) LVEF-Rückgang oder zur Aussetzung der Ogivri-Dosierung bei mehr als drei Gelegenheiten für Kardiomyopathie.

Vorbereitung für die Verwaltung

Um Medikationsfehler zu vermeiden, ist eine Überprüfung wichtig die Fläschchenetiketten, um sicherzustellen, dass das zubereitete und verabreichte Medikament ist Ogivri (Trastuzumab-dkst) und nicht Ado-Trastuzumab-Emtansin.

420 mg Mehrfachdosis-Durchstechflasche

Rekonstitution

Rekonstituieren Sie jede 420-mg-Durchstechflasche Ogivri mit 20 ml Bakteriostatisches Wasser zur Injektion (BWFI), USP, mit 1,1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel, um eine Mehrfachdosislösung mit 21 mg / ml zu ergeben Trastuzumab-dkst, das 20 ml (420 mg Trastuzumab-dkst) liefert. Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol mit 20 ml rekonstituieren Steriles Wasser zur Injektion (SWFI) ohne Konservierungsmittel für eine einmalige Verwendung Lösung.

• Verwenden Sie bei der Durchführung der Technik eine geeignete aseptische Technik folgende Rekonstitutionsschritte:
• Spritzen Sie mit einer sterilen Spritze langsam die 20 ml Verdünnungsmittel in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Kuchen von Ogivri. Der Strom von Verdünnungsmittel sollte in den lyophilisierten Kuchen geleitet werden. Das rekonstituierte Fläschchen ergibt eine Lösung für die Mehrfachdosis, die 21 mg / ml Trastuzumab-dkst enthält.
• Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, um die Rekonstitution zu unterstützen. NICHT SCHÜTTELN.
• Es kann ein leichtes Schäumen des Produkts auftreten Rekonstitution. Lassen Sie das Fläschchen ca. 5 ungestört stehen Minuten.
• Parenterale Arzneimittel sollten visuell untersucht werden Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wann immer die Lösung und Containergenehmigung. Optisch auf Partikel und Verfärbungen untersuchen. Das Die Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln sein, klar bis leicht opaleszierend und farblos bis hellgelb.
• Lagern Sie rekonstituierte Ogivri bei 2 ° bis im Kühlschrank 8 ° C (36 ° bis 46 ° F);; unbenutzte Ogivri nach 28 Tagen wegwerfen. Wenn Ogivri ist mit SWFI ohne Konservierungsmittel rekonstituiert, sofort verwenden und entsorgen nicht verwendeter Teil. Nicht einfrieren.

Verdünnung

• Bestimmen Sie die Dosis (mg) von Ogivri . Berechnen Sie das Volumen des rekonstituierten Ogivri mit 21 mg / ml Lösung erforderlich, ziehen Sie diese Menge aus dem Fläschchen und fügen Sie sie einer Infusion hinzu Beutel mit 250 ml 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion, USP. NICHT VERWENDEN DEXTROSE (5%) LÖSUNG .
• Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen.
• Die Infusionslösung von Ogivri verdünnt Polyvinylchlorid- oder Polyethylenbeutel mit 0,9% Natriumchlorid Die Injektion USP sollte nicht länger als 24 bei 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F) gelagert werden Stunden vor Gebrauch. Nicht einfrieren.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Kardiomyopathie

Trastuzumab-Produkte können linksventrikuläre Herzerkrankungen verursachen Dysfunktion, Arrhythmien, Bluthochdruck, Behinderung des Herzversagens Kardiomyopathie und Herztod . Trastuzumab-Produkte können auch einen asymptomatischen Rückgang des linksventrikulären verursachen Auswurffraktion (LVEF).

Es gibt einen 4- bis 6-fachen Anstieg der Inzidenz von symptomatische Myokardfunktionsstörung bei Patienten, die Trastuzumab erhalten Produkte als Einzelwirkstoff oder in Kombinationstherapie im Vergleich zu solchen nicht Trastuzumab-Produkte erhalten. Die höchste absolute Inzidenz tritt auf, wenn a Trastuzumab-Produkt wird mit einem Anthracyclin verabreicht.

Halten Sie Ogivri für ≥ 16% absolute Abnahme des LVEF zurück von Vorbehandlungswerten oder einem LVEF-Wert unterhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts und ≥ 10% absolute Abnahme des LVEF von den Vorbehandlungswerten . Die Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme von Ogivri in Patienten mit Trastuzumab-Produkt-induzierter linksventrikulärer Herzfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Patienten, die Anthracyclin erhalten, nachdem sie Ogivri gestoppt haben kann auch ein erhöhtes Risiko für Herzfunktionsstörungen haben .

Herzüberwachung

Führen Sie eine gründliche Herzuntersuchung durch einschließlich Geschichte, körperliche Untersuchung und Bestimmung der LVEF durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan. Der folgende Zeitplan wird empfohlen:

• Basis-LVEF-Messung unmittelbar vor der Einleitung von Ogivri
• LVEF-Messungen alle 3 Monate während und nach Fertigstellung von Ogivri
• Wiederholen Sie die LVEF-Messung in Intervallen von 4 Wochen, wenn Ogivri dies ist wegen signifikanter linksventrikulärer Herzfunktionsstörung zurückgehalten
• LVEF-Messungen alle 6 Monate für mindestens 2 Jahre nach Abschluss von Ogivri als Bestandteil der adjuvanten Therapie.

In Studie 1 wurden 15% (158/1031) der Patienten abgesetzt Trastuzumab aufgrund klinischer Hinweise auf eine Myokardfunktionsstörung oder signifikant Rückgang des LVEF nach einer mittleren Follow-up-Dauer von 8,7 Jahren in der AC-TH Arm. In Studie 3 (einjährige Trastuzumab-Behandlung) die Anzahl der Patienten, die abgesetztes Trastuzumab aufgrund von Herztoxizität bei einer mittleren Dauer von 12,6 Monaten Das Follow-up betrug 2,6% (44/1678). In Studie 4 insgesamt 2,9% (31/1056) von Patienten im TCH-Arm (1,5% während der Chemotherapiephase und 1,4% während der Monotherapie-Phase) und 5,7% (61/1068) der Patienten im AC-TH-Arm (1,5% während Die Chemotherapiephase und 4,2% während der Monotherapiephase wurden abgebrochen Trastuzumab aufgrund von Herztoxizität.

Unter 64 Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten (Studien 1 und 2), bei denen eine Herzinsuffizienz auftrat, starb ein Patient daran Kardiomyopathie, ein Patient starb plötzlich ohne dokumentierte Ätiologie und 33 Die Patienten erhielten zuletzt Herzmedikamente. Ungefähr 24% der überlebenden Patienten erholten sich zu einem normalen LVEF (definiert als ≥ 50%) und keine Symptome für die Fortsetzung des medizinischen Managements zum Zeitpunkt des letzten Jahres Follow-up. Die Inzidenz von Herzinsuffizienz ist in Tabelle 1 dargestellt. Das Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme von Ogivri bei Patienten mit Trastuzumab produktinduzierte linksventrikuläre Herzfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Tabelle 1: Inzidenz von Herzinsuffizienz in Adjuvante Brustkrebsstudien

In Studie 3 (einjährige Trastuzumab-Behandlung) im Median Nachbeobachtungsdauer von 8 Jahren, Inzidenz schwerer CHF (NYHA III & IV) war 0,8% und die Rate der milden symptomatischen und asymptomatischen linken ventrikulären Die Funktionsstörung betrug 4,6%.

Tabelle 2: Inzidenz von Herzfunktionsstörungen^a in metastasierten Brustkrebsstudien

In Studie 4 ist die Inzidenz von NCI-CTC Grad 3/4 Herz Ischämie / Infarkt war in dem Trastuzumab-haltigen Regime höher (AC-TH: 0,3% (3/1068) und TCH: 0,2% (2/1056)) im Vergleich zu keiner in AC-T .

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen bestehen aus einem Symptomkomplex gekennzeichnet durch Fieber und Schüttelfrost und gelegentlich auch Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen (in einigen Fällen an Tumorstellen), Kopfschmerzen, Schwindel, Atemnot, Hypotonie Hautausschlag und Asthenie .

In Post-Marketing-Berichten schwerwiegende und tödliche Infusionen Reaktionen wurden berichtet. Schwere Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus Anaphylaxie, Angioödem, Hypoxie und schwere Hypotonie wurden normalerweise berichtet während oder unmittelbar nach der anfänglichen Infusion. Der Beginn und Der klinische Kurs war variabel, einschließlich einer fortschreitenden Verschlechterung Verbesserung, gefolgt von klinischer Verschlechterung oder verzögerten Ereignissen nach der Infusion mit schneller klinischer Verschlechterung. Bei tödlichen Ereignissen ereignete sich der Tod innerhalb Stunden bis Tage nach einer schwerwiegenden Infusionsreaktion.

Unterbrechen Sie die Ogivri-Infusion bei allen Patienten Atemnot, klinisch signifikante Hypotonie und Eingreifen von Medizin Therapie verabreicht (die Adrenalin, Kortikosteroide umfassen kann, Diphenhydramin, Bronchodilatatoren und Sauerstoff). Patienten sollten untersucht werden und sorgfältig überwacht, bis die Anzeichen und Symptome vollständig aufgelöst sind. Dauerhaft Ein Absetzen sollte bei allen Patienten mit schweren Erkrankungen stark in Betracht gezogen werden Infusionsreaktionen.

Es liegen keine Daten zur am besten geeigneten Methode vor der Identifizierung von Patienten, die sicher mit Trastuzumab zurückgezogen werden können Produkte nach einer schweren Infusionsreaktion. Vor der Wiederaufnahme von Trastuzumab-Infusion, die Mehrheit der Patienten, bei denen eine schwere aufgetreten ist Die Infusionsreaktion wurde mit Antihistaminika und / oder vormedikamentös behandelt Kortikosteroide. Während einige Patienten Trastuzumab-Infusionen tolerierten, andere hatte trotz Prämedikation wiederkehrende schwere Infusionsreaktionen.

Embryo-Fetal-Toxizität

Trastuzumab-Produkte können beim Fötus Schaden anrichten einer schwangeren Frau verabreicht. In Post-Marketing-Berichten wurde Trastuzumab verwendet während der Schwangerschaft traten Oligohydramnios und Oligohydramnios auf Sequenz, die sich als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und manifestiert Neugeborenen-Tod.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzung Potenzial vor der Einleitung von Ogivri. Beraten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass die Exposition gegenüber Ogivri während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Jahren Monate vor der Empfängnis kann es zu fetalem Schaden kommen. Weibchen von beraten Fortpflanzungspotential zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis von Ogivri .

Lungentoxizität

Die Verwendung von Trastuzumab-Produkten kann schwerwiegende und tödliche Folgen haben Lungentoxizität. Die pulmonale Toxizität umfasst Atemnot, interstitiell Pneumonitis, Lungeninfiltrate, Pleuraergüsse, nicht kardiogene Lungenpulmonale Ödeme, Lungeninsuffizienz und Hypoxie, akute Atemnot Syndrom und Lungenfibrose. Solche Ereignisse können als Infusionssequenzen auftreten Reaktionen . Patienten mit symptomatischen intrinsische Lungenerkrankung oder mit starker Tumorbeteiligung der Lunge was zu Atemnot in Ruhe führt, scheint eine schwerere Toxizität zu haben.

Verschlimmerung der durch Chemotherapie verursachten Neutropenie

In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien wurde die pro Patient Inzidenzen von NCI-CTC Grad 3 bis 4 Neutropenie und von Febrile Die Neutropenie war bei Patienten, die Trastuzumab in Kombination mit erhielten, höher myelosuppressive Chemotherapie im Vergleich zu denen, die eine Chemotherapie erhielten allein. Die Inzidenz des septischen Todes war bei Patienten, die erhielten, ähnlich Trastuzumab und diejenigen, die es nicht taten .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Trastuzumab-Produkte wurden nicht getestet krebserzeugendes Potenzial.

Bei Trastuzumab wurden keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität beobachtet wurde in der Standard-Ames-Bakteristik und dem menschlichen peripheren Blutlymphozyten getestet Mutagenitätstests bei Konzentrationen von bis zu 5000 µg / ml. In einem in vivo Mikronukleus Assay, es wurden keine Hinweise auf eine chromosomale Schädigung der Knochenmarkzellen der Maus beobachtet nach intravenösen Bolusdosen von bis zu 118 mg / kg Trastuzumab.

Eine Fruchtbarkeitsstudie wurde bei weiblichem Cynomolgus durchgeführt Affen in Dosen, die bis zum 25-fachen der wöchentlich empfohlenen menschlichen Dosis von 2 mg / kg betragen Trastuzumab und hat keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit ergeben, gemessen durch Menstruationszyklusdauer und weibliche Sexualhormonspiegel.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Trastuzumab-Produkte können bei Verabreichung fetalen Schaden anrichten zu einer schwangeren Frau. In Post-Marketing-Berichten wurde Trastuzumab während verwendet Die Schwangerschaft führte zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz Manifestation als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenensterben Approhe den Patienten über die potenziellen Risiken für einen Fötus. Dort.sind klinische Überlegungen, wenn ein Trastuzumab-Produkt bei einer Schwangerschaft angewendet wird Frau oder wenn eine Patientin innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis schwanger wird eines Trastuzumab-Produkts .

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In den USA allgemein Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2% bis 4% und 15% bis 20% beziehungsweise.

Klinische Überlegungen

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen

Überwachen Sie Frauen, die Ogivri während der Schwangerschaft oder erhalten haben innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis für Oligohydramnios. Wenn Oligohydramnios tritt auf, führen fetale Tests durch, die für das Gestationsalter geeignet sind und im Einklang mit den kommunalen Pflegestandards.

Daten

Humandaten

In Post-Marketing-Berichten wurde Trastuzumab während verwendet Die Schwangerschaft führte zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz Manifestation im Fötus als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenen-Tod. In diesen Fallberichten wurden Oligohydramnios bei schwangeren Frauen beschrieben die Trastuzumab entweder allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Im In einigen Fallberichten stieg der Amniotikflüssigkeitsindex nach Trastuzumab an gestoppt. In einem Fall wurde die Trastuzumab-Therapie nach dem Fruchtwasserindex wieder aufgenommen verbessert und Oligohydramnios wiederholt.

Tierdaten

In Studien, in denen Trastuzumab schwanger verabreicht wurde Cynomolgusaffen während der Organogenese in Dosen von bis zu 25 mg / kg zweimal wöchentlich verabreicht (bis zum 25-fachen der empfohlenen wöchentlichen menschlichen Dosis von 2 mg / kg), Trastuzumab überquerte frühzeitig die Plazentaschranke (Destation Tage 20 bis 50) und späte (Gestation Days 120 bis 150) Schwangerschaftsphasen. Das resultierende Konzentrationen von Trastuzumab in fetalem Serum und Fruchtwasser waren ungefähr 33% bzw. 25% derjenigen, die im mütterlichen Serum vorhanden sind waren jedoch nicht mit nachteiligen Entwicklungseffekten verbunden.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Trastuzumab-Produkte in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Veröffentlichte Daten legen nahe, dass menschliches IgG beim Menschen vorhanden ist Milch, gelangt aber nicht in den Neugeborenen- und Säuglingskreislauf Beträge. Trastuzumab war in der Milch laktierender Cynomolgus-Affen vorhanden aber nicht mit neonataler Toxizität verbunden . Betrachten Sie die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens zusammen mit den Müttern klinischer Bedarf an Ogivri-Behandlung und mögliche nachteilige Auswirkungen auf die gestilltes Kind aus Ogivri oder aus der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung. Diese Berücksichtigung sollte auch das Auswaschen des Trastuzumab-Produkts berücksichtigen Zeitraum von 7 Monaten .

Daten Bei stillenden Cynomolgus-Affen war Trastuzumab in Muttermilch bei etwa 0,3% der mütterlichen Serumkonzentrationen danach vorhanden vor (beginnender Gestationstag 120) und nach der Geburt (bis zum postpartalen Tag 28) Dosen von 25 mg / kg, die zweimal wöchentlich verabreicht werden (25-mal so viel wie wöchentlich) menschliche Dosis von 2 mg / kg Trastuzumab-Produkten). Säuglingsaffen mit nachweisbar Die Trastuzumab-Serumspiegel zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder Entwicklung von der Geburt bis zum Alter von 1 Monat.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzung Potenzial vor der Einleitung von Ogivri.

Empfängnisverhütung

Frauen

Trastuzumab-Produkte können beim Einnehmen embryo-fetalen Schaden anrichten während der Schwangerschaft verabreicht. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Ogivri und für 7 Monate danach die letzte Dosis von Ogivri .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab-Produkten in pädiatrische Patienten wurden nicht etabliert.

Geriatrische Anwendung

Trastuzumab wurde 386 Patienten verabreicht, die waren 65 Jahre oder älter (253 in der Adjuvansbehandlung und 133 in metastatische Einstellungen für die Behandlung von Brustkrebs). Das Risiko einer Herzfunktionsstörung war bei geriatrischen Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten bei beiden erhöht diejenigen, die in den Studien 5 und 6 eine Behandlung für metastatische Erkrankungen erhalten, oder adjuvante Therapie in den Studien 1 und 2. Einschränkungen bei der Datenerfassung und Unterschiede im Studiendesign der 4 Studien zu Trastuzumab im Adjuvans Die Behandlung von Brustkrebs schließt eine Bestimmung der Toxizität aus Das Profil von Trastuzumab bei älteren Patienten unterscheidet sich von jüngeren Patienten. Die gemeldete klinische Erfahrung reicht nicht aus, um festzustellen, ob die Wirksamkeitsverbesserungen (ORR, TTP, OS, DFS) der Trastuzumab-Behandlung in älteren Jahren Patienten unterscheiden sich von denen, die bei Patienten <65 Jahre für beobachtet wurden metastatische Erkrankung und adjuvante Behandlung.

In Studie 7 (metastasierter Magenkrebs) der 294 Patienten, die mit Trastuzumab behandelt wurden, 108 (37%) waren 65 Jahre oder älter 13 (4,4%) waren 75 und älter. Keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede oder Wirksamkeit wurden beobachtet.

Patienten, die nach dem Absetzen Anthracyclin erhalten Trastuzumab-Produkte können aufgrund von vermehrten Herzfunktionsstörungen ausgesetzt sein Trastuzumabs lange Auswaschzeit basierend auf der Populations-PK-Analyse . Wenn möglich, sollten Ärzte Anthracyclin-basiert vermeiden Therapie für bis zu 7 Monate nach Absetzen von Trastuzumab-Produkten. Wenn Anthracycline werden verwendet, die Herzfunktion des Patienten sollte überwacht werden vorsichtig.

Die folgenden Nebenwirkungen werden stärker diskutiert Detail in anderen Abschnitten des Etiketts:

• Kardiomyopathie
• Infusionsreaktionen
• Embryo-Fetal-Toxizität
• Lungentoxizität
• Verschlimmerung der durch Chemotherapie induzierten Neutropenie

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die empfangen Trastuzumab-Produkte im adjuvanten und metastasierten Brustkrebs sind Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Infusionsreaktionen, Durchfall, Infektionen, erhöht Husten, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Atemnot, Hautausschlag, Neutropenie, Anämie und Myalgie. Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung oder Absetzen von Trastuzumab erfordern Produktbehandlung umfassen CHF, signifikante Abnahme des linksventrikulären Herzkranzes Funktion, schwere Infusionsreaktionen und Lungentoxizität .

In der metastasierten Magenkrebs-Umgebung am häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%), die in erhöht waren (≥ 5% Unterschied) Patienten, die Trastuzumab-Produkte erhalten, im Vergleich zu Patienten, die sie erhalten Chemotherapie allein waren Neutropenie, Durchfall, Müdigkeit, Anämie, Stomatitis Gewichtsverlust, Infektionen der oberen Atemwege, Fieber, Thrombozytopenie, Schleimhautentzündung, Nasopharyngitis und Dysgeusie. Die häufigste nachteilige Reaktionen, die zum Absetzen der Trastuzumab-Produktbehandlung in führten Das Fehlen eines Fortschreitens der Krankheit war Infektion, Durchfall und Fieber Neutropenie.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Adjuvante Brustkrebsstudien

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber einjährigem Trastuzumab wider Therapie in drei randomisierten, offenen Studien, Studien 1, 2 und 3, mit (n = 3678) oder ohne (n = 3363) Trastuzumab bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs.

Die in Tabelle 3 zusammengefassten Daten aus Studie 3 die Exposition gegenüber Trastuzumab bei 1678 Patienten widerspiegeln; die mittlere Behandlungsdauer war 51 Wochen und die mittlere Anzahl von Infusionen betrug 18. Unter den 3386 Patienten eingeschrieben in die Beobachtung und einjährige Trastuzumab-Waffen von Studie 3 im Median Dauer der Nachbeobachtung von 12,6 Monaten im Trastuzumab-Arm, das Durchschnittsalter war 49 Jahre (Bereich: 21 bis 80 Jahre), 83% der Patienten waren Kaukasier und 13% waren Asiatisch.

Tabelle 3: Nebenwirkungen für Studie 3^a, Alle Klassen^b

In Studie 3 ein Vergleich von 3-wöchentlichem Trastuzumab Die Behandlung für zwei Jahre gegenüber einem Jahr wurde ebenfalls durchgeführt. Die Rate von Die asymptomatische Herzfunktionsstörung war im 2-jährigen Trastuzumab erhöht Behandlungsarm (8,1% gegenüber 4,6% im einjährigen Trastuzumab-Behandlungsarm). Bei mehr Patienten trat mindestens eine Nebenwirkung des 3. Grades oder höher auf der 2-jährige Trastuzumab-Behandlungsarm (20,4%) im Vergleich zum einjährigen Trastuzumab-Behandlungsarm (16,3%).

Die Sicherheitsdaten aus den Studien 1 und 2 wurden erhalten von 3655 Patienten, von denen 2000 Trastuzumab erhielten; die mittlere Behandlungsdauer war 51 Wochen. Das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich: 24 bis 80); 84% der Patienten waren weiß, 7% schwarz, 4% spanisch und 3% asiatisch.

In Studie 1 nur unerwünschte Ereignisse der Klassen 3 bis 5 behandlungsbedingte Ereignisse 2. Grades und Atemnot 2-5 wurden gesammelt während und für bis zu 3 Monate nach protokollspezifischer Behandlung. Das nach nicht kardialen Nebenwirkungen vom Grad 2 bis 5 traten an einem auf Inzidenz von mindestens 2% höher bei Patienten, die Trastuzumab plus erhalten Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein: Müdigkeit (29,5% vs. 22,4%) Infektion (24,0% vs. 12,8%), Hitzewallungen (17,1% vs. 15,0%), Anämie (12,3% vs. 6,7%), Atemnot (11,8% vs. 4,6%), Hautausschlag / Abschuppung (10,9% vs. 7,6%), Leukopenie (10,5% vs. 8,4%), Neutropenie (6,4% vs. 4,3%), Kopfschmerzen (6,2% vs. 3,8%), Schmerzen (5,5% vs. 3,0%), Ödeme (4,7% vs. 2,7%) und Schlaflosigkeit (4,3% vs. 1,5%). Die Mehrheit von Diese Ereignisse waren vom Grad 2 schwer.

In Studie 2 beschränkte sich die Datenerfassung auf Folgendes vom Prüfer zugeschriebene behandlungsbedingte Nebenwirkungen: NCI-CTC Grad 4 und 5 hämatologische Toxizitäten, nicht hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 bis 5, ausgewählt Toxizitäten der Klassen 2 bis 5 im Zusammenhang mit Taxanen (Myalgie, Arthralgien, Nagel) Veränderungen, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie) und Herz Grad 1 bis 5 Toxizitäten, die während der Chemotherapie und / oder Trastuzumab-Behandlung auftreten. Das nach nicht kardialen Nebenwirkungen vom Grad 2 bis 5 traten an einem auf Inzidenz von mindestens 2% höher bei Patienten, die Trastuzumab plus erhalten Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein: Arthralgie (12,2% vs. 9,1%), Nagelveränderungen (11,5% gegenüber 6,8%), Atemnot (2,4% gegenüber. 0,2%) und Durchfall (2,2% vs. 0%). Die meisten dieser Ereignisse waren in der Schwere der 2. Klasse.

Sicherheitsdaten aus Studie 4 spiegeln die Exposition gegenüber Trastuzumab wider im Rahmen eines adjuvanten Behandlungsschemas von 2124 Patienten, die mindestens erhalten eine Dosis der Studienbehandlung (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Die Gesamt Die mittlere Behandlungsdauer betrug sowohl im AC-TH- als auch im TCH-Arm 54 Wochen. Das Die mittlere Anzahl von Infusionen betrug 26 im AC-TH-Arm und 30 im TCH-Arm einschließlich wöchentlicher Infusionen während der Chemotherapiephase und alle drei Wochen Dosierung in der Monotherapiezeit. Bei diesen Patienten betrug das Durchschnittsalter 49 Jahre Jahre (Bereich 22 bis 74 Jahre). In Studie 4 war das Toxizitätsprofil ähnlich wie die in den Studien 1, 2 und 3 mit Ausnahme einer geringen Inzidenz von berichtet CHF im TCH-Arm.

Metastatische Brustkrebsstudien

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber Trastuzumab in einem wider randomisierte, offene Studie, Studie 5, der Chemotherapie mit (n = 235) oder ohne (n = 234) Trastuzumab bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und eine einarmige Studie (Studie 6; n = 222) bei Patienten mit metastasierter Brust Krebs. Die Daten in Tabelle 4 basieren auf den Studien 5 und 6.

Unter den 464 in Studie 5 behandelten Patienten ist das Durchschnittsalter war 52 Jahre (Bereich: 25 bis 77 Jahre). Neunundachtzig Prozent waren Weiße, 5% Schwarze 1% asiatische und 5% andere rassische / ethnische Gruppen. Alle Patienten erhielten 4 mg / kg Anfangsdosis von Trastuzumab, gefolgt von 2 mg / kg wöchentlich. Die Prozentsätze von Patienten, die ≥ 6 Monate und ≥ 12 eine Trastuzumab-Behandlung erhielten Die Monate waren 58% bzw. 9%.

Unter den 352 Patienten, die in Einzelwirkstoffstudien behandelt wurden (213 Patienten aus Studie 6) betrug das Durchschnittsalter 50 Jahre (Bereich 28 bis 86) Jahre), 86% waren Weiße, 3% waren Schwarze, 3% waren Asiaten und 8% in anderen rassische / ethnische Gruppen. Die meisten Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 4 mg / kg Trastuzumab gefolgt von 2 mg / kg wöchentlich. Der Prozentsatz der Patienten, die erhielt Trastuzumab-Behandlung für ≥ 6 Monate und ≥ 12 Monate waren 31% bzw. 16%.

Tabelle 4: Inzidenz von Nebenwirkungen pro Patient Tritt bei ≥5% der Patienten in unkontrollierten Studien oder bei erhöhten auf Inzidenz im Trastuzumab-Arm (Studien 5 und 6)

Metastasierter Magenkrebs

Die folgenden Daten basieren auf der Exposition von 294 Patienten Trastuzumab in Kombination mit einem Fluorpyrimidin (Capecitabin oder 5-FU) und Cisplatin (Studie 7). Im Trastuzumab plus Chemotherapie-Arm die Initiale Die Dosis von Trastuzumab 8 mg / kg wurde am Tag 1 (vor der Chemotherapie) verabreicht gefolgt von 6 mg / kg alle 21 Tage bis zum Fortschreiten der Krankheit. Cisplatin wurde verabreicht bei 80 mg / m² am Tag 1 und das Fluorpyrimidin wurde als beides verabreicht Capecitabin 1000 mg / m² oral zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 oder 5-Fluorouracil 800 mg / m² / Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion Tage 1 bis 5. Chemotherapie wurde für sechs 21-Tage-Zyklen verabreicht. Mediane Dauer von Trastuzumab Behandlung war 21 Wochen; Die mittlere Anzahl der verabreichten Trastuzumab-Infusionen betrug acht.

Tabelle 5: Studie 7: Pro Patienteninzidenz von Unerwünschten Reaktionen aller Klassen (Inzidenz ≥ 5% zwischen Waffen) oder Grad 3/4 (Inzidenz> 1% zwischen Waffen) und höhere Inzidenz in Trastuzumab Arm

Die folgenden Unterabschnitte enthalten zusätzliche Details in Bezug auf Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit adjuvanter Brust beobachtet wurden Krebs, metastasierter Brustkrebs, metastasierter Magenkrebs oder nach dem Inverkehrbringen Erfahrung.

Kardiomyopathie

Die serielle Messung der Herzfunktion (LVEF) war erhalten in klinischen Studien bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs. Im In Studie 3 betrug die mediane Follow-up-Dauer 12,6 Monate (12,4 Monate in der Beobachtungsarm; 12,6 Monate im 1-jährigen Trastuzumab-Arm); und in Studien 1 und 2, 7,9 Jahre im AC-T-Arm, 8,3 Jahre im AC-TH-Arm. In Studien 1 und 2, 6% aller randomisierten Patienten mit LVEF-Bewertung nach dem AC waren dies nicht erlaubt, Trastuzumab nach Abschluss der AC-Chemotherapie aufgrund von einzuleiten Herzfunktionsstörung (LVEF <LLN oder ≥ 16 Punkte Rückgang des LVEF von Grundlinie bis Ende von AC). Nach Beginn der Trastuzumab-Therapie wurde die Die Inzidenz neu auftretender dosislimitierender Myokardfunktionsstörungen war unter höher Patienten, die Trastuzumab und Paclitaxel erhalten, im Vergleich zu Patienten, die erhalten Paclitaxel allein in den Studien 1 und 2 und bei Patienten, die ein Jahr erhalten Trastuzumab-Monotherapie im Vergleich zur Beobachtung in Studie 3 . Die Inzidenz von neu auftretenden Herzfunktionsstörungen pro Patient gemessen von LVEF, blieb im Vergleich zu der durchgeführten Analyse ähnlich bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,0 Jahren im AC-TH-Arm. Diese Analyse zeigte auch Hinweise auf eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion mit 64,5% von Patienten, bei denen symptomatisches CHF in der AC-TH-Gruppe auftrat, waren asymptomatisch spätestens Follow-up und 90,3% mit vollständiger oder teilweiser LVEF-Wiederherstellung.

Tabelle 6^a : Pro Patient Inzidenz neuer Onset-Myokardialfunktionsstörungen (von LVEF) Studien 1, 2, 3 und 4

Abbildung 1: Studien 1 und 2: Kumulative Inzidenz von Zeit bis zum ersten LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Basis bis zur Basis Unter 50% mit Tod als konkurrierendem Risikoereignis

Zeit 0 ist die Einleitung von Paclitaxel oder Trastuzumab + Paclitaxel-Therapie.

Abbildung 2: Studie 3: Kumulative Inzidenz von Zeit zu Erster LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Basislinie nach unten 50% mit Tod als konkurrierendem Risikoereignis

Zeit 0 ist das Datum der Randomisierung.

Abbildung 3: Studie 4: Kumulative Inzidenz von Zeit zu Erster LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Basislinie nach unten 50% mit Tod als konkurrierendem Risikoereignis

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen in der klinischen Klinik beim Menschen vor Versuche. Einzeldosen über 8 mg / kg wurden nicht getestet.

Wirkmechanismus

Das HER2-Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert a Transmembranrezeptorprotein von 185 kDa, das strukturell mit dem verwandt ist epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor. In beiden wurden Trastuzumab-Produkte gezeigt in vitro Assays und bei Tieren, um die Proliferation des menschlichen Tumors zu hemmen Zellen, die HER2 überexprimieren.

Trastuzumab-Produkte sind Vermittler von Antikörperabhängigkeit zelluläre Zytotoxizität (ADCC). In vitro, Trastuzumab produktvermittelter ADCC hat Es wurde gezeigt, dass es bevorzugt auf HER2 ausgeübt wird, das Krebszellen überexprimiert im Vergleich zu Krebszellen, die HER2 nicht überexprimieren.

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die Auswirkungen von Trastuzumab auf die Elektrokardiographie (EKG) Endpunkte, einschließlich der QTc-Intervalldauer, wurden bei Patienten mit bewertet HER2-positive feste Tumoren. Trastuzumab hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die QTc-Intervalldauer und es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen Serum Trastuzumab-Konzentrationen und Änderung der QTcF-Intervalldauer bei Patienten mit HER2-positive feste Tumoren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in a bewertet gepoolte populationspharmakokinetische (PK) Modellanalyse von 1.582 Probanden mit hauptsächlich Brustkrebs und metastasierter Magenkrebs (MGC), die intravenös behandelt werden Trastuzumab. Die Gesamttrastuzumab-Clearance nimmt mit abnehmender Geschwindigkeit zu Konzentrationen aufgrund paralleler linearer und nichtlinearer Eliminationswege.

Obwohl die durchschnittliche Trastuzumab-Exposition höher war nach dem ersten Zyklus bei Brustkrebspatientinnen, die die dreiwöchentliche erhalten Zeitplan im Vergleich zum wöchentlichen Zeitplan von Trastuzumab, dem Durchschnitt Die stationäre Exposition war bei beiden Dosierungen im Wesentlichen gleich. Der Durchschnitt Trastuzumab-Exposition nach dem ersten Zyklus und im stationären Zustand sowie der Die Zeit bis zum Steady State war bei Brustkrebspatientinnen höher als bei MGC Patienten mit der gleichen Dosierung; der Grund für diesen Expositionsunterschied ist unbekannt. Zusätzliche vorhergesagte Trastuzumab-Exposition und PK-Parameter nach dem ersten Trastuzumab-Zyklus und bei stationärer Exposition sind beschrieben in den Tabellen 7 bzw. 8.

Populations-PK-basierte Simulationen zeigen dies an Absetzen von Trastuzumab, Konzentrationen in mindestens 95% des Brustkrebses Patienten und MGC-Patienten werden auf ungefähr 3% der Bevölkerung abnehmen vorhergesagte Steady-State-Talspiegel im Serum (ungefähr 97% Auswaschung) um 7 Monate .

Tabelle 7: Bevölkerungsvorhergesehene PK-Expositionen im Zyklus 1 (Median mit 5. bis 95. Perzentil) bei Brustkrebs- und MGC-Patienten

Tabelle 8: Bevölkerungsvorhersage Steady State PK Expositionen (Median mit 5. bis 95. Perzentil) in Brustkrebs und MGC-Patienten

Spezifische Populationen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, nein klinisch signifikante Unterschiede wurden in der Pharmakokinetik von beobachtet Trastuzumab basierend auf Alter (<65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)), Rasse (asiatisch (n = 264); nicht asiatische (n = 1324)) und Nierenfunktionsstörung (mild (Kreatinin) Clearance (CLcr) 60 bis 90 ml / min) (n = 636) oder mäßig (CLcr 30 bis 60 ml / min) (n = 133)). Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Produkten bei Patienten mit schwere Nierenfunktionsstörung, Nierenerkrankung im Endstadium mit oder ohne Hämodialyse, oder Leberfunktionsstörung ist unbekannt.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es gab keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt mit Trastuzumab-Produkten beim Menschen. Klinisch bedeutsam Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und Begleitmedikamenten, die in der klinischen Anwendung verwendet werden Versuche wurden nicht beobachtet.

Paclitaxel und Doxorubicin

Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin und deren Hauptmetaboliten (d.h.6-α-Hydroxylpaclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL) wurden bei Verwendung in Gegenwart von Trastuzumab nicht verändert als Kombinationstherapie in klinischen Studien. Trastuzumab-Konzentrationen waren nicht im Rahmen dieser Kombinationstherapie verändert.

Docetaxel und Carboplatin

Wenn Trastuzumab in Kombination mit verabreicht wurde Docetaxel oder Carboplatin, weder die Plasmakonzentrationen von Docetaxel noch Carboplatin noch die Plasmakonzentrationen von Trastuzumab wurden verändert.

Cisplatin und Capecitabin

In einer Arzneimittelwechselwirkungssubstudie, die bei Patienten in durchgeführt wurde Studie 7, Pharmakokinetik von Cisplatin, Capecitabin und ihren Metaboliten wurden bei Verabreichung in Kombination mit Trastuzumab nicht verändert.

Klinische Studien

Adjuvans Brustkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab bei Frauen, die erhalten adjuvante Chemotherapie bei HER2-Überdruck von Brustkrebs wurde in bewertet eine integrierte Analyse von zwei randomisierten, offenen klinischen Studien (Studien) 1 und 2) mit insgesamt 4063 Frauen beim protokollspezifischen Finale insgesamt Überlebensanalyse, eine dritte randomisierte, offene klinische Studie (Studie 3) mit insgesamt 3386 Frauen bei endgültiger krankheitsfreier Überlebensanalyse für einjährige Trastuzumab-Behandlung versus Beobachtung und eine vierte randomisierte offene klinische Studie mit insgesamt 3222 Patienten (Studie 4).

Studien 1 und 2

In den Studien 1 und 2 waren Brusttumorproben erforderlich HER2-Überexpression (3+ durch IHC) oder Genamplifikation (durch FISH) zu zeigen. HER2 Die Prüfung wurde vor der Randomisierung von einem Zentrallabor überprüft (Studie 2) oder musste in einem Referenzlabor durchgeführt werden (Studie 1). Patienten mit einer Vorgeschichte von aktiven Herzerkrankungen aufgrund von Symptomen, abnormal elektrokardiographische, radiologische oder linksventrikuläre Auswurffraktion Befunde oder unkontrollierte Hypertonie (diastolisch> 100 mm Hg oder systolisch > 200 mm Hg) waren nicht förderfähig.

Die Patienten wurden randomisiert (1: 1), um Doxorubicin und zu erhalten Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel (AC → Paclitaxel) allein oder Paclitaxel plus Trastuzumab (AC → Paclitaxel + Trastuzumab). In beiden In Studien erhielten die Patienten vier 21-Tage-Zyklen von Doxorubicin 60 mg / m² und Cyclophosphamid 600 mg / m². Paclitaxel wurde entweder wöchentlich (80 mg / m²) verabreicht oder alle 3 Wochen (175 mg / m²) für insgesamt 12 Wochen in Studie 1; Paclitaxel war nur nach dem Wochenplan in Studie 2 verabreicht. Trastuzumab war verabreicht bei 4 mg / kg am Tag der Einleitung von Paclitaxel und dann bei a Dosis von 2 mg / kg wöchentlich für insgesamt 52 Wochen. Trastuzumab Behandlung war dauerhaft abgesetzt bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz entwickelten, oder anhaltender / wiederkehrender LVEF-Rückgang . Die Strahlentherapie wurde, falls verabreicht, nach Abschluss von eingeleitet Chemotherapie. Patienten mit ER + - und / oder PR + -Tumoren erhielten eine Hormontherapie. Der primäre Endpunkt der kombinierten Wirksamkeitsanalyse war krankheitsfrei Überleben (DFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Wiederauftreten Auftreten von kontralateralem Brustkrebs, anderem zweiten Primärkrebs oder Tod. Der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt wurden 3752 Patienten in das Gelenk aufgenommen Wirksamkeitsanalyse des primären Endpunkts der DFS nach einer mittleren Nachuntersuchung von 2,0 Jahren im AC → Paclitaxel + Trastuzumab Arm. Das vorgeplante Die endgültige OS-Analyse aus der Gelenkanalyse umfasste 4063 Patienten und war durchgeführt, wenn 707 Todesfälle nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,3 Jahren in aufgetreten waren der AC → Paclitaxel + Trastuzumab Arm. Die Daten aus beiden Armen in Studie 1 und zwei der drei Studienarme in Studie 2 wurden für Wirksamkeitsanalysen zusammengefasst. Die in die primäre DFS-Analyse einbezogenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 49 Jahren (Bereich 22 bis 80 Jahre; 6%> 65 Jahre), 84% waren weiß, 7% schwarz, 4% Hispanic und 4% Asian / Pacific Islander. Die Krankheitsmerkmale umfassten 90% infiltrierende Kanalhistologie, 38% T1, 744 91% Knotenbeteiligung, 27% Zwischen- und 66% hochwertige Pathologie und 53% ER + - und / oder PR + -Tumoren. Ähnliche demografische und basische Merkmale wurden für die Wirksamkeit angegeben auswertbare Population nach 8,3 Jahren medianer Nachbeobachtung im AC → Paclitaxel + Trastuzumab Arm.

Studie 3

In Studie 3 mussten Brusttumorproben nachweisen HER2-Überexpression (3+ durch IHC) oder Genamplifikation (durch FISH) wie bestimmt in einem zentralen Labor. Patienten mit Knoten-negativer Erkrankung mussten dies tun haben ≥ T1c Primärtumor. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte Versagen oder LVEF <55%, unkontrollierte Arrhythmien, Angina erforderlich Medikamente, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Hinweise auf transmuraler Infarkt auf EKG, schlecht kontrollierte Hypertonie (systolisch> 180 mm Hg oder diastolisch> 100 mm Hg) waren nicht förderfähig.

Studie 3 sollte ein bis zwei Jahre vergleichen dreiwöchentliche Trastuzumab-Behandlung versus Beobachtung bei Patienten mit HER2 positive EBC nach Operation, etablierte Chemotherapie und Strahlentherapie (wenn anwendbar). Die Patienten wurden nach Abschluss der endgültigen Situation randomisiert (1: 1: 1) Operation und mindestens vier Chemotherapiezyklen, um keine zusätzliche zu erhalten Behandlung oder ein Jahr Trastuzumab-Behandlung oder zwei Jahre Trastuzumab Behandlung. Patienten, die sich einer Lumpektomie unterzogen, hatten ebenfalls den Standard abgeschlossen Strahlentherapie. Patienten mit ER + - und / oder PgR + -Krankheit erhielten ein systemisches Adjuvans Hormontherapie nach Ermessen des Prüfers. Trastuzumab wurde verabreicht mit eine Anfangsdosis von 8 mg / kg, gefolgt von nachfolgenden Dosen von 6 mg / kg einmal pro Stück drei Wochen. Das Hauptergebnis war das definierte Disease-Free Survival (DFS) wie in den Studien 1 und 2.

In einem Protokoll wurde ein vorläufiger Wirksamkeitsvergleich festgelegt Eine einjährige Trastuzumab-Behandlung zur Beobachtung wurde im Median durchgeführt Follow-up-Dauer von 12,6 Monaten im Trastuzumab-Arm und bildete die Basis für die endgültigen DFS-Ergebnisse aus dieser Studie. Unter den 3386 Patienten randomisiert auf die Beobachtung (n = 1693) und Trastuzumab ein Jahr (n = 1693) Behandlungsarme, das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich 21 bis 80), 83% waren Kaukasier und 13% Asiaten. Krankheitsmerkmale: 94% infiltrierender Kanal Karzinom, 50% ER + und / oder PgR +, 57% Knoten positiv, 32% Knoten negativ und in Bei 11% der Patienten war der Knotenstatus aufgrund des vorherigen Neoadjuvans nicht bewertbar Chemotherapie. Sechsundneunzig Prozent (1055/1098) der Patienten mit Knotennegativ Krankheit hatte Hochrisikomerkmale: unter den 1098 Patienten mit Knotennegativ Krankheit, 49% (543) waren ER- und PgR- und 47% (512) waren ER und / oder PgR + und hatte mindestens eines der folgenden Hochrisikomerkmale: pathologisch Tumorgröße größer als 2 cm, Grad 2 bis 3 oder Alter <35 Jahre. Vorher Randomisierung, 94% der Patienten hatten eine Chemotherapie auf Anthracyclinbasis erhalten Regime.

Nach den endgültigen DFS-Ergebnissen wird die Beobachtung mit verglichen Eine einjährige Trastuzumab-Behandlung wurde bekannt gegeben, eine prospektiv geplante Analyse Dazu gehörte der Vergleich eines Jahres mit zwei Jahren Trastuzumab-Behandlung bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 8 Jahren durchgeführt wurde. Basierend darauf Eine Analyse, bei der die Trastuzumab-Behandlung um zwei Jahre verlängert wurde, war nicht möglich zusätzlichen Nutzen gegenüber der Behandlung für ein Jahr zeigen (Hazard Ratios von zwei Jahren Trastuzumab versus einjährige Trastuzumab-Behandlung in der Behandlungsabsicht (ITT) Population für krankheitsfreies Überleben (DFS) = 0,99 (95% CI: 0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und Gesamtüberleben (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78).

Studie 4

In Studie 4 mussten Brusttumorproben nachweisen HER2-Genamplifikation (nur FISH +), bestimmt in einem Zentrallabor. Die Patienten mussten entweder eine notenpositive oder eine notennegative Erkrankung haben Krankheit mit mindestens einem der folgenden Hochrisikomerkmale: ER / PRnegative, Tumorgröße> 2 cm, Alter <35 Jahre oder histologische und / oder nukleare Klasse 2 oder 3. Patienten mit einer Vorgeschichte von CHF, Myokardinfarkt, Grad 3 oder 4 Herzrhythmusstörungen, medikamentenbedürftige Angina, klinisch signifikant valvulär Herzerkrankungen, schlecht kontrollierte Hypertonie (diastolisch> 100 mm Hg), alle T4 oder N2 oder bekannter N3- oder M1-Brustkrebs waren nicht förderfähig.

Die Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1), um Doxorubicin zu erhalten und Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel (AC-T), Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab (AC-TH) oder Docetaxel und Carboplatin plus Trastuzumab (TCH). Sowohl in den AC-T- als auch in den AC-TH-Armen Doxorubicin 60 mg / m² und Cyclophosphamid 600 mg / m² wurden alle 3 verabreicht Wochen für vier Zyklen; Docetaxel 100 mg / m² wurde alle 3 Wochen verabreicht vier Zyklen. Im TCH-Arm Docetaxel 75 mg / m² und Carboplatin (an einem Ziel) Alle 3 wurden AUC von 6 mg / ml / min als 30- bis 60-minütige Infusion verabreicht Wochen für sechs Zyklen. Trastuzumab wurde wöchentlich verabreicht (Anfangsdosis von 4 mg / kg, gefolgt von einer wöchentlichen Dosis von 2 mg / kg) gleichzeitig mit T oder TC und dann alle 3 Wochen (6 mg / kg) als Monotherapie für insgesamt 52 Wochen. Strahlung Die Therapie wurde, falls verabreicht, nach Abschluss der Chemotherapie eingeleitet. Patienten mit ER + - und / oder PR + -Tumoren erhielten eine Hormontherapie. Krankheitsfrei Das Überleben (DFS) war das Hauptergebnis.

Unter den 3222 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 49 Jahre (Bereich 22 bis 74 Jahre; 6% ≥ 65 Jahre). Krankheitsmerkmale enthalten 54% ER + und / oder PR + und 71% Knoten positiv. Vor der Randomisierung alle Patienten wurde wegen Brustkrebs primär operiert.

Die Ergebnisse für DFS für die integrierte Analyse von Studien 1 und 2, Studie 3 sowie Studie 4 und OS-Ergebnisse für die Integrierten Die Analyse der Studien 1 und 2 sowie der Studie 3 ist in Tabelle 9 dargestellt. Für Studien 1 und 2, die Dauer der DFS nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,0 Jahren in der Der AC → TH-Arm ist in Abbildung 4 dargestellt und die Dauer des Betriebssystems nach a Das mittlere Follow-up von 8,3 Jahren im AC → TH-Arm ist in Abbildung dargestellt 5. Die Dauer der DFS für Studie 4 ist in Abbildung 6 dargestellt. Über alle vier hinweg Studien zum Zeitpunkt der endgültigen DFS-Analyse waren unzureichend Anzahl der Patienten innerhalb jeder der folgenden Untergruppen, um festzustellen, ob die Der Behandlungseffekt war anders als der der gesamten Patientenpopulation: Patienten mit niedrigem Tumorgrad, Patienten innerhalb bestimmter ethnischer / rassischer Untergruppen (Schwarze, hispanische, asiatische / pazifische Inselbewohner) und Patienten> 65 Jahre des Alters. Für die Studien 1 und 2 betrug die OS-Gefahrenquote 0,64 (95% CI: 0,55, 0,74). Bei 8,3 Jahren medianer Nachbeobachtung (AC → TH) betrug die Überlebensrate geschätzt auf 86,9% im AC → TH-Arm und 79,4% im AC → T Arm. Die endgültigen Ergebnisse der OS-Analyse aus den Studien 1 und 2 zeigen, dass OS Nutzen nach Alter, Hormonrezeptorstatus, Anzahl positiver Lymphknoten, Tumor Größe und Grad, und die Operation / Strahlentherapie stimmte mit der Behandlung überein Wirkung in der Gesamtbevölkerung. Bei Patienten ≤ 50 Jahre (n = 2197) betrug die OS-Gefahrenquote 0,65 (95% CI: 0,52, 0,81) und bei Patienten> Im Alter von 50 Jahren (n = 1866) betrug die OS-Gefahrenquote 0,63 (95% CI: 0,51, 0,78). In der Untergruppe der Patienten mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung (ER-positiv und / oder PR-positiv) (n = 2223) betrug die Hazard Ratio für OS 0,63 (95% CI: 0,51, 0,78). In der Untergruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-negativer Erkrankung (ER-negativ und PR-negativ) (n = 1830) betrug die Hazard Ratio für OS 0,64 (95%) CI: 0,52, 0,80). In der Untergruppe der Patienten mit einer Tumorgröße von ≤ 2 cm (n = 1604) betrug die Hazard Ratio für OS 0,52 (95% CI: 0,39, 0,71). In der Untergruppe Bei Patienten mit einer Tumorgröße> 2 cm (n = 2448) betrug das Hazard Ratio für OS 0,67 (95% CI: 0,56, 0,80).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 + 2, Studie 3 und Studie 4)

Abbildung 4: Dauer des krankheitsfreien Überlebens in Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 und 2)

Abbildung 5: Dauer des Gesamtüberlebens bei Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 und 2)

Abbildung 6: Dauer des krankheitsfreien Überlebens in Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studie 4)

Explorative Analysen der DFS als Funktion von HER2 In Studien 2 wurden Überexpressionen oder Genamplifikationen bei Patienten durchgeführt und 3, wo zentrale Labortestdaten verfügbar waren. Die Ergebnisse sind gezeigt in Tabelle 10. Die Anzahl der Ereignisse in Studie 2 war mit Ausnahme gering der IHC 3 + / FISH + -Untergruppe, die 81% der Daten ausmacht. Es können keine endgültigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit in anderen gezogen werden Untergruppen aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen. Die Anzahl der Ereignisse in Studie 3 war ausreichend, um signifikante Auswirkungen auf die DFS im unbekannten IHC 3 + / FISH nachzuweisen und die unbekannten FISH + / IHC-Untergruppen.

Tabelle 10: Behandlungsergebnisse in den Studien 2 und 3 als a Funktion der HER2-Überexpression oder -Verstärkung

Metastasierter Brustkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab bei der Behandlung von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs wurden in einer randomisierten, kontrollierten untersucht klinische Studie in Kombination mit Chemotherapie (Studie 5, n = 469 Patienten) und eine offene klinische Einzelwirkstoffstudie (Studie 6, n = 222 Patienten). Beide In Studien wurden Patienten mit metastasiertem Brustkrebs untersucht, deren Tumoren überexprimieren das HER2-Protein. Patienten waren berechtigt, wenn sie 2 oder 3 Stufen hatten Überexpression (basierend auf einer Skala von 0 bis 3) durch immunhistochemische Bewertung von Tumorgewebe, durchgeführt von einem zentralen Testlabor.

Zuvor unbehandelter metastasierter Brustkrebs (Studie 5)

Studie 5 war ein multizentrisches, randomisiertes Open-Label klinische Studie an 469 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, die dies nicht getan hatten wurde zuvor mit einer Chemotherapie bei metastasierten Erkrankungen behandelt. Tumor Die Proben wurden von IHC (Clinical Trial Assay, CTA) getestet und mit 0, 1+ bewertet 2+ oder 3+, wobei 3+ die stärkste Positivität anzeigt. Nur Patienten mit 2+ oder mehr als 3 positive Tumoren waren förderfähig (etwa 33% der gescreenten). Patienten wurden randomisiert, um eine Chemotherapie allein oder in Kombination mit zu erhalten Trastuzumab intravenös als Beladungsdosis von 4 mg / kg, gefolgt von wöchentlich Dosen von Trastuzumab bei 2 mg / kg. Für diejenigen, die zuvor Anthracyclin erhalten hatten Die Therapie im adjuvanten Umfeld bestand aus Paclitaxel (175 mg / m²) über 3 Stunden alle 21 Tage für mindestens sechs Zyklen); für alle anderen Patienten Die Chemotherapie bestand aus Anthracyclin plus Cyclophosphamid (AC: Doxorubicin) 60 mg / m² oder Epirubicin 75 mg / m² plus 600 mg / m² Cyclophosphamid alle 21 Tage für sechs Zyklen). 65 Prozent der Patienten wurden randomisiert aufgenommen Die Chemotherapie allein in dieser Studie erhielt Trastuzumab zum Zeitpunkt der Krankheit Fortschritt als Teil einer separaten Erweiterungsstudie.

Basierend auf der Bestimmung durch eine unabhängige Antwort Bewertungskomitee Die Patienten randomisierten Trastuzumab und Chemotherapie erlebte eine signifikant längere mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, eine höhere Gesamtantwortrate (ORR) und eine längere mittlere Antwortdauer als im Vergleich zu Patienten, die allein auf Chemotherapie randomisiert wurden. Patienten randomisiert zu Trastuzumab und Chemotherapie hatten ebenfalls ein längeres medianes Überleben . Diese Behandlungseffekte wurden sowohl bei Patienten beobachtet, die Trastuzumab erhielten plus Paclitaxel und bei denen, die Trastuzumab plus AC erhalten haben; jedoch die Das Ausmaß der Effekte war in der Paclitaxel-Untergruppe größer.

Tabelle 11: Studie 5: Wirksamkeitsergebnisse in der ersten Zeile Behandlung von metastasiertem Brustkrebs

Daten aus Studie 5 legen nahe, dass die vorteilhafte Behandlung Die Wirkungen beschränkten sich weitgehend auf Patienten mit dem höchsten HER2-Proteinspiegel Überexpression (3+) .

Tabelle 12: Behandlungseffekte in Studie 5 als Funktion von HER2 Überexpression oder Verstärkung

Dosierungsformen und Stärken

Zur Injektion: 420 mg Ogivri als cremefarbenes bis blasses gelbes, konservierungsmittelfreies lyophilisiertes Pulver in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche.

Lagerung und Handhabung

Ogivri (Trastuzumab-dkst) zur Injektion 420 mg / Fläschchen ist geliefert in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche als cremefarbenes bis hellgelbes lyophilisiert steriles Pulver unter Vakuum. Jeder Karton enthält eine Mehrfachdosis-Durchstechflasche mit Ogivri und eine Durchstechflasche (20 ml) mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion (BWFI), USP, mit 1,1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel.

NDC 67457-847-44

Lagerung

Lagern Sie Ogivri-Fläschchen im Kühlschrank bei 2 ° bis 8 ° C (36 ° C) bis 46 ° F) bis zur Rekonstitution.

Hergestellt von: Mylan GmbH Zürich, Schweiz CH-8050.  Überarbeitet: Dezember 2017