Linzess

Dosierungsformen und Sterngths

LINZESS-Kapseln sind weiß bis cremefarben undurchsichtig:

• 72 mcg; grauer Aufdruck „FL 72“
• 145 mcg; grauer Aufdruck „FL 145“
• 290 mcg; grauer Aufdruck „FL 290“

Lagerung und Handhabung

Lagerung

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) zulässig.

Halten Sie LINZESS im Originalbehälter. Unterteilen oder verpacken Sie nicht. Vor Feuchtigkeit schützen. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht aus dem Behälter. Halten Sie die Flaschen an einem trockenen Ort fest verschlossen.

Vertrieb durch: Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. Überarbeitet: März 2017.

LINZESS ist bei Erwachsenen zur Behandlung von: angezeigt

• Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C)
• chronische idiopathische Verstopfung (CIC).

Empfohlene Dosierung

Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C)

Die empfohlene Dosierung von LINZESS beträgt 290 µg oral einmal täglich.

Chronische idiopathische Verstopfung (CIC)

Die empfohlene Dosierung von LINZESS beträgt 145 µg oral einmal täglich. Eine Dosierung von 72 µg einmal täglich kann basierend auf der individuellen Darstellung oder Verträglichkeit verwendet werden.

Vorbereitungs- und Verwaltungsanweisungen

• Nehmen Sie LINZESS mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages auf leeren Magen ein
• Wenn eine Dosis versäumt wird, überspringen Sie die vergessene Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zur regulären Zeit ein. Nehmen Sie nicht 2 Dosen gleichzeitig ein.
• LINZESS-Kapsel- oder Kapselinhalt nicht zerdrücken oder kauen.
• Schlucken Sie LINZESS Kapsel ganz.
• Bei erwachsenen Patienten mit Schluckbeschwerden können LINZESS-Kapseln entweder in Apfelmus oder mit Wasser oral geöffnet und verabreicht oder über ein Nasogastric- oder Gastrostomie-Röhrchen mit Wasser verabreicht werden. Das Besprühen von LINZESS-Perlen auf andere weiche Lebensmittel oder in andere Flüssigkeiten wurde nicht getestet.

Orale Verabreichung in Applesauce:

1. Legen Sie einen Teelöffel Apfelmus bei Raumtemperatur in einen sauberen Behälter.
2. Öffnen Sie die Kapsel.
3. Den gesamten Inhalt (Perlen) auf Apfelmus streuen.
4. Verbrauchen Sie den gesamten Inhalt sofort. Kauen Sie die Perlen nicht. Lagern Sie die Perlenapplesauce-Mischung nicht für die spätere Verwendung.

Orale Verabreichung in Wasser:

1. Gießen Sie ungefähr 30 ml Mineralwasser bei Raumtemperatur in eine saubere Tasse.
2. Öffnen Sie die Kapsel
3. Den gesamten Inhalt (Perlen) ins Wasser streuen
4. Schwenken Sie Perlen und Wasser mindestens 20 Sekunden lang vorsichtig.
5. Schlucken Sie sofort die gesamte Mischung aus Perlen und Wasser.
6. Fügen Sie weitere 30 ml Wasser zu den in der Tasse verbleibenden Perlen hinzu, wirbeln Sie 20 Sekunden lang und schlucken Sie sofort.
7. Lagern Sie das Wulstwassergemisch nicht für die spätere Verwendung.

Hinweis: Das Medikament ist auf der Oberfläche der Perlen beschichtet und löst die Perlen im Wasser auf. Die Perlen bleiben sichtbar und lösen sich nicht auf. Daher ist es nicht erforderlich, alle Perlen zu konsumieren, um die vollständige Dosis abzugeben.

Verabreichung mit Wasser über eine Nasogastric- oder Gastrostomie-Röhre:

1. Öffnen Sie die Kapsel und leeren Sie die Perlen in einen sauberen Behälter mit 30 m weniger Mineralwasser bei Raumtemperatur.
2. Mischen Sie durch leicht wirbelnde Perlen für mindestens 20 Sekunden
3. Ziehen Sie die Perlen und das Wassergemisch in eine Spritze mit Katheterspitze geeigneter Größe und üben Sie einen schnellen und konstanten Druck (10 ml / 10 Sekunden) aus, um den Spritzeninhalt in das Röhrchen zu verteilen.
4. Fügen Sie weitere 30 ml Wasser zu den im Behälter verbleibenden Perlen hinzu und wiederholen Sie den Vorgang
5. Spülen Sie nach Verabreichung des Wulstwassergemisches das Nasogastric / Gastrostomy-Röhrchen mit mindestens 10 ml Wasser.

Hinweis: Es ist nicht erforderlich, alle Perlen durchzuspülen, um die vollständige Dosis abzugeben.

LINZESS ist kontraindiziert in:

• Patienten unter 6 Jahren aufgrund des Risikos einer schweren Dehydration
• Patienten mit bekannter oder vermuteter mechanischer Magen-Darm-Obstruktion

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Risiko einer ernsthaften Dehydration bei pädiatrischen Patienten

LINZESS ist bei Patienten unter 6 Jahren kontraindiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LINZESS bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Bei Mäusen bei Neugeborenen (Human Age Äquivalent von ungefähr 0 bis 28 Tagen) erhöhte Linaclotid die Flüssigkeitssekretion als Folge des GC-C-Agonismus, was zu einer Mortalität innerhalb der ersten 24 Stunden aufgrund von Dehydration führte. Aufgrund der erhöhten Darmexpression von GC-C entwickeln Patienten unter 6 Jahren möglicherweise häufiger als Patienten ab 6 Jahren schweren Durchfall und seine potenziell schwerwiegenden Folgen.

Vermeiden Sie die Anwendung von LINZESS bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis weniger als 18 Jahren. Obwohl bei älteren jugendlichen Mäusen keine Todesfälle auftraten, sollten Sie angesichts des Todes junger jugendlicher Mäuse und des Mangels an Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten die Anwendung von LINZESS bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis weniger als 18 Jahren vermeiden.

Durchfall

Durchfall war die häufigste Nebenwirkung von mit LINZESS behandelten Patienten in den placebokontrollierten Doppelblindstudien IBS-C und CIC. Die Inzidenz von Durchfall war zwischen den IBS-C- und CIC-Populationen ähnlich. Schwerer Durchfall wurde bei 2% von 145 µg und 290 µg LINZESS-behandelten Patienten und bei <1% von 72 µg LINZESS-behandelten CIC-Patienten berichtet.

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurde bei Patienten, die mit LINZESS behandelt wurden, über schweren Durchfall berichtet, der mit Schwindel, Synkope, Hypotonie und Elektrolytanomalien (Hypokaliämie und Hyponatriämie) verbunden ist, die einen Krankenhausaufenthalt oder die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit erfordern

Wenn schwerer Durchfall auftritt, setzen Sie die Dosierung aus und rehydrieren Sie den Patienten.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).

Patienten beraten:

Durchfall

• Um LINZESS zu stoppen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn ungewöhnliche oder starke Bauchschmerzen und / oder schwerer Durchfall auftreten, insbesondere in Kombination mit Hämatochezia oder Melena.

Versehentliche Einnahme

• Die versehentliche Einnahme von LINZESS bei Kindern, insbesondere bei Kindern unter 6 Jahren, kann zu schwerem Durchfall und Dehydration führen. Weisen Sie die Patienten an, Maßnahmen zu ergreifen, um LINZESS sicher und außerhalb der Reichweite von Kindern zu lagern und nicht verwendetes LINZESS zu entsorgen

Anweisungen zur Verwaltung und Handhabung

• Mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages einmal täglich LINZESS auf leeren Magen einnehmen.
• Wenn eine Dosis versäumt wird, überspringen Sie die vergessene Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zur regulären Zeit ein. Nehmen Sie nicht 2 Dosen gleichzeitig ein.
• LINZESS Kapseln ganz schlucken. Kapseln oder Kapselinhalt nicht zerdrücken oder kauen.
• Wenn erwachsene Patienten Schluckbeschwerden haben, können LINZESS-Kapseln entweder in Apfelmus oder mit Mineralwasser oral oder über ein Nasogastric- oder Gastrostomie-Röhrchen mit Wasser verabreicht werden, wie im Medikationshandbuch beschrieben.
• Um LINZESS im Originalbehälter zu halten. Unterteilen oder verpacken Sie nicht. Vor Feuchtigkeit schützen. Entfernen Sie das Trockenmittel nicht aus dem Behälter. Halten Sie die Flaschen an einem trockenen Ort fest verschlossen.

LINZESS^® ist eine eingetragene Marke von Ironwood Pharmaceuticals, Inc.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien war Linaclotid bei Ratten in Dosen von bis zu 3500 µg / kg / Tag oder bei Mäusen in Dosen von bis zu 6000 µg / kg / Tag nicht tumorigen. Die maximal empfohlene Dosis für den Menschen beträgt ungefähr 5 µg / kg / Tag, basierend auf einem Körpergewicht von 60 kg. Bei den getesteten Dosierungen bei Tieren wurde eine begrenzte systemische Exposition gegenüber Linaclotid und seinem aktiven Metaboliten erreicht, während beim Menschen keine nachweisbare Exposition auftrat. Daher sollten tierische und menschliche Dosen nicht direkt zur Bewertung der relativen Exposition verglichen werden.

Mutagenese

Linaclotid war in einem nicht genotoxisch in vitro bakterieller Reverse Mutation (Ames) Assay oder in der in vitro Chromosomenaberrationstest in kultivierten menschlichen peripheren Blutlymphozyten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Linaclotid hatte bei männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 100.000 µg / kg / Tag keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Linaclotid und sein aktiver Metabolit werden nach oraler Verabreichung fahrlässig systemisch resorbiert, und es wird nicht erwartet, dass die Anwendung bei Müttern zu einer fetalen Exposition gegenüber dem Medikament führt. Die verfügbaren Daten zur Anwendung von LINZESS bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für größere Geburten zu informieren Defekte und Fehlgeburten. In Tierentwicklungsstudien wurden bei oraler Verabreichung von Linaclotid bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Dosen, die viel höher als die empfohlene maximale menschliche Dosierung waren, keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. Bei Mäusen wurde eine schwere maternale Toxizität beobachtet, die mit Auswirkungen auf die fetale Morphologie verbunden war.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der Allgemeinbevölkerung der Vereinigten Staaten beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Tierdaten

Das Potenzial von Linaclotid, die Embryo-Fetal-Entwicklung zu schädigen, wurde an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Bei trächtigen Mäusen führten orale Dosiswerte von mindestens 40.000 µg / kg / Tag während der Organogenese zu einer schweren maternalen Toxizität, einschließlich Tod, Verringerung des graviden Uterus- und Fetalgewichts und Auswirkungen auf die fetale Morphologie. Orale Dosen von 5.000 µg / kg / Tag führten bei Mäusen nicht zu maternaler Toxizität oder nachteiligen Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Die orale Verabreichung von bis zu 100.000 µg / kg / Tag bei Ratten und 40.000 µg / kg / Tag bei Kaninchen während der Organogenese führte zu keiner maternalen Toxizität und zu keinen Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Zusätzlich führte die orale Verabreichung von bis zu 100.000 µg / kg / Tag bei Ratten während der Organogenese durch Laktation zu keinen Entwicklungsanomalien oder Auswirkungen auf Wachstum, Lernen und Gedächtnis oder Fruchtbarkeit bei den Nachkommen durch Reifung.

Die maximal empfohlene Dosis für den Menschen beträgt ungefähr 5 µg / kg / Tag, basierend auf einem Körpergewicht von 60 kg. Während der Organogenese wurde bei Tieren eine begrenzte systemische Exposition gegenüber Linaclotid erreicht (AUC = 40, 640 und 25 ng • h / ml bei Ratten, Kaninchen bzw. Mäusen bei den höchsten Dosierungen). Linaclotid und sein aktiver Metabolit sind nach Verabreichung der empfohlenen klinischen Dosierungen im menschlichen Plasma nicht messbar. Daher sollten tierische und menschliche Dosen nicht direkt zur Bewertung der relativen Exposition verglichen werden.

Stillzeit

Risikoübersicht Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Linaclotid in der Muttermilch oder über seine Auswirkungen auf die Milchproduktion oder das gestillte Kind. Es wurden keine Laktationsstudien an Tieren durchgeführt. Linaclotid und sein aktiver Metabolit werden nach oraler Verabreichung fahrlässig systemisch resorbiert. Es ist nicht bekannt, ob die vernachlässigbare systemische Absorption von Linaclotid durch Erwachsene zu einer klinisch relevanten Exposition gegenüber gestillten Säuglingen führt. Die Exposition gegenüber Linaclotid bei gestillten Säuglingen kann schwerwiegende nachteilige Auswirkungen haben. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach LINZESS und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind aufgrund von LINZESS oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung berücksichtigt werden.

Pädiatrische Anwendung

LINZESS ist bei Patienten unter 6 Jahren kontraindiziert. Vermeiden Sie die Anwendung von LINZESS bei Patienten unter 6 Jahren bis unter 18 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LINZESS bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

In nichtklinischen Studien traten Todesfälle bei Mäusen bei Neugeborenen (Äquivalent des menschlichen Alters von ungefähr 0 bis 28 Tagen) innerhalb von 24 Stunden nach oraler Verabreichung von Linaclotid auf, wie nachstehend in den Daten zur Toxizität von Jungtieren beschrieben. Aufgrund der erhöhten Darmexpression von GC-C entwickeln Patienten unter 6 Jahren möglicherweise häufiger als Patienten ab 6 Jahren Durchfall und seine potenziell schwerwiegenden Folgen. LINZESS ist bei Patienten unter 6 Jahren kontraindiziert.

Vermeiden Sie angesichts der Todesfälle bei jungen jugendlichen Mäusen und des Mangels an Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten die Anwendung von LINZESS bei Patienten im Alter von 6 bis weniger als 18 Jahren.

Daten zur Toxizität von Jungtieren

In toxikologischen Studien an Mäusen bei Neugeborenen verursachte die orale Verabreichung von Linaclotid bei 10 µg / kg / Tag Todesfälle am postnatalen Tag 7 (Alter des Menschen entspricht ungefähr 0 bis 28 Tagen). Diese Todesfälle waren auf eine schnelle und schwere Dehydration zurückzuführen, die durch signifikante Flüssigkeitsverschiebungen in das Darmlumen infolge eines GC-C-Agonismus bei Mäusen bei Neugeborenen hervorgerufen wurde.

Die Verträglichkeit gegenüber Linaclotid nimmt bei jugendlichen Mäusen mit dem Alter zu. Bei 2 Wochen alten Mäusen wurde Linaclotid in einer Dosis von 50 µg / kg / Tag gut vertragen, Todesfälle traten jedoch nach einer oralen Einzeldosis von 100 µg / kg auf. Bei 3 Wochen alten Mäusen wurde Linaclotid mit 100 µg / kg / Tag gut vertragen, Todesfälle traten jedoch nach einer oralen Einzeldosis von 600 µg / kg auf.

Geriatrische Anwendung

Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C)

Von 1605 IBS-C-Patienten in den placebokontrollierten klinischen Studien von LINZESS waren 85 (5%) 65 Jahre und älter, während 20 (1%) 75 Jahre und älter waren. Klinische Studien zu LINZESS umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.

Chronische idiopathische Verstopfung (CIC)

Von 2498 CIC-Patienten in den placebokontrollierten klinischen Studien zu LINZESS (Trials 3, 4 und 5) waren 273 (11%) 65 Jahre und älter, während 56 (2%) 75 Jahre und älter waren. Klinische Studien zu LINZESS umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

SEITENWIRKUNGEN

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Exposition in der klinischen Entwicklung umfasste ungefähr 2570, 2040 und 1220 Patienten mit IBS-C oder CIC, die 6 Monate oder länger, 1 Jahr oder länger bzw. 18 Monate oder länger mit LINZESS behandelt wurden (nicht gegenseitig ausschließen).

Die demografischen Merkmale waren in allen Studien zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C)

Häufigste unerwünschte Reaktionen

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber LINZESS in den beiden placebokontrollierten klinischen Studien mit 1605 erwachsenen Patienten mit IBS-C wider (Trials 1 und 2). Die Patienten wurden randomisiert und erhielten bis zu 26 Wochen lang einmal täglich Placebo oder 290 µg LINZESS auf leeren Magen. Tabelle 1 zeigt die Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der IBS-C-Patienten in der LINZESS-Behandlungsgruppe und bei einer Inzidenz von mehr als in der Placebo-Gruppe berichtet wurden.

Tabelle 1: Häufigste Nebenwirkungen^a in zwei placebokontrollierten Studien (1 und 2) bei Patienten mit IBS-C

Durchfall

Durchfall war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung der mit LINZESS behandelten Patienten in den placebokontrollierten IBS-C-Zwischenstudien. In diesen Studien berichteten 20% der mit LINZESS behandelten Patienten über Durchfall im Vergleich zu 3% der mit Placebo behandelten Patienten. Bei 2% der mit LINZESS behandelten Patienten wurde über schweren Durchfall berichtet, gegenüber weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten, und 5% der mit LINZESS behandelten Patienten wurden aufgrund von Durchfall abgesetzt, gegenüber weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten. Die Mehrzahl der gemeldeten Durchfallfälle begann innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Behandlung mit LINZESS.

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen

In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit IBS-C brachen 9% der mit LINZESS behandelten Patienten und 3% der mit Placebo behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab. In der LINZESS-Behandlungsgruppe waren Durchfall (5%) und Bauchschmerzen (1%) die häufigsten Gründe für das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu zogen sich weniger als 1% der Patienten in der Placebogruppe aufgrund von Durchfall oder Bauchschmerzen zurück.

Unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen führen

In den offenen Langzeitstudien erhielten 2147 Patienten mit IBS-C bis zu 18 Monate lang täglich 290 µg LINZESS. In diesen Studien wurde bei 29% der Patienten die Dosis infolge von Nebenwirkungen reduziert oder suspendiert, von denen die meisten Durchfall oder andere GI-Nebenwirkungen waren.

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

Defäkationsdringlichkeit, Stuhlinkontinenz, Erbrechen und gastroösophagale Refluxkrankheit wurden bei <2% der Patienten in der LINZESS-Behandlungsgruppe und mit einer höheren Inzidenz als in der Placebo-Behandlungsgruppe berichtet.

Chronische idiopathische Verstopfung (CIC)

Häufigste unerwünschte Reaktionen

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber LINZESS in den beiden doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 1275 erwachsenen Patienten mit CIC (Trials 3 und 4) wider. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten mindestens 12 Wochen lang einmal täglich auf leeren Magen Placebo oder 145 µg LINZESS oder 290 µg LINZESS. Tabelle 2 zeigt die Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der CIC-Patienten in der 145-mcg-LINZESS-Behandlungsgruppe und in einer Inzidenz berichtet wurden, die größer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe.

Tabelle 2: Häufigste Nebenwirkungen^a in den zwei placebokontrollierten Studien (3 und 4) bei Patienten mit CIC

Die Sicherheit einer Dosis von 72 µg wurde in einer zusätzlichen placebokontrollierten Studie bewertet, in der 1223 Patienten 12 Wochen lang einmal täglich auf LINZESS 72 µg, 145 µg oder Placebo randomisiert wurden (Studie 5).

In Studie 5 waren Nebenwirkungen, die bei mit LINZESS behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 2% (n = 411 in jeder LINZESS 72 µg und 145 µg Gruppe) und mit einer höheren Rate als Placebo (n = 401) auftraten,:

• Durchfall (LINZESS 72 µg 19%; LINZESS 145 µg 22%; Placebo 7%)
• Blähungen im Bauchraum (LINZESS 72 µg 2%; LINZESS 145 µg 1%; Placebo <1%)

Durchfall

Dieser Abschnitt fasst Informationen aus den Studien 3 und 4 (gepoolt) und Studie 5 zu Durchfall zusammen, der am häufigsten berichteten Nebenwirkung, die bei mit LINZESS behandelten Patienten in placebokontrollierten CIC-Studien berichtet wurde.

In allen Studien begann die Mehrzahl der gemeldeten Durchfallfälle innerhalb der ersten 2 Wochen nach der LINZESS-Behandlung.

Bei weniger als 1% der 72 mit LINZESS behandelten Patienten (Versuch 5) wurde über schweren Durchfall berichtet, bei 2% der 145 mit LINZESS behandelten Patienten mit 1 µg (Versuche 3 und 4; Studie 5) und weniger als 1% der Placebo-behandelte Patienten (Versuche 3, 4 und 5).

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen

In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit CIC, 3% der mit 72 µg behandelten Patienten (Versuch 5) und zwischen 5% (Versuch 5) und 8% (Versuche 3 und 4) von Patienten, die mit 145 µg LINZESS behandelt wurden, wurden aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu weniger als 1% vorzeitig abgesetzt (Versuch 5) und 4% (Versuche 3 und 4) von Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Bei Patienten, die mit 72 µg LINZESS behandelt wurden, war Durchfall der häufigste Grund für das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen (2% in Versuch 5) und bei Patienten, die mit 145 µg LINZESS behandelt wurden, Die häufigsten Gründe für das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen waren Durchfall (3% in Versuch 5 und 5% in Prüfungen 3 und 4) und Bauchschmerzen (1% in den Prüfungen 3 und 4). Im Vergleich dazu zogen sich weniger als 1% der Patienten in der Placebogruppe aufgrund von Durchfall oder Bauchschmerzen zurück (Trials 3 und 4; Trial 5).

Unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen führen

In den offenen Langzeitstudien erhielten 1129 Patienten mit CIC bis zu 18 Monate lang täglich 290 µg LINZESS. In diesen Studien wurde bei 27% der Patienten die Dosis infolge von Nebenwirkungen reduziert oder suspendiert, von denen die meisten Durchfall oder andere GI-Nebenwirkungen waren.

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

Defäkationsdringlichkeit, Stuhlinkontinenz, Dyspepsie und virale Gastroenteritis wurden bei weniger als 2% der Patienten in der LINZESS-Behandlungsgruppe und in einer Inzidenz berichtet, die größer als die Placebo-Behandlungsgruppe war.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von LINZESS nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Hämatochezie, Rektalblutung, Übelkeit und allergische Reaktionen, Urtikaria oder Nesselsucht.

Drogeninteraktionen

Keine Informationen bereitgestellt

Risikozusammenfassung

Linaclotid und sein aktiver Metabolit werden nach oraler Verabreichung fahrlässig systemisch resorbiert, und es wird nicht erwartet, dass die Anwendung bei Müttern zu einer fetalen Exposition gegenüber dem Medikament führt. Die verfügbaren Daten zur Anwendung von LINZESS bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für größere Geburten zu informieren Defekte und Fehlgeburten. In Tierentwicklungsstudien wurden bei oraler Verabreichung von Linaclotid bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Dosen, die viel höher als die empfohlene maximale menschliche Dosierung waren, keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. Bei Mäusen wurde eine schwere maternale Toxizität beobachtet, die mit Auswirkungen auf die fetale Morphologie verbunden war.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der Allgemeinbevölkerung der Vereinigten Staaten beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Tierdaten

Das Potenzial von Linaclotid, die Embryo-Fetal-Entwicklung zu schädigen, wurde an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Bei trächtigen Mäusen führten orale Dosiswerte von mindestens 40.000 µg / kg / Tag während der Organogenese zu einer schweren maternalen Toxizität, einschließlich Tod, Verringerung des graviden Uterus- und Fetalgewichts und Auswirkungen auf die fetale Morphologie. Orale Dosen von 5.000 µg / kg / Tag führten bei Mäusen nicht zu maternaler Toxizität oder nachteiligen Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Die orale Verabreichung von bis zu 100.000 µg / kg / Tag bei Ratten und 40.000 µg / kg / Tag bei Kaninchen während der Organogenese führte zu keiner maternalen Toxizität und zu keinen Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Zusätzlich führte die orale Verabreichung von bis zu 100.000 µg / kg / Tag bei Ratten während der Organogenese durch Laktation zu keinen Entwicklungsanomalien oder Auswirkungen auf Wachstum, Lernen und Gedächtnis oder Fruchtbarkeit bei den Nachkommen durch Reifung.

Die maximal empfohlene Dosis für den Menschen beträgt ungefähr 5 µg / kg / Tag, basierend auf einem Körpergewicht von 60 kg. Während der Organogenese wurde bei Tieren eine begrenzte systemische Exposition gegenüber Linaclotid erreicht (AUC = 40, 640 und 25 ng • h / ml bei Ratten, Kaninchen bzw. Mäusen bei den höchsten Dosierungen). Linaclotid und sein aktiver Metabolit sind nach Verabreichung der empfohlenen klinischen Dosierungen im menschlichen Plasma nicht messbar. Daher sollten tierische und menschliche Dosen nicht direkt zur Bewertung der relativen Exposition verglichen werden.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Exposition in der klinischen Entwicklung umfasste ungefähr 2570, 2040 und 1220 Patienten mit IBS-C oder CIC, die 6 Monate oder länger, 1 Jahr oder länger bzw. 18 Monate oder länger mit LINZESS behandelt wurden (nicht gegenseitig ausschließen).

Die demografischen Merkmale waren in allen Studien zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C)

Häufigste unerwünschte Reaktionen

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber LINZESS in den beiden placebokontrollierten klinischen Studien mit 1605 erwachsenen Patienten mit IBS-C wider (Trials 1 und 2). Die Patienten wurden randomisiert und erhielten bis zu 26 Wochen lang einmal täglich Placebo oder 290 µg LINZESS auf leeren Magen. Tabelle 1 zeigt die Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der IBS-C-Patienten in der LINZESS-Behandlungsgruppe und bei einer Inzidenz von mehr als in der Placebo-Gruppe berichtet wurden.

Tabelle 1: Häufigste Nebenwirkungen^a in zwei placebokontrollierten Studien (1 und 2) bei Patienten mit IBS-C

Durchfall

Durchfall war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung der mit LINZESS behandelten Patienten in den placebokontrollierten IBS-C-Zwischenstudien. In diesen Studien berichteten 20% der mit LINZESS behandelten Patienten über Durchfall im Vergleich zu 3% der mit Placebo behandelten Patienten. Bei 2% der mit LINZESS behandelten Patienten wurde über schweren Durchfall berichtet, gegenüber weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten, und 5% der mit LINZESS behandelten Patienten wurden aufgrund von Durchfall abgesetzt, gegenüber weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten. Die Mehrzahl der gemeldeten Durchfallfälle begann innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Behandlung mit LINZESS.

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen

In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit IBS-C brachen 9% der mit LINZESS behandelten Patienten und 3% der mit Placebo behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab. In der LINZESS-Behandlungsgruppe waren Durchfall (5%) und Bauchschmerzen (1%) die häufigsten Gründe für das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen. Im Vergleich dazu zogen sich weniger als 1% der Patienten in der Placebogruppe aufgrund von Durchfall oder Bauchschmerzen zurück.

Unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen führen

In den offenen Langzeitstudien erhielten 2147 Patienten mit IBS-C bis zu 18 Monate lang täglich 290 µg LINZESS. In diesen Studien wurde bei 29% der Patienten die Dosis infolge von Nebenwirkungen reduziert oder suspendiert, von denen die meisten Durchfall oder andere GI-Nebenwirkungen waren.

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

Defäkationsdringlichkeit, Stuhlinkontinenz, Erbrechen und gastroösophagale Refluxkrankheit wurden bei <2% der Patienten in der LINZESS-Behandlungsgruppe und mit einer höheren Inzidenz als in der Placebo-Behandlungsgruppe berichtet.

Chronische idiopathische Verstopfung (CIC)

Häufigste unerwünschte Reaktionen

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber LINZESS in den beiden doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 1275 erwachsenen Patienten mit CIC (Trials 3 und 4) wider. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten mindestens 12 Wochen lang einmal täglich auf leeren Magen Placebo oder 145 µg LINZESS oder 290 µg LINZESS. Tabelle 2 zeigt die Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der CIC-Patienten in der 145-mcg-LINZESS-Behandlungsgruppe und in einer Inzidenz berichtet wurden, die größer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe.

Tabelle 2: Häufigste Nebenwirkungen^a in den zwei placebokontrollierten Studien (3 und 4) bei Patienten mit CIC

Die Sicherheit einer Dosis von 72 µg wurde in einer zusätzlichen placebokontrollierten Studie bewertet, in der 1223 Patienten 12 Wochen lang einmal täglich auf LINZESS 72 µg, 145 µg oder Placebo randomisiert wurden (Studie 5).

In Studie 5 waren Nebenwirkungen, die bei mit LINZESS behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 2% (n = 411 in jeder LINZESS 72 µg und 145 µg Gruppe) und mit einer höheren Rate als Placebo (n = 401) auftraten,:

• Durchfall (LINZESS 72 µg 19%; LINZESS 145 µg 22%; Placebo 7%)
• Blähungen im Bauchraum (LINZESS 72 µg 2%; LINZESS 145 µg 1%; Placebo <1%)

Durchfall

Dieser Abschnitt fasst Informationen aus den Studien 3 und 4 (gepoolt) und Studie 5 zu Durchfall zusammen, der am häufigsten berichteten Nebenwirkung, die bei mit LINZESS behandelten Patienten in placebokontrollierten CIC-Studien berichtet wurde.

In allen Studien begann die Mehrzahl der gemeldeten Durchfallfälle innerhalb der ersten 2 Wochen nach der LINZESS-Behandlung.

Bei weniger als 1% der 72 mit LINZESS behandelten Patienten (Versuch 5) wurde über schweren Durchfall berichtet, bei 2% der 145 mit LINZESS behandelten Patienten mit 1 µg (Versuche 3 und 4; Studie 5) und weniger als 1% der Placebo-behandelte Patienten (Versuche 3, 4 und 5).

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen

In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit CIC, 3% der mit 72 µg behandelten Patienten (Versuch 5) und zwischen 5% (Versuch 5) und 8% (Versuche 3 und 4) von Patienten, die mit 145 µg LINZESS behandelt wurden, wurden aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu weniger als 1% vorzeitig abgesetzt (Versuch 5) und 4% (Versuche 3 und 4) von Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Bei Patienten, die mit 72 µg LINZESS behandelt wurden, war Durchfall der häufigste Grund für das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen (2% in Versuch 5) und bei Patienten, die mit 145 µg LINZESS behandelt wurden, Die häufigsten Gründe für das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen waren Durchfall (3% in Versuch 5 und 5% in Prüfungen 3 und 4) und Bauchschmerzen (1% in den Prüfungen 3 und 4). Im Vergleich dazu zogen sich weniger als 1% der Patienten in der Placebogruppe aufgrund von Durchfall oder Bauchschmerzen zurück (Trials 3 und 4; Trial 5).

Unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen führen

In den offenen Langzeitstudien erhielten 1129 Patienten mit CIC bis zu 18 Monate lang täglich 290 µg LINZESS. In diesen Studien wurde bei 27% der Patienten die Dosis infolge von Nebenwirkungen reduziert oder suspendiert, von denen die meisten Durchfall oder andere GI-Nebenwirkungen waren.

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

Defäkationsdringlichkeit, Stuhlinkontinenz, Dyspepsie und virale Gastroenteritis wurden bei weniger als 2% der Patienten in der LINZESS-Behandlungsgruppe und in einer Inzidenz berichtet, die größer als die Placebo-Behandlungsgruppe war.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von LINZESS nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Hämatochezie, Rektalblutung, Übelkeit und allergische Reaktionen, Urtikaria oder Nesselsucht.

Einzelne LINZESS-Dosen von 2897 µg wurden 22 gesunden Probanden verabreicht; Das Sicherheitsprofil bei diesen Probanden stimmte mit dem in der mit LINZESS behandelten Gesamtpopulation überein, wobei Durchfall die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war.

Lebensmitteleffekt

Die Einnahme von LINZESS unmittelbar nach dem fettreichen Frühstück führte zu lockeren Stühlen und einer höheren Stuhlfrequenz als die Einnahme im nüchternen Zustand. In klinischen Studien wurde LINZESS mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück auf leeren Magen verabreicht.

Absorption

LINZESS wird nach oraler Verabreichung mit vernachlässigbarer systemischer Verfügbarkeit minimal resorbiert. Die Konzentrationen von Linaclotid und seinem aktiven Metaboliten im Plasma liegen unter der Bestimmungsgrenze, nachdem orale Dosen von 145 µg oder 290 µg verabreicht wurden. Daher Standardpharmakokinetische Parameter wie Fläche unter der Kurve (AUC), maximale Konzentration (Cmax) und Halbwertszeit (t_½) kann nicht berechnet werden.

Lebensmitteleffekt

Weder Linaclotid noch sein aktiver Metabolit wurden im Plasma nach einmal täglicher Verabreichung von LINZESS 290 µg über 7 Tage sowohl im nicht gefütterten als auch im gefütterten Zustand bei gesunden Probanden nachgewiesen.

Verteilung

Da die Linaclotid-Plasmakonzentrationen nach empfohlenen oralen Dosen nicht messbar sind, wird nicht erwartet, dass Linaclotid in klinisch relevantem Ausmaß auf Gewebe verteilt wird.

Beseitigung

Stoffwechsel

Linaclotid wird im Magen-Darm-Trakt durch Verlust der terminalen Tyrosin-Einheit zu seinem aktiven Hauptmetaboliten metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch der Metabolit werden im Darmlumen proteolytisch zu kleineren Peptiden und natürlich vorkommenden Aminosäuren abgebaut.

Ausscheidung

Die aktive Peptidrückgewinnung in den Stuhlproben von gefütterten und gefasteten gesunden Probanden nach siebentägiger einmal täglicher Verabreichung von LINZESS 290 µg betrug durchschnittlich 5% (fasten) und etwa 3% (gefüttert), und alles als aktiver Metabolit.