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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 01.04.2022
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Neoresotyl ist indiziert, um die Wachheit bei Erwachsenen Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), Narkolepsie oder schichtarbeitsstörung (SWD) zu verbessern.
Anwendungsbeschränkungen
bei OSA ist Neoresotyl zur Behandlung von übermäßiger Schläfrigkeit und nicht zur Behandlung der zugrunde liegenden Obstruktion indiziert. Wenn kontinuierlicher positiver atemwegsdruck (CPAP) die Behandlung der Wahl für einen Patienten ist, sollte eine maximale Anstrengung zur Behandlung mit CPAP für einen angemessenen Zeitraum vor der Einleitung von Neoresotyl wegen übermäßiger Schläfrigkeit unternommen werden.
Dosierung bei Obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und Narkolepsie
Die empfohlene Dosierung von Neoresotyl für Patienten mit OSA oder Narkolepsie beträgt 150 mg bis 250 mg oral einmal täglich als Einzeldosis am morgen.
Bei Patienten mit OSA wurden Dosen von bis zu 250 mg/Tag, die als Einzeldosis verabreicht wurden, gut vertragen, es gibt jedoch keine konsistenten Beweise dafür, dass diese Dosen einen zusätzlichen nutzen bieten, der über die Dosis von 150 mg / Tag hinausgeht.
Dosierung bei Schichtarbeitsstörung (SWD)
Die empfohlene Dosierung von Neoresotyl für Patienten mit SWD beträgt 150 mg oral einmal täglich als Einzeldosis etwa 1 Stunde vor Beginn Ihrer Arbeitsschicht.
Dosisänderung bei Patienten mit Schwerer Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung sollte die Dosierung von Neoresotyl reduziert werden.
Anwendung bei Geriatrischen Patienten
Die Anwendung niedrigerer Dosen und eine genaue überwachung bei geriatrischen Patienten sollten in Betracht gezogen werden.
Neoresotyl ist bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen modafinil oder armodafinil oder seine inaktiven Inhaltsstoffe kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Schwere Dermatologische Reaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom Und Toxische Epidermale Nekrose
In Verbindung mit der Anwendung von Neoresotyl (armodafinil) oder modafinil (der racemischen Mischung von S - und R-enantiomeren) wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, die einen Krankenhausaufenthalt und ein absetzen der Behandlung erfordern.
Neoresotyl wurde bei pädiatrischen Patienten in keiner Umgebung untersucht und ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten für keine Indikation zugelassen.
In klinischen Studien mit modafinil Betrug die Häufigkeit von Hautausschlägen, die zum absetzen führten, bei pädiatrischen Patienten etwa 0, 8% (13 pro 1, 585) (Alter < 17 Jahre); diese Hautausschläge umfassten 1 Fall eines möglichen Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und 1 Fall einer scheinbaren multiorganischen überempfindlichkeitsreaktion/ Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und Systemischen Symptomen (DRESS). Einige der Fälle waren mit Fieber und anderen Anomalien (Z. B. Erbrechen, Leukopenie) verbunden. Die mittlere Zeit bis zum Ausschlag, die zum absetzen führte, Betrug 13 Tage. Bei 380 pädiatrischen Patienten, die placebo erhielten, wurden keine solchen Fälle beobachtet.
Haut-und Mundgeschwüre, Blasenbildung und Ulzerationen wurden mit modafinil und Neoresotyl in der postmarketing-Einstellung berichtet. In einigen Fällen wurde über ein Wiederauftreten von Anzeichen und Symptomen schwerwiegender dermatologischer Reaktionen nach rechallenge berichtet.
Seltene Fälle von schwerem oder lebensbedrohlichem Hautausschlag, einschließlich SJS und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), wurden bei Erwachsenen und Kindern mit weltweiten Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit modafinil und Neoresotyl berichtet.
Es gibt keine Faktoren, einschließlich der Dauer der Therapie, von denen bekannt ist, dass Sie das Risiko des Auftretens oder die schwere des hautausschlags im Zusammenhang mit modafinil oder Neoresotyl Vorhersagen. In Fällen, in denen der Zeitpunkt des Auftretens angegeben wurde, trat ein schwerwiegender Hautausschlag 1 Tag bis 2 Monate nach Beginn der Behandlung auf, es wurden jedoch vereinzelte Fälle schwerwiegender dermatologischer Reaktionen mit Symptomen berichtet, die nach längerer Behandlung (Z. B. 3 Monate) begannen.
Obwohl gutartige Hautausschläge auch bei Neoresotyl auftreten, ist es nicht möglich, zuverlässig vorherzusagen, welche Hautausschläge sich als ernst erweisen. Dementsprechend sollte Neoresotyl beim ersten Anzeichen von Hautausschlag, Haut-oder mundgeschwüren oder Blasenbildung oder Ulzerationen abgesetzt werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht medikamentös bedingt. Ein Abbruch der Behandlung kann nicht verhindern, dass ein Hautausschlag lebensbedrohlich wird oder dauerhaft behindert oder entstellt.
Arzneimittelreaktion Mit Eosinophilie Und Systemsymptomen (DRESS) / Multiorgan-Überempfindlichkeit
DRESS, auch bekannt als multiorganüberempfindlichkeit, wurde mit Neoresotyl berichtet. DRESS tritt typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, in Verbindung mit Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie und/oder Gesichtsschwellung in Verbindung mit anderen organsystembeteiligungen wie hepatitis, nephritis, hämatologischen Anomalien, Myokarditis oder myositis auf, die manchmal einer akuten Virusinfektion ähneln. Eosinophilie ist oft vorhanden. Diese Störung ist variabel in Ihrer expression, und andere Organsysteme, die hier nicht erwähnt werden, können beteiligt sein. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von überempfindlichkeit (e.g., Fieber, Lymphadenopathie) vorhanden sein, obwohl Hautausschlag nicht offensichtlich ist.
Ein tödlicher Fall von DRESS, der in enger zeitlicher Assoziation (3 Wochen) mit Beginn der Neoresotylbehandlung auftrat, wurde im postmarketing-Umfeld berichtet. Darüber hinaus traten multiorganische überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich mindestens eines Todesfalls nach der Markteinführung, in enger zeitlicher Assoziation (mittlere Zeit bis zum Nachweis von 13 Tagen; Bereich 4-33) zur Einleitung von modafinil auf. Obwohl es nur eine begrenzte Anzahl von berichten gab, können überempfindlichkeitsreaktionen mehrerer Organe zu Krankenhausaufenthalten führen oder lebensbedrohlich sein.
Bei Verdacht auf eine überempfindlichkeitsreaktion mehrerer Organe sollte Neoresotyl abgesetzt werden. Obwohl es keine Fallberichte gibt, die auf eine kreuzsensitivität mit anderen Arzneimitteln hinweisen, die dieses Syndrom hervorrufen, würde die Erfahrung mit Arzneimitteln im Zusammenhang mit multiorganüberempfindlichkeit darauf hindeuten, dass dies möglich ist.
Angioödem und Anaphylaxie-Reaktionen
Angioödem und überempfindlichkeit (mit Hautausschlag, Dysphagie und Bronchospasmus) wurden bei Neoresotyl beobachtet. Den Patienten sollte geraten werden, die Therapie abzubrechen und Ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf ein Angioödem oder eine Anaphylaxie hindeuten (Z. B. Schwellung von Gesicht, Augen, Lippen, Zunge oder Kehlkopf; Schwierigkeiten beim schlucken oder atmen; Heiserkeit).
Anhaltende Schläfrigkeit
Patienten mit abnormaler Schläfrigkeit, die Neoresotyl einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich Ihr Wachzustand möglicherweise nicht normalisiert. Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Neoresotyl einnehmen, sollten Häufig auf Ihren Grad der Schläfrigkeit überprüft und gegebenenfalls empfohlen werden, das fahren oder andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden. Verschreibende ärzte sollten sich auch bewusst sein, dass Patienten Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit möglicherweise nicht anerkennen, bis Sie während bestimmter Aktivitäten direkt zu Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit befragt werden.
Psychiatrische Symptome
In Narkolepsie -, OSA-und SWD-kontrollierten Studien vor der Zulassung mit Neoresotyl waren Angstzustände, Unruhe, Nervosität und Reizbarkeit bei Patienten unter Neoresotyl im Vergleich zu placebo (Neoresotyl 1,2% und placebo 0,3%) häufiger Gründe für ein absetzen der Behandlung. Depression war auch ein Grund für das absetzen der Behandlung häufiger bei Patienten unter Neoresotyl im Vergleich zu placebo (Neoresotyl 0,6% und placebo 0,2%). Fälle von Selbstmordgedanken wurden in klinischen Studien beobachtet.
Vorsicht ist geboten, wenn neoresotyl Patienten mit Psychosen, Depressionen oder Manie in der Vorgeschichte verabreicht wird. Wenn sich psychiatrische Symptome in Verbindung mit der Verabreichung von Neoresotyl entwickeln, sollten Sie das absetzen von Neoresotyl in Betracht ziehen.
Psychiatrische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die mit modafinil behandelt wurden. Modafinil und Neoresotyl (armodafinil) sind sehr eng verwandt. Daher wird erwartet, dass die Inzidenz und Art der mit Neoresotyl verbundenen psychiatrischen Symptome der Inzidenz und Art dieser Ereignisse mit modafinil ähnlich sind.
Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit der Anwendung von Neoresotyl, von denen einige zu Krankenhausaufenthalten geführt haben, waren Manie, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Suizidgedanken und aggression. Viele, aber nicht alle Patienten, die psychiatrische Nebenwirkungen entwickelten, hatten eine frühere psychiatrische Vorgeschichte. In diesen Fällen Lagen die berichteten täglichen Neoresotyl-gesamtdosen zwischen 50 mg und 450 mg, einschließlich Dosen unter und über den empfohlenen Dosierungen.
Auswirkungen auf die Fähigkeit, Maschinen zu Fahren und zu Benutzen
Obwohl gezeigt wurde, dass Neoresotyl keine funktionelle Beeinträchtigung hervorruft, kann jedes Medikament, das das Zentralnervensystem (ZNS) beeinflusst, das Urteilsvermögen, das denken oder die motorischen Fähigkeiten verändern. Patienten sollten vor dem Betrieb eines Automobils oder anderer gefährlicher Maschinen gewarnt werden, bis vernünftigerweise sicher ist, dass die Neoresotyltherapie Ihre Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht beeinträchtigt.
Kardiovaskuläre Ereignisse
In klinischen Studien mit modafinil wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Brustschmerzen, Herzklopfen, Dyspnoe und vorübergehende ischämische T-wellenänderungen im EKG, bei drei Probanden in Verbindung mit mitralklappenprolaps oder linksventrikulärer Hypertrophie beobachtet. Es wird empfohlen, dass Neoresotyl-Tabletten nicht bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit mitralklappenprolaps angewendet werden, bei denen das mitralklappenprolaps-Syndrom aufgetreten ist, wenn zuvor ZNS-Stimulanzien erhalten wurden. Befunde, die auf ein mitralklappenprolaps-Syndrom hindeuten, umfassen, sind aber nicht auf ischämische EKG-Veränderungen beschränkt, Brustschmerzen, oder Arrhythmie. Wenn ein neuer Beginn eines dieser Befunde Auftritt, sollten Sie eine kardiale Bewertung in Betracht ziehen.
Blutdrucküberwachung in kurzfristigen (≤ 3-monatigen) vor der Zulassung kontrollierten Studien mit OSA, SWD und Narkolepsie zeigten einen geringen durchschnittlichen Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Patienten, die Neoresotyl im Vergleich zu placebo erhielten (1.2 bis 4.3 mmHg in den verschiedenen versuchsgruppen). Es gab auch einen etwas größeren Anteil von Patienten mit Neoresotyl, die neue oder erhöhte antihypertensive Medikamente benötigten (2.9%) im Vergleich zu Patienten unter placebo (1.8%). In vor der Zulassung kontrollierten Studien gab es einen kleinen, aber konsistenten durchschnittlichen Anstieg der Pulsfrequenz gegenüber placebo. Dieser Anstieg variierte von 0.9 bis 3.5 BPM. Eine erhöhte überwachung der Herzfrequenz und des Blutdrucks kann bei Patienten mit Neoresotyl angebracht sein. Bei der Verschreibung von Neoresotyl an Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Vorsicht geboten.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).
Schwere Dermatologische Reaktionen
Beraten Sie Patienten und Pflegepersonal über das Risiko potenziell tödlicher schwerwiegender Hautreaktionen. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome, die eine ernsthafte Hautreaktion signalisieren können. Weisen Sie Patienten an, Neoresotyl abzubrechen, und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn während der Behandlung mit Neoresotyl eine Hautreaktion wie Hautausschlag, Mundgeschwüre, Blasen oder Hautpeeling Auftritt.
< / multiorganüberempfindlichkeit
Weisen Sie Patienten an, dass Fieber, das mit Anzeichen einer Beteiligung anderer Organe (Z. B. Hautausschlag, Lymphadenopathie, Leberfunktionsstörungen) einhergeht, medikamentös bedingt sein kann und unverzüglich Ihrem Arzt gemeldet werden sollte.
Angioödem Und Anaphylaktische Reaktionen
Beraten Sie Patienten über lebensbedrohliche Symptome, die auf Anaphylaxie oder Angioödem hindeuten (wie Nesselsucht, Schluck-oder Atembeschwerden, Heiserkeit oder Schwellung von Gesicht, Augen, Lippen oder Zunge), die bei Neoresotyl auftreten können. Weisen Sie Sie an, Neoresotyl abzubrechen und diese Symptome sofort Ihrem Arzt zu melden.
Wachheit
Beraten Sie Patienten, dass die Behandlung mit Neoresotyl Ihre abnormale Tendenz zum einschlafen nicht beseitigt. Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Sie Ihr Vorheriges Verhalten in Bezug auf potenziell gefährliche Aktivitäten (Z. B. fahren, bedienen von Maschinen) oder andere Aktivitäten, die ein angemessenes wachheitsniveau erfordern, nicht ändern sollten, bis und es sei denn, es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Neoresotyl ein wachheitsniveau erzeugt, das solche Aktivitäten zulässt. Beraten Sie Patienten, dass Neoresotyl kein Ersatz für den Schlaf ist.
Fortsetzung Zuvor Verschriebener Behandlungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass es wichtig sein kann, dass Sie Ihre zuvor verschriebenen Behandlungen fortsetzen (Z. B. sollten Patienten mit OSA, die CPAP erhalten, dies auch weiterhin tun).
Psychiatrische Symptome
Raten Sie Patienten, die Einnahme von Neoresotyl abzubrechen und sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn Sie unter Depressionen, Angstzuständen oder Anzeichen von Psychose oder Manie leiden.
Schwangerschaft
Weisen Sie Frauen darauf hin, dass es ein schwangerschaftsexpositionsregister gibt, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Neoresotyl ausgesetzt sind.
Weibchen mit Fortpflanzungspotential
Vorsicht Frauen in Bezug auf das potenzielle erhöhte Risiko einer Schwangerschaft bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva (einschließlich depot oder implantierbarer Kontrazeptiva) mit Neoresotyl und raten Frauen, die eine hormonelle Verhütungsmethode anwenden, eine zusätzliche barrieremethode oder eine alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethode während der Behandlung mit Neoresotyl und für einen Monat nach absetzen von Neoresotyl anzuwenden.
Begleitmedikation
Raten Sie Patienten, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen oder einnehmen möchten, da möglicherweise Wechselwirkungen zwischen Neoresotyl und anderen Arzneimitteln auftreten können.
Alkohol
Informieren Sie die Patienten, dass die Verwendung von Neoresotyl in Kombination mit Alkohol nicht untersucht wurde. Beraten Sie Patienten, dass es ratsam ist, Alkohol während der Einnahme von Neoresotyl zu vermeiden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
In einer Maus-karzinogenitätsstudie wurde armodafinil (r-modafinil) in oralen Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag bei Männern und 100 mg/kg/Tag bei Frauen für ungefähr zwei Jahre verabreicht, es wurden keine tumorgenen Wirkungen beobachtet.
In einer rattenkarzinogenitätsstudie wurde modafinil (eine Mischung aus R - und S-modafinil) zwei Jahre lang in oralen Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag verabreicht; es wurden keine tumorgenen Wirkungen beobachtet.
Bei den höchsten Dosen, die an Maus und Ratte untersucht wurden, waren die armodafinil-plasmaexpositionen (auc) bei der MRHD von Neoresotyl (250 mg/Tag) geringer als beim Menschen.
Mutagenese
Armodafinil war negativ in einem in vitro bakteriellen reverse mutation assay und in einem in vitro chromosomale aberration assay in menschlichen Lymphozyten.
Modafinil war negativ in einer Reihe von in vitro (D. H. bakterielle umgekehrte mutation, mauslymphom tk, chromosomenaberration in menschlichen Lymphozyten, zelltransformation in BALB/3T3-mausembryozellen) oder in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleus) - assays.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Eine fertilitäts-und frühembryonalentwicklung (zur implantation) Studie wurde nicht mit armodafinil allein durchgeführt.
Die orale Verabreichung von modafinil (Dosen von bis zu 480 mg / kg / Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und die Fortsetzung bei Frauen bis zum 7.Tag der Schwangerschaft führten zu einer Verlängerung der Paarungszeit bei der höchsten Dosis; es wurden keine Auswirkungen auf andere fertilitäts-oder fortpflanzungsparameter beobachtet. Die no-effect-Dosis von 240 mg/kg / Tag war mit einer plasma-armodafinil-AUC assoziiert, die unter der MRHD von Neoresotyl beim Menschen lag.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftsregister
Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Neoresotyl ausgesetzt sind. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, schwangere Patienten zu registrieren, oder schwangere Frauen können sich in das Register eintragen, indem Sie 1-866-404-4106 anrufen.
Risikoübersicht
Begrenzte verfügbare Daten zur Anwendung von armodafinil bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um das mit dem Medikament verbundene Risiko unerwünschter schwangerschaftsergebnisse zu informieren. Intrauterine wachstumsbeschränkung und spontane Abtreibung wurden in Verbindung mit armodafinil und modafinil berichtet. Obwohl die Pharmakologie von armodafinil nicht identisch mit der der sympathomimetischen Amine ist, teilt armodafinil einige pharmakologische Eigenschaften mit dieser Klasse. Einige Sympathomimetika wurden mit einer intrauterinen wachstumsbeschränkung und spontanen Abtreibungen in Verbindung gebracht.
In tiervermehrungsstudien an armodafinil (r-modafinil) und modafinil (einer Mischung aus R-und s-modafinil), die bei schwangeren Ratten (armodafinil, modafinil) und Kaninchen (modafinil) während der Organogenese durchgeführt wurden, wurde bei klinisch relevanten plasmabelastungen ein Nachweis der entwicklungstoxizität (erhöhte embryofetal-und Nachkommen-Mortalität, vermindertes Fetales Wachstum) beobachtet.
Alle Schwangerschaften haben ein hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Ergebnisse. Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Daten
Tierdaten
Die orale Verabreichung von armodafinil (60, 200 oder 600 mg/kg/Tag) an schwangere Ratten während der gesamten Organogenese führte zu einem verringerten Körpergewicht des Fötus und zu erhöhten fetalen Variationen, die auf eine wachstumsverzögerung bei der höchsten Dosis hindeuten, die ebenfalls mütterlich toxisch war. Die höchste no-effect-Dosis für embryofetale entwicklungstoxizität bei Ratten (200 mg/kg/Tag) war mit einer plasma-armodafinil-Exposition (AUC) verbunden, die unter der beim Menschen empfohlenen maximaldosis (MRHD) von Neoresotyl (250 mg/Tag) lag.
Modafinil (50, 100 oder 200 mg/kg/Tag), das schwangeren Ratten während der gesamten Organogenese oral verabreicht wurde, führte zu einer Zunahme der resorptionen und einer erhöhten Inzidenz fetaler Variationen bei der höchsten getesteten Dosis. Die höhere no-effect-Dosis für embryofetale entwicklungstoxizität (100 mg/kg/Tag) war mit einer plasma-armodafinil-AUC assoziiert, die bei Menschen bei der MRHD von Neoresotyl geringer war. In einer anschließenden rattenstudie mit bis zu 480 mg/kg/Tag modafinil wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryofetalentwicklung beobachtet.
In einer Studie, in der modafinil (45, 90 oder 180 mg/kg / Tag) schwangeren Kaninchen während der Organogenese oral verabreicht wurde, war der Tod des Embryos bei der höchsten Dosis erhöht. Die höchste no-effect-Dosis für entwicklungstoxizität (100 mg/kg/Tag) war mit einer plasma-armodafinil-AUC assoziiert, die unter der MRHD von Neoresotyl beim Menschen lag.
Die Verabreichung von Modafinil an Ratten während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit in oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag führte zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosen von mehr als 20 mg/kg/Tag, was zu einer plasma-armodafinil-AUC führte weniger als beim Menschen bei der MRHD von Neoresotyl. Bei überlebenden Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf postnatale Entwicklungs-und neurobehaviorale Parameter beobachtet.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von armodafinil oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Wirkung dieses Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Modafinil war in rattenmilch vorhanden, wenn Tiere während der Laktationsperiode dosiert wurden. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an armodafinil und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch armodafinil oder den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann bei Anwendung mit Neoresotyl und einen Monat nach absetzen der Therapie verringert werden. Empfehlen Sie Frauen, die eine hormonelle Verhütungsmethode anwenden, eine zusätzliche barrieremethode oder eine alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethode während der Behandlung mit Neoresotyl und für einen Monat nach absetzen der Neoresotylbehandlung anzuwenden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Bei pädiatrischen Patienten, die modafinil erhielten, wurde ein schwerer Hautausschlag beobachtet.
Geriatrische Anwendung
Bei älteren Patienten kann die elimination von armodafinil und seinen Metaboliten infolge des Alterns verringert werden. Daher sollte die Verwendung niedrigerer Dosen und eine genaue überwachung in dieser population in Betracht gezogen werden.
Leberfunktionsstörung
Die Dosierung von Neoresotyl sollte bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung reduziert werden.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden im folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Schwere Dermatologische Reaktionen
- Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie Und Systemsymptomen (DRESS)/Multiorgan-Überempfindlichkeit
- Angioödem und Anaphylaxie-Reaktionen
- Anhaltende Schläfrigkeit
- Psychiatrische Symptome
- Auswirkungen auf die Fähigkeit, Maschinen zu Fahren und zu Benutzen
- Kardiovaskuläre Ereignisse
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Neoresotyl wurde bei über 1.100 Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit OSA, SWD und Narkolepsie auf Sicherheit untersucht.
die Häufigsten Nebenwirkungen
In den placebokontrollierten klinischen Studien waren Kopfschmerzen, übelkeit, Schwindel und Schlaflosigkeit die häufigsten Nebenwirkungen ( ≥ 5%), die mit der Anwendung von Neoresotyl häufiger einhergingen als bei mit placebo behandelten Patienten. Das Nebenwirkungsprofil war in allen Studien ähnlich.
Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die mit einer rate von 1% oder mehr auftraten und bei mit Neoresotyl behandelten Patienten häufiger auftraten als bei mit placebo behandelten Patienten in den placebokontrollierten klinischen Studien.max.
Dosisabhängige Nebenwirkungen
In den placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Dosen von 150 mg/Tag und 250 mg/Tag von Neoresotyl und placebo verglichen wurden, waren die folgenden Nebenwirkungen dosisabhängig: Kopfschmerzen, Hautausschlag, Depressionen, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit und übelkeit. Siehe Tabelle 2 für weitere Informationen.max
In placebokontrollierten klinischen Studien brachen 44 der 645 Patienten (7%), die Neoresotyl erhielten, aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 16 der 445 (4%) Patienten, die placebo erhielten. Der häufigste Grund für das absetzen waren Kopfschmerzen (1%).
Laboranomalien
Klinische Chemie, Hämatologie und Urinanalyse Parameter wurden in den Studien überwacht. Es wurde festgestellt, dass die mittleren Plasmaspiegel von gamma-glutamyltransferase (GGT) und alkalischer phosphatase (AP) nach Verabreichung von Neoresotyl, jedoch nicht von placebo, höher waren. Nur wenige Patienten hatten jedoch ggT-oder AP-Erhöhungen außerhalb des normalen Bereichs. Es zeigten sich keine Unterschiede in Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase( AST), Gesamtprotein, albumin oder gesamtbilirubin, obwohl es seltene Fälle von isolierten Erhöhungen von AST und/oder ALT gab. Ein einzelner Fall von leichter Panzytopenie wurde nach 35 behandlungstagen beobachtet und mit absetzen des Arzneimittels behoben. In klinischen Studien wurde eine geringe mittlere Abnahme der serumharnsäure gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu placebo beobachtet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Neoresotyl nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Magen-Darm-Erkrankungen: Wunden im Mund (einschließlich Blasenbildung im Mund und Ulzerationen)
Tödliche überdosierungen mit modafinil allein oder mit Neoresotyl oder modafinil in Kombination mit anderen Arzneimitteln wurden im postmarketing-Umfeld berichtet. Symptome, die am häufigsten eine überdosierung von Neoresotyl oder modafinil allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln begleiten, umfassen Angstzustände, Dyspnoe, Schlaflosigkeit; Symptome des Zentralnervensystems wie Unruhe, Desorientierung, Verwirrtheit, Erregung und Halluzination; Verdauungsstörungen wie übelkeit und Durchfall; und kardiovaskuläre Veränderungen wie Tachykardie, Bradykardie, Bluthochdruck und Brustschmerzen.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für die toxischen Wirkungen einer Neoresotyl-überdosierung. Solche überdosierungen sollten mit in Erster Linie unterstützender Pflege, einschließlich kardiovaskulärer überwachung, behandelt werden.
Armodafinil zeigt lineare zeitunabhängige Kinetik nach einmaliger und mehrfacher oraler Verabreichung. Die Erhöhung der systemischen Exposition ist proportional über den Dosisbereich von 50 bis 400 mg. Nach 12 Wochen Dosierung wurde keine zeitabhängige Veränderung der Kinetik beobachtet. Der scheinbare steady state für armodafinil wurde innerhalb von 7 Tagen nach der Dosierung erreicht. Im steady state beträgt die systemische Exposition für armodafinil 1.8-fache der nach einer Einzeldosis beobachteten Exposition. Die konzentrationszeitprofile des R-enantiomers nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Neoresotyl oder 100 mg PROVIGIL (modafinil, ein 1:1-Gemisch aus R-und S-enantiomeren) sind nahezu überlagerbar. Die Cmax und AUC0-∞ von armodafinil im steady-state waren jedoch nach Verabreichung von 200 mg Neoresotyl um etwa 37% bzw. 70% höher als die entsprechenden Werte von modafinil nach Verabreichung von 200 mg PROVIGIL aufgrund der schnelleren clearance des S-enantiomers (eliminationshalbwertszeit ca..
Absorption
Neoresotyl wird nach oraler Verabreichung leicht resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wurde aufgrund der wässrigen Unlöslichkeit von armodafinil, die die intravenöse Verabreichung ausschloss, nicht bestimmt. Spitzenplasmakonzentrationen werden bei etwa 2 Stunden im nüchternen Zustand erreicht. Die nahrungswirkung auf die gesamte Bioverfügbarkeit von Neoresotyl wird als minimal angesehen; die Zeit bis zum erreichen der spitzenkonzentration (tmax) kann sich jedoch im gefütterten Zustand um ungefähr 2-4 Stunden verzögern. Da die Verzögerung von tmax auch später mit erhöhten Plasmakonzentrationen einhergeht, kann die Nahrung möglicherweise den Beginn und den zeitlichen Verlauf der pharmakologischen Wirkung von Neoresotyl beeinflussen.
Verteilung
Neoresotyl hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 42 L. Daten, die für die armodafinil-proteinbindung spezifisch sind, sind nicht verfügbar. Modafinil ist jedoch mäßig an Plasmaprotein (etwa 60%) gebunden, hauptsächlich an albumin. Das Potenzial für Wechselwirkungen von Neoresotyl mit hoch proteingebundenen Arzneimitteln wird als minimal angesehen.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von Neoresotyl zeigt armodafinil einen offensichtlichen monoexponentiellen Rückgang der spitzenplasmakonzentration. Die scheinbare terminal t½ ist etwa 15 Stunden. Die orale clearance von Neoresotyl beträgt etwa 33 mL / min.
Stoffwechsel
in vitro undin vivo Daten zeigen, dass armodafinil einer hydrolytischen desamidierung, S-oxidation und aromatischen ringhydroxylierung mit anschließender glucuronidkonjugation der hydroxylierten Produkte unterzogen wird. Die amidhydrolyse ist der wichtigste Stoffwechselweg, wobei die sulfonbildung durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 als Nächstes von Bedeutung ist. Die anderen oxidativen Produkte werden zu langsam in vitro gebildet, um die Identifizierung der Verantwortlichen enzyme zu ermöglichen. Nur zwei Metaboliten erreichen nennenswerte Konzentrationen im plasma (D. H. R-modafinil-Säure und modafinil-Sulfon).
Ausscheidung
Daten, die für Die neoresotyldisposition spezifisch sind, sind nicht verfügbar. Modafinil wird jedoch hauptsächlich über den Stoffwechsel, vorwiegend in der Leber, ausgeschieden, wobei weniger als 10% der mutterverbindung im Urin ausgeschieden werden. Insgesamt 81% der verabreichten Radioaktivität wurden in 11 Tagen nach der Dosis, vorwiegend im Urin (80% vs. 1,0% im Kot), wiederhergestellt.