Linagliptin

Linagliptin ist ein von Boehringer Ingelheim entwickelter DPP-4-Inhibitor zur Behandlung von Typ-II-Diabetes [Wikipedia]. Zwei pharmakologische Merkmale, die Linagliptin von anderen DPP-4-Inhibitoren unterscheiden, sind, dass es ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil aufweist und nicht primär vom Nierensystem eliminiert wird. FDA am 2. Mai 2011 genehmigt.

  Monotherapie und Kombinationstherapie

Linagliptin-Tabletten sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.

  Wichtige Nutzungsbeschränkungen

Linagliptin sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden, da es in diesen Umgebungen nicht wirksam wäre.

Linagliptin wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis während der Anwendung von Linagliptin besteht.

Linagliptin wird zusammen mit der richtigen Ernährung und Bewegung zur Behandlung von hohen Blutzuckerspiegeln angewendet, die durch Typ-2-Diabetes verursacht werden. Normalerweise setzt Ihre Bauchspeicheldrüse nach dem Essen Insulin frei, damit Ihr Körper überschüssigen Zucker für die spätere Verwendung speichern kann. Dieser Prozess tritt während der normalen Verdauung von Lebensmitteln auf. Bei Typ-2-Diabetes funktioniert Ihr Körper nicht richtig, um überschüssigen Zucker zu speichern, und der Zucker bleibt in Ihrem Blut. Chronisch hoher Blutzucker kann in Zukunft zu ernsthaften Gesundheitsproblemen führen.

Die richtige Ernährung ist der erste Schritt bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes. Oft werden jedoch Medikamente benötigt, um Ihrem Körper zu helfen. Linagliptin hilft bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels, indem es die Substanzen im Körper erhöht, die die Bauchspeicheldrüse mehr Insulin freisetzen lassen. Es signalisiert der Leber auch, die Produktion von Zucker (Glukose) einzustellen, wenn zu viel Zucker im Blut vorhanden ist.

Linagliptin hilft Patienten mit insulinabhängigem oder Typ-1-Diabetes nicht, da sie kein Insulin aus der Bauchspeicheldrüse produzieren. Der hohe Blutzucker wird am besten mit Insulininjektionen bei diesen Patienten kontrolliert.

Linagliptin ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Linagliptin-Dosis beträgt 5 mg einmal täglich.

Linagliptin-Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit einem Insulinsekretagogen (z.Sulfonylharnstoff) oder mit Insulin

Wenn Linagliptin in Kombination mit einem Insulinsekretagogen verwendet wird (z., Sulfonylharnstoff) oder mit Insulin kann eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Linagliptin (Linagliptin) 5 mg Tabletten sind hellrote, runde, bikonvexe, filmbeschichtete Tabletten mit abgeschrägten Kanten und auf der einen Seite mit „D5“ und auf der anderen Seite mit dem Boehringer Ingelheim-Logo geprägt.

Lagerung und Handhabung

Linagliptin Tabletten sind als hellrote, runde, bikonvexe, abgeschrägte, filmbeschichtete Tabletten mit 5 mg Linagliptin erhältlich. Linagliptin-Tabletten werden auf der einen Seite mit „D5“ und auf der anderen Seite mit dem Boehringer Ingelheim-Logo geprägt.

Sie werden wie folgt geliefert:

Flaschen mit 30 Stück (NDC 0597-0140-30)

Flaschen mit 90 Stück (NDC 0597-0140-90)

Kartons mit 10 Blisterkarten mit jeweils 10 Tabletten (10 x 10) (NDC 0597-0140-61), institutionelles Paket.

Wenn ein Umpacken erforderlich ist, geben Sie es in einem engen Behälter ab, wie in USP definiert

Lagerung

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) erlaubt. An einem sicheren Ort außerhalb der Reichweite von Kindern lagern.

Vertrieb durch: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Vermarktet von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA und Eli Lilly und Company Indianapolis, IN 46285 USA. Überarbeitet: Juli 2015

Siehe auch:
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Linagliptin wissen sollte??

Verwenden Sie dieses Medikament nicht, wenn Sie allergisch gegen Linagliptin sind oder wenn Sie sich in einem Zustand diabetischer Ketoazidose befinden (rufen Sie Ihren Arzt zur Behandlung mit Insulin an).

Informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Linagliptin, wenn Sie einen hohen Cholesterinspiegel oder Triglyceride oder eine Pankreatitis in der Vorgeschichte haben.

Brechen Sie die Einnahme von Linagliptin ab und rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie starke Schmerzen im oberen Magen haben, die sich auf Ihren Rücken ausbreiten, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit oder schnelle Herzfrequenz.

Linagliptin ist nur ein Teil eines vollständigen Behandlungsprogramms, das auch Ernährung, Bewegung, Gewichtskontrolle, Fußpflege, Augenpflege, Zahnpflege und das Testen Ihres Blutzuckers umfassen kann. Befolgen Sie Ihre Diät-, Medikamenten- und Trainingsroutinen sehr genau. Das Ändern eines dieser Faktoren kann Ihren Blutzuckerspiegel beeinflussen.

Ihr Blutzucker muss häufig überprüft werden, und Sie benötigen möglicherweise andere Blutuntersuchungen in Ihrer Arztpraxis.

Verwenden Sie Linagliptin gemäß den Anweisungen Ihres Arztes. Überprüfen Sie das Etikett auf dem Arzneimittel auf genaue Dosierungsanweisungen.

• Mit Linagliptin ist eine zusätzliche Patientenbroschüre erhältlich. Sprechen Sie mit Ihrem Apotheker, wenn Sie Fragen zu diesen Informationen haben.
• Nehmen Sie Linagliptin mit oder ohne Nahrung oral ein.
• Nehmen Sie Linagliptin regelmäßig ein, um den größten Nutzen daraus zu ziehen.
• Nehmen Sie Linagliptin weiter ein, auch wenn Sie sich gut fühlen. Verpassen Sie keine Dosen.
• Wenn Sie eine Dosis Linagliptin vergessen haben, nehmen Sie es so bald wie möglich ein. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis und kehren Sie zu Ihrem regulären Dosierungsplan zurück. Nehmen Sie nicht 2 Dosen gleichzeitig ein.

Stellen Sie Ihrem Arzt Fragen zur Verwendung von Linagliptin.

Linagliptin wird allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus angewendet.

Siehe auch:
Welche anderen Medikamente wirken sich auf Linagliptin aus??

In vitro Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen: Linagliptin ist ein schwacher Wettbewerb und ein schwacher bis mäßiger mechanismusbasierter Inhibitor von CYP-Isozym CYP3A4, hemmt jedoch keine anderen CYP-Isozyme. Es ist kein Induktor von CYP-Isozymen.

Linagliptin ist ein P-gp-Substrat und hemmt den P-gp-vermittelten Transport von Digoxin mit geringer Wirksamkeit. Basierend auf diesen Ergebnissen und in vivo In Arzneimittelwechselwirkungsstudien wird angenommen, dass Linagliptin wahrscheinlich keine Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten verursacht.

In vivo Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen: Klinische Daten, die wie folgt beschrieben werden, legen nahe, dass das Risiko für klinisch bedeutsame Wechselwirkungen durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel gering ist. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung erforderten. Linagliptin hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Pioglitazon, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva in vivo Hinweise auf eine geringe Neigung zur Verursachung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und organischem kationischem Transporter (OCT).

Metformin: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 3-mal täglicher Metformin-Dosen von 850 mg mit einer supratherapeutischen Dosis von Linagliptin 10 mg einmal täglich veränderte die Pharmakokinetik von Linagliptin oder Metformin bei gesunden Probanden nicht signifikant. Daher ist Linagliptin kein Inhibitor des OCT-vermittelten Transports.

Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von Linagliptin 5 mg wurde durch gleichzeitige Anwendung einer einzelnen 1,75-mg-Glibenclamid-Dosis (Glyburid) und mehrerer oraler Dosen von Linagliptin 5 mg nicht verändert. Es gab jedoch eine klinisch nicht relevante Reduktion von 14% sowohl der AUC als auch der C_max von Glibenclamid. Da Glibenclamid hauptsächlich durch CYP2C9 metabolisiert wird, stützen diese Daten auch die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid hauptsächlich durch CYP2C9 eliminiert werden, wären nicht zu erwarten.

Thiazolidindione: gleichzeitige Anwendung mehrerer Tagesdosen von Linagliptin 10 mg (supratherapeutisch) mit mehreren täglichen Dosen von Pioglitazon 45 mg, ein CYP2C8- und CYP3A4-Substrat, hatte weder klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin oder Pioglitazon noch auf die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, Dies zeigt an, dass Linagliptin kein Inhibitor des CYP2C8-vermittelten Metabolismus ist in vivo und die Schlussfolgerung zu unterstützen, dass die in vivo Die Hemmung von CYP3A4 durch Linagliptin ist vernachlässigbar.

Ritonavir: Eine Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-gp und CYP3A4, auf die Pharmakokinetik von Linagliptin zu bewerten. Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrerer oraler Dosen von Ritonavir von 200 mg erhöhte die AUC und C_max von Linagliptin ungefähr 2-fach bzw. 3-fach. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese Veränderungen in der Pharmakokinetik von Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant angesehen. Daher wären klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen P-gp / CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Rifampicin: Eine Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Rifampicin, einem starken Induktor von P-gp und CYP3A4, auf die Pharmakokinetik von Linagliptin 5 mg zu bewerten. Die mehrfache gleichzeitige Anwendung von Linagliptin mit Rifampicin führte zu einer Verringerung der AUC und C von Linagliptin im Steady-State um 39,6% und 43,8%_max und etwa 30% verringerten die DPP-4-Hemmung am Trog. Daher wird erwartet, dass Linagliptin in Kombination mit starken P-gp-Induktoren klinisch wirksam ist, obwohl möglicherweise keine vollständige Wirksamkeit erreicht wird.

Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Tagesdosen von Linagliptin 5 mg mit mehreren Digoxin-Dosen von 0,25 mg hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin bei gesunden Probanden. Daher ist Linagliptin kein Inhibitor des P-gp-vermittelten Transports in vivo.

Warfarin: Mehrere tägliche Dosen von Linagliptin 5 mg veränderten die Pharmakokinetik von S (-) oder R (+) Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, nicht und zeigten, dass Linagliptin kein Inhibitor von CYP2C9 ist.

Simvastatin: Mehrere tägliche Dosen von Linagliptin 10 mg (supratherapeutisch) hatten bei gesunden Probanden einen minimalen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat. Nach 6-tägiger gleichzeitiger Verabreichung von Linagliptin 10 mg mit Simvastatin 40 mg täglich war die Plasma-AUC von Simvastatin um 34% und das Plasma C erhöht_max um 10%. Daher wird Linagliptin als schwacher Inhibitor des CYP3A4-vermittelten Metabolismus angesehen, und eine Dosisanpassung von gleichzeitig verabreichten Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wird als unnötig angesehen.

Orale Verhütungsmittel:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt ca. 30%. Da die gleichzeitige Anwendung einer fettreichen Mahlzeit mit Linagliptin keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik hatte, kann Linagliptin mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Siehe auch:
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Linagliptin??

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsbewertung von Linagliptin 5 mg einmal täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes basiert auf 14 placebokontrollierten Studien, 1 aktiv kontrollierten Studie und einer Studie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. In den 14 placebokontrollierten Studien wurden insgesamt 3625 Patienten randomisiert und mit Linagliptin 5 mg täglich und 2176 mit Placebo behandelt. Die mittlere Exposition bei Patienten, die mit Linagliptin über Studien hinweg behandelt wurden, betrug 29,6 Wochen. Das maximale Follow-up betrug 78 Wochen.

Linagliptin 5 mg einmal täglich wurde als Monotherapie in drei placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 18 und 24 Wochen und in fünf zusätzlichen placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von ≤ 18 Wochen untersucht. Die Anwendung von Linagliptin in Kombination mit anderen Antihyperglykämika wurde in sechs placebokontrollierten Studien untersucht: zwei mit Metformin (12 und 24 Wochen Behandlungsdauer) eine mit einem Sulfonylharnstoff (18 Wochen Behandlungsdauer) eine mit Metformin und Sulfonylharnstoff (24 Wochen Behandlungsdauer) eine mit Pioglitazon (24 Wochen Behandlungsdauer) und eins mit Insulin (primärer Endpunkt nach 24 Wochen).

In einem gepoolten Datensatz von 14 placebokontrollierten klinischen Studien sind Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten, die Linagliptin (n = 3625) und häufiger als bei Patienten mit Placebo (n = 2176) erhielten, in Tabelle 1 gezeigt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse mit Linagliptin war ähnlich wie bei Placebo.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und in placebokontrollierten klinischen Studien zur Linagliptin-Monotherapie oder Kombinationstherapie als größer als Placebo gemeldet wurden

Die Raten für andere Nebenwirkungen von Linagliptin 5 mg gegen Placebo bei Anwendung von Linagliptin in Kombination mit spezifischen Antidiabetika waren: Harnwegsinfektion (3,1% gegenüber 0%) und Hypertriglyceridämie (2,4% gegenüber 0%) wenn Linagliptin als Zusatz zu Sulfonylharnstoff verwendet wurde; Hyperlipidämie (2,7% gegenüber 0,8%) und Gewicht erhöht (2,3% gegenüber 0,8%) wenn Linagliptin als Zusatz zu Pioglitazon verwendet wurde; und Verstopfung (2,1% gegenüber 1%) wenn Linagliptin als Zusatz zur basalen Insulintherapie verwendet wurde.

Nach 104-wöchiger Behandlung in einer kontrollierten Studie, in der Linagliptin mit Glimepirid verglichen wurde, in der alle Patienten auch Metformin erhielten, Nebenwirkungen bei ≥ 5% der mit Linagliptin behandelten Patienten (n = 776) und häufiger als bei Patienten, die mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden (n = 775) waren Rückenschmerzen (9,1% gegenüber 8,4%) Arthralgie (8,1% gegenüber 6,1%) Infektion der oberen Atemwege (8,0% gegenüber 7,6%) Kopfschmerzen (6,4% gegenüber 5,2%) Husten (6,1% gegenüber 4,9%) und Schmerzen in den Extremitäten (5,3% gegenüber 3,9%).

Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit der Behandlung von Linagliptin berichtet wurden, waren Überempfindlichkeit (z.Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale Hyperreaktivität) und Myalgie. Im klinischen Studienprogramm wurde über Pankreatitis in 15,2 Fällen pro 10.000 Patienten im Jahr berichtet, während sie mit Linagliptin behandelt wurde, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 Patienten im Jahr, während sie mit einem Vergleich behandelt wurden (Placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff). Nach der letzten verabreichten Linagliptin-Dosis wurden drei weitere Fälle von Pankreatitis berichtet.

Hypoglykämie

In den placebokontrollierten Studien berichteten 199 (6,6%) der insgesamt 2994 mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten über Hypoglykämie im Vergleich zu 56 Patienten (3,6%) von 1546 mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Hypoglykämie war ähnlich wie bei Placebo, wenn Linagliptin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder mit Pioglitazon verabreicht wurde. Bei Verabreichung von Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 181 von 792 (22,9%) Patienten über Hypoglykämie im Vergleich zu 39 von 263 (14,8%) Patienten, denen Placebo in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff verabreicht wurde. Nebenwirkungen von Hypoglykämie beruhten auf allen Berichten über Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glukosemessung war bei einigen Patienten nicht erforderlich oder normal. Daher ist es nicht möglich, endgültig festzustellen, dass alle diese Berichte eine echte Hypoglykämie widerspiegeln.

In der Studie an Patienten, die Linagliptin als Zusatztherapie zu einer stabilen Insulindosis für bis zu 52 Wochen erhielten (n = 1261) Kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Forschern berichtete über Hypoglykämie, definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Episoden mit einem selbst gemessenen Blutzucker ≤ 70 mg / dl, wurde zwischen dem Linagliptin- notiert(31,4%) und Placebo-(32,9%) behandelte Gruppen. Im gleichen Zeitraum wurden bei 11 (1,7%) der mit Linagliptin behandelten Patienten und 7 (1,1%) der mit Linagliptin behandelten Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, bei denen die Unterstützung einer anderen Person zur aktiven Verabreichung von Kohlenhydraten, Glucagon oder anderen resuszitativen Wirkungen erforderlich war Patienten. Ereignisse, die als lebensbedrohlich oder erforderlich angesehen wurden, wurden bei 3 (0,5%) Patienten unter Linagliptin und 1 (0,2%) unter Placebo berichtet.

Verwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Linagliptin wurde bei 133 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzter GFR <30 ml / min) über 52 Wochen als Zusatz zur bereits bestehenden Antidiabetikertherapie verglichen. In den ersten 12 Wochen der Studie wurde die antidiabetische Hintergrundtherapie stabil gehalten und umfasste Insulin, Sulfonylharnstoff, Glinide und Pioglitazon. Für den Rest der Studie waren Dosisanpassungen bei der antidiabetischen Hintergrundtherapie zulässig.

Im Allgemeinen war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse einschließlich schwerer Hypoglykämie ähnlich wie in anderen Linagliptin-Studien. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämie war aufgrund eines Anstiegs der asymptomatischen hypoglykämischen Ereignisse insbesondere in den ersten 12 Wochen, in denen die glykämischen Hintergrundtherapien stabil gehalten wurden, höher (Linagliptin, 63% im Vergleich zu Placebo, 49%). Zehn mit Linagliptin behandelte Patienten (15%) und 11 mit Placebo behandelte Patienten (17%) berichteten über mindestens eine Episode einer bestätigten symptomatischen Hypoglykämie (Begleitfinger-Stick-Glukose ≤ 54 mg / dl). Im gleichen Zeitraum wurden bei 3 (4,4%) mit Linagliptin behandelten Patienten und 3 (4,6%) mit Placebo schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die als ein Ereignis definiert wurden, das die Unterstützung einer anderen Person zur aktiven Verabreichung von Kohlenhydraten, Glucagon oder anderen resuszitativen Wirkungen erfordert -behandelte Patienten. Ereignisse, die als lebensbedrohlich oder erforderlich angesehen wurden, wurden bei 2 (2,9%) Patienten unter Linagliptin und 1 (1,5%) Patienten unter Placebo berichtet.

Die mit dem mittleren eGFR gemessene Nierenfunktion und die Kreatinin-Clearance änderten sich über die 52-wöchige Behandlung nicht im Vergleich zu Placebo.

Labortests

Die Veränderungen der Laborbefunde waren bei Patienten, die mit Linagliptin 5 mg behandelt wurden, ähnlich wie bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Veränderungen der Laborwerte, die in der Linagliptin-Gruppe häufiger auftraten, und ≥ 1% mehr als in der Placebo-Gruppe waren Erhöhungen der Harnsäure (1,3% in der Placebo-Gruppe, 2,7% in der Linagliptin-Gruppe).

Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalfunktionen beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Bei der Anwendung von Linagliptin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

• Akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis
• Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und pefoliativer Hautzustände
• Hautausschlag
• Mundgeschwüre, Stomatitis