Nitro-Dur

Transdermal nitroglycerin ist zur Vorbeugung indiziert von angina pectoris aufgrund von koronarer Herzkrankheit. Der Beginn der Wirkung von transdermale nitroglycerin ist nicht ausreichend schnell für dieses Produkt zu werden nützlich beim Abbruch eines akuten Anfalls.

Die empfohlene Anfangsdosis liegt zwischen 0,2 mg / h* und 0,4 mg/hr*. Dosen zwischen 0,4 mg / h* und 0,8 mg / h* haben gezeigt, dass Wirksamkeit für 10 bis 12 Stunden täglich für mindestens 1 Monat (die längste Zeit untersucht) der intermittierenden Verabreichung. Obwohl das minimum nitratfrei ist Intervall wurde nicht definiert, Daten zeigen, dass ein nitratfreies Intervall von 10 bis 12 Stunden sind ausreichend (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Somit ist eine geeignete Dosierungsschema für nitroglycerin-Pflaster würde eine tägliche patch-on-Periode enthalten von 12 bis 14 Stunden und einer täglichen patch-off-Periode von 10 bis 12 Stunden.

Obwohl einige gut kontrollierte klinische Studien mit übung toleranztests haben die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit gezeigt, wenn patches werden kontinuierlich getragen, hat die große Mehrheit solcher kontrollierten Studien gezeigt die Entwicklung der Toleranz (dh vollständiger Wirkungsverlust) innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Therapie. Dosisanpassung, auch auf Ebenen viel höher als allgemein verwendet, hat Wirksamkeit nicht wiederhergestellt.

*Freisetzungsraten wurden früher in Bezug auf Arzneimittel beschrieben geliefert pro 24 Stunden. Unter diesen Bedingungen wären die mitgelieferten NITRO-DUR-Systeme bewertet mit 2.5 mg/24 Stunden (0.1 mg/Stunde), 5 mg/24 Stunden (0.2 mg/Stunde), 7.5 mg/24 Stunden (0.3 mg / Stunde), 10 mg / 24 Stunden (0.4 mg / Stunde) und 15 mg / 24 Stunden (0.6 mg/Stunde).

Nitroglycerin ist bei Patienten kontraindiziert, die allergisch darauf. Allergie gegen die in nitroglycerinpflastern verwendeten Klebstoffe hat auch es wurde berichtet, und es stellt in ähnlicher Weise eine Kontraindikation für die Verwendung von dieses Produkt.

verwenden Sie NITRO-DUR nicht bei Patienten, die Phosphodiesterasehemmer (wie sildenafil, tadalafil oder vardenafil) für erektile Dysfunktion oder pulmonale arterielle Hypertonie. Gleichzeitige Verwendung kann verursachen starke blutdruckabfälle.

verwenden Sie NITRO-DUR nicht bei Patienten, die die soluble guanylate cyclase-stimulator riociguat. Gleichzeitige Anwendung kann verursachen Hypotonie.

WARNHINWEISE

Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkungen des NITRO-DUR-Pflaster durch phosphodiesterase-Inhibitoren, Z. B. sildenafil, kann dazu führen, dass schwere Hypotonie. Der Zeitverlauf und die dosisabhängigkeit dieser Wechselwirkung wurden nicht untersucht. Angemessene unterstützende Pflege wurde nicht untersucht, aber es scheint vernünftig, dies als nitratüberdosis zu behandeln, mit Erhöhung der Extremitäten und mit zentraler Volumenausdehnung.

Die Vorteile von transdermalem nitroglycerin bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder kongestiver Herzinsuffizienz wurden nicht etablierten. Wenn man sich entscheidet, nitroglycerin unter diesen Bedingungen zu verwenden, vorsichtig klinische oder hämodynamische überwachung muss verwendet werden, um die Gefahren von Hypotonie und Tachykardie.

Ein Kardioverter / defibrillator sollte nicht entladen werden durch eine paddelelektrode, die ein NITRODUR-Pflaster überlagert. Der Lichtbogen, der kann in dieser situation zu sehen ist an sich harmlos, aber es kann verbunden sein mit lokale stromkonzentration, die Schäden an den paddeln und Verbrennungen verursachen kann Patient.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Schwere Hypotonie, insbesondere bei aufrechter Haltung, kann mit sogar kleinen Dosen von nitroglycerin auftreten, besonders bei älteren Menschen. Das Transdermale NITRO-DUR-Infusionssystem sollte daher mit Vorsicht angewendet werden bei älteren Patienten, die möglicherweise volumenmäßig erschöpft sind, mehrere Medikamente einnehmen oder die aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend sind. Hypotonie induziert durch nitroglycerin kann von paradoxen Bradykardie begleitet werden und erhöht angina pectoris.

Ältere Patienten können anfälliger für Hypotonie sein und kann ein höheres Risiko haben, bei den therapeutischen Dosen von nitroglycerin.

Nitrattherapie kann die angina verschlimmern, verursacht durch hypertrophe Kardiomyopathie, insbesondere bei älteren Menschen.

Bei Industriearbeitern, die einer langzeitexposition ausgesetzt waren unbekannte (vermutlich hohe) Dosen organischer Nitrate, Toleranz tritt eindeutig auf. Brustschmerzen, akuter Myokardinfarkt und sogar plötzlicher Tod sind aufgetreten während der vorübergehenden Entnahme von Nitraten aus diesen Arbeitern, demonstrieren die Existenz der wahren physischen Abhängigkeit.

Mehrere klinische Studien bei Patienten mit angina pectoris haben nitroglycerin-Therapien ausgewertet, die eine 10-bis 12-stündige, nitratfreies Intervall. In einigen dieser Studien erhöhte sich die Häufigkeit von Angina-Attacken während des nitratfreien Intervalls wurden in geringer Anzahl beobachtet von Patienten. In einer Studie hatten die Patienten am Ende eine verminderte Bewegungstoleranz des nitratfreien Intervalls. Hämodynamischer Rückprall wurde nur selten beobachtet; auf der anderen Seite waren nur wenige Studien so konzipiert, dass rebound, wenn es aufgetreten, wäre entdeckt worden. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für die routine, klinische Verwendung von transdermalem nitroglycerin ist unbekannt.

Informationen für Patienten

Tägliche Kopfschmerzen begleiten manchmal die Behandlung mit nitroglycerin. Bei Patienten, die diese Kopfschmerzen bekommen, können die Kopfschmerzen ein marker der Aktivität des Medikaments. Patienten sollten der Versuchung widerstehen, vermeiden Sie Kopfschmerzen, indem Sie den Zeitplan Ihrer Behandlung mit nitroglycerin ändern, da der Verlust von Kopfschmerzen mit dem gleichzeitigen Verlust von antianginal verbunden sein kann Wirksamkeit.

Die Behandlung mit nitroglycerin kann verbunden sein mit Benommenheit im stehen, besonders kurz nach dem aufstehen von einem Liegerad oder Sitzposition. Dieser Effekt kann häufiger bei Patienten auftreten, die auch konsumierte Alkohol.

Nach normalem Gebrauch gibt es genug restliches nitroglycerin in verworfenen Flecken, dass Sie eine potenzielle Gefahr für Kinder und Haustiere sind.

A patientenblatt wird mit den Systemen geliefert.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Tierische Karzinogenese-Studien mit topisch angewandter nitroglycerin wurden nicht durchgeführt.

Ratten, die bis zu 434 mg/kg/Tag Nahrungsergänzungsmittel erhalten nitroglycerin für 2 Jahre entwickelte dosisbedingte fibrotische und neoplastische Veränderungen in der Leber, einschließlich Karzinome und interstitielle zelltumoren in Hoden. Bei hoch Dosis, die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei beiden Geschlechtern Betrug 52% gegenüber 0% in Kontrollen und Inzidenz von Hodentumoren waren 52% vs 8% in Kontrollen. Lebenslange diätetische Verabreichung von bis zu 1058 mg/kg/Tag nitroglycerin war nicht tumorigenisch bei Mäusen.

Nitroglycerin war in Ames-tests schwach mutagen durchgeführt in zwei verschiedenen Labors. Dennoch gab es keine Beweise für mutagenität in einem in vivo dominanten letalen assay mit männlichen Ratten, behandelt mit Dosen bis zu etwa 363 mg / kg / Tag, po oder in in vitro zytogenetische tests bei Ratten Hund und Gewebe.

In einer drei-Generationen-reproduktionsstudie erhielten Ratten diätetisches nitroglycerin in Dosen bis zu etwa 434 mg / kg / Tag für 6 Monate vor die Paarung der f0-generation mit einer Behandlung, die durch aufeinanderfolgende F1 und F2-Generationen. Die hohe Dosis war mit einer verminderten Futteraufnahme verbunden und körpergewichtszunahme bei beiden Geschlechtern bei allen Paarungen. Keine spezifischen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit der f0-generation wurde gesehen. Unfruchtbarkeit bei Kindern festgestellt es wurde jedoch einem erhöhten interstitiellen Zellgewebe zugeschrieben und aspermatogenese bei den hochdosierten Männern. In dieser drei-Generationen-Studie gibt es gab keine klaren Beweise für Teratogenität.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Tierteratologische Studien wurden nicht mit nitroglycerin transdermale Systeme. Teratologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen, wurden jedoch mit topisch aufgetragener nitroglycerinsalbe in Dosen durchgeführt bis zu 80 mg/kg/Tag bzw. 240 mg/kg / Tag. Keine toxischen Wirkungen auf Dämme oder Föten wurden in jeder getesteten Dosis gesehen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nitroglycerin sollte einer schwangeren Frau verabreicht werden nur wenn klar benötigt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob nitroglycerin ausgeschieden wird in menschliche Milch. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Vorsicht geboten sein trainiert, wenn nitroglycerin einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten haben nicht gegründet worden.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien des Transdermalen NITRO-DUR-Infusionssystems nicht ausreichend Informationen, um festzustellen, ob Probanden, die 65 Jahre und ältere reagieren anders als jüngere Probanden. Zusätzliche klinische Daten aus der veröffentlichten Literatur zeigen, dass ältere Menschen erhöht haben Empfindlichkeit gegenüber Nitraten, die zu Hypotonie und erhöhtem Risiko führen kann fallenden. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten in der Regel vorsichtig sein beginnend am unteren Ende des dosierbereichs, was die größere Frequenz widerspiegelt der verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion und der begleitenden Krankheit oder andere medikamentöse Therapie.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen auf nitroglycerin sind im Allgemeinen Dosis Verwandte, und fast alle diese Reaktionen sind das Ergebnis von nitroglycerin Aktivität als Vasodilatator. Kopfschmerzen, die schwerwiegend sein können, sind am häufigsten berichtete Nebenwirkung. Kopfschmerzen können bei jeder Tagesdosis wiederkehrend sein, besonders bei höheren Dosen. Vorübergehende Episoden von Benommenheit, gelegentlich im Zusammenhang mit blutdruckänderungen kann auch auftreten.

Hypotonie tritt selten auf, aber bei einigen Patienten kann schwer genug sein, um ein absetzen der Therapie zu rechtfertigen. Synkope, crescendo angina und rebound-Hypertonie wurden berichtet, sind aber ungewöhnlich.

Allergische Reaktionen auf nitroglycerin sind ebenfalls ungewöhnlich, und die große Mehrheit der gemeldeten Fälle waren Fälle von Kontaktdermatitis oder fixierte arzneimittelausschläge bei Patienten, die nitroglycerin in Salben erhalten oder Patch. Es gab einige Berichte über echte anaphylaktoide Reaktionen und diese Reaktionen können wahrscheinlich bei Patienten auftreten, die nitroglycerin durch eine Route.

Extrem selten haben gewöhnliche Dosen organischer Nitrate verursachte methämoglobinämie bei normal scheinenden Patienten. Methämoglobinämie ist so selten bei diesen Dosen, dass weitere Diskussion über seine Diagnose und die Behandlung wird verschoben (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Reizung an der Applikationsstelle kann auftreten, ist aber selten schwer.

In zwei placebokontrollierten Studien mit intermittierender Therapie mit nitroglycerin-pflastern bei 0,2 bis 0,8 mg / h, die häufigsten nachteiligen Reaktionen unter 307 Probanden waren wie folgt:

Schwangerschaft Kategorie C

Tierteratologische Studien wurden nicht mit nitroglycerin transdermale Systeme. Teratologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen, wurden jedoch mit topisch aufgetragener nitroglycerinsalbe in Dosen durchgeführt bis zu 80 mg/kg/Tag bzw. 240 mg/kg / Tag. Keine toxischen Wirkungen auf Dämme oder Föten wurden in jeder getesteten Dosis gesehen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nitroglycerin sollte einer schwangeren Frau verabreicht werden nur wenn klar benötigt.

Nebenwirkungen auf nitroglycerin sind im Allgemeinen Dosis Verwandte, und fast alle diese Reaktionen sind das Ergebnis von nitroglycerin Aktivität als Vasodilatator. Kopfschmerzen, die schwerwiegend sein können, sind am häufigsten berichtete Nebenwirkung. Kopfschmerzen können bei jeder Tagesdosis wiederkehrend sein, besonders bei höheren Dosen. Vorübergehende Episoden von Benommenheit, gelegentlich im Zusammenhang mit blutdruckänderungen kann auch auftreten.

Hypotonie tritt selten auf, aber bei einigen Patienten kann schwer genug sein, um ein absetzen der Therapie zu rechtfertigen. Synkope, crescendo angina und rebound-Hypertonie wurden berichtet, sind aber ungewöhnlich.

Allergische Reaktionen auf nitroglycerin sind ebenfalls ungewöhnlich, und die große Mehrheit der gemeldeten Fälle waren Fälle von Kontaktdermatitis oder fixierte arzneimittelausschläge bei Patienten, die nitroglycerin in Salben erhalten oder Patch. Es gab einige Berichte über echte anaphylaktoide Reaktionen und diese Reaktionen können wahrscheinlich bei Patienten auftreten, die nitroglycerin durch eine Route.

Extrem selten haben gewöhnliche Dosen organischer Nitrate verursachte methämoglobinämie bei normal scheinenden Patienten. Methämoglobinämie ist so selten bei diesen Dosen, dass weitere Diskussion über seine Diagnose und die Behandlung wird verschoben (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Reizung an der Applikationsstelle kann auftreten, ist aber selten schwer.

In zwei placebokontrollierten Studien mit intermittierender Therapie mit nitroglycerin-pflastern bei 0,2 bis 0,8 mg / h, die häufigsten nachteiligen Reaktionen unter 307 Probanden waren wie folgt:

Hämodynamische Effekte

Nitroglycerin-Vergiftung ist im Allgemeinen mild. Die geschätzte orale letale Dosis von nitroglycerin für Erwachsene beträgt 200 mg 1.200 mg. Säuglinge können anfälliger für Toxizität durch nitroglycerin sein. Beratung mit einem giftzentrum sollte in Betracht gezogen werden.

Laborbestimmungen von Serumspiegel von nitroglycerin und seinen Metaboliten sind nicht weit verbreitet, und solche Bestimmungen haben in jedem Fall keine etablierte Rolle in der Verwaltung von nitroglycerin überdosierung.

Keine Daten sind verfügbar für schlagen Sie physiologische Manöver vor (Z. B. Manöver, um den pH-Wert des Urins zu ändern) das könnte die Ausscheidung von nitroglycerin und seinen aktiven Metaboliten beschleunigen. Ebenso ist nicht bekannt, welche – wenn überhaupt – von diesen Substanzen kann sinnvoll sein durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt.

Kein spezifischer antagonist für die vasodilatatorische Wirkungen von nitroglycerin sind bekannt und es wurde kein Eingriff durchgeführt Gegenstand einer kontrollierten Studie als Therapie einer nitroglycerin-überdosierung. Weil die Hypotonie im Zusammenhang mit einer überdosierung von nitroglycerin ist das Ergebnis von venodilatation und arterielle Hypovolämie, umsichtige Therapie in dieser situation sollte auf die Erhöhung des zentralen flüssigkeitsvolumens gerichtet sein. Passive Erhebung der Beine des Patienten kann ausreichend sein, aber intravenöse infusion von normalen Kochsalzlösung oder ähnliche Flüssigkeit kann ebenfalls erforderlich sein.

Die Verwendung von Adrenalin oder anderen arterielle vasokonstriktoren in dieser Einstellung werden wahrscheinlich mehr Schaden als nützen.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder kongestive Herzinsuffizienz, Therapie, die zu einer Erweiterung des zentralen Volumens führt, ist nicht ohne Gefahr. Die Behandlung einer nitroglycerin-überdosierung bei diesen Patienten kann seien Sie subtil und schwierig, und eine invasive überwachung kann erforderlich sein.

Methämoglobinämie

Nitrationen, die während des Metabolismus von nitroglycerin freigesetzt werden kann Hämoglobin in Methämoglobin oxidieren. Auch bei Patienten völlig ohne Cytochrom b5 Reduktase-Aktivität, aber auch unter der Annahme, dass das Nitrat nitroglycerin wird quantitativ auf die oxidation von Hämoglobin angewendet, etwa 1 mg / kg nitroglycerin sollte vor jedem dieser Patienten benötigt werden manifestiert klinisch signifikante (Â310%) methämoglobinämie. Bei Patienten mit normale Reduktase-Funktion, signifikante Produktion von Methämoglobin sollte benötigen Sie noch größere Dosen nitroglycerin. In einer Studie, in der 36 Patienten erhielt 2 bis 4 Wochen kontinuierliche nitroglycerin-Therapie bei 3.1 bis 4.4 mg/h, der gemessene Durchschnittliche methämoglobinspiegel Betrug 0.2%; dies war vergleichbar mit dem beobachtet bei parallelen Patienten, die placebo erhielten.

Trotz dieser Beobachtungen gibt es Fälle Berichte über signifikante methämoglobinämie in Verbindung mit moderaten überdosierungen von organischen Nitraten. Keiner der betroffenen Patienten war gedacht worden ungewöhnlich anfällig.

Methämoglobinspiegel sind von den meisten klinischen verfügbar Laboratorium. Die Diagnose sollte bei Patienten mit Anzeichen vermutet werden der gestörten Sauerstoffzufuhr trotz ausreichender herzzeitleistung und ausreichender arterieller PO₂. Klassisch wird Methämoglobin im Blut als Schokolade beschrieben Braun, ohne Farbänderung bei lufteinwirkung.

Methämoglobinämie sollte mit Methylenblau behandelt werden wenn der patient kardiale oder ZNS-Effekte von Hypoxie entwickelt. Die Anfangsdosis ist 1 bis 2 mg / kg intravenös über 5 Minuten infundiert. Methämoglobinspiegel wiederholen sollte 30 Minuten später und eine wiederholungsdosis von 0 erhalten werden.5 zu 1.0 mg/kg verwendet werden, wenn der Spiegel erhöht bleibt und der patient immer noch symptomatisch ist. Relative Kontraindikationen für Methylenblau umfassen bekanntes NADH-Methämoglobin reduktasemangel oder G-6-PD-Mangel. Säuglinge unter 4 Monaten reagiert möglicherweise nicht auf Methylenblau aufgrund unreifer NADH-methämoglobinreduktase. Die Austauschtransfusion wurde erfolgreich bei kritisch Kranken Patienten angewendet, wenn methämoglobinämie ist refraktär zur Behandlung.

Das Verteilungsvolumen von nitroglycerin beträgt etwa 3 L / kg, und nitroglycerin wird mit extrem schnellen raten von diesem Volumen befreit, mit einer resultierenden serumhalbwertszeit von etwa 3 Minuten. Der beobachtete Abstand raten (in der Nähe von 1 L / kg / min) überschreiten den hepatischen Blutfluss stark; bekannte stellen von extrahepatischer Stoffwechsel umfassen rote Blutkörperchen und Gefäßwände.

Die ersten Produkte im Stoffwechsel von nitroglycerin sind anorganisches Nitrat und die 1,2-und 1,3-dinitroglycerole. Die Dinitrate sind weniger wirksame Vasodilatatoren als nitroglycerin, aber Sie sind länger in der serum und Ihren Nettobeitrag zur Gesamteffekt der chronischen nitroglycerin-Regime ist nicht bekannt. Die Dinitrate werden weiter metabolisiert zu (nichtvasoaktive) Mononitrate und letztlich zu Glycerin und Kohlendioxid.

Um die Entwicklung der Toleranz gegenüber nitroglycerin zu vermeiden, arzneimittelfreie Intervalle von 10 bis 12 Stunden sind bekanntermaßen ausreichend; kürzer Intervalle wurden nicht gut untersucht. In einer gut kontrollierten klinischen Studie, Probanden, die nitroglycerin erhielten, Schienen einen Rückprall oder Entzug zu zeigen Wirkung, so dass Ihre übungstoleranz am Ende des täglichen drogenfreien das Intervall war geringer als das der parallelgruppe, die placebo erhielt.

Bei gesunden Freiwilligen, stationäre Plasmakonzentrationen nitroglycerin um etwa 2 Stunden nach der Anwendung eines Pflasters erreicht und werden für die Dauer des Tragens des Systems beibehalten (Beobachtungen wurden begrenzt auf 24 Stunden). Nach Entfernung des Pflasters, die Plasmakonzentration nimmt mit einer Halbwertszeit von etwa einer Stunde ab.