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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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lokal häufiger, metastasierter oder wiederkehrender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Adenokarzinom) nach Chemotherapie der 1. Linie in Kombination mit Dotsetaxel;
idiopathische Lungenfibrose (idiopathische fibrozierende Alveolitis) - zur Behandlung und Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit.
Innerhalb, vorzugsweise beim Essen. Die Kapseln sollten vollständig durch Trinkwasser geschluckt werden, ohne zu kauen oder auseinanderzubrechen.
Die Dosis weitergeben. Wenn eine Dosis OFEV® wurde versäumt, dann sollte das Medikament in der ursprünglich empfohlenen Dosis gemäß dem Zeitplan des nächsten Medikaments fortgesetzt werden. Wenn die Dosis versäumt wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels einnehmen.
NMRL . Behandlung mit OFEV® sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Verschreibung der Antitumor-Therapie ernannt und überwacht werden.
Empfohlene OFEV-Dosis® beträgt 200 mg 2-mal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden vom 2. bis 21. Tag des Standard-21-Tage-Behandlungszyklus mit Dotsetaxel.
OFEV® sollte nicht an dem Tag angewendet werden, an dem die Chemotherapie mit Dotsetaxel beginnt, t.e. am 1. Behandlungstag.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 400 mg.
Nach dem Ende der Anwendung des Dotsetaxels können Sie die Therapie mit dem Medikament OFEV fortsetzen® solange der klinische Effekt anhält oder bis sich eine inakzeptable Toxizität entwickelt.
Dosisänderung bei Entwicklung unerwünschter Reaktionen
Als erste Maßnahme zur Beseitigung unerwünschter Reaktionen wird ein vorübergehender Bruch bei der Behandlung von OFEV empfohlen, bis die unerwünschte Reaktion auf ein Niveau abfällt, mit dem Sie die Therapie wieder aufnehmen können (siehe. Tabellen 1 und 2). Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden. Um die individuelle Sicherheit und Toleranz zu gewährleisten, wird empfohlen, die Tagesdosis des Arzneimittels um 100 mg (d. H. eine einmalige Dosisabnahme von 50 mg), wie in den Tabellen 1 und 2 beschrieben. Wenn eine unerwünschte Reaktion (Reaktionen) fortbesteht, t.e. Wenn der Patient das Medikament nicht zweimal täglich in einer Dosis von 100 mg überträgt, muss die Behandlung mit dem Medikament vollständig abgebrochen werden.
Im Falle eines spezifischen Anstiegs der AST / ALT-Aktivität um mehr als das Dreifache im Vergleich zu VGN in Kombination mit einem Anstieg der Gesamtbilirubinkonzentration um das Zwei- oder Mehrfache im Vergleich zu VGN und SHF um weniger als das Zweifache im Vergleich zu VGN (sehen. Tab. 2) die Verwendung des Arzneimittels OFEV® sollte vorübergehend beendet werden. Wenn keine alternative Ursache für den Verstoß festgestellt wird, sollte OFEV vollständig aufgehoben werden.
Tabelle 1
Informationen zu Dosisänderungen bei der Entwicklung von Durchfall, Erbrechen und anderen nicht hämatologischen oder hämatologischen unerwünschten Phänomenen, ausgenommen ein Anstieg der Leberenzyme
Unerwünschte Reaktion * | Dosisänderung |
Durchfall des 2. Schweregrads an mehr als 7 aufeinanderfolgenden Tagen trotz Behandlung mit Durchfall oder Durchfall des ≥ 3. Schweregrads trotz Behandlung mit Durchfall | Nachdem die Behandlung vorübergehend abgebrochen und die Schwere der Reaktion auf den 1. Grad verringert oder der Ausgangszustand des Patienten wiederhergestellt wurde, wird empfohlen, die Dosis zweimal täglich von 200 mg auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren. Falls erforderlich, wird eine wiederholte Dosisreduktion von 150 mg 2-mal täglich auf 100 mg 2-mal täglich empfohlen |
Erbrechen ≥ 2. Schweregrad und / oder Übelkeit der ≥ 3. Schwere trotz Anwendung einer antemetischen Therapie | |
Eine andere nicht hämatologische oder hämatologische unerwünschte Reaktion der ≥ 3. Schwere |
* Allgemeine terminologische Kriterien für unerwünschte Phänomene - CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Tabelle 2
Informationen zu Dosisänderungen im Falle einer Zunahme der Aktivität von AST und / oder ALT und einer Erhöhung der Bilirubinkonzentration
Erhöhte AST / ALT-Aktivität und Bilirubinkonzentration | Dosisänderung |
Eine Zunahme der Aktivität von AST und / oder ALT ist> 2,5-mal im Vergleich zu VGN in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins um das ≥ 1,5-fache im Vergleich zu VGN oder einer Erhöhung der Werte von AST und / oder ALT um> 5-mal im Vergleich zu VGN | Nach einer vorübergehenden Einstellung und Abnahme der Transaminasen auf das ≤ 2,5-fache im Vergleich zu VGN, kombiniert mit einer Abnahme von Bilirubin zur Norm, Die Dosis sinkt zweimal täglich von 200 mg auf 150 mg zweimal täglich und, wenn eine weitere Dosisreduktion als notwendig erachtet wird, dann von 150 mg 2 mal täglich bis 100 mg 2 mal täglich |
Erhöhung der AST- und / oder ALT-Werte um> das Dreifache im Vergleich zu VGN in Kombination mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins um das ≥ 2-fache im Vergleich zu VGN und einem Anstieg des SHF um das <2-fache im Vergleich zu VGN | Wenn keine alternative Ursache für die Störungen festgestellt wird, ist das Medikament OFEV® muss endlich abgesagt werden |
ILF . Behandlung mit OFEV® sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von ILF ernannt und überwacht werden
Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 150 mg zweimal täglich, ungefähr alle 12 Stunden.
Die maximale Tagesdosis beträgt 300 mg.
Dosisänderung bei Entwicklung unerwünschter Reaktionen
Bei der Entwicklung unerwünschter Reaktionen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, zusätzlich zur symptomatischen Therapie, wenn nötig, Es wird empfohlen, die Dosis auf 200 mg / Tag zu reduzieren (100 mg 2 mal täglich) oder die Behandlung vorübergehend unterbrechen, bis die unerwünschte Reaktion auf ein Niveau abfällt, das es Ihnen ermöglicht, die Therapie fortzusetzen. Behandlung mit OFEV® kann in voller Dosis (150 mg 2 mal täglich) oder in reduzierter Dosis (100 mg 2 mal täglich) erneuert werden. Wenn der Patient eine Dosis des Arzneimittels 100 mg nicht zweimal täglich vertragen, Behandlung mit OFEV® sollte gestoppt werden.
Im Falle einer Unterbrechung der Behandlung aufgrund einer um mehr als das Dreifache erhöhten Aktivität von Transaminasen (AST oder ALT) im Vergleich zu VGN nach Wiederherstellung der Indikatoren auf Normalwerte wird empfohlen, die Therapie in einer reduzierten Dosis (100 mg 2-mal) fortzusetzen ein Tag). Anschließend kann die Dosis auf die volle Dosis erhöht werden (150 mg zweimal täglich).
Spezielle Patientengruppen
Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels OFEV® bei Kindern in klinischen Studien nicht untersucht.
Älteres Alter (> 65 Jahre). Es gab keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit und Effizienz des Arzneimittels bei älteren Patienten im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren. Eine anfängliche Korrektur der Dosis des Arzneimittels basierend auf dem Alter des Patienten ist nicht erforderlich.
Rasse und Körpergewicht. Basierend auf Daten aus einer populären pharmakokinetischen Analyse die anfängliche Dosiskorrektur des Arzneimittels OFEV® Kein Rennen oder Körpergewicht erforderlich. Sicherheitsdaten für Patienten des Negroid-Rennens sind begrenzt.
Nierenfunktionsstörungen. Weniger als 1% der Einzeldosis von Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind leichte oder mäßige Änderungen der Anfangsdosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Cl-Kreatinin <30 ml / min) wurden die Sicherheit, Effizienz und Pharmakokinetik von Nintedanib nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen. Nintedanib stammt hauptsächlich aus Galle (über den Darm) (> 90%). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Klasse A auf der Child-Pew-Skala, Klasse B auf der Child-Pew-Skala) stieg die Konzentration des Arzneimittels im Blut an.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in mäßigem und schwerem Grad (Klassen B und C auf der Child Pugh-Skala) wurden die Sicherheit, Effizienz und Pharmakokinetik von Nintedanib nicht untersucht. Daher Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit durchschnittlichem und schwerem Grad mit OFEV® nicht empfohlen.
NMRL . Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter Schwere (Klasse A auf der Child-Pew-Skala) sind Änderungen der Anfangsdosis nicht erforderlich.
ILF . Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter Schwere (Klasse A auf der Child-Pew-Skala) beträgt die empfohlene Dosis des Arzneimittels OFEV® beträgt 100 mg 2 mal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter Schwere (Klasse A auf der Child-Pew-Skala) sollte die Möglichkeit eines vorübergehenden Behandlungsbruchs mit dem Medikament oder der endgültigen Beendigung der Therapie in Betracht gezogen werden, um unerwünschte Reaktionen zu beseitigen.
Informationen zur Dosierung, zur Verwendung und Änderung der Dotsetaxel-Dosis finden Sie in den entsprechenden Anweisungen zur Verwendung dieses Arzneimittels.
Überempfindlichkeit gegen Nintedanibu, Soja oder Erdnüsse oder eine Hilfskomponente des Arzneimittels;
beeinträchtigte Leberfunktion mittlerer und schwerer Grad (keine Gebrauchserfahrung);
schwere Nierenfunktionsstörungen (Cl Kreatinin <30 ml / min) (keine Gebrauchserfahrung) *;
aktive Metastasen im Gehirn (keine Gebrauchserfahrung);
Schwangerschaft;
Stillzeit;
Alter unter 18 Jahren (keine Erfahrung).
Informationen zu Kontraindikationen für Dotsetaxel finden Sie in den entsprechenden Anweisungen zur Verwendung dieses Arzneimittels.
Mit Vorsicht : beeinträchtigte Leberfunktion von leichter Schwere; erbliche Veranlagung zu Blutungen (Villebrand-Krankheit); stabile Metastasen im Gehirn; Antikoagulans-Therapie; venöse Thromboembolie; Perforation der Magen-Darm-Fusion; Patienten, die zuvor abdominale chirurgische Eingriffe durchlaufen hatten; arterielle Thromboembolie.
* Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (Cl-Kreatinin <30 ml / min) wurde nicht untersucht. Weniger als 1% der Einzeldosis von Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden.
Schwangerschaft. Spezielle Studien am Menschen zur Verwendung von Vargatef® In präklinischen Studien an Tieren wurde jedoch keine Schwangerschaft durchgeführt. Die Reproduktionstoxizität dieses Arzneimittels wird festgestellt. Da Nintedanib beim Menschen eine embryotoxische Wirkung haben kann, sollte es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, und vor Beginn der Behandlung wird mindestens ein Schwangerschaftstest empfohlen.
Die Patienten sollten den Arzt unverzüglich über die Entwicklung einer Schwangerschaft während der Therapie mit Vargatef informieren® Wenn sich während der Therapie eine Schwangerschaft entwickelt, muss der Patient über das potenzielle Risiko embryotoxischer Wirkungen des Arzneimittels informiert werden. Das Problem der Beendigung der Behandlung mit Vargatef sollte ebenfalls berücksichtigt werden.®.
Frauen im gebärfähigen Alter nehmen das Medikament Vargatef ein®Es sollte empfohlen werden, während der Anwendung des Arzneimittels und mindestens 3 Monate nach Einnahme der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
Beim Menschen wurden keine speziellen Studien zur Zuordnung von Nintedanib und seinen Metaboliten zur Muttermilch durchgeführt. Präklinische Studien zeigen, dass bei Ratten während der Stillzeit eine geringe Menge an Nintedanib und seinen Metaboliten (<0,5% des Wertes der verwendeten Dosis) in die Muttermilch eindringt. Daher kann das Risiko für Neugeborene und Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Vargatef® Das Stillen sollte abgebrochen werden.
Fruchtbarkeit. In präklinischen Studien wurden bei Männern keine Anzeichen von Fruchtbarkeitsstörungen gefunden. In subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien, in denen die systemische Exposition des Arzneimittels mit dem Niveau vergleichbar war, das unter Verwendung der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen erreicht wurde, wurden keine Anzeichen von Fruchtbarkeitsstörungen bei Rattenweibchen gefunden. Informationen zur Wirkung von Dotsetaxel auf Schwangerschaft, Stillen und Fruchtbarkeit finden Sie in den entsprechenden Anweisungen zur Anwendung dieses Arzneimittels.
Die Häufigkeit der folgenden Seitenreaktionen wird gemäß der folgenden Abstufung angegeben: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100; <1/10); selten (≥ 1/1000; <1/100); selten (≥ 1/10000; <1/1000); sehr selten (<1 /.
NMRL . Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen, die mit der Verwendung von Nintedanib in Verbindung gebracht wurden, waren Durchfall, erhöhte Aktivität der Leberenzyme (ALT und AST) und Erbrechen.
Infektionen und Invasionen : oft - Abszess, Sepsis3.
Aus dem Blut- und Lymphsystem : sehr oft - Neutropenie3 mit einem möglichen Risiko für infektiöse Komplikationen1wie Lungenentzündung1.2;; oft - fieberhafte Neutropenie3;; Leukopenie1;; Thrombozytopenie.
Stoffwechselstörungen und Essstörungen : sehr oft - Appetitlosigkeit, Elektrolytungleichgewicht, einschließlich Hypokaliämie; oft - Dehydration.
Von der Seite des Nervensystems : sehr oft - periphere Neuropathie1;; Asthenie1.2.
Von der Seite der Schiffe : sehr oft - Blutungen2;; oft - Blutdruckanstieg, VTE, arterielle Thromboembolie1.2.
Von der Seite des LCD: sehr oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen; selten - Perforation des Magen-Darm-Trakts2Pankreatitis4.
Aus dem Hepatobiliärsystem : sehr oft - eine Zunahme der Aktivität von AST, ALT, eine Zunahme der Aktivität von SHF; oft - eine Zunahme der Aktivität von GGT, eine Zunahme der Konzentration von Bilirubin.
Von den Nieren : Nierenversagen1.
Aus den Atemwegen : interstitielle Lungenerkrankung1.2Kurzatmigkeit1.2.
Von der Haut und dem Unterhautgewebe : sehr oft - eine Cucositis1einschließlich Stomatitis, Hautausschlag.
1Diese Nebenreaktionen wurden während klinischer Studien beobachtet, aber der Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels OFEV® nicht bewiesen.
2In klinischen Studien überschritt die Häufigkeit des Auftretens von Seitenreaktionsdaten bei Patienten, die Nintedanib in Kombination mit Dotsetaxel einnahmen, nicht die Häufigkeit des Auftretens dieser Daten bei Patienten, die Placebo in Kombination mit Dotsetaxel einnahmen.
3Sie sollten sich auch auf die Anweisungen für die medizinische Verwendung von Dotsetaxel beziehen.
4Fälle von Pankreatitis wurden bei Patienten aufgezeichnet, die Nintedanib bei der Behandlung von ILF und NMRL einnahmen
Die meisten dieser Fälle wurden bei Patienten mit ILF registriert
Durchfall ist ein häufiges unerwünschtes Phänomen seitens des LCD. Es besteht ein enger vorübergehender Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Durchfall und der Verwendung von Docetaxel. In einer klinischen Studie LUME-Lung 1 Bei den meisten Patienten wurde leichter bis mittelschwerer Durchfall beobachtet. Durchfall> Der dritte Schweregrad bei kombinierter Behandlung wurde bei 6,3% der Patienten beobachtet, während bei Verwendung eines Docetaxels nur bei 3,6% der Patienten.
Häufige Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen waren in den meisten Fällen leicht bis mittelschwer.
Klinischen Studien zufolge ging die Anwendung des Arzneimittels OFEV in Kombination mit Dotsetaxel mit einer häufigeren Entwicklung der Neutropenie> 3. Schweregrad einher (nach Kriterien) CTCAE) als bei Verwendung eines Docetaxels. Der Zweck von Nintedanib war mit einer Zunahme der Aktivität von Leberenzymen (ALT, AST, SHF, GGT) oder der Konzentration von Bilirubin mit einem potenziell höheren Entwicklungsrisiko bei Frauen verbunden. In den meisten Fällen war eine Änderung dieser Laborindikatoren reversibel. Hemmung VEGFR kann zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen. In klinischen Studien bei Patienten mit Adenokarzinom, die OFEV einnahmen, war ein Anstieg der Blutungshäufigkeit in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die häufigste Art von Blutungen waren Nasenbluten von leichter oder mäßiger Schwere. Die meisten tödlichen Blutungen waren tumorassoziiert. Ein Ungleichgewicht der Lungen- oder tödlichen Blutungen wurde nicht beobachtet; Gehirnblutungen wurden nicht berichtet.
Die Häufigkeit von arteriellem Thromboembolium in zwei Behandlungsforschungsgruppen LUME-Lung 1 war vergleichbar.
Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt oder Schlaganfall aus der Studie wurden ausgeschlossen.
Die Häufigkeit von Perforationen des Magen-Darm-Trakts in einzelnen Behandlungsgruppen in klinischen Studien war vergleichbar.
ILF : Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib waren Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, geringeres Körpergewicht und erhöhte Leberenzyme.
Stoffwechselstörungen und Essstörungen : oft - eine Abnahme des Appetits, eine Abnahme des Körpergewichts.
Von der Seite der Schiffe : oft blutend1.2selten - ein Anstieg des Blutdrucks.
Aus dem Blut- und Lymphsystem : selten - Thrombozytopenie.
Von der Seite des LCD : sehr oft - Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen; oft - Erbrechen; selten - Pankreatitis.
Aus dem Hepatobiliärsystem : sehr oft - eine Zunahme der Aktivität von Leberenzymen; oft - eine Zunahme der Aktivität von ALT, AST, eine Zunahme der Aktivität von GGT; selten - eine Zunahme der Aktivität von SchF, eine Zunahme der Konzentration von Bilirubin.
1.2Der vorgestellte Begriff beschreibt eine größere Gruppe unerwünschter Phänomene als einen separaten Zustand oder Begriff, der vorgesehen ist MedDRA.
2Während des Zeitraums nach der Registrierung wurden gemäß den Erfahrungen klinischer Studien schwerwiegende und schwerwiegende Fälle von Blutungen beobachtet.
In der Forschung INPULSIS Durchfall war bei 62,4% das am häufigsten berichtete gastrointestinale Phänomen im Vergleich zu 18,4% der Patienten, die OFEV erhielten® bzw. Placebo. Bei den meisten Patienten waren diese Phänomene leicht bis mittelschwer und wurden in den ersten 3 Monaten der Behandlung beobachtet. Durchfall verursachte bei 10,7% der Patienten eine Dosisreduktion und die Beendigung der Therapie mit OFEV® - bei 4,4% der Patienten.
Übelkeit und Erbrechen waren häufige unerwünschte Phänomene. Die meisten Patienten hatten leichte oder mittelschwere Übelkeit und Erbrechen. Übelkeit führte bei 2% der Patienten zur Beendigung der Behandlung mit Nintedanib. Erbrechen führte bei 0,8% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung. Der Zweck von Nintedanib war mit einer Zunahme der Aktivität von Leberenzymen (ALT, AST, SHF, GGT) mit einem potenziell höheren Entwicklungsrisiko bei Frauen verbunden. Eine erhöhte Transaminaseaktivität war mit einer Abnahme der Dosis oder einer Unterbrechung der Therapie reversibel. Hemmung VEGFR kann mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In der Forschung INPULSIS Die Inzidenz von Blutungen bei Patienten war in der Gruppe des Arzneimittels OFEV etwas höher® (10,3%) im Vergleich zur Placebogruppe (7,8%). Die häufigsten unerwünschten Phänomene in Form von Blutungen waren Nasenbluten, die nicht als schwerwiegend eingestuft wurden. Schwerwiegende Blutungen traten in beiden Behandlungsgruppen selten und mit der gleichen Häufigkeit auf (Platsebo - 1,4%; OFEV)® - 1,3%). Aus klinischen Studien INPULSIS Patienten mit Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der nächsten Vorgeschichte wurden ausgeschlossen. Fälle der Entwicklung einer arteriellen Thromboembolie waren selten: Bei 0,7% der Patienten, die Placebo erhielten, und 2,5% der Patienten in der Gruppe, die Nintedanib erhielten. Während unerwünschte Reaktionen, die eine koronare Herzerkrankung widerspiegeln, in den Gruppen von Nintedanib und Placebo vergleichbar waren, erwiesen sich Patienten, die einen Myokardinfarkt entwickelten, in der Gruppe der Nintedanib (1,6%) als größer als in der Placebo-Gruppe (0,5%).
Symptome : In klinischen Studien wurde Nintedanib einmal täglich mit der höchsten Einzeldosis von 450 mg untersucht. Es gab auch Fälle von Überdosierung, wenn das Medikament acht Tage lang in einer Höchstdosis von 600 mg angewendet wurde. Die beobachteten unerwünschten Phänomene waren vergleichbar mit dem bekannten Nintedanib-Sicherheitsprofil: einem Anstieg der Leberenzyme und durch das LCD beeinträchtigt. Die Patienten erholten sich vollständig von unerwünschten Ereignissen. In der Forschung INPULSIS Ein Fall einer unbeabsichtigten Dosiserhöhung von bis zu 600 mg 2-mal täglich wurde bei einem Patienten mit ILF 21 Tage lang aufgezeichnet. Während des Zeitraums der falschen Einnahme des Arzneimittels, die Entwicklung eines leichtfertigen unerwünschten Phänomens (Nazofaringitis) wurde aufgenommen, die in dieser Zeit gekauft wurde, ohne andere unerwünschte Reaktionen zu registrieren.
Behandlung: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung. Wenn Sie eine Überdosis vermuten, müssen Sie OFEV stornieren® und symptomatische Therapie durchführen.
Der Wirkungsmechanismus
Nintedanib ist ein dreifacher Angiokinase-Inhibitor, der Rezeptoren des vaskulären Endothelwachstumsfaktors 1–3 blockiert (VEGFR 1–3)Rezeptoren des Thrombozytenkissenwachstumsfaktors α und β (PDGFR-α und -β) und Rezeptoren des Wachstumsfaktors von Fibroblasten 1–3 (FGFR 1–3)durch die die Aktivität der Kinase realisiert wird.
Nintedanib interagiert kompetent mit dem ATF-bindenden Abschnitt dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalübertragung, Dies ist äußerst wichtig für die Proliferation und das Überleben von Endothel- und Perivaskularzellen (Perizite und glatt tragende Gefäßzellen) und ist auch besonders wichtig für die Verbreitung, Migration und Transformation von Fibroblasten, die die wichtigsten pathologischen Mechanismen des Idiopathischen darstellen. Zusätzlich gehemmt Fms-wie Proteintirosinjinase (Flt-3)lymphozytisspecific protintirosinjnase (Lck) und protonkogene Proteinthyrosyncinase (Src).
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der einen signifikanten Beitrag zum Wachstum, Fortschreiten und zur Bildung von Tumormetastasen leistet. Dieser Prozess wird hauptsächlich durch proangiogene Faktoren wie den Wachstumsfaktor des Gefäßendothels und den Hauptwachstumsfaktor von Fibroblasten (ausgelöstVEGF und bFGF), von Tumorzellen ausgeschieden, um die Endothel- und Perivaskulärzellen des Besitzers anzuziehen und die Abgabe von Sauerstoff und Nährstoffen durch das Gefäßsystem zu erleichtern. Nintedanib wirkt der Bildung und Entwicklung des Gefäßtumorsystems wirksam entgegen, führt zu einer Verlangsamung und einem Stillstand des Tumorwachstums.
Aktivierung von Signalkaskaden FGFR und PDGFR auch besonders wichtig für die Proliferation, Migration von Lungenfibroblasten / Myophibroblasten, charakteristischen Zellen in der Pathogenese von ILF. Mögliche Auswirkungen auf die Hemmung VEGFR in der Pathogenese der ILF ist derzeit nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass Nintedanib auf molekularer Ebene Signalkaskaden hemmt FGFR und PDGFReine Rolle bei der Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten spielen, indem sie mit der ATF-Zone der Bindung der intrazellulären Domäne des Rezeptors interagieren und so die Prozesse der Kreuzaktivierung durch Autophosphorylierung von Homodimeren von Rezeptoren stören. In vitro Zielrezeptoren wurden durch Nintedanib in geringen Konzentrationen, gemessen mit Namolen, gehemmt. Bei menschlichen Lungenfibroblasten, die von Patienten mit ILF erhalten wurden, hemmte Nintedanib PDGF-, FGF- und VEGF-stimulierte Zellproliferation, Werte der halbmaximalen effektiven Konzentration (EC50) betrug 11; 5,5 bzw. weniger als 1 nmol / l. In einer Konzentration von 100 bis 1000 nmol / l inhibierte auch Nintedanib PDGF-, FGF- und VEGF-stimulierte Migration von Fibroblasten und TGF-β2 (Transformationswachstumsfaktor β2) ist eine induzierte Umwandlung von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die entzündungshemmende Aktivität von Nintedanib die faserige Stimulation begrenzt, indem faserige Medien wie (IL-1β und IL-6) reduziert werden. Die Rolle der antimyogenen Aktivität von Nintedanib im Wirkungsmechanismus des Arzneimittels bei Lungenerkrankungen ist derzeit unklar. In der Forschung in vivo Es wurde gezeigt, dass Nintedanib eine hohe antifibrose und entzündungshemmende Aktivität aufweist.
Die Pharmakokinetik von Nintedanibe kann in Bezug auf die Zeit als linear angesehen werden (d. H. Daten, die im Fall einer Einzeldosis erhalten wurden, können auf Daten hochgerechnet werden, die durch Mehrfachverwendung erhalten wurden. Nach wiederholter Anwendung des Arzneimittels beträgt die Akkumulation 1,04, wenn C bewertet wirdmax und 1,38 bei der Bewertung der AUCτ Die Restkonzentrationen von Nintedanib bleiben ein Jahr oder länger stabil.
Saugen. Cmax Nintedanib im Blutplasma wird ungefähr 2–4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels während des Essens erreicht (Bereich 0,5–8 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Dosis von 100 mg beträgt 4,69% für gesunde Probanden (90% für MDIs: 3,615–6,078).
Es wurde festgestellt, dass die Exposition von Nintedanib proportional zur Dosis zunimmt (in den Dosisbereichen 50–450 mg einmal täglich und 150–300 mg zweimal täglich). Nachhaltige Konzentrationen im Blutplasma werden maximal innerhalb einer Woche nach Beginn der Aufnahme erreicht.
Die Exposition von Nintedanib steigt nach dem Essen um etwa 20% im Vergleich zur Einnahme des Arzneimittels auf leeren Magen (MDI: 95,3–152,5%), und die Absorption verlangsamt sich. Median der Leistungszeit Cmax im Blutplasma auf nüchternen Magen - 2 Stunden nach dem Essen - 3,98 Stunden.
Verteilung. Die Verteilung von Nintedanib erfolgt durch zweiphasige Kinetik. Nach dem Ein- / Ausführen während der Endphase wird ein großes V beobachtetd - 1050 l, geometrischer Variationskoeffizient (gCV) - 45%. Verknüpfung von Nintedanib mit menschlichen Plasmaproteinen in vitro als signifikant angesehen, beträgt der assoziierte Anteil 97,8%. Das Hauptprotein, das an der Bindung beteiligt ist, ist das Albumin des Blutserums. Nintedanib ist hauptsächlich im Plasma verteilt, das Blut / Plasma-Verhältnis beträgt 0,869.
Nintedanib ist ein Substrat für P-gp. Es wird gezeigt, dass Nintedanib in vitro ist kein Substrat oder Inhibitor von Polypeptidträgern organischer Anionen (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1), einem Träger organischer Kationen-2 (OCT-2) oder einem Protein, das mit der Resistenz gegen mehrere Arzneimittel assoziiert ist-2 (MRP2). Nintedanib ist auch kein Substrat für BCRP. In vitro Es wurde festgestellt, dass Nintedanib eine schwache Hemmaktivität in Bezug auf hat OCT-1, BCRP und P-gp, von dem angenommen wird, dass es wenig klinische Bedeutung hat. Die gleiche Schlussfolgerung wurde in Bezug auf Nintedanib als Substrat für gezogen OCT-1.
Stoffwechsel. Die Hauptreaktion, die am Metabolismus von Nintedanib beteiligt ist, ist die hydrolytische Spaltung unter Verwendung von Estheraz, die zur Bildung eines freien sauren Nintedanib-Metaboliten führt. In präklinischen Studien in vivo Es wird festgestellt, dass dieser Metabolit trotz der Wirkung auf die Zielrezeptoren des Arzneimittels keine Effizienz aufweist. In Zukunft wird es durch die Enzyme von UDF-GT glucuronisiert (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) mit Glucuronidbildung.
Es wird angenommen, dass die Biotransformation von Nintedanib unter Beteiligung von CYP-Isophenium nur in geringem Umfang erfolgt. Die Hauptbeteiligung ist die CYP3A4-Isopurment. In der Studie ADME Beim Menschen konnte der unter Beteiligung von CYP-Isophenien gebildete Hauptmetabolit im Plasma nicht nachgewiesen werden. Laut der Studie in vitroDer CYP-abhängige Metabolismus beträgt ungefähr 5%, während die Spaltung durch die Esterasen 25% beträgt.
Die Schlussfolgerung. Die gesamte Plasma-Clearance nach / in der Infusion beträgt 1390 ml / min (gCV 28,8%). Die Nierenausscheidung eines konstanten Wirkstoffs innerhalb von 48 Stunden nach der Einnahme des Nintedanibs beträgt ungefähr 0,05% des Dosiswerts (gCV 31,5%) und nach / in der Einführung ungefähr 1,4% (gCV 24,2%); Die renale Clearance beträgt 20 ml / min (gCV 32,6%. Nach dem Einnehmen 14C-Nintedanibus-radioaktives Material wurde hauptsächlich mit Galle ausgeschieden und im Kot gefunden (93,4% der Dosis, gCV 2,61%). Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamtclearance beträgt 0,649% des Dosiswerts (gCV 26,3%). Die Auszahlung gilt nach 4 Tagen nach der Zulassung als vollständig (mehr als 90%). T1/2 Nintedanib liegt zwischen 10 und 15 Stunden (gCV ca. 50%).
Abhängigkeit von der Auswirkung auf die Exposition
Nicht-Glazial-Lungenkrebs (NMRL). Bei der Untersuchung der Abhängigkeit unerwünschter Phänomene von der Pharmakokinetik von Nintedanib wurde eine Tendenz zur Steigerung der Aktivität von Leberenzymen mit einer stärkeren Exposition von Nintedanib festgestellt. Bei Verstößen des LCD wird keine solche Abhängigkeit festgestellt. Für klinische Endpunkte wurde die Analyse der Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Effizienz nicht durchgeführt. Unter Verwendung der Methode der logistischen Regression wird eine statistisch signifikante Beziehung zwischen der Exposition von Nintedanib und der Auswirkung auf Änderungen, die durch die dynamische Kontrast-MRT-Methode erfasst werden, hergestellt.
ILF . Eine Analyse der Expositions-Antwort-Beziehung zeigte eine Typ-E-Beziehungmax zwischen der Exposition in dem Bereich, der in einer Reihe von Studien der Phasen II und III beobachtet wurde, und dem jährlichen Grad der Verringerung der erzwungenen Lungenkapazität; EC50 betrug etwa 3-5 ng / ml (relative Standardfehler: 54–67%). In Bezug auf die Sicherheit, Es kann eine schwache Beziehung zwischen der Exposition von Nintedanib im Blutplasma und der erhöhten Aktivität von ALT und / oder AST bestehen. Tatsächlich, Die verwendete Dosis kann ein signifikanterer prognostischer Risikofaktor für die Entwicklung von Durchfall jeglicher Intensität sein, selbst wenn die Exposition im Blutplasma nicht als bestimmender Risikofaktor ausgeschlossen werden kann.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Die pharmazeutischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit ILF und NMRL, vergleichbar
Basierend auf den Ergebnissen der populären pharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit ILF und NMRL und deskriptiven Studien, Die Wirkung von Nintedanib hatte keinen Einfluss auf den Boden (unter Berücksichtigung des Körpergewichts) beeinträchtigte Nierenfunktion von leichter bis mäßiger Schwere (Berechnung für die Kreatinin-Clearance) Metastasen in der Leber, allgemeiner Zustand des Patienten (Bewertung des Schadstoffs der Eastern Joint Cancer Group, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Alkoholkonsum oder der P-gp-Genotyp. Eine beliebte pharmakokinetische Analyse ergab einen moderaten Effekt von Alter, Körpergewicht und Rasse auf die Wirkung von Nintedanib. Aufgrund der Tatsache, dass der Effekt zwischen den Individuen sehr unterschiedlich war, wurden diese Einflüsse als klinisch nicht signifikant angesehen. Es wird jedoch eine sorgfältige Überwachung von Patienten empfohlen, die mehrere dieser nachstehend aufgeführten Risikofaktoren identifizieren.
Alter. Die Exposition von Nintedanib nimmt mit zunehmendem Alter linear zu. Bei 45-jährigen Patienten (5. Perzentil) der Wert der AUCτ, ss (im Gleichgewicht für die Dosierungsperiode) war um 16% niedriger und bei 76-jährigen Patienten (95. Perzentil) um 13% höher als bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. Die während der Analyse geschätzte Altersspanne betrug 29–85 Jahre; Über 75 Jahre wurden bei ungefähr 5% der Patientenpopulation beobachtet. Ähnliche Studien wurden bei Kindern nicht durchgeführt.
Körpermasse. Es besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Exposition von Nintedanib. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg (5. Perzentil) der AUC-Wertτ, ss um 25% erhöht und bei Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg (95. Perzentil) um 19% verringert im Vergleich zu Patienten mit einem mittleren Körpergewicht von 71,5 kg.
Rennen. Die durchschnittliche geometrische Exposition von Nintedanib ist bei Patienten - Chinesen, Taiwanern und Indern - um 33% höher und bei koreanischen Patienten um 22% niedriger als bei Patienten der kaukasischen Rasse (angepasst an das Körpergewicht). Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität des Arzneimittels werden diese Effekte jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Die Daten für Patienten der Negroid-Rasse sind sehr begrenzt, der Bereich dieser Daten ähnelt den Patienten der kaukasischen Rasse.
Leberfunktionsstörungen. In einer Studie zu Phase I wurde bei der Untersuchung der einmaligen Verabreichung des Arzneimittels der Wert von C untersuchtmax und die AUC waren bei Freiwilligen mit leichten Leberfunktionsstörungen 2,2-mal höher (Klasse A auf der Child Pugh-Skala; 90% CI: 1,3–3,7 für Cmax und 1,2–3,8 für AUC) als gesunde Freiwillige. Für Freiwillige mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Klasse B auf der Child Pugh-Skala), Cmax (90% der MDIs: 4,4–13,2) war 7,6-mal höher und 8,7-mal höher als die AUC (90% CI: 5,7–13,1) im Vergleich zu gesunden Probanden. An der Studie waren keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beteiligt (Klasse C auf der Child-Pew-Skala).
- Anti-Fumor - Proteintirosinjkinase-Inhibitor [Typocumor - Protein-Kinaz-Inhibitoren]
Induktoren / P-gp-Inhibitoren. Nintedanib ist ein Substrat für P-gp. Es wird gezeigt, dass die gemeinsame Verwendung mit einem aktiven P-gp-Inhibitor Ketokonazol die Exposition von Nintedanib, gemessen an der Größe der AUC, um das 1,61-fache und nach dem Wert von C bewertetmax1,83 mal. Die gleichzeitige Anwendung von Rhympicin (aktiver P-gp-Induktor) führt zu einer Abnahme der Exposition von Nintedanib, gemessen an der Größe der AUC, um 50,3% und gemessen am Wert von Cmaxum 60,3% (im Vergleich zur Verwendung eines einzelnen Nintedanib). Aktive P-gp-Inhibitoren (z. Ketokonazol oder Redimicin) bei gemeinsamer Anwendung mit OFEV® kann die Exposition von Nintedanib erhöhen. Bei solchen Patienten sollte die Toleranz gegenüber Nintedanib sorgfältig überwacht werden.
Aktive P-gp-Induktoren (z.Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und perforierte Arzneimittel) können die Exposition von Nintedanib verringern. Es wird empfohlen, eine alternative Begleittherapie ohne oder mit minimaler induzierender Wirkung auf das P-gp-System auszuwählen.
CYP's . CYP bietet nur einen kleinen Teil der Biotransformation von Nintedanib. In präklinischen Studien haben Nintedanib und seine Metaboliten (freier saurer Metabolit von Nintedanib und seinem Glucuronid) Isophenium CYP nicht gehemmt oder induziert. Daher wird die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nintedanib aufgrund der Wirkung auf CYP-Isophenie als gering angesehen.
Simultan-Therapie mit Pyrphenidon Die gleichzeitige Ernennung von Nintedanib mit Pyrphenidon wurde in einer Studie mit parallelen Gruppen japanischer Patienten mit ILF untersucht. Die Wirkungen von Nintedanib nahmen bei der Verschreibung von Pyrphenidon im Vergleich zur Ernennung von nur Nintedanib tendenziell ab. Nintedanib hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pyrphenidon. Aufgrund der kurzen gleichzeitigen Exposition und der geringen Anzahl von Patienten können keine Schlussfolgerungen über die Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Behandlung gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Medikamenten. Gleichzeitige Anwendung von Nintedanib mit Dotsetaxel (75 mg / m)2) verändert die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel nicht signifikant.
Die Möglichkeit einer Wechselwirkung von Nintedanib mit hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
Gleichzeitige Aufnahme mit Essen. OFEV® Es wird empfohlen, gleichzeitig mit der Einnahme einzunehmen (siehe. Pharmakokinetik).
Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.
Haltbarkeit von Vargatef®3 Jahre.Nicht nach dem auf dem Paket angegebenen Ablaufdatum bewerben.
Die Kapseln sind weich | 1 Kappen. |
Wirkstoff : | |
Nintedanibaethansulfonat | 120,4 / 180,6 mg |
das entspricht 100/150 mg Base Nintedanib | |
Hilfsstoffe : Triglyceride der durchschnittlichen Kette - 107,4 / 161,1 mg; festes Fett - 51 / 76,5 mg; Lecithin - 1,2 / 1,8 mg | |
Kapselhülle : Gelatine - 111,24 / 141,84 mg; Glycerin 85% - 49,09 / 61,43 mg; Titandioxid (E171) - 1,21 / 0,39 mg; Eisenoxidrot (Suspension mit Glycerin 85%) - 0,0® Typ S-1-17823 |
Kapseln, 100 mg. Jeweils 10 Kappen. in Aluminium-Aluminium-Blister. 6 bl. ein Papppaket einlegen.
Oder jeweils 10 Kappen. in Aluminium-Aluminium-Blister. 6 bl. ein Papppaket einlegen. Bei 2 Packungen wird Pappe in einen Polypropylenfilm gelegt.
Kapseln, 150 mg. Jeweils 10 Kappen. in Aluminium-Aluminium-Blister. 6 bl. ein Papppaket einlegen.