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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023

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Dosierungsformen und Stärken
- LIPTRUZET® 10 mg / 10 mg (Ezetimib 10 mg /atorvastatin 10 mg) Tabletten sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „257“ auf einer Seite.
- LIPTRUZET® 10 mg / 20 mg (Ezetimib 10 mg /atorvastatin 20 mg) Tabletten sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „333“ auf einer Seite.
- LIPTRUZET® 10 mg / 40 mg (Ezetimib 10 mg /atorvastatin 40 mg) Tabletten sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „337“ auf einer Seite.
- LIPTRUZET® 10 mg / 80 mg (Ezetimib 10 mg /atorvastatin 80 mg) Tabletten sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „357“ auf einer Seite.
Lagerung und Handhabung
Tabletten LIPTRUZET 10 mg / 10 mg sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „257“ auf einer Seite.
Sie werden wie folgt geliefert:
NDC 0006-0257-02 Gebrauchseinheitspakete von 30 (ein Karton mit einer mehrfachen Brieftasche mit zwei 15 Zählern Blisterkarten)
NDC 0006-0257-03 Gebrauchseinheitspakete von 90 (drei Kartons mit jeweils einer mehrfachen Brieftasche mit zwei Blisterkarten mit 15 Zählern)
Tabletten LIPTRUZET 10 mg / 20 mg sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „333“ auf einer Seite.
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NDC 0006-0333-02 Gebrauchseinheitspakete von 30 (ein Karton mit einer mehrfachen Brieftasche mit zwei 15 Zählern Blisterkarten)
NDC 0006-0333-03 Gebrauchseinheitspakete von 90 (drei Kartons mit jeweils einer mehrfachen Brieftasche mit zwei Blisterkarten mit 15 Zählern)
Tabletten LIPTRUZET 10 mg / 40 mg sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „337“ auf einer Seite.
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Tabletten LIPTRUZET 10 mg / 80 mg sind weiße bis cremefarbene kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem Code „357“ auf einer Seite.
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NDC 0006-0357-03 Gebrauchseinheitspakete von 90 (drei Kartons mit jeweils einer mehrfachen Brieftasche mit zwei Blisterkarten mit 15 Zählern)
Lagerung von Nutzungseinheitenpaketen von 30 und 90
Lagern Sie LIPTRUZET bei 20 bis 25 ° C (68 bis 77 ° F). Ausflüge zwischen 15 und 30 ° C (zwischen 59 und 86 ° F) sind zulässig.
Verteilt von: MERCK & CO, INC, Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Überarbeitet: September 2017
Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen aufgrund einer Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Eine medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät, die nur in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin und anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.
Primäre Hyperlipidämie
LIPTRUZET® ist angezeigt für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin (Total-C), Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceriden (TG) und Lipoproteincholesterin ohne hohe Dichte (nicht HDL-C) und um hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDipozy.
Homozygous Familial Hypercholesterinämie (HoFH)
LIPTRUZET ist zur Reduktion von erhöhtem Gesamt-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.
Nutzungsbeschränkungen
Es wurde kein inkrementeller Nutzen von LIPTRUZET für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt, der über den für Atorvastatin nachgewiesenen hinausgeht. LIPTRUZET wurde bei Fredrickson Typ I, III, IV und V-Dyslipidemien nicht untersucht.
Empfohlene Dosierung
Der Dosierungsbereich von LIPTRUZET beträgt 10/10 mg / Tag bis 10/80 mg / Tag. Die empfohlene Anfangsdosis von LIPTRUZET beträgt 10/10 mg / Tag oder 10/20 mg / Tag. LIPTRUZET kann zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung als Einzeldosis verabreicht werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die eine stärkere Reduktion von LDL-C (über 55%) benötigen, beträgt 10/40 mg / Tag. Nach dem Einweihen und / oder nach der Titration von LIPTRUZET sollten die Lipidspiegel innerhalb von 2 oder mehr Wochen analysiert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.
Patienten sollten LIPTRUZET-Tabletten ganz schlucken. Tabletten dürfen nicht zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden.
Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Die Dosierung von LIPTRUZET bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10/40 mg / Tag oder 10/80 mg / Tag. LIPTRUZET sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.LDL-Apherese) bei diesen Patienten oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Drogen
Bile Acid Sequestrants
Die Dosierung von LIPTRUZET sollte entweder größer oder gleich 2 Stunden vor oder größer als oder sein gleich 4 Stunden nach Verabreichung eines Gallensäure-Sequestranten.
Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte antivirale HIV / HCV-Wirkstoffe
Bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-Proteasehemmer (Tipranavir plus Ritonavir) oder den Hepatitis-C-Proteasehemmer (Telaprevir) einnehmen, sollte eine Therapie mit LIPTRUZET vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, ist bei der Verschreibung von LIPTRUZET und der niedrigsten erforderlichen Dosis Vorsicht geboten. Bei Patienten, die Clarithromycin einnehmen, Itraconazol, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination aus Saquinavir plus Ritonavir einnehmen, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir, Die Therapie mit LIPTRUZET sollte auf 10/20 mg begrenzt werden, Eine angemessene klinische Bewertung wird empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste von LIPTRUZET erforderliche Dosis angewendet wird. Bei Patienten, die antivirale Hepatitis C-Wirkstoffe einnehmen, die Elbasvir und Grazoprevir enthalten, sollte die Therapie mit LIPTRUZET 10/20 mg nicht überschreiten. Bei Patienten, die den HIV-Proteasehemmer Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Proteasehemmer Boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit LIPTRUZET auf 10/40 mg begrenzt werden. Eine geeignete klinische Bewertung wird empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste von LIPTRUZET erforderliche Dosis angewendet wird.
Andere begleitende lipidsenkende Therapie
Die Kombination von LIPTRUZET und Gemfibrozil wird nicht empfohlen.
Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel.
Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von LIPTRUZET .
Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können. LIPTRUZET kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von LIPTRUZET während der Schwangerschaft. In seltenen Berichten wurden jedoch angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen beobachtet. In Reproduktionsstudien an Ratten- und Kaninchentieren ergab Atorvastatin keine Hinweise auf Teratogenität. LIPTRUZET sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte LIPTRUZET sofort abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse gelangt jedoch in die Muttermilch. Da Statine bei stillenden Säuglingen möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen haben, sollten Frauen, die eine LIPTRUZET-Behandlung benötigen, ihre Säuglinge nicht stillen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myopathie / Rhabdomyolyse
Atorvastatin
Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie wurden mit Atorvastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung auf Skelettmuskeleffekte.
Atorvastatin verursacht wie andere Statine gelegentlich Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) -Werte> 10-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Die gleichzeitige Anwendung höherer Atorvastatin-Dosen mit bestimmten Arzneimitteln wie Cyclosporin und starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Clarithromycin, Itraconazol und HIV-Proteasehemmer) erhöhen das Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien in Betracht gezogen werden, Muskelempfindlichkeit oder Schwäche, und / oder deutliche Erhöhung der CPK. Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Zärtlichkeit oder Schwäche, insbesondere bei Unwohlsein oder Fieber oder wenn nach Absetzen von LIPTRUZET weiterhin Muskelzeichen und -symptome auftreten. Die LIPTRUZET-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.
Das Myopathierisiko während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin erhöht, Fibrinsäuredivate, Erythromycin, Clarithromycin, die antiviralen Hepatitis C-Wirkstoffe Telaprevir, eine Kombination aus Elbasvir plus Grazoprevir, Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, einschließlich Saquinavir plus Ritonavir, Lopinavir plus Ritonavir, Tipranavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, und Fosamprenavir plus Ritonavir, Niacin, oder Azol-Antimykotika. Ärzte, die eine kombinierte Therapie mit LIPTRUZET- und Fibric-Säure-Derivaten in Betracht ziehen, Erythromycin, Clarithromycin, eine Kombination aus Elbasvir plus Grazoprevir, eine Kombination aus Saquinavir plus Ritonavir, Lopinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir, Azol-Antimykotika, oder lipidmodifizierende Dosen von Niacin sollten die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Muskelschmerzen überwachen, Zärtlichkeit, oder Schwäche, insbesondere während der ersten Monate der Therapie und während jeder Zeit der Aufwärtsdosierungstitration eines der beiden Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Einnahme der oben genannten Arzneimittel sollten niedrigere Start- und Erhaltungsdosen von LIPTRUZET in Betracht gezogen werden. In solchen Situationen können regelmäßige CPK-Bestimmungen in Betracht gezogen werden, es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung das Auftreten einer schweren Myopathie verhindert.
Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse mit Atorvastatin
Interagierende Agenten | Verschreibung von Empfehlungen für LIPTRUZET |
Cyclosporin, HIV-Proteasehemmer (Tipranavir plus Ritonavir), Hepatitis-C-Proteasehemmer (Telaprevir), Gemfibrozil | Vermeiden Sie LIPTRUZET . |
HIV-Proteasehemmer (Lopinavir plus Ritonavir) | Mit Vorsicht und niedrigster notwendiger Dosis anwenden. |
Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Proteasehemmer (Saquinavir plus Ritonavir *, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir), antivirale Hepatitis C-Mittel (Elbasvir und Grazoprevir) | 10/20 mg LIPTRUZET täglich nicht überschreiten. |
HIV-Proteasehemmer (Nelfinavir), Hepatitis-C-Proteasehemmer (Boceprevir) | 10/40 mg LIPTRUZET täglich nicht überschreiten. |
* Mit Vorsicht und mit der niedrigsten erforderlichen Dosis verwenden |
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Atorvastatin in Verbindung mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von LIPTRUZET mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Die LIPTRUZET-Therapie sollte bei jedem Patienten mit einer akuten, schwerwiegenden Erkrankung, die auf eine Myopathie hindeutet oder einen Risikofaktor aufweist, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, vorübergehend zurückgehalten oder abgebrochen werden (z.schwere akute Infektion, Hypotonie, größere Operation, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen sowie unkontrollierte Anfälle).
Ezetimib
In klinischen Studien gab es im Vergleich zum relevanten Kontrollarm (Placebo oder Statin allein) keinen Überschuss an Myopathie oder Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit Ezetimib. Myopathie und Rhabdomyolyse sind jedoch bekannte Nebenwirkungen von Statinen und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln. In klinischen Studien betrug die Inzidenz von Kreatinphosphokinase (CPK)> 10-mal ULN 0,2% für Ezetimib vs. 0,1% für Placebo und 0,1% für Ezetimib zusammen mit einem Statin vs. 0,4% allein für Statine. Das Risiko für Skelettmuskeltoxizität steigt mit höheren Statindosen, fortgeschrittenem Alter (> 65), Hypothyreose, Nierenfunktionsstörung und je nach verwendetem Statin gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel.
In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn der Ezetimib ein Statin ein. Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse mit Ezetimibus-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse verbunden sind, wie z. B. Fibrinsäuredivaten. LIPTRUZET und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Das Vorhandensein von Muskelsymptomen und ein CPK-Spiegel> 10-mal der ULN zeigt eine Myopathie an.
Leberenzyme
Atorvastatin
Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. Bei 0,7% der Patienten, die in klinischen Studien Atorvastatin erhielten, traten anhaltende Erhöhungen (> 3-fache ULN bei 2 oder mehr Gelegenheiten) der Serumtransaminasen auf. Die Inzidenz dieser Anomalien betrug 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für 10, 20, 40 bzw. 80 mg Atorvastatin.
Ein Patient in klinischen Studien mit Atorvastatin entwickelte Gelbsucht. Erhöhungen der Leberfunktionstests (LFT) bei anderen Patienten waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Nach Dosisreduktion, Arzneimittelunterbrechung oder Absetzen kehrten die Transaminase-Spiegel ohne Folgen auf oder nahe das Vorbehandlungsniveau zurück. Achtzehn von 30 Patienten mit anhaltenden LFT-Erhöhungen setzten die Behandlung mit einer reduzierten Atorvastatin-Dosis fort.
Ezetimib
In kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥ 3-mal ULN) der Lebertransaminase-Spiegel zwischen Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich.
In kontrollierten klinischen Kombinationsstudien mit Ezetimib zusammen mit Atorvastatin betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥ 3-fache ULN) der Lebertransaminase-Spiegel bei Patienten, die mit mit Atorvastatin verabreichtem Ezetimib behandelt wurden, 0,6%. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase verbunden und kehrten nach Absetzen der Therapie oder mit fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.
LIPTRUZET
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit LIPTRUZET zu erhalten und wie klinisch angezeigt zu wiederholen. Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Atorvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit LIPTRUZET eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie LIPTRUZET nicht neu
LIPTRUZET sollte bei Patienten mit erheblichen Mengen Alkohol und / oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte anhaltende Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von LIPTRUZET
Endokrine Funktion
Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Atorvastatin, wurde über Erhöhungen des HbA1c- und Nüchternserum-Glukosespiegels berichtet.
Statine stören die Cholesterinsynthese und können theoretisch die Nebennieren- und / oder Gonadensteroidproduktion stumpfen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Atorvastatin die basale Plasma-Cortisolkonzentration nicht verringert oder die Nebennierenreserve beeinträchtigt und dass Ezetimib die Produktion von adrenokortikalem Steroidhormon nicht beeinträchtigt hat. Die Auswirkungen von Statinen auf die männliche Fruchtbarkeit wurden bei einer angemessenen Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die etwaigen Auswirkungen auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind unbekannt. Vorsicht ist geboten, wenn LIPTRUZET gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die den Spiegel oder die Aktivität endogener Steroidhormone wie Ketoconazol, Spironolacton und Cimetidin verringern können.
Anwendung bei Patienten mit neuem Schlaganfall oder TIA
In einer Post-hoc-Analyse der Studie zur Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion des Cholesterinspiegels (SPARCL), in der Atorvastatin 80 mg vs. Placebo wurde bei 4.731 Probanden ohne KHK verabreicht, die in den vorangegangenen 6 Monaten einen Schlaganfall oder eine TIA hatten. In der Atorvastatin-80-mg-Gruppe wurde im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall beobachtet (55, 2,3% Atorvastatin vs. 33, 1,4% Placebo; HR: 1,68, 95% CI: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Die Inzidenz von tödlichen hämorrhagischen Schlaganfällen war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (17 vs. 18 für die Atorvastatin- bzw. Placebo-Gruppe). Die Inzidenz von nicht tödlichen hämorrhagischen Schlaganfällen war in der Atorvastatin-Gruppe (38, 1,6%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (16, 0,7%) signifikant höher. Einige Grundlinienmerkmale, einschließlich hämorrhagischer und lakunarer Schlaganfälle bei Studieneintritt, waren mit einer höheren Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen in der Atorvastatin-Gruppe verbunden.
ZNS-Toxizität
Atorvastatin
Bei einem 3 Monate lang behandelten Hündin wurde eine Gehirnblutung mit 120 mg / kg / Tag beobachtet. Gehirnblutungen und Sehnervenvvakuolation wurden bei einer anderen Hündin beobachtet, die nach 11 Wochen eskalierender Dosen von bis zu 280 mg / kg / Tag im sterbenden Zustand getötet wurde. Die Dosis von 120 mg / kg führte zu einer systemischen Exposition, die ungefähr das 16-fache des menschlichen Plasmas unter der Kurve (AUC, 0-24 Stunden) betrug, basierend auf der maximalen menschlichen Dosis von 80 mg / Tag. In einer 2-Jahres-Studie wurde bei jedem der 2 männlichen Hunde (einer mit 10 mg / kg / Tag und einer mit 120 mg / kg / Tag) eine einzelne tonische Krämpfe beobachtet. Bei Mäusen wurden nach chronischer Behandlung bis zu 2 Jahre lang keine ZNS-Läsionen in Dosen von bis zu 400 mg / kg / Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag beobachtet. Diese Dosen betrugen das 6- bis 11-fache (Maus) und das 8- bis 16-fache (Ratte) der menschlichen AUC (0-24), basierend auf der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis von 80 mg / Tag.
ZNS-Gefäßläsionen, die durch perivaskuläre Blutungen, Ödeme und die Infiltration von perivaskulären Räumen durch mononukleäre Zellen gekennzeichnet sind, wurden bei Hunden beobachtet, die mit anderen Mitgliedern dieser Klasse behandelt wurden. Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse führte bei klinisch normalen Hunden dosisabhängig eine Degeneration des Sehnervs (Wallerian Degeneration von retinogenen Fasern) bei einer Dosis durch, die Plasma-Arzneimittelwerte erzeugte, die etwa 30-mal höher waren als der mittlere Arzneimittelspiegel beim Menschen, der den höchsten empfohlenen Wert einnahm Dosis.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).
Patienten sollten angewiesen werden, sich an die empfohlene Diät des National Cholesterol Education Program (NCEP), ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines Fastenlipidpanels zu halten.
Muskelschmerzen
Alle Patienten, die mit der Therapie mit LIPTRUZET beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Empfindlichkeit oder Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese Muskelzeichen oder -symptome nach Absetzen von LIPTRUZET bestehen bleiben. Das Risiko dafür ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder größere Mengen konsumiert werden (> 1 Liter) von Grapefruitsaft. Die Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit ihrem Arzt besprechen.
Leberenzyme
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn von LIPTRUZET durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten. Allen mit LIPTRUZET behandelten Patienten sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.
Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Anwendung von LIPTRUZET zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, wann die Einnahme von LIPTRUZET abgebrochen werden soll, wenn sie versuchen zu empfangen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei einer Schwangerschaft die Einnahme von LIPTRUZET abbrechen und ihre medizinische Fachkraft anrufen sollten.
Stillen
Frauen, die stillen, sollten angewiesen werden, LIPTRUZET nicht zu verwenden. Patienten mit einer Lipidstörung und Stillen sollten angewiesen werden, die Optionen mit ihren Angehörigen der Gesundheitsberufe zu besprechen.
Wichtige Anweisungen zur Lagerung und Verwaltung
Patienten sollten angewiesen werden, die FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN).
Tabletten sollten ganz geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken, auflösen oder kauen.
Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Setzen Sie einfach den üblichen Zeitplan fort.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder Fruchtbarkeit von Tieren durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin zeigte keinen Hinweis auf Mutagenität in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Hinweise auf Klastogenität beobachtet in vitro in einem chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit Ezetimib und Atorvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es gab keine Hinweise auf Genotoxizität bei Dosen bis zu 250 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin (1: 1) in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.
Ezetimib
Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Ezetimib wurde an Ratten in Dosen von bis zu 1500 mg / kg / Tag (Männer) und 500 mg / kg / Tag (Frauen) durchgeführt (~ 20-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0- 24 Stunden für die gesamte Ezetimib). Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Ezetimib über die Nahrung wurde auch an Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag durchgeführt (> 150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für Gesamt-Ezetimib). Es gab keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenzen bei arzneimittelbehandelten Ratten oder Mäusen.
Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Hinweise auf Klastogenität beobachtet in vitro in einem chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf Genotoxizität in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.
In oralen ( Sonden-) Fruchtbarkeitsstudien von Ezetimib, die an Ratten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf Fortpflanzung Toxizität bei Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~ 7-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für Gesamt-Ezetimib).
Atorvastatin
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit Dosis von 10, 30 und 100 mg / kg / Tag wurden bei hochdosierten Frauen 2 seltene Tumoren im Muskel gefunden: In einem gab es ein Rhabdomyosarkom und in einem anderen Es gab ein Fibrosarkom. Diese Dosis stellt einen Plasma-AUC0-24-Stunden-Wert dar, der ungefähr das 16-fache der mittleren Exposition gegenüber menschlichen Plasma-Medikamenten nach einer oralen Dosis von 80 mg beträgt.
Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit 100, 200 oder 400 mg / kg / Tag führte bei hochdosierten Männern zu einem signifikanten Anstieg der Leberadenome und bei hochdosierten Frauen zu Leberkarzinomen. Diese Befunde traten bei Plasma-AUC0-24-Stunden-Werten auf, die ungefähr das 6-fache der mittleren Exposition gegenüber menschlichem Plasma-Arzneimittel nach einer oralen Dosis von 80 mg betrugen.
In vitroAtorvastatin war in den folgenden Tests mit und ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen oder klastogen: der Ames-Test mit Salmonella typhimurium und Escherichia colider HGPRT-Forward-Mutationstest in Lungenzellen des chinesischen Hamsters und der Chromosomenaberrationstest in Lungenzellen des chinesischen Hamsters. Atorvastatin war in der negativ in vivo Maus-Mikronukleus-Test.
Studien an Ratten, die in Dosen von bis zu 175 mg / kg (15-fache Exposition beim Menschen) durchgeführt wurden, führten zu keinen Veränderungen der Fruchtbarkeit. Im Nebenhoden war Aplasie und Aspermie von 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg / kg / Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-fache menschliche AUC bei 80 mg Dosis) Das Hodengewicht war mit 30 und 100 mg / kg signifikant niedriger und das Nebenhodengewicht war mit 100 mg / kg niedriger. Männliche Ratten, denen 11 Wochen vor der Paarung 100 mg / kg / Tag verabreicht wurden, hatten eine verringerte Spermienmotilität, eine Spermatidkopfkonzentration und eine erhöhte abnormale Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, denen zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg / kg verabreicht wurden, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Samenparameter oder die Histopathologie des Fortpflanzungsorgans.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X .
LIPTRUZET
LIPTRUZET ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden könnten. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen Nutzen, da Cholesterin- und Cholesterinderivate für eine normale fetale Entwicklung benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf die Langzeitergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben.
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von LIPTRUZET während der Schwangerschaft. Es gab seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. Bei einer Überprüfung von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate. Diese Studie konnte jedoch nur ein drei- bis vierfach erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz ausschließen. In 89% dieser Fälle begann die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft und hörte im ersten Trimester auf, als eine Schwangerschaft identifiziert wurde.
Statine können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Da LIPTRUZET Atorvastatin enthält, sollte LIPTRUZET Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Frau während der Einnahme von LIPTRUZET schwanger wird, sollte sie sofort abgesetzt und die Patientin erneut über die möglichen Gefahren für den Fötus und das Fehlen eines bekannten klinischen Nutzens bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft informiert werden.
Ezetimib
In oralen (Gavage-) embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ezetimib, die an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt wurden, gab es bei den getesteten Dosen keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen (250, 500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz häufiger fetaler Skelettbefunde (extraes Paar Thoraxrippen, nicht verknöpftes Halswirbel-Centra, verkürzte Rippen) bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (~ 10-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden) für Gesamt-Ezetimib). Bei mit Ezetimib behandelten Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von extra Thoraxrippen bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden für die gesamte Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn trächtige Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.
Mehrfachdosisstudien von Ezetimib, die in Kombination mit Statinen bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurden, führen zu einer höheren Ezetimib- und Statinexposition. Fortpflanzungsbefunde treten bei niedrigeren Dosen in Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.
Atorvastatin
Atorvastatin passiert die Rattenplazenta und erreicht ein Niveau in der fetalen Leber, das dem des mütterlichen Plasmas entspricht. Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag oder bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen der etwa 30-fachen (Ratte) oder 20-fachen (Kaninchen) der Exposition des Menschen basierend auf der Oberfläche (mg / m)2).
In einer Studie an Ratten, denen 20, 100 oder 225 mg / kg / Tag von der Trächtigkeit Tag 7 bis zum Laktationstag 21 (Absetzen) verabreicht wurden, war das Überleben der Welpen bei der Geburt, Neugeborenheit, Entwöhnung und Reife bei Welpen von Müttern verringert mit 225 mg / kg / Tag. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 4 und 21 bei Welpen von Müttern mit einer Dosis von 100 mg / kg / Tag verringert. Das Körpergewicht der Welpen wurde bei der Geburt und an den Tagen 4, 21 und 91 bei 225 mg / kg / Tag verringert. Die Pup-Entwicklung war verzögert (Rotorodenleistung bei 100 mg / kg / Tag und akustisches Schreck bei 225 mg / kg / Tag; Pinnae-Ablösung und Augenöffnung bei 225 mg / kg / Tag). Diese Dosen entsprechen dem 6-fachen (100 mg / kg) und dem 22-fachen (225 mg / kg) der menschlichen AUC bei 80 mg / Tag. Nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinreduktase-Inhibitoren gingen seltene Berichte über angeborene Anomalien ein.
Stillende Mütter
In Rattenstudien betrug die Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib in stillenden Welpen bis zur Hälfte der im mütterlichen Plasma beobachteten Exposition. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die Muttermilch übergeht.
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin in die Muttermilch übergeht, aber eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse gelangt in die Muttermilch. Stillende Rattenwelpen hatten Plasma- und Leber-Atorvastatin-Spiegel von 50% bzw. 40% der in der Muttermilch. Aufgrund des Potenzials von Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Frauen, die LIPTRUZET einnehmen, nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
LIPTRUZET
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Ezetimib
Basierend auf der gesamten Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung <10 Jahre liegen nicht vor.
Atorvastatin
Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung liegen nicht vor.
Geriatrische Anwendung
Von den Patienten, die Ezetimib in klinischen Studien zusammen mit Atorvastatin erhielten, waren 1166 65 Jahre und älter (dies schloss 291 Personen ab 75 Jahren ein). Die Wirksamkeit und Sicherheit von LIPTRUZET war zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden ähnlich. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Da fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte LIPTRUZET bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.
Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung von LIPTRUZET erforderlich.
Leberfunktionsstörung
LIPTRUZET ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten anhaltenden Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung
Eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen kann ein Risikofaktor für eine mit Statin assoziierte Myopathie sein. Diese Patienten verdienen eine genauere Überwachung auf Skelettmuskeleffekte.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von LIPTRUZET erforderlich.
SEITENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Rhabdomyolyse und Myopathie
- Leberenzymanomalien
Erfahrung in klinischen Studien
LIPTRUZET
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
In einer placebokontrollierten klinischen LIPTRUZET-Studie (Ezetimib und Atorvastatin) wurden 628 Patienten (Altersbereich 18-86 Jahre, 59% Frauen, 85% Kaukasier, 6% Schwarze, 5% Hispanics, 3% Asiaten) mit einer mittleren Behandlung behandelt Dauer von 12 Wochen, 6% der Patienten mit LIPTRUZET-Verd.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit LIPTRUZET behandelten Gruppe, die zum Absetzen der Behandlung führten und mit einer Rate auftraten, die größer als Placebo war, waren:
- Myalgie (0,8%)
- Bauchschmerzen (0,8%)
- Erhöhte Leberenzyme (0,8%)
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2% und größer als Placebo) in dieser Studie waren: erhöhte ALT (5%), erhöhte AST (4%) und muskuloskelettale Schmerzen (4%).
LIPTRUZET wurde in 7 klinischen Studien (eine placebokontrollierte Studie und sechs aktiv kontrollierte Studien) auf Sicherheit bei 2403 Patienten untersucht.
Tabelle 2 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen zusammen, die bei ≥ 2% der mit LIPTRUZET behandelten Patienten (n = 255) und bei einer Inzidenz von mehr als Placebo unabhängig von der Kausalitätsbewertung aus der placebokontrollierten Studie berichtet wurden.
Tabelle 2 *: Klinische und ausgewählte ungünstige Reaktionen im Labor, die bei ≥ 2% der mit LIPTRUZET behandelten Patienten und bei einer Inzidenz auftreten, die größer als Placebo ist, unabhängig von der Kausalität
Unerwünschte Reaktion des Körpersystems / der Orgelklasse | Placebo (%) n = 60 |
Ezetimib 10 mg (%) n = 65 |
Atorvastatin† (%) n = 248 |
LIPTRUZET† (%) n = 255 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Schwindel | 0 | 6 | <1 | 2 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Husten | 0 | 3 | <1 | 2 |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Bauchschmerzen | 2 | 2 | 4 | 3 |
Übelkeit | 0 | 2 | 5 | 3 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Arthralgie | 0 | 5 | 6 | 3 |
Muskelschwäche | 0 | 2 | 0 | 2 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 3 | 8 | 5 | 4 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Hyperkaliämie | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infektionen und Befall | ||||
Bronchitis | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusitis | 0 | 3 | 2 | 2 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hitzewallungen | 0 | 0 | <1 | 2 |
Untersuchungen | ||||
ALT erhöht | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST erhöht | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Placebo-kontrollierte Kombinationsstudie, in der die mit LIPTRUZET äquivalenten Wirkstoffe zusammen verabreicht wurden. † Alle Dosen. |
Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden berechtigte Patienten für weitere 48 Wochen mit Ezetimib und Atorvastatin in Verbindung gebracht, die LIPTRUZET (10 / 10-10 / 80) oder Atorvastatin (10-80 mg / Tag) entsprachen. Die langfristige gleichzeitige Anwendung von Ezetimib plus Atorvastatin hatte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Atorvastatin allein.
Ezetimib
In 10 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurden 2396 Patienten mit primärer Hyperlipidämie (Altersbereich 9-86 Jahre, 50% Frauen, 90% Kaukasier, 5% Schwarze, 3% Hispanics, 2% Asiaten) und erhöhtem LDL-C behandelt mit Ezetimib 10 mg / Tag für eine mittlere Behandlungsdauer von 1.
Nebenwirkungen wurden bei ≥ 2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und mit einer Inzidenz von mehr als berichtet Placebo unabhängig von der Kausalitätsbewertung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Klinische Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und bei einer Inzidenz auftreten, die größer als Placebo ist, unabhängig von der Kausalität
Unerwünschte Reaktion des Körpersystems / der Orgelklasse | Ezetimib 10 mg (%) n = 2396 |
Placebo (%) n = 1159 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Durchfall | 4.1 | 3.7 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||
Müdigkeit | 2.4 | 1.5 |
Infektionen und Befall | ||
Influenza | 2.0 | 1.5 |
Sinusitis | 2.8 | 2.2 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.3 | 2.5 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Arthralgie | 3.0 | 2.2 |
Schmerzen in den Extremitäten | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatin
In einer atorvastatin placebokontrollierten klinischen Studiendatenbank von 16.066 Patienten (8755 Atorvastatin vs. 7311 Placebo; Altersspanne 10,93 Jahre, 39% Frauen, 91% Kaukasier, 3% Schwarze, 2% Asiaten, 4% andere) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen, 9,7% der Patienten unter Atorvastatin und 9,5% der Patienten unter Placebo wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt unabhängig von der Kausalität.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2% und höher als Placebo) unabhängig von der Kausalität waren bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien mit Atorvastatin behandelt wurden (n = 8755): Nasopharyngitis (8,3%), Arthralgie (6,9%), Durchfall (6,8%), Schmerzen in den Extremitäten (6,0%). 5.
Tabelle 4 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität zusammen, die in ≥ 2% und in einer Rate über Placebo bei mit Atorvastatin behandelten Patienten (n = 8755) aus siebzehn placebokontrollierten Studien berichtet wurden.
Tabelle 4: Klinische Nebenwirkungen, die bei> 2% bei Patienten auftreten, die mit einer beliebigen Atorvastatin-Dosis behandelt wurden, und bei einer Inzidenz, die unabhängig von der Kausalität größer als Placebo ist (% der Patienten).
Unerwünschte Reaktion * | Jede Dosis n = 8755 |
Atorvastatin 10 mg n = 3908 |
Atorvastatin 20 mg n = 188 |
Atorvastatin 40 mg n = 604 |
Atorvastatin 80 mg n = 4055 |
Placebo n = 7311 |
Nasopharyngitis | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgie | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Durchfall | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Schmerzen in den Extremitäten | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Harnwegsinfektion | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dyspepsie | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Übelkeit | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Muskelkrämpfe | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Myalgie | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Schlaflosigkeit | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Pharyngolaryngealer Schmerz | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0,7 | 2.1 |
* Nebenwirkungen> 2% in jeder Dosis, die größer als Placebo ist |
Postmarketing-Erfahrung
Da die folgenden Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die nachstehend beschriebenen zusätzlichen Ereignisse wurden bei der Verwendung von Ezetimib und / oder Atorvastatin nach der Zulassung identifiziert.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen; Schwindel; Parästhesie; periphere Neuropathie
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis
Haut- und Unterhautstörungen: Angioödem; bullöse Hautausschläge (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse); Ausschlag; Urtikaria
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myositis; Myopathie / Rhabdomyolyse
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin.
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Sehnenruptur
Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie; Überempfindlichkeitsreaktionen
Hepatobiliäre Störungen: Hepatitis; Cholelithiasis; Cholezystitis; tödliches und nicht tödliches Leberversagen
Psychiatrische Störungen: Depression Atemwege: interstitielle Lungenerkrankung
Laboranomalien: erhöhte Kreatinphosphokinase
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Müdigkeit
Drogeninteraktionen
LIPTRUZET
Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fibric-Säure-Derivaten, lipidmodifizierenden Dosen von Niacin, Cyclosporin oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Clarithromycin, HIV-Proteasehemmer und Itraconazol).
Starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Das Ausmaß der Wechselwirkung und Potenzierung von Effekten hängt von der Variabilität der Wirkung auf CYP3A4 ab. Da LIPTRUZET Atorvastatin enthält, erhöht sich das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit LIPTRUZET bei gleichzeitiger Verabreichung von:
Clarithromycin
Die AUC von Atorvastatin war bei gleichzeitiger Anwendung von 80 mg Atorvastatin mit Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Atorvastatin allein signifikant erhöht. Daher ist bei Patienten, die Clarithromycin einnehmen, Vorsicht geboten, wenn die LIPTRUZET-Dosis 10/20 mg überschreitet.
Kombination von Proteaseinhibitoren
Die AUC von Atorvastatin war bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit mehreren Kombinationen von HIV-Proteasehemmer sowie mit dem Hepatitis-C-Proteasehemmer Telaprevir im Vergleich zu Atorvastatin allein signifikant erhöht. Daher sollte bei Patienten, die den HIV-Proteasehemmer Tipranavir plus Ritonavir oder den Hepatitis-C-Proteasehemmer Telaprevir einnehmen, die gleichzeitige Anwendung von LIPTRUZET vermieden werden. Bei Patienten, die den HIV-Proteasehemmer Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, ist bei der Verschreibung von LIPTRUZET Vorsicht geboten, und es sollte die niedrigste erforderliche Dosis angewendet werden. Bei Patienten, die die HIV-Proteasehemmer Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir plus Ritonavir einnehmen, sollte die LIPTRUZET-Dosis 10/20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die den HIV-Proteasehemmer Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Proteasehemmer Boceprevir einnehmen, sollte die LIPTRUZET-Dosis 10/40 mg täglich nicht überschreiten, und eine genaue klinische Überwachung wird empfohlen.
Itraconazol
Die AUC von Atorvastatin war bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Atorvastatin und 200 mg Itraconazol signifikant erhöht. Verwenden Sie daher bei Patienten, die Itraconazol einnehmen, keine LIPTRUZET-Dosis, die 10/20 mg überschreitet.
Cyclosporin
Atorvastatin und Atorvastatin-Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Inhibitoren der OATP1B1 (z.Cyclosporin) kann die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Atorvastatin AUC war signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 10 mg und Cyclosporin 5,2 mg / kg / Tag im Vergleich zu Atorvastatin allein.
Zusätzlich können Ezetimib und Cyclosporin, die gleichzeitig angewendet werden, die Exposition gegenüber beiden Ezetimib erhöhen und Cyclosporin. Der Grad der Zunahme der Ezetimib-Exposition kann bei Patienten mit schwerer Exposition größer sein Nierenfunktionsstörung.
Die gleichzeitige Anwendung von LIPTRUZET mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen und die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen können, insbesondere bei übermäßigem Verzehr von Grapefruitsaft (> 1,2 Liter pro Tag).
Gemfibrozil
Aufgrund eines erhöhten Risikos für Myopathie / Rhabdomyolyse bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil sollte die gleichzeitige Anwendung von LIPTRUZET mit Gemfibrozil erfolgen vermieden.
Fenofibrate (z.Fenofibrat und Fenofibrinsäure)
Weil bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren besteht LIPTRUZET sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Fenofibraten erhöht und mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Fenofibrat.
Fenofibrate können die Cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen. Bei Verdacht auf Cholelithiasis bei einem Patienten, der LIPTRUZET und ein Fenofibrat erhält, sind Gallenblasstudien angezeigt, und eine alternative lipidsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden.
Niacin
Das Risiko von Skelettmuskeleffekten kann erhöht werden, wenn LIPTRUZET in Kombination mit Niacin angewendet wird. In dieser Einstellung sollte eine Verringerung der LIPTRUZET-Dosierung in Betracht gezogen werden.
Digoxin
Bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Dosen von Atorvastatin und Digoxin stiegen die Steady-State-Plasma-Digoxin-Konzentrationen um ungefähr 20%. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Orale Verhütungsmittel
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und einem oralen Kontrazeptivum erhöhte die AUC-Werte für Norethindron und Ethinylestradiol. Diese Erhöhungen sollten bei der Auswahl eines oralen Kontrazeptivums für eine Frau, die LIPTRUZET einnimmt, berücksichtigt werden
Elbasvir und Grazoprevir
Die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Daher kann eine Dosisanpassung von Atorvastatin erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin um das 1,9-fache, was teilweise auf die BCRP- und / oder CYP3A-, OATP1B1-Hemmung zurückzuführen ist. Daher sollte die LIPTRUZET-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Produkten mit Elbasvir und Grazoprevir Medikamente einnehmen, 10 mg nicht überschreiten, 10 mg nicht überschreiten.
Rifampin oder andere Induktoren von Cytochrom P450 3A4
Gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z.Efavirenz, Rifampin) kann zu einer variablen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des doppelten Wechselwirkungsmechanismus von Rifampin wird die gleichzeitige gleichzeitige gleichzeitige Anwendung von LIPTRUZET mit Rifampin empfohlen, da eine verzögerte Verabreichung von Atorvastatin nach Verabreichung von Rifampin mit einer signifikanten Verringerung der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden war.
Colchicin
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Atorvastatin in Verbindung mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von LIPTRUZET mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Cholestyramin
Die gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin verringerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) des gesamten Ezetimibs um etwa 55%. Die inkrementelle LDL-C-Reduktion aufgrund der Zugabe von Ezetimib zu Cholestyramin kann durch diese Wechselwirkung verringert werden.
Cumarin Antikoagulanzien
Wenn Warfarin, einem Antikoagulans aus Cumarin, LIPTRUZET zugesetzt wird, sollte das International Normalized Ratio (INR) angemessen überwacht werden.
Schwangerschaftskategorie X .
LIPTRUZET
LIPTRUZET ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden könnten. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen Nutzen, da Cholesterin- und Cholesterinderivate für eine normale fetale Entwicklung benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf die Langzeitergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben.
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von LIPTRUZET während der Schwangerschaft. Es gab seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. Bei einer Überprüfung von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate. Diese Studie konnte jedoch nur ein drei- bis vierfach erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz ausschließen. In 89% dieser Fälle begann die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft und hörte im ersten Trimester auf, als eine Schwangerschaft identifiziert wurde.
Statine können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Da LIPTRUZET Atorvastatin enthält, sollte LIPTRUZET Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Frau während der Einnahme von LIPTRUZET schwanger wird, sollte sie sofort abgesetzt und die Patientin erneut über die möglichen Gefahren für den Fötus und das Fehlen eines bekannten klinischen Nutzens bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft informiert werden.
Ezetimib
In oralen (Gavage-) embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ezetimib, die an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt wurden, gab es bei den getesteten Dosen keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen (250, 500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz häufiger fetaler Skelettbefunde (extraes Paar Thoraxrippen, nicht verknöpftes Halswirbel-Centra, verkürzte Rippen) bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (~ 10-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden) für Gesamt-Ezetimib). Bei mit Ezetimib behandelten Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von extra Thoraxrippen bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden für die gesamte Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn trächtige Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.
Mehrfachdosisstudien von Ezetimib, die in Kombination mit Statinen bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurden, führen zu einer höheren Ezetimib- und Statinexposition. Fortpflanzungsbefunde treten bei niedrigeren Dosen in Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.
Atorvastatin
Atorvastatin passiert die Rattenplazenta und erreicht ein Niveau in der fetalen Leber, das dem des mütterlichen Plasmas entspricht. Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag oder bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen der etwa 30-fachen (Ratte) oder 20-fachen (Kaninchen) der Exposition des Menschen basierend auf der Oberfläche (mg / m)2).
In einer Studie an Ratten, denen 20, 100 oder 225 mg / kg / Tag von der Trächtigkeit Tag 7 bis zum Laktationstag 21 (Absetzen) verabreicht wurden, war das Überleben der Welpen bei der Geburt, Neugeborenheit, Entwöhnung und Reife bei Welpen von Müttern verringert mit 225 mg / kg / Tag. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 4 und 21 bei Welpen von Müttern mit einer Dosis von 100 mg / kg / Tag verringert. Das Körpergewicht der Welpen wurde bei der Geburt und an den Tagen 4, 21 und 91 bei 225 mg / kg / Tag verringert. Die Pup-Entwicklung war verzögert (Rotorodenleistung bei 100 mg / kg / Tag und akustisches Schreck bei 225 mg / kg / Tag; Pinnae-Ablösung und Augenöffnung bei 225 mg / kg / Tag). Diese Dosen entsprechen dem 6-fachen (100 mg / kg) und dem 22-fachen (225 mg / kg) der menschlichen AUC bei 80 mg / Tag. Nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinreduktase-Inhibitoren gingen seltene Berichte über angeborene Anomalien ein.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Rhabdomyolyse und Myopathie
- Leberenzymanomalien
Erfahrung in klinischen Studien
LIPTRUZET
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
In einer placebokontrollierten klinischen LIPTRUZET-Studie (Ezetimib und Atorvastatin) wurden 628 Patienten (Altersbereich 18-86 Jahre, 59% Frauen, 85% Kaukasier, 6% Schwarze, 5% Hispanics, 3% Asiaten) mit einer mittleren Behandlung behandelt Dauer von 12 Wochen, 6% der Patienten mit LIPTRUZET-Verd.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit LIPTRUZET behandelten Gruppe, die zum Absetzen der Behandlung führten und mit einer Rate auftraten, die größer als Placebo war, waren:
- Myalgie (0,8%)
- Bauchschmerzen (0,8%)
- Erhöhte Leberenzyme (0,8%)
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2% und größer als Placebo) in dieser Studie waren: erhöhte ALT (5%), erhöhte AST (4%) und muskuloskelettale Schmerzen (4%).
LIPTRUZET wurde in 7 klinischen Studien (eine placebokontrollierte Studie und sechs aktiv kontrollierte Studien) auf Sicherheit bei 2403 Patienten untersucht.
Tabelle 2 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen zusammen, die bei ≥ 2% der mit LIPTRUZET behandelten Patienten (n = 255) und bei einer Inzidenz von mehr als Placebo unabhängig von der Kausalitätsbewertung aus der placebokontrollierten Studie berichtet wurden.
Tabelle 2 *: Klinische und ausgewählte ungünstige Reaktionen im Labor, die bei ≥ 2% der mit LIPTRUZET behandelten Patienten und bei einer Inzidenz auftreten, die größer als Placebo ist, unabhängig von der Kausalität
Unerwünschte Reaktion des Körpersystems / der Orgelklasse | Placebo (%) n = 60 |
Ezetimib 10 mg (%) n = 65 |
Atorvastatin† (%) n = 248 |
LIPTRUZET† (%) n = 255 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Schwindel | 0 | 6 | <1 | 2 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Husten | 0 | 3 | <1 | 2 |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Bauchschmerzen | 2 | 2 | 4 | 3 |
Übelkeit | 0 | 2 | 5 | 3 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Arthralgie | 0 | 5 | 6 | 3 |
Muskelschwäche | 0 | 2 | 0 | 2 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 3 | 8 | 5 | 4 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Hyperkaliämie | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infektionen und Befall | ||||
Bronchitis | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusitis | 0 | 3 | 2 | 2 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hitzewallungen | 0 | 0 | <1 | 2 |
Untersuchungen | ||||
ALT erhöht | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST erhöht | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Placebo-kontrollierte Kombinationsstudie, in der die mit LIPTRUZET äquivalenten Wirkstoffe zusammen verabreicht wurden. † Alle Dosen. |
Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden berechtigte Patienten für weitere 48 Wochen mit Ezetimib und Atorvastatin in Verbindung gebracht, die LIPTRUZET (10 / 10-10 / 80) oder Atorvastatin (10-80 mg / Tag) entsprachen. Die langfristige gleichzeitige Anwendung von Ezetimib plus Atorvastatin hatte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Atorvastatin allein.
Ezetimib
In 10 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurden 2396 Patienten mit primärer Hyperlipidämie (Altersbereich 9-86 Jahre, 50% Frauen, 90% Kaukasier, 5% Schwarze, 3% Hispanics, 2% Asiaten) und erhöhtem LDL-C behandelt mit Ezetimib 10 mg / Tag für eine mittlere Behandlungsdauer von 1.
Nebenwirkungen wurden bei ≥ 2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und mit einer Inzidenz von mehr als berichtet Placebo unabhängig von der Kausalitätsbewertung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Klinische Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und bei einer Inzidenz auftreten, die größer als Placebo ist, unabhängig von der Kausalität
Unerwünschte Reaktion des Körpersystems / der Orgelklasse | Ezetimib 10 mg (%) n = 2396 |
Placebo (%) n = 1159 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Durchfall | 4.1 | 3.7 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||
Müdigkeit | 2.4 | 1.5 |
Infektionen und Befall | ||
Influenza | 2.0 | 1.5 |
Sinusitis | 2.8 | 2.2 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.3 | 2.5 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Arthralgie | 3.0 | 2.2 |
Schmerzen in den Extremitäten | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatin
In einer atorvastatin placebokontrollierten klinischen Studiendatenbank von 16.066 Patienten (8755 Atorvastatin vs. 7311 Placebo; Altersspanne 10,93 Jahre, 39% Frauen, 91% Kaukasier, 3% Schwarze, 2% Asiaten, 4% andere) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen, 9,7% der Patienten unter Atorvastatin und 9,5% der Patienten unter Placebo wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt unabhängig von der Kausalität.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2% und höher als Placebo) unabhängig von der Kausalität waren bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien mit Atorvastatin behandelt wurden (n = 8755): Nasopharyngitis (8,3%), Arthralgie (6,9%), Durchfall (6,8%), Schmerzen in den Extremitäten (6,0%). 5.
Tabelle 4 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität zusammen, die in ≥ 2% und in einer Rate über Placebo bei mit Atorvastatin behandelten Patienten (n = 8755) aus siebzehn placebokontrollierten Studien berichtet wurden.
Tabelle 4: Klinische Nebenwirkungen, die bei> 2% bei Patienten auftreten, die mit einer beliebigen Atorvastatin-Dosis behandelt wurden, und bei einer Inzidenz, die unabhängig von der Kausalität größer als Placebo ist (% der Patienten).
Unerwünschte Reaktion * | Jede Dosis n = 8755 |
Atorvastatin 10 mg n = 3908 |
Atorvastatin 20 mg n = 188 |
Atorvastatin 40 mg n = 604 |
Atorvastatin 80 mg n = 4055 |
Placebo n = 7311 |
Nasopharyngitis | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgie | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Durchfall | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Schmerzen in den Extremitäten | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Harnwegsinfektion | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dyspepsie | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Übelkeit | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Muskelkrämpfe | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Myalgie | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Schlaflosigkeit | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Pharyngolaryngealer Schmerz | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0,7 | 2.1 |
* Nebenwirkungen> 2% in jeder Dosis, die größer als Placebo ist |
Postmarketing-Erfahrung
Da die folgenden Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die nachstehend beschriebenen zusätzlichen Ereignisse wurden bei der Verwendung von Ezetimib und / oder Atorvastatin nach der Zulassung identifiziert.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen; Schwindel; Parästhesie; periphere Neuropathie
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis
Haut- und Unterhautstörungen: Angioödem; bullöse Hautausschläge (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse); Ausschlag; Urtikaria
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myositis; Myopathie / Rhabdomyolyse
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin.
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Sehnenruptur
Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie; Überempfindlichkeitsreaktionen
Hepatobiliäre Störungen: Hepatitis; Cholelithiasis; Cholezystitis; tödliches und nicht tödliches Leberversagen
Psychiatrische Störungen: Depression Atemwege: interstitielle Lungenerkrankung
Laboranomalien: erhöhte Kreatinphosphokinase
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Müdigkeit
LIPTRUZET
Es kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit LIPTRUZET empfohlen werden. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Ezetimib
In klinischen Studien wurde Ezetimib bis zu 14 Tage lang 50 mg / Tag bis 15 gesunde Probanden, bis zu 56 Tage 40 mg / Tag, bis zu 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie und 40 mg / Tag bis 27 Patienten mit homozygot Sitosterolämie verabreicht für 26 Wochen, war im Allgemeinen gut verträglich. Eine Patientin mit homozygoter Sitosterolämie nahm 28 Tage lang eine versehentliche Überdosis von Ezetimib 120 mg / Tag ohne gemeldete klinische oder labortechnische unerwünschte Ereignisse.
Atorvastatin
Aufgrund der umfassenden Arzneimittelbindung an Plasmaproteine wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die Atorvastatin-Clearance signifikant verbessert.
Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Spiegel von Gesamt-C, LDL-C und Apo B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL, die humane Atherosklerose fördern. Darüber hinaus sind verringerte HDL-C-Spiegel mit der Entwicklung von Atherosklerose verbunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren. Wie LDL fördern auch mit Cholesterin angereicherte triglyceridreiche Lipoproteine, einschließlich Lipoproteine mit sehr geringer Dichte (VLDL), Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) und Restecher. Die unabhängige Wirkung der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko von Koronar- und Herz-Kreislauf-Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Atorvastatin sowie einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch aktiv. Die Leber ist der primäre Wirkort und der Hauptort der Cholesterinsynthese und der LDL-Clearance. Die Arzneimitteldosis anstelle der systemischen Arzneimittelkonzentration korreliert besser mit der LDL-C-Reduktion. Die Individualisierung der Medikamentendosis sollte auf dem therapeutischen Ansprechen beruhen.
LIPTRUZET
Es wurde gezeigt, dass LIPTRUZET bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Ezetimib- und Atorvastatin-Tabletten ist.
Absorption
Ezetimib
Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib absorbiert und weitgehend an ein pharmakologisch aktives phenolisches Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert.
Atorvastatin
Die maximalen Plasma-Atorvastatin-Konzentrationen nach oraler Verabreichung treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden auf. Das Ausmaß der Absorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin (Elternarzneimittel) beträgt ungefähr 14% und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf die präsystemische Clearance in der Magen-Darm-Schleimhaut und / oder den hepatischen First-Pass-Metabolismus zurückgeführt. Die Plasma-Atorvastatin-Konzentrationen sind nach abendlicher Verabreichung des Arzneimittels im Vergleich zum Morgen niedriger (ungefähr 30% für Cmax und AUC). Die LDL-C-Reduktion ist jedoch unabhängig von der Tageszeit der Arzneimittelverabreichung gleich.
Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Absorption
LIPTRUZET
Wenn LIPTRUZET 10/80 Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, nahm Atorvastatin Cmax um ab 7% und es wurde keine Wirkung auf die AUC von Atorvastatin beobachtet. Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von nicht konjugierter Ezetimib.
LIPTRUZET kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Ezetimib
Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind stark (> 90%) an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 Liter. Atorvastatin ist zu ≥ 98% an Plasmaproteine gebunden. Ein Blut / Plasma-Verhältnis von ungefähr 0,25 zeigt eine schlechte Arzneimittelpenetration in rote Blutkörperchen an. Basierend auf Beobachtungen bei Ratten wird Atorvastatin wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Ezetimib
Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber durch Glucuronidkonjugation mit metabolisiert anschließende biliäre und renale Ausscheidung. Bei allen Arten wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus beobachtet bewertet.
Beim Menschen wird Ezetimib schnell zu Ezetimib-Glucuronid metabolisiert. Ezetimib und Ezetimibeglucuronid sind die wichtigsten im Plasma nachgewiesenen Verbindungen, die ungefähr 10 bis 20% bzw. 80 bis 90% des gesamten Arzneimittels im Plasma ausmachen. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von ungefähr 22 Stunden sowohl für Ezetimib als auch für Ezetimibeglucuronid eliminiert. Plasmakonzentrations-Zeit-Profile weisen mehrere Peaks auf, was auf ein enterohepatisches Recycling hindeutet.
Nach oraler Verabreichung von 14C-Ezetimib (20 mg) für Menschen, Gesamt-Ezetimib (Ezetimib +) Ezetimib-Glucuronid) machte ungefähr 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma aus. Nach 48 Stunden gab es keine nachweisbaren Radioaktivitätsniveaus im Plasma.
Ungefähr 78% und 11% der verabreichten Radioaktivität wurden über einen Zeitraum von 10 Tagen im Kot bzw. Urin zurückgewonnen. Ezetimib war der Hauptbestandteil des Kotes und machte 69% der verabreichten Dosis aus, während Ezetimib-Glucuronid der Hauptbestandteil im Urin war und 9% der verabreichten Dosis ausmachte.
Atorvastatin
Atorvastatin wird weitgehend zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten entspricht der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für HMG-CoA-Reduktase werden aktiven Metaboliten zugeschrieben. In vitro Studien legen nahe, wie wichtig der Atorvastatin-Metabolismus durch Cytochrom P450 3A4 ist, was mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin beim Menschen nach gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin, einem bekannten Inhibitor dieses Isozyms, übereinstimmt. Bei Tieren unterliegt der Orthohydroxy-Metabolit einer weiteren Glucuronidierung.
Atorvastatin und seine Metaboliten werden nach dem Leber- und / oder extrahepatischen Metabolismus hauptsächlich in der Galle eliminiert; Das Medikament scheint jedoch keiner enterohepatischen Rezirkulation zu unterliegen. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Atorvastatin beim Menschen beträgt ungefähr 14 Stunden, aber die Halbwertszeit der Hemmaktivität für HMG-CoA-Reduktase beträgt 20 bis 30 Stunden aufgrund des Beitrags aktiver Metaboliten. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gewonnen.