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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
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Verringerung des Schlaganfallrisikos und der systemischen Embolie bei nichtvalvulärer Vorhofflimmern
Lixiana ist angezeigt, um das Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie (SE) bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (NVAF) zu verringern.
Nutzungsbeschränkung für NVAF
Lixiana sollte bei Patienten mit CrCL> 95 ml / min wegen eines erhöhten Risikos für ischämischen Schlaganfall im Vergleich zu Warfarin nicht angewendet werden.
Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie
Lixiana ist zur Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) nach 5 bis 10 Tagen nach der Ersttherapie mit einem parenteralen Antikoagulans indiziert.
Nicht-valvuläre Vorhofflimmern
Die empfohlene Dosis von Lixiana beträgt 60 mg, die einmal täglich oral eingenommen werden. Bewerten Sie die Kreatinin-Clearance, wie sie unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung * berechnet wurde, bevor Sie mit der Therapie mit Lixiana beginnen. Verwenden Sie Lixiana nicht bei Patienten mit CrCL> 95 ml / min.
Reduzieren Sie die Lixiana-Dosis bei Patienten mit CrCL 15 bis 50 ml / min einmal täglich auf 30 mg.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 Jahre) x (Gewicht in kg) x (0,85, wenn weiblich) / (72 x Kreatinin in mg / dl).
Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie
Die empfohlene Dosis von Lixiana beträgt 60 mg, die nach 5 bis 10 Tagen nach der Ersttherapie mit einem parenteralen Antikoagulans einmal täglich oral eingenommen werden.
Die empfohlene Dosis von Lixiana beträgt 30 mg einmal täglich bei Patienten mit CrCL 15 bis 50 ml / min, Patienten mit einem Gewicht von weniger als oder gleich 60 kg oder Patienten, die bestimmte begleitende P-gp-Inhibitor-Medikamente einnehmen, basierend auf klinischen Studiendaten in dieser Indikation.
Verwaltungsinformationen
Wenn eine Dosis Lixiana versäumt wird, sollte die Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Die Dosierung sollte am nächsten Tag gemäß dem normalen Dosierungsplan fortgesetzt werden. Die Dosis sollte nicht verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
Lixiana kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel eingenommen werden.
Übergang nach oder von Lixiana
Übergang nach Lixiana
Von | To | Empfehlung |
Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten | Lixiana | Stellen Sie Warfarin ein und starten Sie Lixiana, wenn die INR ≤ 2,5 ist |
Andere orale Antikoagulanzien als Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten | Lixiana | Stellen Sie das aktuelle orale Antikoagulans ein und starten Sie Lixiana zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis des anderen oralen Antikoagulans |
Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) | Lixiana | Stellen Sie LMWH ein und starten Sie Lixiana zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung von LMWH |
Nicht gebrochenes Heparin | Lixiana | Stellen Sie die Infusion ein und starten Sie Lixiana 4 Stunden später |
Übergang von Lixiana
Von | To | Empfehlung |
Lixiana | Warfarin | Mündliche Option: Reduzieren Sie bei Patienten, die 60 ms Lixiana einnehmen, die Dosis auf 30 mg und beginnen Sie gleichzeitig mit Warfarin. Reduzieren Sie bei Patienten, die 30 mg Lixiana erhalten, die Dosis auf 15 mg und beginnen Sie gleichzeitig mit Warfarin. INR muss mindestens wöchentlich und kurz vor der Tagesdosis von Lixiana gemessen werden, um den Einfluss von Lixiana auf INR-Messungen zu minimieren. Sobald eine stabile INR ≥ 2,0 erreicht ist, sollte Lixiana abgesetzt und das Warfarin fortgesetzt werden |
Lixiana | Warfarin | Parenterale Option: Stellen Sie Lixiana ein und verabreichen Sie zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Lixiana-Dosis ein parenterales Antikoagulans und Warfarin. Sobald eine stabile INR ≥ 2,0 erreicht ist, sollte das parenterale Antikoagulans abgesetzt und das Warfarin fortgesetzt werden |
Lixiana | Nicht vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien | Stellen Sie Lixiana ein und starten Sie das andere orale Antikoagulans zum Zeitpunkt der nächsten Dosis von Lixiana |
Lixiana | Parenterale Antikoagulanzien | Stellen Sie Lixiana ein und starten Sie das parenterale Antikoagulans zum Zeitpunkt der nächsten Dosis von Lixiana |
Abkürzungen: INR = International Normalized Ratio |
Einstellung für Chirurgie und andere Interventionen
Stellen Sie Lixiana wegen Blutungsgefahr mindestens 24 Stunden vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen ein.
Wenn sich die Operation nicht verzögern kann, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Dieses Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit einer Intervention abgewogen werden.
Lixiana kann nach dem chirurgischen oder anderen Eingriff neu gestartet werden, sobald eine angemessene Hämostase festgestellt wurde, wobei festgestellt wurde, dass die Zeit bis zum Einsetzen der pharmakodynamischen Wirkung 1-2 Stunden beträgt. Verabreichen Sie ein parenterales Antikoagulans und wechseln Sie dann zu oralem Lixiana, wenn während oder nach einem chirurgischen Eingriff keine oralen Medikamente eingenommen werden können.
Verwaltungsoptionen
Bei Patienten, die nicht ganze Tabletten schlucken können, können Lixiana-Tabletten zerkleinert und mit 2 bis 3 Unzen Wasser gemischt und sofort oral oder durch eine Magensonde verabreicht werden. Die zerkleinerten Tabletten können auch zu Apfelmus gemischt und sofort oral verabreicht werden.
Lixiana ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Aktive pathologische Blutungen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Reduzierte Wirksamkeit bei nichtvalvulären Vorhofflimmern-Patienten mit CrCL> 95 ml / min
Lixiana sollte nicht bei Patienten mit CrCL> 95 ml / min angewendet werden. In der randomisierten ENGAGE AF-TIMI 48-Studie hatten NVAF-Patienten mit CrCL> 95 ml / min eine erhöhte Rate an ischämischem Schlaganfall mit Lixiana 60 mg täglich im Vergleich zu mit Warfarin behandelten Patienten. Bei diesen Patienten sollte ein weiteres Antikoagulans angewendet werden.
Erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Absetzen von Lixiana bei Patienten mit nicht-valvulärer Vorhofflimmern
Das vorzeitige Absetzen eines oralen Antikoagulans ohne angemessene alternative Antikoagulation erhöht das Risiko ischämischer Ereignisse. Wenn Lixiana aus einem anderen Grund als pathologischen Blutungen oder dem Abschluss eines Therapieverlaufs abgesetzt wird, sollten Sie die Abdeckung mit einem anderen Antikoagulans in Betracht ziehen, wie in der Übergangsanleitung beschrieben.
Blutungsrisiko
Lixiana erhöht das Blutungsrisiko und kann schwere und möglicherweise tödliche Blutungen verursachen. Bewerten Sie sofort Anzeichen oder Symptome eines Blutverlusts.
Unterbrechen Sie Lixiana bei Patienten mit aktiven pathologischen Blutungen.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Dazu gehören Aspirin und andere Thrombozytenaggregationshemmer, andere Antithrombotika, fibrinolytische Therapie, chronische Anwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer.
Umkehrung des antikoagulanten Effekts
Es gibt keinen etablierten Weg, um die gerinnungshemmenden Wirkungen von Lixiana umzukehren, von denen erwartet werden kann, dass sie nach der letzten Dosis ungefähr 24 Stunden anhalten. Die gerinnungshemmende Wirkung von Lixiana kann mit Standardlabortests nicht zuverlässig überwacht werden. Ein spezifisches Umkehrmittel für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Hämodialyse trägt nicht wesentlich zur Edoxaban-Clearance bei. Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat, Vitamin K und Tranexaminsäure die gerinnungshemmende Aktivität von Lixiana umkehren. Die Verwendung von Prothrombinkomplexkonzentraten (PCC) oder anderen Prokoagulanzienumkehrmitteln wie aktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC) oder rekombinantem Faktor VIIa (rFVIIa) kann in Betracht gezogen werden, wurde jedoch in klinischen Ergebnisstudien nicht bewertet. Bei Verwendung von PCCs ist die Überwachung auf Antikoagulationseffekt von Edoxaban unter Verwendung von Gerinnungstests (PT, INR oder aPTT) oder Anti-FXa-Aktivitäten nicht nützlich und wird nicht empfohlen.
Wirbelsäulen- / Epiduralanästhesie oder Punktion
Wenn eine Neuraxialanästhesie (Wirbelsäulen- / Epiduralanästhesie) oder eine Wirbelsäulen- / Epiduralpunktion angewendet wird, besteht bei Patienten, die mit Antithrombotika zur Vorbeugung thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, das Risiko, ein epidurales oder spinales Hämatom zu entwickeln, das zu einer langfristigen oder dauerhaften Lähmung führen kann.
Das Risiko dieser Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung von innektierenden Epiduralkathetern oder die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, erhöht werden. Innevierende epidurale oder intrathekale Katheter sollten nicht früher als 12 Stunden nach der letzten Verabreichung von Lixiana entfernt werden. Die nächste Dosis von Lixiana sollte nicht früher als 2 Stunden nach der Entfernung des Katheters verabreicht werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte epidurale oder spinale Punktion erhöht werden.
Überwachen Sie Patienten häufig auf Anzeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung (z.Taubheitsgefühl oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wenn ein neurologischer Kompromiss festgestellt wird, ist eine dringende Diagnose und Behandlung erforderlich. Vor einer neuraxialen Intervention sollte der Arzt den potenziellen Nutzen gegenüber dem Risiko bei gerinnungshemmenden Patienten oder bei Patienten berücksichtigen, die gegen Thromboprophylaxe gerüstet werden sollen.
Patienten mit mechanischen Herzventilen oder mäßiger bis schwerer Mitralstenose
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lixiana wurde bei Patienten mit mechanischen Herzklappen oder mittelschwerer bis schwerer Mitralstenose nicht untersucht. Die Anwendung von Lixiana wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Beraten Sie Patienten über Folgendes:
- Sie können leichter bluten, länger bluten oder bei Behandlung mit Lixiana leichter blaue Flecken bekommen
- ungewöhnliche Blutungen sofort ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden
- Lixiana genau wie vorgeschrieben einzunehmen
- Lixiana nicht abzusetzen, ohne mit dem Gesundheitsdienstleister zu sprechen, der es verschrieben hat
- ihre Gesundheitsdienstleister darüber zu informieren, dass sie Lixiana einnehmen, bevor ein operativer, medizinischer oder zahnärztlicher Eingriff geplant ist
- ihre Gesundheitsdienstleister und Zahnärzte zu informieren, wenn sie verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente oder Kräuterprodukte einnehmen oder einnehmen
- ihren Arzt unverzüglich zu informieren, wenn er schwanger wird oder während der Behandlung mit Lixiana schwanger werden möchte
- nicht stillen, wenn sie Lixiana einnehmen
- Bei Patienten, die die Tablette nicht vollständig schlucken können, zerdrücken Sie Lixiana und kombinieren Sie sie mit 2 bis 3 Unzen Wasser oder Apfelmus und nehmen Sie sie sofort auf.
- Zerdrücken Sie bei Patienten, die eine Magensonde benötigen, die Lixiana-Tablette und mischen Sie sie mit 2 bis 3 Unzen Wasser, bevor Sie sie sofort über die Magenfütterungsröhre verabreichen.
- Wenn eine Dosis versäumt wird, nehmen Sie Lixiana so bald wie möglich am selben Tag ein und setzen Sie den normalen Dosierungsplan am folgenden Tag fort. Die Dosis sollte nicht verdoppelt werden, um eine fehlende Dosis auszugleichen
- Wenn sie eine Neuraxialanästhesie oder eine Wirbelsäulenpunktion haben, raten Sie den Patienten, auf Anzeichen und Symptome eines Wirbelsäulen- oder Epiduralhämatoms wie Rückenschmerzen, Kribbeln, Taubheitsgefühl (insbesondere in den unteren Gliedmaßen), Muskelschwäche und Stuhl- oder Urininkontinenz zu achten. Wenn eines dieser Symptome auftritt, raten Sie dem Patienten, seinen Arzt unverzüglich zu kontaktieren
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Edoxaban war bis zu 104 Wochen lang nicht krebserregend, wenn es Mäusen und Ratten täglich durch orale Sonde verabreicht wurde. Die höchste getestete Dosis (500 mg / kg / Tag) bei männlichen und weiblichen Mäusen war 3 und 6 mal, beziehungsweise, die Exposition des Menschen (AUC) bei der menschlichen Dosis von 60 mg / Tag, und die höchsten bei Männern getesteten Dosen (600/400 mg / kg / Tag) und weiblich (200 mg / kg / Tag) Ratten waren 8 und 14 Mal, beziehungsweise, die Exposition des Menschen bei der menschlichen Dosis von 60 mg / Tag.
Edoxaban und sein humanspezifischer Metabolit, M-4, waren in In-vitro-Chromosomenaberrationstests genotoxisch, in der In-vitro-Bakterienumkehrmutation jedoch nicht genotoxisch (Ames Test) In-vitro-Mikronukleus-Test für menschliche Lymphozyten, in vivo Rattenknochenmark-Mikronukleus-Test, in vivo Rattenleber-Mikronukleus-Test, und in In-vivo außerplanmäßige DNA-Synthesetests.
Edoxaban zeigte bei Ratten bei Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag (162-fache der auf die Körperoberfläche normalisierten menschlichen Dosis von 60 mg / Tag) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die frühe Embryonalentwicklung.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Lixiana bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um festzustellen, ob drogenbedingte Risiken für nachteilige Entwicklungsergebnisse bestehen. In Tierentwicklungsstudien wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese bis zu 16-mal bzw. 8-maliger Exposition des Menschen oral verabreicht wurde, basierend auf der Körperoberfläche bzw. der AUC (siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Die Schwangerschaft birgt ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien, das bei Frauen mit zugrunde liegenden thromboembolischen Erkrankungen und bestimmten Schwangerschaftsbedingungen mit hohem Risiko höher ist. Veröffentlichte Daten beschreiben, dass Frauen mit einer früheren Vorgeschichte von Venenthrombosen ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten während der Schwangerschaft haben.
Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen
Die Verwendung von Antikoagulanzien, einschließlich Edoxaban, kann das Blutungsrisiko beim Fötus und bei Neugeborenen erhöhen. Monitieren Sie Neugeborene auf Blutungen.
Arbeit oder Lieferung
Alle Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, einschließlich schwangerer Frauen, sind blutgefährdet. Die Anwendung von Lixiana während der Wehen oder Entbindung bei Frauen, die eine Neuraxialanästhesie erhalten, kann zu epiduralen oder spinalen Hämatomen führen. Erwägen Sie die Verwendung eines kürzer wirkenden Antikoagulans, wenn sich die Abgabe nähert.
Daten
Tierdaten
Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt. Bei Ratten wurde keine Fehlbildung beobachtet, wenn Edoxaban oral in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag oder 49-mal so viel wie die auf die Körperoberfläche normalisierte menschliche Dosis von 60 mg / Tag verabreicht wurde. Ein erhöhter Verlust nach der Implantation trat bei 300 mg / kg / Tag auf, aber dieser Effekt kann sekundär zu der bei dieser Dosis beobachteten vaginalen Blutung der Mutter sein. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag keine Fehlbildung beobachtet (49-fache Exposition des Menschen in einer Dosis von 60 mg / Tag, bezogen auf die AUC). Embryo-fetale Toxizitäten traten bei maternaltoxischen Dosen auf, und enthalten eine fehlende oder kleine fetale Gallenblase mit 600 mg / kg / Tag, und erhöhter Verlust nach der Implantation, erhöhte spontane Abtreibung, und verringerte lebende Feten und das Gewicht des Fötus bei Dosen von mindestens 200 mg / kg / Tag, das ist gleich oder größer als das 20-fache der Exposition des Menschen.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie für Ratten, Edoxaban wurde während des Zeitraums der Organogenese und bis zum Laktationstag 20 in Dosen von bis zu 30 mg / kg / Tag oral verabreicht, Dies ist bis zum Dreifachen der Exposition des Menschen, wenn dies auf AUC basiert. Vaginalblutung bei trächtigen Ratten und verzögerte Vermeidungsreaktion (ein Lerntest) bei weiblichen Nachkommen wurden bei 30 mg / kg / Tag gesehen.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Edoxaban in der Muttermilch oder zu seinen Auswirkungen auf das stillende Kind oder auf die Milchproduktion vor. Edoxaban war in Rattenmilch vorhanden. Informieren Sie die Patienten aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen, einschließlich Blutungen, darüber, dass das Stillen während der Behandlung mit Lixiana nicht empfohlen wird.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den Gesamtpatienten in der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie waren 5182 (74%) 65 Jahre und älter, während 2838 (41%) 75 Jahre und älter waren. In Hokusai VTE waren 1334 (32%) Patienten 65 Jahre und älter, während 560 (14%) Patienten 75 Jahre und älter waren. In klinischen Studien waren die Wirksamkeit und Sicherheit von Lixiana bei älteren (65 Jahre oder älter) und jüngeren Patienten ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance macht ungefähr 50% der gesamten Clearance von Edoxaban aus. Folglich sind die Edoxaban-Blutspiegel bei Patienten mit schlechter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit höherer Nierenfunktion erhöht. Reduzieren Sie die Lixiana-Dosis bei Patienten mit CrCL 15-50 ml / min einmal täglich auf 30 mg. Bei Patienten mit CrCL <15 ml / min liegen nur begrenzte klinische Daten mit Lixiana vor. Lixiana wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen. Die Hämodialyse trägt nicht wesentlich zur Lixiana-Clearance bei.
Wenn sich die Nierenfunktion verbessert und der Edoxaban-Blutspiegel sinkt, steigt das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei Patienten mit NVAF
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Lixiana bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wird nicht empfohlen, da diese Patienten möglicherweise intrinsische Gerinnungsanomalien aufweisen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Geringe Körpergewichtsbeihilfe für Patienten, die mit TVT und / oder PE behandelt werden
Reduzieren Sie die Lixiana-Dosis basierend auf den klinischen Erfahrungen aus der Hokusai-VTE-Studie bei Patienten mit einem Körpergewicht von höchstens 60 kg auf 30 mg.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen ausführlicher erörtert.
- Erhöhtes Schlaganfallrisiko mit Absetzen von Lixiana bei Patienten mit NVAF
- Wirbelsäulen- / Epiduralanästhesie oder Reifenpanne
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, über die bei Lixiana berichtet wurde, waren mit Blutungen verbunden.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Lixiana wurde in den ENGAGE AF-TIMI 48- und Hokusai VTE-Studien bewertet, darunter 11.130 Patienten, die Lixiana 60 mg ausgesetzt waren, und 7002 Patienten, die Lixiana 30 mg einmal täglich ausgesetzt waren.
Die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie
In der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie betrug die mediane Arzneimittelexposition für die Behandlungsgruppen Lixiana und Warfarin 2,5 Jahre.
Blutungen waren der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung. Die Blutung führte bei 3,9% und 4,1% der Patienten in den Behandlungsgruppen Lixiana 60 mg bzw. Warfarin zum Absetzen der Behandlung.
In der Gesamtbevölkerung war die Major-Blutung in der Lixiana-Gruppe niedriger als in der Warfarin-Gruppe [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. Tabelle 6.1 zeigt die wichtigsten Blutungsereignisse (Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem Blutungsereignis pro Jahr) für die angegebene Population (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tabelle 6.1: Adjudizierte Blutungsereignisse für NVAF-Patienten mit CrCL ≤ 95 ml / min *
Eventa | Lixiana 60 mgb N = 5417 n (% / Jahr) | Warfarin N = 5485 n (% / Jahr) | Lixiana 60 mg vs. Warfarin HR (95% CI) |
Major Bleedingc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Intrakranielle Blutung (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Hämorrhagischer Schlaganfall | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Anderes ICH | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Gastrointestinale | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Tödliche Blutungf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
ICH | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Nicht intrakraniell | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | — |
Abkürzungen: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, CI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, * Die Behandlungsdauer beträgt während der Behandlung oder innerhalb von 2 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung. Der Unterschied in der hämorrhagischen Schlaganfallrate aus Tabelle 14.1 besteht darin, dass Tabelle 14.1 Ereignisse enthält, die während der Behandlung oder innerhalb von 3 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung auftreten. Diese Tabelle enthält nur Patienten mit CrCL ≤ 95 ml / min. a Ein Fach kann in mehrere Unterkategorien aufgenommen werden, wenn es ein Ereignis für diese Kategorien hatte. b Umfasst alle Patienten mit CrCL ≤ 95 ml / min, die randomisiert einmal täglich 60 mg erhalten, einschließlich derjenigen, die aufgrund vorgestellter Ausgangsbedingungen einmal täglich auf 30 mg dosisreduziert wurden. c Ein großes Blutungsereignis (der primäre Sicherheitsendpunkt der Studie) wurde als klinisch offenkundige Blutung definiert, die eines der folgenden Kriterien erfüllte: tödliche Blutung; symptomatische Blutungen an einer kritischen Stelle wie Retroperitoneal, intrakraniell, intraokular, intraspinal, intraartikulär, Perikard, oder intramuskulär mit Kompartimentsyndrom; ein klinisch offenes Blutungsereignis, das einen Hämoglobinabfall von mindestens 2,0 g / dl verursachte (oder ein Rückgang des Hämatokrits um mindestens 6,0% ohne Hämoglobindaten) wenn für Transfusionen eingestellt (1 Transfusionseinheit = 1,0 g / dl Hämoglobinabfall). d ICH umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, epidurale / subdurale Blutung und ischämischen Schlaganfall mit starker hämorrhagischer Umwandlung. e Gastrointestinale (GI) Blutungen umfassen Blutungen aus dem oberen und unteren GI-Trakt. Blutungen im unteren GI-Trakt umfassen rektale Blutungen. f Tödliche Blutungen sind während der Behandlungsperiode ein Blutungsereignis und werden innerhalb von 7 Tagen als direkt zum Tod geführt eingestuft. |
Die häufigste Stelle eines Major Bleeding-Ereignisses war der Magen-Darm-Trakt (GI). Tabelle 6.2 zeigt die Anzahl und die Rate, mit der bei Patienten GI-Blutungen in den Behandlungsgruppen Lixiana 60 mg und Warfarin auftraten.
Tabelle 6.2: Gastrointestinale Blutungsereignisse bei NVAF-Patienten mit CrCL ≤ 95 ml / min *
Lixiana N = 5417 n (% / Jahr) | Warfarin N = 5485 n (% / Jahr) | |
Major Gastrointestinal (GI) Blutungena | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
Oberer GI | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
Lower GIb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Schwere GI-Blutungen | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Tödliche GI-Blutung | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* Während oder innerhalb von 2 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung a GI-Blutungen wurden nach Position als obere oder untere GI definiert. B Untere GI-Blutungen umfassten anorektale Blutungen c GUSTO - Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachten und ein Eingreifen erfordern |
Die Rate an anämiebedingter unerwünschter Ereignisse war bei Lixiana 60 mg höher als bei Warfarin (9,6% vs. 6,8%).
Die Vergleichsraten der Major Bleeding bei Lixiana und Warfarin waren im Allgemeinen zwischen den Untergruppen konsistent (siehe Abbildung 6.1). Die Blutungsraten traten in beiden Behandlungsarmen (Lixiana und Warfarin) in den folgenden Untergruppen von Patienten höher auf: Patienten, die Aspirin erhielten, diejenigen in den Vereinigten Staaten, diejenigen, die älter als 75 Jahre waren, und diejenigen mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Abbildung 6.1: Adjudicated Major Bleeding in der ENGAGE AF-TIMI 48 * -Studie
* Während oder innerhalb von 2 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung Hinweis: Die obige Abbildung zeigt Effekte in verschiedenen Untergruppen, die alle Grundlinienmerkmale sind und von denen die meisten vorab festgelegt wurden. Die angezeigten 95% -Konfidenzgrenzen berücksichtigen weder die Anzahl der Vergleiche noch spiegeln sie die Wirkung eines bestimmten Faktors nach Anpassung für alle anderen Faktoren wider. Offensichtliche Homogenität oder Heterogenität zwischen Gruppen sollte nicht überinterpretiert werden.
Andere unerwünschte Reaktionen
Die häufigsten nicht blutenden Nebenwirkungen (≥ 1%) bei Lixiana 60 mg gegenüber Warfarin waren Hautausschlag (4,2% vs. 4,1%) und abnorme Leberfunktionstests (4,8% vs. 4,6%).
Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) wurde bei 15 (0,2%) bzw. 7 (0,1%) Patienten als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei der Behandlung von Lixiana 60 mg und Warfarin gemeldet. Viele der Fälle in beiden Behandlungsgruppen wurden durch die Verwendung von Amiodaron, das mit ILD in Verbindung gebracht wurde, oder durch infektiöse Lungenentzündung verwechselt. Im gesamten Untersuchungszeitraum gab es 5 und 0 tödliche ILD-Fälle in den Gruppen Lixiana 60 mg bzw. Warfarin.
Die Hokusai VTE-Studie
In der Hokusai VTE-Studie betrug die Dauer der Arzneimittelexposition für Lixiana ≤ 6 Monate für 1561 (37,9%) der Patienten,> 6 Monate für 2557 (62,1%) der Patienten und 12 Monate für 1661 (40,3%) der Patienten.
Blutungen waren der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung und traten bei 1,4% bzw. 1,4% der Patienten in den Armen Lixiana und Warfarin auf.
Blutungen bei Patienten mit TVT und / oder PE in der Hokusai VTE-Studie
Der primäre Sicherheitsendpunkt war klinisch relevante Blutungen, definiert als die Zusammensetzung von schweren und klinisch relevanten nicht-major (CRNM) Blutungen, die während oder innerhalb von drei Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung auftraten. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen war in Lixiana geringer als in Warfarin [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
Tabelle 6.3 zeigt die Anzahl der Patienten mit Blutungsereignissen in der Hokusai VTE-Studie.
Tabelle 6.3: Blutungsereignisse in der Hokusai VTE-Studie
Lixiana (N = 4118) | Warfarin (N = 4122) | |
Klinisch relevante Blutungen (Major / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Major Bleedingb, n (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Tödliche Blutung | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
Intrakraniell tödlich | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
Nicht tödliche kritische Organblutungen | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Intrakranielle Blutungen | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
Nicht tödliche unkritische Organblutungen | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Abnahme in Hb ≥ 2 g / dl | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Transfusion von ≥ 2 Einheiten RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
CRNM Bleedingc | 298 (7.2) | 368 (8,9) |
Jede Blutung | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten in der modifizierten Intent-to-Treat-Population; n = Anzahl der Ereignisse; CRNM = klinisch relevant nicht major a Primärer Sicherheitsendpunkt: Klinisch relevante Blutungen (Verbund von Major und CRNM). b Ein schweres Blutungsereignis wurde als klinisch offenkundige Blutung definiert, die eines der folgenden Kriterien erfüllte: verbunden mit einem Rückgang des Hämoglobinspiegels von 2,0 g / dl oder mehr, oder zur Transfusion von zwei oder mehr Einheiten gepackter roter Blutkörperchen oder Vollblut führen; an einer kritischen Stelle oder einem kritischen Organ auftreten: intrakraniell, intraspinal, intraokular, Perikard, intraartikulär, intramuskulär mit Kompartimentsyndrom, retroperitoneal; zum Tod beitragen. c CRNM-Blutungen wurden als offenkundige Blutungen definiert, die die Kriterien für ein schweres Blutungsereignis nicht erfüllten, aber mit einer medizinischen Intervention verbunden waren, ein außerplanmäßiger Kontakt (Besuch oder Telefonanruf) mit einem Arzt, vorübergehende Beendigung der Studienbehandlung, oder mit Beschwerden für das Subjekt wie Schmerzen verbunden, oder Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens. |
Patienten mit niedrigem Körpergewicht (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min oder gleichzeitiger Anwendung ausgewählter P-gp-Inhibitoren wurden randomisiert und erhielten Lixiana 30 mg oder Warfarin. Im Vergleich zu allen Patienten, die Lixiana oder Warfarin in der 60-mg-Kohorte erhielten, alle Patienten, die Lixiana oder Warfarin in der 30-mg-Kohorte erhielten (n = 1452, 17,6% der gesamten Studienpopulation) waren älter (60,1 gegenüber 54,9 Jahren) häufiger weiblich (66,5% gegenüber 37,7%) häufiger asiatische Rasse (46,0% gegenüber 15,6%) und hatte mehr Komorbiditäten (z.B., Vorgeschichte von Blutungen, Bluthochdruck, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs). Klinisch relevante Blutungsereignisse traten bei 58/733 (7,9%) der Lixiana-Patienten auf, die 30 mg einmal täglich erhielten, und bei 92/719 (12,8%) der Warfarin-Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllten.
In der Hokusai VTE-Studie sind bei allen Patienten die häufigsten blutenden Nebenwirkungen (≥ 1%) in Tabelle 6.4 gezeigt.
Tabelle 6.4: Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% der in Hokusai VTE behandelten Patienten auftreten
Lixiana 60 mg (N = 4118) n (%) | Warfarin (N = 4122) n (%) | |
Blutende UAWa | ||
Vaginalb | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Hautweichgewebe | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Nasenbluten | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Gastrointestinale Blutungen | 171 (4.2) | 150 (3,6) |
Niedrigerer Magen-Darm | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
Oral / pharyngeal | 138 (3.4) | 162 (3,9) |
Makroskopische Hämaturie / Harnröhre | 91 (2.2) | 117 (2,8) |
Punktionsseite | 56 (1,4) | 99 (2.4) |
Nicht blutende UAW | ||
Hautausschlag | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Abnormale Leberfunktionstests | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Anämie | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a Beurteilt Jegliche Blutung nach Ort für alle Kategorien von Blutungsereignissen (einschließlich Major und CRNM) b Der geschlechtsspezifische Prozentsatz der Vaginalblutungen basiert auf der Anzahl der weiblichen Probanden in jeder Behandlungsgruppe |
Ein spezifisches Umkehrmittel für Edoxaban ist nicht verfügbar. Eine Überdosierung von Lixiana erhöht das Blutungsrisiko.
Es wird nicht erwartet, dass Folgendes die gerinnungshemmende Wirkung von Edoxaban umkehrt: Protaminsulfat, Vitamin K und Tranexaminsäure.
Die Hämodialyse trägt nicht wesentlich zur Edoxaban-Clearance bei.
Infolge der FXa-Hemmung verlängert Edoxaban Gerinnungszeittests wie die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei PT, INR und aPTT bei der erwarteten therapeutischen Dosis beobachteten Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen einem hohen Grad an Variabilität und sind bei der Überwachung der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht nützlich. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 1-2 Stunden peakodynamische Effekte beobachtet, die den maximalen Edoxaban-Konzentrationen (Cmax) entsprechen.
Herzelektrophysiologie
In einer gründlichen QT-Studie bei gesunden Männern und Frauen im Alter von 19 bis 45 Jahren wurde bei Edoxaban (90 mg und 180 mg) keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Wirkung von PCCs auf die Pharmakodynamik von Lixiana
Es gibt keine systematische Bewertung der Blutungsumkehr durch 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) -Produkte bei Patienten, die Lixiana erhalten haben.
Die Auswirkungen von PCC (50 IE / kg) auf die Pharmakodynamik von Edoxaban wurden bei gesunden Probanden nach einer Schlagbiopsie untersucht. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Edoxaban kehrte das endogene Thrombinpotential (ETP) 0,5 Stunden nach Beginn einer 15-minütigen Infusion von 50 IE / kg PCC zu den Präedoxaban-Ausgangswerten zurück, verglichen mit mehr als 24 Stunden mit Placebo. Die mittleren ETP-Spiegel stiegen weiter an und übertrafen die Präedoxaban-Grundlinie. Sie erreichten 22 Stunden nach Beginn der PCC-Dosis, der letzten Beobachtung von ETP, maximale Erhöhungen (~ 40% gegenüber den Pre-Edoxaban-Spiegeln). Die klinische Relevanz dieses ETP-Anstiegs ist unbekannt.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Aspirin
Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban erhöhte die Blutungszeit im Vergleich zu der Zeit, die bei beiden Arzneimitteln allein beobachtet wurde.
NSAID (Naproxen)
Die gleichzeitige Anwendung von Naproxen (500 mg) und Edoxaban erhöhte die Blutungszeit im Vergleich zu der mit beiden Arzneimitteln allein beobachteten.
Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden eine ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik für Dosen von 15 bis 150 mg und 60 bis 120 mg nach Einzel- bzw. Wiederholungsdosen.
Absorption
Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasma-Edoxaban-Konzentrationen innerhalb von 1-2 Stunden beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 62%. Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die systemische Gesamtexposition gegenüber Edoxaban. Lixiana wurde in den Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai VTE mit oder ohne Nahrung verabreicht.
Die Verabreichung einer zerkleinerten 60-mg-Tablette, die entweder in Apfelmus gemischt oder in Wasser suspendiert und über ein Nasogastric-Röhrchen verabreicht wurde, zeigte eine ähnliche Exposition im Vergleich zur Verabreichung einer intakten Tablette.
Verteilung
Die Disposition ist zweiphasig. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vdss) beträgt 107 (19,9) L [Mittelwert (SD)]. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 55%. Es gibt keine klinisch relevante Anreicherung von Edoxaban (Akkumulationsverhältnis 1,14) bei einmal täglicher Dosierung.
Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Stoffwechsel
Unverändertes Edoxaban ist die vorherrschende Form im Plasma. Es gibt einen minimalen Metabolismus durch Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation und Oxidation durch CYP3A4.
Der vorherrschende Metabolit M-4, der durch Hydrolyse gebildet wird, ist menschlich spezifisch und aktiv und erreicht weniger als 10% der Exposition der Ausgangsverbindung bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber den anderen Metaboliten beträgt weniger als 5% der Exposition gegenüber Edoxaban.
Beseitigung
Edoxaban wird hauptsächlich als unverändertes Arzneimittel im Urin eliminiert. Die renale Clearance (11 l / Stunde) macht ungefähr 50% der gesamten Clearance von Edoxaban (22 l / Stunde) aus. Stoffwechsel und Gallen- / Darmausscheidung machen die verbleibende Clearance aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Edoxaban nach oraler Verabreichung beträgt 10 bis 14 Stunden.