Lipibec Plus

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen aufgrund einer Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Eine medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät, die nur in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin und anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Primäre Hyperlipidämie

Lipibec Plus^® ist angezeigt für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin (Total-C), Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceriden (TG) und Lipoproteincholesterin ohne hohe Dichte (nicht HDL-C) und um hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDipozy.

Homozygous Familial Hypercholesterinämie (HoFH)

Lipibec Plus ist zur Reduktion von erhöhtem Gesamt-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Nutzungsbeschränkungen

Es wurde kein inkrementeller Nutzen von Lipibec Plus für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt, der über das für Atorvastatin nachgewiesene hinausgeht. Lipibec Plus wurde bei Fredrickson Typ I, III, IV und V-Dyslipidemien nicht untersucht.

Recommended Dosing

The dosage range of Lipibec Plus is 10/10 mg/day to 10/80 mg/day. The recommended starting dose of Lipibec Plus is 10/10 mg/day or 10/20 mg/day. Lipibec Plus can be administered as a single dose at any time of the day, with or without food. The recommended starting dose for patients who require a larger reduction in LDL-C (greater than 55%) is 10/40 mg/day. After initiation and/or upon titration of Lipibec Plus, lipid levels should be analyzed within 2 or more weeks and dosage adjusted accordingly.

Patients should swallow Lipibec Plus tablets whole. Tablets should not be crushed, dissolved, or chewed.

Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia

The dosage of Lipibec Plus in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10/40 mg/day or 10/80 mg/day. Lipibec Plus should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.

Coadministration With Other Drugs

Bile Acid Sequestrants

Dosing of Lipibec Plus should occur either greater than or equal to 2 hours before or greater than or equal to 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.

Cyclosporine, Clarithromycin, Itraconazole, Or Certain HIV/HCV Antiviral Agents

In patients taking cyclosporine or the HIV protease inhibitors (tipranavir plus ritonavir) or the hepatitis C protease inhibitor (telaprevir), therapy with Lipibec Plus should be avoided. In patients with HIV taking lopinavir plus ritonavir, caution should be used when prescribing Lipibec Plus and the lowest dose necessary employed. In patients taking clarithromycin, itraconazole, or in patients with HIV taking a combination of saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, or fosamprenavir plus ritonavir, therapy with Lipibec Plus should be limited to 10/20 mg, and appropriate clinical assessment is recommended to ensure that the lowest dose necessary of Lipibec Plus is employed. In patients taking hepatitis C antiviral agents containing elbasvir and grazoprevir, therapy with Lipibec Plus should not exceed 10/20 mg. In patients taking the HIV protease inhibitor nelfinavir or the hepatitis C protease inhibitor boceprevir, therapy with Lipibec Plus should be limited to 10/40 mg, and appropriate clinical assessment is recommended to ensure that the lowest dose necessary of Lipibec Plus is employed.

Other Concomitant Lipid-Lowering Therapy

The combination of Lipibec Plus and gemfibrozil is not recommended.

Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel.

Überempfindlichkeit gegen jede Komponente von Lipibec Plus.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können. Lipibec Plus kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Lipibec Plus während der Schwangerschaft. In seltenen Berichten wurden jedoch angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen beobachtet. In Reproduktionsstudien an Ratten- und Kaninchentieren ergab Atorvastatin keine Hinweise auf Teratogenität. Lipibec Plus sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden, und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte Lipibec Plus sofort abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse gelangt jedoch in die Muttermilch. Da Statine bei stillenden Säuglingen möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen haben, sollten Frauen, die eine Behandlung mit Lipibec Plus benötigen, ihre Säuglinge nicht stillen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Myopathie / Rhabdomyolyse

Atorvastatin

Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie wurden mit Atorvastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung auf Skelettmuskeleffekte.

Atorvastatin verursacht wie andere Statine gelegentlich Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) -Werte> 10-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Die gleichzeitige Anwendung höherer Atorvastatin-Dosen mit bestimmten Arzneimitteln wie Cyclosporin und starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Clarithromycin, Itraconazol und HIV-Proteasehemmer) erhöhen das Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien in Betracht gezogen werden, Muskelempfindlichkeit oder Schwäche, und / oder deutliche Erhöhung der CPK. Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen unverzüglich zu melden, Zärtlichkeit oder Schwäche, insbesondere bei Unwohlsein oder Fieber oder wenn nach Absetzen von Lipibec Plus Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben. Die Lipibec Plus-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.

Das Myopathierisiko während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin erhöht, Fibrinsäuredivate, Erythromycin, Clarithromycin, die antiviralen Hepatitis C-Wirkstoffe Telaprevir, eine Kombination aus Elbasvir plus Grazoprevir, Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, einschließlich Saquinavir plus Ritonavir, Lopinavir plus Ritonavir, Tipranavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, und Fosamprenavir plus Ritonavir, Niacin, oder Azol-Antimykotika. Ärzte erwägen eine kombinierte Therapie mit Lipibec Plus- und Fibric-Säure-Derivaten, Erythromycin, Clarithromycin, eine Kombination aus Elbasvir plus Grazoprevir, eine Kombination aus Saquinavir plus Ritonavir, Lopinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir, Azol-Antimykotika, oder lipidmodifizierende Dosen von Niacin sollten die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Muskelschmerzen überwachen, Zärtlichkeit, oder Schwäche, insbesondere während der ersten Monate der Therapie und während jeder Zeit der Aufwärtsdosierungstitration eines der beiden Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Einnahme der oben genannten Arzneimittel sollten niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen von Lipibec Plus in Betracht gezogen werden. In solchen Situationen können regelmäßige CPK-Bestimmungen in Betracht gezogen werden, es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung das Auftreten einer schweren Myopathie verhindert.

Die Verschreibungsempfehlungen für Interaktionsmittel sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse mit Atorvastatin

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Atorvastatin in Verbindung mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Lipibec Plus mit Colchicin ist Vorsicht geboten.

Die Lipibec Plus-Therapie sollte bei jedem Patienten mit einer akuten, schwerwiegenden Erkrankung, die auf eine Myopathie hindeutet oder einen Risikofaktor aufweist, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist (z.schwere akute Infektion, Hypotonie, größere Operation, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen sowie unkontrollierte Anfälle).

Ezetimib

In klinischen Studien gab es im Vergleich zum relevanten Kontrollarm (Placebo oder Statin allein) keinen Überschuss an Myopathie oder Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit Ezetimib. Myopathie und Rhabdomyolyse sind jedoch bekannte Nebenwirkungen von Statinen und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln. In klinischen Studien betrug die Inzidenz von Kreatinphosphokinase (CPK)> 10-mal ULN 0,2% für Ezetimib vs. 0,1% für Placebo und 0,1% für Ezetimib zusammen mit einem Statin vs. 0,4% allein für Statine. Das Risiko für Skelettmuskeltoxizität steigt mit höheren Statindosen, fortgeschrittenem Alter (> 65), Hypothyreose, Nierenfunktionsstörung und je nach verwendetem Statin gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel.

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn der Ezetimib ein Statin ein. Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse mit Ezetimibus-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse verbunden sind, wie z. B. Fibrinsäuredivaten. Lipibec Plus und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Das Vorhandensein von Muskelsymptomen und ein CPK-Spiegel> 10-mal der ULN zeigt eine Myopathie an.

Leberenzyme

Atorvastatin

Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. Bei 0,7% der Patienten, die in klinischen Studien Atorvastatin erhielten, traten anhaltende Erhöhungen (> 3-fache ULN bei 2 oder mehr Gelegenheiten) der Serumtransaminasen auf. Die Inzidenz dieser Anomalien betrug 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für 10, 20, 40 bzw. 80 mg Atorvastatin.

Ein Patient in klinischen Studien mit Atorvastatin entwickelte Gelbsucht. Erhöhungen der Leberfunktionstests (LFT) bei anderen Patienten waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Nach Dosisreduktion, Arzneimittelunterbrechung oder Absetzen kehrten die Transaminase-Spiegel ohne Folgen auf oder nahe das Vorbehandlungsniveau zurück. Achtzehn von 30 Patienten mit anhaltenden LFT-Erhöhungen setzten die Behandlung mit einer reduzierten Atorvastatin-Dosis fort.

Ezetimib

In kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥ 3-mal ULN) der Lebertransaminase-Spiegel zwischen Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich.

In kontrollierten klinischen Kombinationsstudien mit Ezetimib zusammen mit Atorvastatin betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥ 3-fache ULN) der Lebertransaminase-Spiegel bei Patienten, die mit mit Atorvastatin verabreichtem Ezetimib behandelt wurden, 0,6%. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase verbunden und kehrten nach Absetzen der Therapie oder mit fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.

Lipibec Plus

Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Lipibec Plus zu erhalten und wie klinisch angezeigt zu wiederholen. Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Atorvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Lipibec Plus eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Lipibec Plus nicht neu.

Lipibec Plus sollte bei Patienten mit erheblichen Mengen Alkohol und / oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte anhaltende Transaminaseerhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Lipibec Plus.

Endokrine Funktion

Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Atorvastatin, wurde über Erhöhungen des HbA1c- und Nüchternserum-Glukosespiegels berichtet.

Statine stören die Cholesterinsynthese und können theoretisch die Nebennieren- und / oder Gonadensteroidproduktion stumpfen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Atorvastatin die basale Plasma-Cortisolkonzentration nicht verringert oder die Nebennierenreserve beeinträchtigt und dass Ezetimib die Produktion von adrenokortikalem Steroidhormon nicht beeinträchtigt hat. Die Auswirkungen von Statinen auf die männliche Fruchtbarkeit wurden bei einer angemessenen Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die etwaigen Auswirkungen auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind unbekannt. Vorsicht ist geboten, wenn Lipibec Plus gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die den Spiegel oder die Aktivität endogener Steroidhormone wie Ketoconazol, Spironolacton und Cimetidin verringern können.

Anwendung bei Patienten mit neuem Schlaganfall oder TIA

In einer Post-hoc-Analyse der Studie zur Schlaganfallprävention durch aggressive Reduktion des Cholesterinspiegels (SPARCL), in der Atorvastatin 80 mg vs. Placebo wurde bei 4.731 Probanden ohne KHK verabreicht, die in den vorangegangenen 6 Monaten einen Schlaganfall oder eine TIA hatten. In der Atorvastatin-80-mg-Gruppe wurde im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall beobachtet (55, 2,3% Atorvastatin vs. 33, 1,4% Placebo; HR: 1,68, 95% CI: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Die Inzidenz von tödlichen hämorrhagischen Schlaganfällen war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (17 vs. 18 für die Atorvastatin- bzw. Placebo-Gruppe). Die Inzidenz von nicht tödlichen hämorrhagischen Schlaganfällen war in der Atorvastatin-Gruppe (38, 1,6%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (16, 0,7%) signifikant höher. Einige Grundlinienmerkmale, einschließlich hämorrhagischer und lakunarer Schlaganfälle bei Studieneintritt, waren mit einer höheren Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen in der Atorvastatin-Gruppe verbunden.

ZNS-Toxizität

Atorvastatin

Bei einem 3 Monate lang behandelten Hündin wurde eine Gehirnblutung mit 120 mg / kg / Tag beobachtet. Gehirnblutungen und Sehnervenvvakuolation wurden bei einer anderen Hündin beobachtet, die nach 11 Wochen eskalierender Dosen von bis zu 280 mg / kg / Tag im sterbenden Zustand getötet wurde. Die Dosis von 120 mg / kg führte zu einer systemischen Exposition, die ungefähr das 16-fache des menschlichen Plasmas unter der Kurve (AUC, 0-24 Stunden) betrug, basierend auf der maximalen menschlichen Dosis von 80 mg / Tag. In einer 2-Jahres-Studie wurde bei jedem der 2 männlichen Hunde (einer mit 10 mg / kg / Tag und einer mit 120 mg / kg / Tag) eine einzelne tonische Krämpfe beobachtet. Bei Mäusen wurden nach chronischer Behandlung bis zu 2 Jahre lang keine ZNS-Läsionen in Dosen von bis zu 400 mg / kg / Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag beobachtet. Diese Dosen betrugen das 6- bis 11-fache (Maus) und das 8- bis 16-fache (Ratte) der menschlichen AUC (0-24), basierend auf der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis von 80 mg / Tag.

ZNS-Gefäßläsionen, die durch perivaskuläre Blutungen, Ödeme und die Infiltration von perivaskulären Räumen durch mononukleäre Zellen gekennzeichnet sind, wurden bei Hunden beobachtet, die mit anderen Mitgliedern dieser Klasse behandelt wurden. Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse führte bei klinisch normalen Hunden dosisabhängig eine Degeneration des Sehnervs (Wallerian Degeneration von retinogenen Fasern) bei einer Dosis durch, die Plasma-Arzneimittelwerte erzeugte, die etwa 30-mal höher waren als der mittlere Arzneimittelspiegel beim Menschen, der den höchsten empfohlenen Wert einnahm Dosis.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).

Patienten sollten angewiesen werden, sich an die empfohlene Diät des National Cholesterol Education Program (NCEP), ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines Fastenlipidpanels zu halten.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Lipibec Plus beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie informiert und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese Muskelzeichen oder -symptome nach Absetzen von Lipibec Plus bestehen bleiben. Das Risiko dafür ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder größere Mengen (> 1 Liter) Grapefruitsaft konsumiert werden. Die Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit ihrem Arzt besprechen.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn von Lipibec Plus durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten. Allen mit Lipibec Plus behandelten Patienten sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Anwendung von Lipibec Plus zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, wann die Einnahme von Lipibec Plus abgebrochen werden soll, wenn sie versuchen zu empfangen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie schwanger werden, die Einnahme von Lipibec Plus abbrechen und ihre medizinische Fachkraft anrufen sollten.

Stillen

stillende Frauen sollten angewiesen werden, Lipibec Plus nicht zu verwenden. Patienten mit einer Lipidstörung, die stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit ihren Angehörigen der Gesundheitsberufe zu besprechen.

Wichtige Anweisungen zur Lagerung und Verwaltung

Patienten sollten angewiesen werden, die FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN).

Tabletten sollten ganz geschluckt werden. Tabletten nicht zerdrücken, auflösen oder kauen.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Setzen Sie einfach den üblichen Zeitplan fort.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder Fruchtbarkeit von Tieren durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin zeigte keinen Hinweis auf Mutagenität in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Hinweise auf Klastogenität beobachtet in vitro in einem chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit Ezetimib und Atorvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es gab keine Hinweise auf Genotoxizität bei Dosen bis zu 250 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin (1: 1) in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.

Ezetimib

Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Ezetimib wurde an Ratten in Dosen von bis zu 1500 mg / kg / Tag (Männer) und 500 mg / kg / Tag (Frauen) durchgeführt (~ 20-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0- 24 Stunden für die gesamte Ezetimib). Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie mit Ezetimib über die Nahrung wurde auch an Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag durchgeführt (> 150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für Gesamt-Ezetimib). Es gab keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenzen bei arzneimittelbehandelten Ratten oder Mäusen.

Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es wurden keine Hinweise auf Klastogenität beobachtet in vitro in einem chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf Genotoxizität in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.

In oralen (Gavage-) Fertilitätsstudien von Ezetimib, die an Ratten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität bei Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~ 7-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24) Std. für totale Ezetimib).

Atorvastatin

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit Dosis von 10, 30 und 100 mg / kg / Tag wurden bei hochdosierten Frauen 2 seltene Tumoren im Muskel gefunden: In einem gab es ein Rhabdomyosarkom und in einem anderen Es gab ein Fibrosarkom. Diese Dosis stellt einen Plasma-AUC0-24-Stunden-Wert dar, der ungefähr das 16-fache der mittleren Exposition gegenüber menschlichen Plasma-Medikamenten nach einer oralen Dosis von 80 mg beträgt.

Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit 100, 200 oder 400 mg / kg / Tag führte bei hochdosierten Männern zu einem signifikanten Anstieg der Leberadenome und bei hochdosierten Frauen zu Leberkarzinomen. Diese Befunde traten bei Plasma-AUC0-24-Stunden-Werten auf, die ungefähr das 6-fache der mittleren Exposition gegenüber menschlichem Plasma-Arzneimittel nach einer oralen Dosis von 80 mg betrugen.

In vitroAtorvastatin war in den folgenden Tests mit und ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen oder klastogen: der Ames-Test mit Salmonella typhimurium und Escherichia colider HGPRT-Forward-Mutationstest in Lungenzellen des chinesischen Hamsters und der Chromosomenaberrationstest in Lungenzellen des chinesischen Hamsters. Atorvastatin war in der negativ in vivo Maus-Mikronukleus-Test.

Studien an Ratten, die in Dosen von bis zu 175 mg / kg (15-fache Exposition beim Menschen) durchgeführt wurden, führten zu keinen Veränderungen der Fruchtbarkeit. Im Nebenhoden war Aplasie und Aspermie von 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg / kg / Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-fache menschliche AUC bei 80 mg Dosis) Das Hodengewicht war mit 30 und 100 mg / kg signifikant niedriger und das Nebenhodengewicht war mit 100 mg / kg niedriger. Männliche Ratten, denen 11 Wochen vor der Paarung 100 mg / kg / Tag verabreicht wurden, hatten eine verringerte Spermienmotilität, eine Spermatidkopfkonzentration und eine erhöhte abnormale Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, denen zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg / kg verabreicht wurden, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Samenparameter oder die Histopathologie des Fortpflanzungsorgans.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X .

Lipibec Plus

Lipibec Plus ist bei Frauen kontraindiziert, die schwanger sind oder werden könnten. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen Nutzen, da Cholesterin- und Cholesterinderivate für eine normale fetale Entwicklung benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf die Langzeitergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Lipibec Plus während der Schwangerschaft. Es gab seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. Bei einer Überprüfung von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate. Diese Studie konnte jedoch nur ein drei- bis vierfach erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz ausschließen. In 89% dieser Fälle begann die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft und hörte im ersten Trimester auf, als eine Schwangerschaft identifiziert wurde.

Statine können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Da Lipibec Plus Atorvastatin enthält, sollte Lipibec Plus Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Frau während der Einnahme von Lipibec Plus schwanger wird, sollte sie sofort abgesetzt und die Patientin erneut über die potenziellen Gefahren für den Fötus und das Fehlen eines bekannten klinischen Nutzens bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft informiert werden.

Ezetimib

In oralen (Gavage-) embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ezetimib, die an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt wurden, gab es bei den getesteten Dosen keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen (250, 500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz häufiger fetaler Skelettbefunde (extraes Paar Thoraxrippen, nicht verknöpftes Halswirbel-Centra, verkürzte Rippen) bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (~ 10-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden) für Gesamt-Ezetimib). Bei mit Ezetimib behandelten Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von extra Thoraxrippen bei 1000 mg / kg / Tag beobachtet (150-fache Exposition des Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24 Stunden für die gesamte Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn trächtige Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.

Mehrfachdosisstudien von Ezetimib, die in Kombination mit Statinen bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurden, führen zu einer höheren Ezetimib- und Statinexposition. Fortpflanzungsbefunde treten bei niedrigeren Dosen in Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.

Atorvastatin

Atorvastatin passiert die Rattenplazenta und erreicht ein Niveau in der fetalen Leber, das dem des mütterlichen Plasmas entspricht. Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag oder bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen der etwa 30-fachen (Ratte) oder 20-fachen (Kaninchen) der Exposition des Menschen basierend auf der Oberfläche (mg / m)²).

In einer Studie an Ratten, denen 20, 100 oder 225 mg / kg / Tag von der Trächtigkeit Tag 7 bis zum Laktationstag 21 (Absetzen) verabreicht wurden, war das Überleben der Welpen bei der Geburt, Neugeborenheit, Entwöhnung und Reife bei Welpen von Müttern verringert mit 225 mg / kg / Tag. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 4 und 21 bei Welpen von Müttern mit einer Dosis von 100 mg / kg / Tag verringert. Das Körpergewicht der Welpen wurde bei der Geburt und an den Tagen 4, 21 und 91 bei 225 mg / kg / Tag verringert. Die Pup-Entwicklung war verzögert (Rotorodenleistung bei 100 mg / kg / Tag und akustisches Schreck bei 225 mg / kg / Tag; Pinnae-Ablösung und Augenöffnung bei 225 mg / kg / Tag). Diese Dosen entsprechen dem 6-fachen (100 mg / kg) und dem 22-fachen (225 mg / kg) der menschlichen AUC bei 80 mg / Tag. Nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinreduktase-Inhibitoren gingen seltene Berichte über angeborene Anomalien ein.

Stillende Mütter

In Rattenstudien betrug die Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib in stillenden Welpen bis zur Hälfte der im mütterlichen Plasma beobachteten Exposition. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die Muttermilch übergeht.

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin in die Muttermilch übergeht, aber eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in dieser Klasse gelangt in die Muttermilch. Stillende Rattenwelpen hatten Plasma- und Leber-Atorvastatin-Spiegel von 50% bzw. 40% der in der Muttermilch. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Frauen, die Lipibec Plus einnehmen, nicht stillen.

Pädiatrische Anwendung

Lipibec Plus

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Ezetimib

Basierend auf der gesamten Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung <10 Jahre liegen nicht vor.

Atorvastatin

Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung liegen nicht vor.

Geriatrische Anwendung

Von den Patienten, die Ezetimib in klinischen Studien zusammen mit Atorvastatin erhielten, waren 1166 65 Jahre und älter (dies schloss 291 Personen ab 75 Jahren ein). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lipibec Plus war zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden ähnlich. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Da fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Lipibec Plus bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung von Lipibec Plus erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Lipibec Plus ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten anhaltenden Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen kann ein Risikofaktor für eine mit Statin assoziierte Myopathie sein. Diese Patienten verdienen eine genauere Überwachung auf Skelettmuskeleffekte.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Lipibec Plus erforderlich.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Rhabdomyolyse und Myopathie
• Leberenzymanomalien

Erfahrung in klinischen Studien

Lipibec Plus

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In einem Lipibec Plus (Ezetimib und Atorvastatin) placebokontrollierte klinische Studie, 628 Patienten (Altersgruppe 18-86 Jahre, 59% Frauen, 85% Kaukasier, 6% Schwarze, 5% Hispanics, 3% Asiaten) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 12 Wochen, 6% der Patienten unter Lipibec Plus und 5% der Patienten unter Placebo brachen aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit Lipibec Plus behandelten Gruppe, die zum Absetzen der Behandlung führten und mit einer Rate auftraten, die größer als Placebo war, waren:

• Myalgie (0,8%)
• Bauchschmerzen (0,8%)
• Erhöhte Leberenzyme (0,8%)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2% und größer als Placebo) in dieser Studie waren: erhöhte ALT (5%), erhöhte AST (4%) und muskuloskelettale Schmerzen (4%).

Lipibec Plus wurde in 7 klinischen Studien (einer placebokontrollierten Studie und sechs aktiv kontrollierten Studien) bei 2403 Patienten auf Sicherheit untersucht.

Tabelle 2 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen zusammen, die bei ≥ 2% der mit Lipibec Plus behandelten Patienten (n = 255) und bei einer Inzidenz von mehr als Placebo unabhängig von der Kausalitätsbewertung aus der placebokontrollierten Studie berichtet wurden.

Tabelle 2 *: Klinische und ausgewählte ungünstige Reaktionen im Labor, die bei ≥ 2% der mit Lipibec Plus behandelten Patienten und bei einer Inzidenz auftreten, die größer als Placebo ist, unabhängig von der Kausalität

Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden berechtigte Patienten für weitere 48 Wochen mit Ezetimib und Atorvastatin in Verbindung gebracht, die Lipibec Plus (10 / 10-10 / 80) oder Atorvastatin (10-80 mg / Tag) entsprachen. Die langfristige gleichzeitige Anwendung von Ezetimib plus Atorvastatin hatte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Atorvastatin allein.

Ezetimib

In 10 doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurden 2396 Patienten mit primärer Hyperlipidämie (Altersbereich 9-86 Jahre, 50% Frauen, 90% Kaukasier, 5% Schwarze, 3% Hispanics, 2% Asiaten) und erhöhtem LDL-C behandelt mit Ezetimib 10 mg / Tag für eine mittlere Behandlungsdauer von 1.

Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und mit einer Inzidenz von mehr als Placebo unabhängig von der Kausalitätsbewertung berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Klinische Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Ezetimib behandelten Patienten und bei einer Inzidenz auftreten, die größer als Placebo ist, unabhängig von der Kausalität

Atorvastatin

In einer atorvastatin placebokontrollierten klinischen Studiendatenbank von 16.066 Patienten (8755 Atorvastatin vs. 7311 Placebo; Altersspanne 10,93 Jahre, 39% Frauen, 91% Kaukasier, 3% Schwarze, 2% Asiaten, 4% andere) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen, 9,7% der Patienten unter Atorvastatin und 9,5% der Patienten unter Placebo wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt unabhängig von der Kausalität.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2% und höher als Placebo) unabhängig von der Kausalität bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien mit Atorvastatin behandelt wurden (n = 8755), waren: Nasopharyngitis (8,3%), Arthralgie (6,9%), Durchfall (6,8%), Schmerzen in den Extremitäten (6,0%). 5.

Tabelle 4 fasst die Häufigkeit klinischer Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität zusammen, die in ≥ 2% und in einer Rate über Placebo bei mit Atorvastatin behandelten Patienten (n = 8755) aus siebzehn placebokontrollierten Studien berichtet wurden.

Tabelle 4: Klinische Nebenwirkungen, die bei Patienten auftreten, die mit einer beliebigen Atorvastatin-Dosis behandelt wurden, und bei einer Inzidenz, die unabhängig von der Kausalität größer als Placebo ist (% der Patienten).

Postmarketing-Erfahrung

Da die folgenden Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Die nachstehend beschriebenen zusätzlichen Ereignisse wurden bei der Verwendung von Ezetimib und / oder Atorvastatin nach der Zulassung identifiziert.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie

Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen; Schwindel; Parästhesie; periphere Neuropathie

Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis

Haut- und Unterhautstörungen: Angioödem; bullöse Hautausschläge (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse); Ausschlag; Urtikaria

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myositis; Myopathie / Rhabdomyolyse

Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin.

Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Sehnenruptur

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie; Überempfindlichkeitsreaktionen

Hepatobiliäre Störungen: Hepatitis; Cholelithiasis; Cholezystitis; tödliches und nicht tödliches Leberversagen

Psychiatrische Störungen: Depression Atemwege: interstitielle Lungenerkrankung

Laboranomalien: erhöhte Kreatinphosphokinase

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Müdigkeit

Lipibec Plus

Es kann keine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Lipibec Plus empfohlen werden. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde Ezetimib bis zu 14 Tage lang 50 mg / Tag bis 15 gesunde Probanden, bis zu 56 Tage 40 mg / Tag, bis zu 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie und 40 mg / Tag bis 27 Patienten mit homozygot Sitosterolämie verabreicht für 26 Wochen, war im Allgemeinen gut verträglich. Eine Patientin mit homozygoter Sitosterolämie nahm 28 Tage lang eine versehentliche Überdosis von Ezetimib 120 mg / Tag ohne gemeldete klinische oder labortechnische unerwünschte Ereignisse.

Atorvastatin

Aufgrund der umfassenden Arzneimittelbindung an Plasmaproteine wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die Atorvastatin-Clearance signifikant verbessert.

Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Spiegel von Gesamt-C, LDL-C und Apo B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL, die humane Atherosklerose fördern. Darüber hinaus sind verringerte HDL-C-Spiegel mit der Entwicklung von Atherosklerose verbunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren. Wie LDL fördern auch mit Cholesterin angereicherte triglyceridreiche Lipoproteine, einschließlich Lipoproteine mit sehr geringer Dichte (VLDL), Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) und Restecher. Die unabhängige Wirkung der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko von Koronar- und Herz-Kreislauf-Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.

Atorvastatin sowie einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch aktiv. Die Leber ist der primäre Wirkort und der Hauptort der Cholesterinsynthese und der LDL-Clearance. Die Arzneimitteldosis anstelle der systemischen Arzneimittelkonzentration korreliert besser mit der LDL-C-Reduktion. Die Individualisierung der Medikamentendosis sollte auf dem therapeutischen Ansprechen beruhen.

Lipibec Plus

Es wurde gezeigt, dass Lipibec Plus mit der gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Ezetimib- und Atorvastatin-Tabletten bioäquivalent ist.

Absorption

Ezetimib

Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib absorbiert und weitgehend an ein pharmakologisch aktives phenolisches Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert.

Atorvastatin

Die maximalen Plasma-Atorvastatin-Konzentrationen nach oraler Verabreichung treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden auf. Das Ausmaß der Absorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin (Elternarzneimittel) beträgt ungefähr 14% und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf die präsystemische Clearance in der Magen-Darm-Schleimhaut und / oder den hepatischen First-Pass-Metabolismus zurückgeführt. Die Plasma-Atorvastatin-Konzentrationen sind nach abendlicher Verabreichung des Arzneimittels im Vergleich zum Morgen niedriger (ungefähr 30% für Cmax und AUC). Die LDL-C-Reduktion ist jedoch unabhängig von der Tageszeit der Arzneimittelverabreichung gleich.

Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Lipibec Plus

Wenn Lipibec Plus 10/80 Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, nahm Atorvastatin Cmax um 7% ab und es wurde kein Einfluss auf die AUC von Atorvastatin beobachtet. Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik nicht konjugierter Ezetimib.

Lipibec Plus kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind stark (> 90%) an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Atorvastatin

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 Liter. Atorvastatin ist zu ≥ 98% an Plasmaproteine gebunden. Ein Blut / Plasma-Verhältnis von ungefähr 0,25 zeigt eine schlechte Arzneimittelpenetration in rote Blutkörperchen an. Basierend auf Beobachtungen bei Ratten wird Atorvastatin wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Ezetimib

Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über eine Glucuronidkonjugation mit anschließender biliärer und renaler Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Arten wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus beobachtet.

Beim Menschen wird Ezetimib schnell zu Ezetimib-Glucuronid metabolisiert. Ezetimib und Ezetimibeglucuronid sind die wichtigsten im Plasma nachgewiesenen Verbindungen, die ungefähr 10 bis 20% bzw. 80 bis 90% des gesamten Arzneimittels im Plasma ausmachen. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von ungefähr 22 Stunden sowohl für Ezetimib als auch für Ezetimibeglucuronid eliminiert. Plasmakonzentrations-Zeit-Profile weisen mehrere Peaks auf, was auf ein enterohepatisches Recycling hindeutet.

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴C-Ezetimib (20 mg) für Menschen, Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid), machte ungefähr 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma aus. Nach 48 Stunden gab es keine nachweisbaren Radioaktivitätsniveaus im Plasma.

Ungefähr 78% und 11% der verabreichten Radioaktivität wurden über einen Zeitraum von 10 Tagen im Kot bzw. Urin zurückgewonnen. Ezetimib war der Hauptbestandteil des Kotes und machte 69% der verabreichten Dosis aus, während Ezetimib-Glucuronid der Hauptbestandteil im Urin war und 9% der verabreichten Dosis ausmachte.

Atorvastatin

Atorvastatin wird weitgehend zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten entspricht der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für HMG-CoA-Reduktase werden aktiven Metaboliten zugeschrieben. In vitro Studien legen nahe, wie wichtig der Atorvastatin-Metabolismus durch Cytochrom P450 3A4 ist, was mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin beim Menschen nach gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin, einem bekannten Inhibitor dieses Isozyms, übereinstimmt. Bei Tieren unterliegt der Orthohydroxy-Metabolit einer weiteren Glucuronidierung.

Atorvastatin und seine Metaboliten werden nach dem Leber- und / oder extrahepatischen Metabolismus hauptsächlich in der Galle eliminiert; Das Medikament scheint jedoch keiner enterohepatischen Rezirkulation zu unterliegen. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Atorvastatin beim Menschen beträgt ungefähr 14 Stunden, aber die Halbwertszeit der Hemmaktivität für HMG-CoA-Reduktase beträgt 20 bis 30 Stunden aufgrund des Beitrags aktiver Metaboliten. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gewonnen.