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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 06.04.2022
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Prävention von Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung
MEPRON-Suspendierung ist zur Verhinderung von angezeigt Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung (PCP) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 13 Jahren), die Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) nicht vertragen können.
Behandlung von leichter bis mittelschwerer Pneumocystis jiroveci-Pneumonie
Die MEPRON-Suspension ist zur akuten oralen Behandlung von leichtem bis mittelschwerem PCP bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 13 Jahren) angezeigt, die TMP-SMX nicht tolerieren können
Nutzungsbeschränkungen
Die klinische Erfahrung mit MEPRON zur Behandlung von PCP war auf Patienten mit leichtem bis mittelschwerem PCP (alveolar-arterieller Sauerstoffdiffusionsgradient [(A-a) DO2] ≤ 45 mm Hg) beschränkt. Die Behandlung schwererer PCP-Episoden mit MEPRON wurde nicht untersucht. Die Wirksamkeit von MEPRON bei Patienten, bei denen die Therapie mit TMP-SMX fehlschlägt, wurde ebenfalls nicht untersucht.
Dosierung zur Vorbeugung von P. jiroveci Lungenentzündung
Die empfohlene orale Dosierung beträgt 1.500 mg (10 ml) einmal täglich zusammen mit der Nahrung.
Dosierung zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer P. jiroveci-Lungenentzündung
Die empfohlene orale Dosierung beträgt 750 mg (5 ml) zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis = 1.500 mg), die 21 Tage lang zusammen mit der Nahrung verabreicht wird.
Wichtige Anweisungen zur Verwaltung
Verabreichen Sie die MEPRON-Suspension zum Einnehmen mit der Nahrung, um niedrigere Plasma-Atovaquon-Konzentrationen zu vermeiden, die das Ansprechen auf die Therapie einschränken können.
MEPRON Foil Pouch
- Öffnen Sie jeden 5-ml-Beutel, indem Sie entlang der gepunkteten Linie falten und am horizontalen Schlitz wie mit dem Pfeil auf dem Beutel angegeben aufreißen.
- Nehmen Sie bei einer Dosis von 5 ml den gesamten Inhalt entweder durch direktes Einsetzen in den Mund oder durch Abgeben in einen Dosierlöffel (5 ml) oder eine Tasse vor der oralen Verabreichung.
- Nehmen Sie für eine Dosis von 10 ml den gesamten Inhalt von 2 Beuteln ein.
MEPRON Flasche
Die Flasche vorsichtig schütteln, bevor Sie die empfohlene Dosierung verabreichen.
MEPRON-Suspension ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auftreten oder aufgetreten sind (z.Angioödem, Bronchospasmus, Rachenverspannungen, Urtikaria) zu Atovaquon oder einer der Komponenten von MEPRON
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Risiko einer begrenzten oralen Absorption
Die Resorption der oral verabreichten MEPRON-Suspension ist begrenzt, kann jedoch signifikant erhöht werden, wenn das Medikament zusammen mit der Nahrung eingenommen wird. Wenn MEPRON-Suspension nicht zusammen mit Lebensmitteln verabreicht wird, kann dies zu niedrigeren Plasma-Atovaquon-Konzentrationen führen und das Ansprechen auf die Therapie einschränken. Betrachten Sie die Therapie mit anderen Wirkstoffen bei Patienten mit Schwierigkeiten bei der Einnahme von MEPRON-Suspension mit Nahrungsmitteln oder bei Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken können.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Atovaquon behandelt wurden, wurden Fälle von cholestatischer Hepatitis, erhöhten Leberenzymen und tödlichem Leberversagen berichtet.
Wenn Sie Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung behandeln, überwachen Sie die Patienten nach Verabreichung von MEPRON genau
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien an Ratten waren negativ; 24-monatige Studien an Mäusen (dosiert mit 50, 100, oder 200 mg / kg / Tag) zeigte bei allen getesteten Dosen einen behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulärem Adenom und hepatozellulärem Karzinom, die mit dem 1,4- bis 3,6-fachen der durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen beim Menschen während der akuten Behandlung von PCP korrelierte. Atovaquon war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames Salmonella-Mutagenitätstest negativ, der Maus-Lymphom-Mutagenese-Assay, und der kultivierte zytogenetische Test des menschlichen Lymphozyten. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. MEPRON sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Atovaquon war nicht teratogen und verursachte bei Ratten bei Plasmakonzentrationen bis zum 2- bis 3-fachen der geschätzten Exposition des Menschen keine Reproduktionstoxizität (Dosis von 1.000 mg / kg / Tag bei Ratten). Atovaquon verursachte bei Kaninchen eine maternale Toxizität bei Plasmakonzentrationen, die ungefähr die Hälfte der geschätzten Exposition des Menschen betrugen. Die mittleren fetalen Körperlängen und -gewichte waren verringert, und es gab eine höhere Anzahl von frühen Resorptions- und Nachimplantationsverlusten pro Damm (Dosis von 1.200 mg / kg / Tag bei Kaninchen). Es ist nicht klar, ob diese Effekte direkt durch Atovaquon verursacht wurden oder sekundär zur maternalen Toxizität waren. Die Atovaquonkonzentrationen in Kaninchenfeten betrugen durchschnittlich 30% der gleichzeitigen mütterlichen Plasmakonzentrationen. In einer separaten Studie an Ratten, denen eine einzelne 14C-radiolmarkierte Dosis (1.000 mg / kg) verabreicht wurde, betrugen die Radiokohlenstoffkonzentrationen in Rattenfeten 18% (mittlere Trächtigkeit) und 60% (späte Trächtigkeit) der gleichzeitigen mütterlichen Plasmakonzentrationen.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Atovaquon in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn MEPRON einer stillenden Frau verabreicht wird. In einer Rattenstudie (mit Dosen von 10 und 250 mg / kg) betrugen die Atovaquonkonzentrationen in der Milch bei beiden Dosen 30% der gleichzeitigen Atovaquonkonzentrationen im mütterlichen Plasma.
Pädiatrische Anwendung
Hinweise auf Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) wurden nicht nachgewiesen. In einer Studie mit MEPRON-Suspension, die 12 Tage lang einmal täglich mit Nahrungsmitteln an 27 HIV-1-infizierte, asymptomatische Säuglinge und Kinder zwischen 1 Monat und 13 Jahren verabreicht wurde, war die Pharmakokinetik von Atovaquon altersabhängig. Die durchschnittlichen Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentrationen bei den 24 Probanden mit verfügbaren Konzentrationsdaten sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5: Durchschnittliche Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentrationen bei pädiatrischen Probanden
Alter | Dosis der MEPRON-Aussetzung | ||
10 mg / kg | 30 mg / kg | 45 mg / kg | |
Durchschnittliches Css in mcg / ml (Mittelwert ± SD) | |||
1-3 Monate | 5.9 | 27,8 ± 5,8 | |
(n = 1) | (n = 4) | ||
> 3-24 Monate | 5,7 ± 5,1 | 9,8 ± 3,2 | 15,4 ± 6,6 |
(n = 4) | (n = 4) | (n = 4) | |
> 2-13 Jahre | 16,8 ± 6,4 | 37,1 ± 10,9 | |
(n = 4) | (n = 3) | ||
Css = Konzentration im stationären Zustand. |
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit MEPRON umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:
- Hepatotoxizität.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Da viele Probanden, die an klinischen Studien mit MEPRON teilnahmen, Komplikationen bei fortgeschrittener HIV-Krankheit (Human Immunodeficiency Virus) hatten, war es häufig schwierig, durch MEPRON verursachte Nebenwirkungen von denen zu unterscheiden, die durch zugrunde liegende Erkrankungen verursacht wurden.
PCP-Präventionsversuche
In zwei klinischen Studien wurde die MEPRON-Suspension mit Dapson oder aerosolisiertem Pentamidin bei HIV-1-infizierten Jugendlichen (13 bis 18 Jahre) und erwachsenen Probanden mit PCP-Risiko (CD4-Zahl <200 Zellen / mm³ oder frühere PCP-Episode) verglichen. und nicht in der Lage, TMP-SMX zu tolerieren .
Dapson-Vergleichsstudie
In der Dapson-Vergleichsstudie (n = 1.057) war die Mehrheit der Probanden weiß (64%), männlich (88%) und erhielt bei Randomisierung eine Prophylaxe für PCP (73%); Das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Die Probanden erhielten einmal täglich 1.500 mg MEPRON-Suspension (n = 536) oder einmal täglich 100 mg Dapson (n = 521). Die mediane Expositionsdauer betrug 6,7 bzw. 6,5 Monate. Daten zu Nebenwirkungen wurden nur für Nebenwirkungen gesammelt, die einen Abbruch der Behandlung erforderten und bei Patienten, die mit MEPRON-Suspension oder Dapson behandelt wurden, mit ähnlichen Häufigkeiten auftraten (Tabelle 1). Unter den Probanden, die bei der Einschreibung weder Dapson noch Atovaquon einnahmen (n = 487), traten bei 43% der mit Dapson behandelten Probanden und bei 20% der mit MEPRON-Suspension behandelten Probanden Nebenwirkungen auf, die einen Abbruch der Behandlung erforderten. Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Durchfall und Erbrechen) wurden bei Patienten, die mit MEPRON-Suspension behandelt wurden, häufiger berichtet (Tabelle 1).
Tabelle 1: Prozentsatz (> 2%) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Behandlung in der Dapson-vergleichenden PCP-Präventionsstudie erfordern
Unerwünschte Reaktion | Alle Themen | |
MEPRON Sus Rente 1.500 mg / Tag (n = 536)% | Dapson 100 mg / Tag (n = 521)% | |
Hautausschlag | 6.3 | 8.8 |
Übelkeit | 4.1 | 0,6 |
Durchfall | 3.2 | 0,2 |
Erbrechen | 2.2 | 0,6 |
Vergleichsstudie mit aerosolisiertem Pentamidin
In der aerosolisierten Pentamidin-Vergleichsstudie (n = 549) war die Mehrheit der Probanden weiß (79%), männlich (92%) und primäre Prophylaxepatienten bei der Einschreibung (58%); Das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre. Die Probanden erhielten einmal täglich eine MEPRON-Suspension in einer Dosis von 750 mg (n = 188) oder 1.500 mg (n = 175) oder alle 4 Wochen (n = 186) aerosolisiertes Pentamidin. Die mediane Expositionsdauer betrug 6,2, 6,0 bzw. 7,8 Monate. Tabelle 2 fasst die klinischen Nebenwirkungen zusammen, die von ≥ 20% der Probanden berichtet wurden, die entweder die 1.500-mg-Dosis der MEPRON-Suspension oder aerosolisiertes Pentamidin erhielten.
Hautausschlag trat häufiger bei Patienten auf, die mit MEPRON-Suspension (46%) behandelt wurden, als bei Patienten, die mit aerosolisiertem Pentamidin (28%) behandelt wurden. Behandlungslimitierende Nebenwirkungen traten bei 25% der mit MEPRON-Suspension behandelten Personen 1.500 mg einmal täglich und bei 7% der mit aerosolisiertem Pentamidin behandelten Personen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die ein Absetzen der Dosierung in der Gruppe erforderten, die einmal täglich eine MEPRON-Suspension von 1.500 mg erhielt, waren Hautausschlag (6%), Durchfall (4%) und Übelkeit (3%). Die häufigste Nebenwirkung, die ein Absetzen der Dosierung in der Gruppe erfordert, die aerosolisiertes Pentamidin erhält, war Bronchospasmus (2%).
Tabelle 2: Prozentsatz (≥ 20%) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen in der aerosolisierten Pentamidin-Vergleichs-PCP-Präventionsstudie
Unerwünschte Reaktion | MEPRON Suspension 1.500 mg / Tag (n = 175)% | Aerosolisiertes Pentamidin (n = 186)% |
Durchfall | 42 | 35 |
Hautausschlag | 39 | 28 |
Kopfschmerzen | 28 | 22 |
Übelkeit | 26 | 23 |
Fieber | 25 | 18 |
Rhinitis | 24 | 17 |
Andere Reaktionen, die bei ≥ 10% der Probanden auftraten, die die empfohlene Dosis der MEPRON-Suspension (1.500 mg einmal täglich) erhielten, waren Erbrechen, Schwitzen, Grippesyndrom, Sinusitis, Juckreiz, Schlaflosigkeit, Depression und Myalgie.
PCP-Behandlungsversuche
Sicherheitsinformationen werden aus 2 klinischen Wirksamkeitsstudien der MEPRON-Tablettenformulierung vorgelegt: 1) eine randomisierte, Doppelblindstudie zum Vergleich von MEPRON-Tabletten mit TMP-SMX bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und mildes bis mäßiges PCP [A-a)DO2] ≤ 45 mm Hg und PaO2 ≥ 60 mm Hg an der Raumluft; 2) eine randomisierte, Offene Studie zum Vergleich von MEPRON-Tabletten mit intravenös (IV) Pentamidinisethionat bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem PCP, die Trimethoprim- oder Sulfa-Antimikrobielle Mittel nicht vertragen konnten.
Vergleichende TMP-SMX-Studie
In der TMP-SMX-Vergleichsstudie (n = 408) war die Mehrheit der Probanden weiß (66%) und männlich (95%); Das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre. Die Probanden erhielten 21 Tage lang dreimal täglich MEPRON 750 mg (drei 250-mg-Tabletten) oder 21 Tage lang dreimal täglich TMP 320 mg plus SMX 1.600 mg; Die mediane Expositionsdauer betrug 21 bzw. 15 Tage.
Tabelle 3 fasst alle klinischen Nebenwirkungen zusammen, die von ≥ 10% der Studienpopulation unabhängig von der Zuordnung gemeldet wurden. Neun Prozent der Probanden, die MEPRON erhielten, und 24 Prozent der Probanden, die TMP-SMX erhielten, brachen die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung ab. Unter den Probanden, die abbrachen, brachen 4% der Probanden, die MEPRON erhielten, und 8% der Probanden in der TMP-SMX-Gruppe die Therapie wegen Hautausschlag ab.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen mit MEPRON-Suspension in der empfohlenen Dosis (750 mg zweimal täglich) war ähnlich wie bei der Tablettenformulierung.
Tabelle 3: Prozentsatz (≥ 10%) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen in der TMP-SMX-Vergleichs-PCP-Behandlungsstudie
Unerwünschte Reaktion | MEPRON Tablets (n = 203)% | TMP-SMX (n = 205)% |
Hautausschlag (einschließlich makulopapulär) | 23 | 34 |
Übelkeit | 21 | 44 |
Durchfall | 19 | 7 |
Kopfschmerzen | 16 | 22 |
Erbrechen | 14 | 35 |
Fieber | 14 | 25 |
Schlaflosigkeit | 10 | 9 |
Zwei Prozent der mit MEPRON behandelten Probanden und 7 Prozent der mit TMP-SMX behandelten Probanden hatten eine vorzeitige Therapie aufgrund von ALT / AST-Erhöhungen
Vergleichende Pentamidin-Studie
In der Pentamidin-Vergleichsstudie (n = 174) war die Mehrheit der Probanden in der Population der Primärtherapie-Studie (n = 145) weiß (72%) und männlich (97%); Das Durchschnittsalter betrug 37 Jahre. Die Probanden erhielten 21 Tage lang dreimal täglich MEPRON 750 mg (drei 250-mg-Tabletten) oder 21 Tage lang täglich eine Infusion mit 3 bis 4 mg / kg Single Pentamidinisethionat IV. Die mediane Expositionsdauer betrug 21 bzw. 14 Tage.
Tabelle 4 fasst die klinischen Nebenwirkungen zusammen, die von ≥ 10% der Grundtherapie-Studienpopulation unabhängig von der Zuschreibung gemeldet wurden. Weniger Probanden, die MEPRON erhielten, berichteten von Nebenwirkungen als Probanden, die Pentamidin erhielten (63% vs. 72%). Allerdings brachen nur 7% der Probanden die Behandlung mit MEPRON aufgrund von Nebenwirkungen ab, während 41% der Probanden, die Pentamidin erhielten, die Behandlung aus diesem Grund abbrachen. Von den 5 Probanden, die die Therapie mit MEPRON abbrachen, berichteten 3 über Hautausschlag (4%). Hautausschlag war bei keinem Thema schwerwiegend. Die am häufigsten genannten Gründe für das Absetzen der Pentamidintherapie waren Hypoglykämie (11%) und Erbrechen (9%).
Tabelle 4: Prozentsatz (≥ 10%) der Probanden mit ausgewählten Nebenwirkungen in der Pentamidin-Vergleichs-PCP-Behandlungsstudie (Primary Therapy Group)
Unerwünschte Reaktion | MEPRON Tablets (n = 73)% | Pentamidin (n = 71)% |
Fieber | 40 | 25 |
Übelkeit | 22 | 37 |
Hautausschlag | 22 | 13 |
Durchfall | 21 | 31 |
Schlaflosigkeit | 19 | 14 |
Kopfschmerzen | 18 | 28 |
Erbrechen | 14 | 17 |
Husten | 14 | 1 |
Schweiß | 10 | 3 |
Monilia, mündlich | 10 | 3 |
Laboranomalie wurde als Grund für den Abbruch der Behandlung bei 2 von 73 Probanden (3%), die MEPRON erhielten, und bei 14 von 71 Probanden (20%), die Pentamidin erhielten, angegeben. Ein Proband (1%), das MEPRON erhielt, hatte erhöhte Kreatinin- und BUN-Spiegel und ein Proband (1%) erhöhte Amylase-Spiegel. In dieser Studie traten bei Probanden (8% gegenüber 4%), die MEPRON-Tabletten bzw. Pentamidin erhielten, erhöhte Amylase-Spiegel auf.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung der MEPRON-Suspendierung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Methämoglobinämie, Thrombozytopenie.
Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Bronchospasmus, Engegefühl im Hals und Urtikaria.
Augenerkrankungen
Vortex-Keratopathie.
Magen-Darm-Störungen
Pankreatitis.
Hepatobiliäre Störungen
Hepatitis, tödliches Leberversagen.
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und Hautentnahmung.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Akute Nierenfunktionsstörung.
Bei einem Patienten, der eine nicht spezifizierte Dosis Dapson einnahm, trat eine Methämoglobinämie auf. Hautausschlag wurde auch nach Überdosierung gemeldet. Es ist kein Gegenmittel gegen Atovaquon bekannt, und es ist derzeit nicht bekannt, ob Atovaquon dialyzierbar ist.
Absorption
Atovaquon ist eine hochlipophile Verbindung mit geringer wässriger Löslichkeit. Die Bioverfügbarkeit von Atovaquon hängt stark von der Formulierung und Ernährung ab. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 750-mg-Dosis der MEPRON-Suspension, die unter Fütterungsbedingungen bei 9 HIV-1-infizierten (CD4> 100 Zellen / mm³) Freiwilligen verabreicht wurde, betrug 47% ± 15%.
Die Verabreichung von Atovaquon mit Nahrungsmitteln verbessert die Absorption um das Zweifache. In einer Studie erhielten 16 gesunde Freiwillige nach einer Fastenzeit über Nacht und nach einem Standardfrühstück (23 g Fett: 610 kCal) eine Einzeldosis von 750 mg MEPRON-Suspension. Die mittlere Fläche (± SD) unter den AUC-Werten (Konzentrationszeitkurve) unter Fasten- und Fütterungsbedingungen betrug 324 ± 115 bzw. 801 ± 320 h • mcg / ml, was einer 2,6 ± 1,0-fachen Erhöhung entspricht. Die Wirkung von Lebensmitteln (23 g Fett: 400 kCal) auf die Plasma-Atovaquon-Konzentrationen wurde auch in einer randomisierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen bei 19 HIV-1-infizierten Freiwilligen (CD4 <200 Zellen / mm³) bewertet, die tägliche Dosen von 500 erhielten mg MEPRON-Suspension. Die AUC-Werte unter Fasten- und Fütterungsbedingungen betrugen 169 ± 77 bzw. 280 ± 114 h • mcg / ml. Die maximalen Werte für die Plasma-Atovaquon-Konzentration (Cmax) unter Fasten- und Fütterungsbedingungen betrugen 8,8 ± 3,7 bzw. 15,1 ± 6,1 µg / ml.
Dosisproportionalität
Die Plasma-Atovaquon-Konzentrationen steigen nicht proportional zur Dosis an. Wenn MEPRON-Suspension mit Lebensmitteln in Dosierungsschemata von 500 mg einmal täglich, 750 mg einmal täglich und 1.000 mg einmal täglich verabreicht wurde, betrugen die durchschnittlichen Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentrationen 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 bzw. 13,5 ± 5,1 5 5 5 5 5,1 5 5 5 5 5 5 2,1 20000000000000000 mg. Die entsprechenden Cmax-Konzentrationen betrugen 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6, und 16,8 ± 6,4 µg / ml. Wenn MEPRON-Suspension 5 HIV-1-infizierten Freiwilligen in einer Dosis von 750 mg zweimal täglich verabreicht wurde, Die durchschnittliche Steady-State-Plasma-Atovaquonkonzentration betrug 21,0 ± 4,9 µg / ml und Cmax betrug 24,0 ± 5,7 µg / ml. Die minimale Plasma-Atovaquonkonzentration (Cmin) assoziiert mit dem zweimal täglichen 750-mg-Regime betrug 16,7 ± 4,6 mcg / ml
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung von Atovaquon betrug das Verteilungsvolumen im stationären Zustand (Vdss) 0,60 ± 0,17 l / kg (n = 9). Atovaquon ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99,9%) über den Konzentrationsbereich von 1 bis 90 µg / ml. Bei 3 HIV-1-infizierten Kindern, die 2 Wochen lang 750 mg Atovaquon als Tablettenformulierung 4-mal täglich erhielten, Die Cerebrospinalflüssigkeitskonzentrationen von Atovaquon betrugen 0,04, 0,14, und 0,26 mcg / ml, macht weniger als 1% der Plasmakonzentration aus.
Beseitigung
Die Plasma-Clearance von Atovaquon nach intravenöser Verabreichung bei 9 HIV-1-infizierten Freiwilligen betrug 10,4 ± 5,5 ml / min (0,15 ± 0,09 ml / min / kg). Die Halbwertszeit von Atovaquon betrug 62,5 ± 35,3 Stunden nach intravenöser Verabreichung und lag zwischen 67,0 ± 33,4 und 77,6 ± 23,1 Stunden in Versuchen nach Verabreichung der MEPRON-Suspension. Die Halbwertszeit von Atovaquon ist auf den vermuteten enterohepatischen Kreislauf und die eventuelle Beseitigung des Stuhlgangs zurückzuführen. In einer Studie, in der gesunden Probanden 14C-markiertes Atovaquon verabreicht wurde, wurden mehr als 94% der Dosis über 21 Tage als unverändertes Atovaquon im Kot zurückgewonnen. Es gab wenig oder keine Ausscheidung von Atovaquon im Urin (weniger als 0,6%). Es gibt indirekte Hinweise darauf, dass Atovaquon einen begrenzten Metabolismus erfahren kann. Ein spezifischer Metabolit wurde jedoch nicht identifiziert.
Leber- / Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Atovaquon wurde bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
Beziehung zwischen Plasma-Atovaquon-Konzentration und klinischem Ergebnis
In einer Vergleichsstudie mit Atovaquon-Tabletten mit TMP-SMX zur oralen Behandlung von mildem bis mittelschwerem PCP, bei der Patienten mit HIV / AIDS 21 Tage lang dreimal täglich 750 mg Atovaquon-Tabletten erhielten, betrug die mittlere Atovaquonkonzentration im Steady-State 13,9 ± 6,9 mcg / ml (n = 133). Die Analyse dieser Daten ergab eine Beziehung zwischen der Plasma-Atovaquon-Konzentration und einer erfolgreichen Behandlung (Tabelle 6).
Tabelle 6: Beziehung zwischen Plasma-Atovaquon-Konzentration und erfolgreicher Behandlung
Steady-State-Plasma-Atovaquonkonzentrationen (mcg / ml) | Erfolgreiche Behandlunga Nein. Erfolge / Nein. in der Gruppe (%) | |||
Beobachtet | Voraussichtlichb | |||
0 bis <5 | 0/6 | 0% | 1,5 / 6 | 25% |
5 bis <10 | 26.18 | 69% | 14.7 / 26 | 57% |
10 bis <15 | 30/38 | 79% | 31,9 / 38 | 84% |
15 bis <20 | 18/19 | 95% | 18.1 / 19 | 95% |
20 bis <25 | 18/18 | 100% | 17,8 / 18 | 99% |
25+ | 6/6 | 100% | 6/6 | 100% |
a Eine erfolgreiche Behandlung wurde als Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen definiert, die mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Therapie bestehen blieben. Die Verbesserung der klinischen und respiratorischen Maßnahmen wurde anhand einer Zusammenstellung von Parametern bewertet, die Mundkörpertemperatur, Atemfrequenz, Schweregradwerte für Husten, Atemnot und Brustschmerzen / -stärke umfassten. Diese Analyse basierte auf Daten von Probanden, für die sowohl Ergebnis- als auch Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentrationsdaten verfügbar waren. b Basierend auf einer logistischen Regressionsanalyse. |
Ein Dosierungsschema für die MEPRON-Suspension zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem PCP wurde ausgewählt, um durchschnittliche Plasma-Atovaquon-Konzentrationen von ungefähr 20 µg / ml zu erreichen, da sich zuvor gezeigt hat, dass diese Plasmakonzentration gut verträglich und mit dem höchsten Behandlungserfolg verbunden ist Raten (Tabelle 6). In einer offenen PCP-Behandlungsstudie mit MEPRON-Suspension wurden Dosierungsschemata von 1.000 mg einmal täglich, 750 mg zweimal täglich, 1.500 mg einmal täglich und 1.000 mg zweimal täglich untersucht. Die durchschnittliche Steady-State-Plasma-Atovaquon-Konzentration, die bei der zweimal täglichen Dosis von 750 mg zu den Mahlzeiten erreicht wurde, betrug 22,0 ± 10,1 µg / ml (n = 18).