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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 21.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
5 mg und 10 mg Filmtabletten zum Einnehmen Verwaltung
- Jede 5-mg-Tablette ist quadratisch konvex, blassrosa und hat „5“ eine Seite und "GSI" auf der anderen Seite.
- Jede 10-mg-Tablette ist oval konvex, tiefrosa und hat „10“ eine Seite und "GSI" auf der anderen Seite.
Lagerung und Handhabung
Letairis Filmtabletten werden wie folgt geliefert:
Tablettenstärke | Paketkonfiguration | NDC Nr. | Beschreibung der Tablette; Auf Tablette geprägt; Größe |
5 mg | Blase mit 30 Zählungen | 61958-0801-2 | Quadratisch konvex; blassrosa; "5" auf Seite 1 und "GSI" auf Seite 2; 6,6 mm Quadrat |
Flasche mit 30 Zählern | 61958-0801-1 | ||
Blase mit 10 Zählungen | 61958-0801-3 | ||
10 zählen Flasche | 61958-0801-5 | ||
10 mg | Blase mit 30 Zählungen | 61958-0802-2 | Oval konvex; tiefrosa; "10" auf Seite 1 und "GSI" auf Seite 2; 9,8 mm x 4,9 mm Oval |
Flasche mit 30 Zählern | 61958-0802-1 | ||
Blase mit 10 Zählungen | 61958-0802-3 | ||
10 zählen Flasche | 61958-0802-5 |
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15–30 ° C (59–86 ° F) erlaubt. Bewahren Sie Letairis in der Originalverpackung auf.
Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404. Überarbeitet: Oktober 2015
Letairis ist für die angezeigt Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (WHO Gruppe 1):
- Verbesserung der Trainingsfähigkeit und Verzögerung der klinischen Verschlechterung.
- In Kombination mit Tadalafil, um das Risiko von zu verringern Fortschreiten der Krankheit und Krankenhausaufenthalt zur Verschlechterung der PAK und zur Verbesserung Übungsfähigkeit.
Studien zur Gründung Wirksamkeit umfasste überwiegend Patienten mit WHO-Funktionsklasse II - III Symptome und Ursachen von idiopathischem oder vererbbarem PAK (60%) oder PAK im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (34%).
Dosierung für Erwachsene
Beginnen Sie die Behandlung einmal täglich mit 5 mg mit oder ohne Tadalafil 20 mg einmal täglich. In Abständen von 4 Wochen entweder die Dosis von Letairis oder Tadalafil kann nach Bedarf auf Letairis 10 mg oder erhöht und toleriert werden Tadalafil 40 mg.
Tabletten nicht teilen, zerdrücken oder kauen.
Schwangerschaftstests bei Frauen mit Fortpflanzungspotential
Beginnen Sie die Behandlung mit Letairis bei Frauen von Fortpflanzungspotential erst nach einem negativen Schwangerschaftstest. Erhalten Sie monatlich Schwangerschaftstests während der Behandlung.
Schwangerschaft
Letairis kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau. Letairis ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Es wurde durchweg gezeigt, dass Letairis bei Verabreichung teratogene Wirkungen hat zu Tieren. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient wird Während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger, sollte die Patientin über das informiert werden potenzielle Gefahr für einen Fötus.
Idiopathische Lungenfibrose
Letairis ist bei Patienten mit Idiopathisch kontraindiziert Lungenfibrose (IPF), einschließlich IPF-Patienten mit pulmonaler Hypertonie (WHO Gruppe 3).
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryo-fetale Toxizität
Letairis kann bei Verabreichung während der Verabreichung fetalen Schaden anrichten Schwangerschaft und ist kontraindiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen. Im Frauen mit Fortpflanzungspotential schließen eine Schwangerschaft vor Beginn von aus Therapie, Gewährleistung der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden und monatliche Behandlung Schwangerschaftstests.
Letairis ist nur für Frauen über a verfügbar eingeschränktes Programm unter einem REMS .
Letairis REMS-Programm
Für alle Frauen ist Letairis nur über a erhältlich eingeschränktes Programm namens Letairis REMS, wegen des Risikos von embryo-fetale Toxizität.
Bemerkenswerte Anforderungen des Letairis REMS-Programms sind das Folgende:
- Prescribers müssen mit dem Programm von zertifiziert sein Einschreiben und Abschließen von Schulungen.
- Alle Frauen, unabhängig vom Fortpflanzungspotential, müssen
Melden Sie sich vor der Initiierung von Letairis für das Letairis REMS-Programm an. Männliche Patienten
sind nicht in den REMS eingeschrieben .
- Frauen mit Fortpflanzungspotential müssen die Anforderungen an Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung.
- Apotheken, die Letairis abgeben, müssen zertifiziert sein das Programm und muss an Patientinnen verteilen, die zum Empfang berechtigt sind Letairis.
Weitere Informationen finden Sie unter www.letairisrems.com oder 1-866-664-5327.
Flüssigkeitsretention
Peripherieödem ist ein bekannter Klasseneffekt von Endothelin Rezeptorantagonisten und ist auch eine klinische Folge von PAH und Verschlechterung PAH. In den placebokontrollierten Studien gab es eine erhöhte Inzidenz von peripheres Ödem bei Patienten, die mit Dosen von 5 oder 10 mg Letairis behandelt wurden, verglichen zu Placebo. Das meiste Ödem war leicht bis mittelschwer Schweregrad.
Darüber hinaus gab es Postmarketing-Berichte von Flüssigkeitsretention bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie innerhalb von Wochen nach dem Start von Letairis. Die Patienten benötigten eine Intervention mit einem Diuretikum, Flüssigkeit Management oder in einigen Fällen Krankenhausaufenthalt zur Dekompensation des Herzens Fehler.
Wenn sich klinisch signifikante Flüssigkeitsretention entwickelt, mit oder ohne damit verbundene Gewichtszunahme sollte eine weitere Bewertung vorgenommen werden Bestimmen Sie die Ursache wie Letairis oder die zugrunde liegende Herzinsuffizienz und die möglicher Bedarf an spezifischer Behandlung oder Absetzen der Letairis-Therapie.
Periphere Ödem- / Flüssigkeitsretention ist häufiger bei Letairis plus Tadalafil als mit Letairis oder Tadalafil allein.
Lungenödem mit pulmonaler venöser Verschlusskrankheit (PVOD)
Wenn Patienten während entwickeln, entwickeln sie ein akutes Lungenödem Beginn der Therapie mit Vasodilatationsmitteln wie Letairis, der Die Möglichkeit von PVOD sollte in Betracht gezogen werden, und wenn dies bestätigt wird, sollte Letairis dies tun eingestellt.
Verminderte Spermienzahlen
Beim Menschen und bei Menschen wurden verringerte Spermienzahlen beobachtet Tierversuche mit einem anderen Endothelinrezeptor-Antagonisten und an Tieren Fruchtbarkeitsstudien mit Ambrisentan. Letairis kann sich nachteilig auf auswirken Spermatogenese. Beratung von Patienten über mögliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
Hämatologische Veränderungen
Abnahmen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits haben folgte der Verabreichung anderer Endothelinrezeptorantagonisten und waren beobachtet in klinischen Studien mit Letairis. Diese Abnahmen wurden innerhalb beobachtet die ersten Wochen der Behandlung mit Letairis und stabilisierte sich danach. Das mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung für diese Patienten, die Letairis in den 12-wöchigen placebokontrollierten Studien erhielten, waren 0,8 g / dL .
Markierte Abnahmen des Hämoglobins (> 15% Abnahme von Grundlinie, die zu einem Wert unterhalb der unteren Normalgrenze führte, wurde in beobachtet 7% aller Patienten, die Letairis erhalten (und 10% der Patienten, die 10 mg erhalten) im Vergleich zu 4% der Patienten, die Placebo erhielten. Die Ursache für die Abnahme in Hämoglobin ist unbekannt, scheint jedoch nicht auf Blutungen oder Blutungen zurückzuführen zu sein Hämolyse.
In der langfristigen offenen Erweiterung der beiden zentralen klinische Studien, mittlere Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert (zwischen 0,9 und 1,2 g / dl) in Hämoglobinkonzentrationen bestanden bis zu 4 Jahre Behandlung.
Es gab Postmarketing-Berichte über Abnahmen in Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit, die zu einer Anämie geführt haben, die erforderlich ist Transfusion.
Messen Sie Hämoglobin vor Beginn von Letairis bei einen Monat und danach regelmäßig. Der Beginn der Letairis-Therapie ist dies nicht empfohlen für Patienten mit klinisch signifikanter Anämie. Wenn ein klinisch signifikanter Eine Abnahme des Hämoglobins wird beobachtet und andere Ursachen wurden ausgeschlossen erwägen, Letairis abzusetzen.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie die Patienten an, das zu lesen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medikamentenhandbuch).
Embryo-fetale Toxizität
Weisen Sie die Patienten auf das Risiko an von fetalem Schaden, wenn Letairis in der Schwangerschaft angewendet wird. Patientinnen müssen sich für das Letairis REMS-Programm anmelden. Weibchen mit Fortpflanzungspotential anweisen, sich sofort an ihren Arzt zu wenden wenn sie vermuten, schwanger zu sein.
Letairis REMS-Programm
Für Patientinnen Letairis ist nur über ein eingeschränktes Programm namens Letairis REMS verfügbar. Männliche Patienten sind nicht in die Letairis REMS aufgenommen
Informieren Sie Patientinnen (und gegebenenfalls ihre Wächter) der folgenden bemerkenswerten Anforderungen:
- Alle Patientinnen müssen ein Anmeldeformular unterschreiben.
- Beraten Sie Patientinnen mit Fortpflanzungspotential Sie müssen die Anforderungen an Schwangerschaftstests und Verhütungsmittel erfüllen.
- Informieren und beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential die Anwendung von Notfallverhütung bei ungeschütztem Sex oder bekannt oder Verdacht auf Verhütungsmittel.
- Weibchen vor dem Pubertal empfehlen, Änderungen zu melden ihr Fortpflanzungsstatus sofort für ihren verschreibenden Angestellten.
Lesen Sie den Letairis Medication Guide und die REMS-Ausbildung Material mit Patientinnen.
Eine begrenzte Anzahl von Apotheken ist für die Abgabe zertifiziert Letairis. Geben Sie den Patienten daher die Telefonnummer und die Website für Informationen zum Erhalt des Produkts.
Lebereffekte
Informieren Sie die Patienten über die Symptome einer möglichen Leberschädigung und weisen Sie sie an, eines dieser Symptome ihrem Arzt zu melden.
Hämatologischer Wandel
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung von Hämoglobintests.
Andere mit Letairis verbundene Risiken
Weisen Sie die Patienten an, welche Risiken mit Letairis verbunden sind auch Folgendes einschließen:
- Abnahme der Spermienzahl
- Flüssigkeitsüberladung
Verwaltung
Weisen Sie die Patienten an, Tabletten nicht zu spalten, zu zerdrücken oder zu kauen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Orale Kanzerogenitätsstudien von Eine Dauer von bis zu zwei Jahren wurde bei Anfangsdosen von 10, 30 und 60 durchgeführt mg / kg / Tag bei Ratten (8- bis 48-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD] auf a mg / m² Basis) und bei Mäusen 50, 150 und 250 mg / kg / Tag (28- bis 140-mal die MRHD). In der Rattenstudie hatten die männlichen und weiblichen Gruppen mit hoher und mittlerer Dosis Ihre Dosen wurden in Woche 51 wegen auf 40 bzw. 20 mg / kg / Tag gesenkt Auswirkungen auf das Überleben. Die hochdosierten Männer und Frauen wurden von der Droge genommen vollständig in den Wochen 69 bzw. 93. Der einzige Beweis dafür Die Ambrisentan-bedingte Karzinogenität war für die kombinierte Inzidenz von gutartigen Basalzelltumoren und Basalzellkarzinomen von Haut / Subcutis in der Mitteldosisgruppe (Hochdosisgruppe von der Analyse ausgeschlossen), und das Auftreten von Brustfibroadenomen bei Männern in der Hochdosisgruppe. Im In der Mausstudie wurden die Dosen von Männern und Frauen mit hoher Dosis auf gesenkt 150 mg / kg / Tag in Woche 39 und wurden in Woche 96 (Männer) oder vollständig vom Medikament genommen Woche 76 (Frauen). Bei Mäusen war Ambrisentan nicht mit übermäßigen Tumoren assoziiert in jeder dosierten Gruppe.
Positive Ergebnisse von Klastogenität wurde bei Arzneimittelkonzentrationen nachgewiesen, die mäßig bis hoch waren Toxizität im Chromosomenaberrationstest in kultivierten menschlichen Lymphozyten. Es gab keine Hinweise auf eine genetische Toxizität von Ambrisentan beim Testen in vitro in Bakterien (Ames-Test) oder in vivo bei Ratten (Mikronukleus-Assay, außerplanmäßige DNA Syntheseassay).
Die Entwicklung des Hodens tubuläre Atrophie und beeinträchtigte Fruchtbarkeit wurden mit dem chronischen in Verbindung gebracht Verabreichung von Endothelinrezeptorantagonisten in Nagetieren. Hodenförmig Bei Ratten, die zu zweit mit Ambrisentan behandelt wurden, wurde eine röhrenförmige Degeneration beobachtet Jahre bei Dosen ≥ 10 mg / kg / Tag (8-fache MRHD). Erhöhte Inzidenz von Hodenbefunde wurden auch bei Mäusen beobachtet, die zwei Jahre lang in Dosen behandelt wurden ≥ 50 mg / kg / Tag (28-fache MRHD). Auswirkungen auf die Spermienzahl, die Spermienmorphologie Paarungsleistung und Fruchtbarkeit wurden in Fruchtbarkeitsstudien beobachtet, in denen männliche Ratten wurden mit Ambrisentan in oralen Dosen von 300 mg / kg / Tag behandelt (236-fache MRHD). Bei Dosen von ≥ 10 mg / kg / Tag Hodenbeobachtungen Histopathologie ohne Fruchtbarkeit und Spermieneffekte waren ebenfalls vorhanden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X .
Risikozusammenfassung
Letairis kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Letairis war teratogen bei Ratten und Kaninchen in Dosen, die zu Expositionen von 3,5 und führten 1,7-fache menschliche Dosis von 10 mg pro Tag. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, Informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.
Tierdaten
Letairis war bei oralen Dosierungen von ≥ 15 teratogen mg / kg / Tag (AUC 51,7 h • μg / ml) bei Ratten und ≥ 7 mg / kg / Tag (24,7) h • μg / ml) bei Kaninchen; es wurde nicht in niedrigeren Dosierungen untersucht. Diese Dosierungen sind 3,5- bzw. 1,7-mal so groß wie die menschliche Dosis von 10 mg pro Tag (14,8) h • μg / ml) basierend auf der AUC. Bei beiden Arten gab es Anomalien der Unterkiefer und harter und weicher Gaumen, Missbildung des Herzens und großartig Gefäße und Versagen der Bildung des Thymus und der Schilddrüse.
Eine präklinische Studie an Ratten hat ein verringertes Überleben gezeigt von neugeborenen Welpen (mittlere und hohe Dosierung) und Auswirkungen auf die Hodengröße und Fruchtbarkeit von Welpen (hohe Dosierung) nach mütterlicher Behandlung mit Ambrisentan von der späten Schwangerschaft bis zum Absetzen. Die mittlere und hohe Dosierung betrug 51 x und 170 x (auf einem mg / m² Körperoberfläche Basis) der maximale orale Mensch Dosis von 10 mg und ein durchschnittliches Körpergewicht für Erwachsene von 70 kg. Diese Effekte waren fehlt bei einer mütterlichen Dosierung 17 x der menschlichen Dosis basierend auf mg / m².
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Ambrisentan beim Menschen vorhanden ist Milch. Weil viele Medikamente in der Muttermilch vorhanden sind und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Letairis eine Entscheidung sollte gemacht werden, ob die Pflege abgebrochen oder Letairis eingestellt werden soll, in die aufgenommen werden soll die Bedeutung der Droge für die Mutter berücksichtigen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Letairis bei Kindern Patienten wurden nicht etabliert.
Geriatrische Anwendung
In den beiden placebokontrollierten klinischen Studien von Letairis, 21% der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt und 5% waren ≥ 75 Jahre alt alt. Ältere Menschen (Alter ≥ 65 Jahre) zeigten eine geringere Verbesserung beim Gehen Entfernungen mit Letairis als bei jüngeren Patienten, aber die Ergebnisse davon Untergruppenanalysen müssen mit Vorsicht interpretiert werden. Periphere Ödeme waren mehr häufig bei älteren Menschen als bei jüngeren Patienten.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Schwangerschaftstests
Patientinnen mit Fortpflanzungspotential müssen eine haben negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Behandlung, monatliche Schwangerschaft Test während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Letairis. Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger sind. Führen Sie einen Schwangerschaftstest durch, wenn eine Schwangerschaft stattfindet aus irgendeinem Grund vermutet. Bei positiven Schwangerschaftstests beraten Sie die Patientin auf der potenzielles Risiko für den Fötus und die Patientenoptionen.
Empfängnisverhütung
Patientinnen mit Fortpflanzungspotential müssen es verwenden akzeptable Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Letairis und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Letairis. Patienten können eine hoch wählen wirksame Form der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar (IUP), Verhütungsmittel Implantat- oder Tubensterilisation) oder eine Kombination von Methoden (Hormonmethode) mit einer Barrieremethode oder zwei Barrieremethoden). Wenn die Vasektomie eines Partners die ist gewählte Verhütungsmethode, eine Hormon- oder Barrieremethode muss zusammen angewendet werden mit dieser Methode. Beratung von Patienten in Bezug auf Schwangerschaftsplanung und -prävention einschließlich Notfallverhütung oder designierte Beratung durch eine andere Gesundheitsdienstleister in Verhütungsberatung geschult.
Unfruchtbarkeit
Männer
In einer 6-monatigen Studie eines anderen Endothelinrezeptors Antagonist, Bosentan, 25 männliche Patienten mit WHO-Funktionsklasse III und IV PAH und die normale Grundlinien-Spermienzahl wurden auf Auswirkungen auf das Hoden bewertet Funktion. In 25% der Spermien war ein Rückgang der Spermienzahl um mindestens 50% zu verzeichnen Patienten nach 3 oder 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Ein Patient entwickelte sich markierte Oligospermie nach 3 Monaten, und die Spermienzahl blieb mit 2 niedrig Follow-up-Messungen in den folgenden 6 Wochen. Bosentan wurde eingestellt und nach 2 Monaten war die Spermienzahl wieder auf die Ausgangswerte zurückgekehrt. Bei 22 Patienten Wer 6 Monate Behandlung abgeschlossen hat, blieb innerhalb des Normalwerts Bereich und keine Veränderungen der Spermienmorphologie, Spermienmotilität oder Hormonspiegel wurden beobachtet. Aufgrund dieser Befunde und präklinischer Daten von Endothelinrezeptorantagonisten kann es nicht ausgeschlossen werden dass Endothelinrezeptorantagonisten wie Letairis eine nachteilige Wirkung auf haben Spermatogenese. Beratung der Patienten über die möglichen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
Nierenfunktionsstörung
Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan wurde unter Verwendung eines populationspharmakokinetischen Ansatzes in untersucht PAH-Patienten mit Kreatinin-Clearances zwischen 20 und 150 ml / min. Es gab keinen signifikanten Einfluss einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf Exposition gegenüber Ambrisentan. Dosisanpassung von Letairis bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist dies daher nicht erforderlich. Es gibt keine Informationen über die Exposition gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
Der Einfluss der Hämodialyse auf die Disposition von Ambrisentan wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Vorbestehende Leberfunktionsstörung
Der Einfluss einer bereits bestehenden Leberfunktionsstörung auf die Die Pharmakokinetik von Ambrisentan wurde nicht bewertet. Weil es drin ist vitro und in vivo Nachweis eines signifikanten Stoffwechsel- und Gallenbeitrags zu Es ist zu erwarten, dass die Elimination von Ambrisentan und Leberfunktionsstörungen erfolgt signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan. Letairis wird bei Patienten mit mittelschwerer oder nicht empfohlen schwere Leberfunktionsstörung. Es gibt keine Informationen zur Verwendung von Letairis in Patienten mit leichter vorbestehender beeinträchtigter Leberfunktion; Exposition gegenüber Ambrisentan kann bei diesen Patienten erhöht sein.
Erhöhung der Lebertransaminasen
Andere Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) waren verbunden mit Aminotransferase (AST, ALT) -Erhöhungen, Hepatotoxizität und Fälle von Leberversagen. Bei Patienten, die sich entwickeln Leberfunktionsstörung nach Letairis-Initiation sollte die Ursache für Leberschäden sein vollständig untersucht werden. Stellen Sie Letairis ein, wenn sich die Leber erhöht Aminotransferasen sind> 5 x ULN oder wenn Erhöhungen von Bilirubin begleitet werden > 2 x ULN oder durch Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung und andere Ursachen ausgeschlossen.
In-Vitro-Studien
Studien mit menschlichem Lebergewebe zeigen, dass Ambrisentan wird durch CYP3A, CYP2C19 und Uridin-5'-diphosphat metabolisiert Glucuronosyltransferasen (UGTs) 1A9S, 2B7S und 1A3S . In vitro Studien legen nahe Dieses Ambrisentan ist ein Substrat der organischen aniontransportpolypeptide OATP1B1 und OATP1B3 sowie P-Glykoprotein (P-gp). Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten können sein aufgrund dieser Faktoren erwartet; jedoch eine klinisch relevante Interaktion wurde nur mit Cyclosporin nachgewiesen. Im vitro-Studien ergaben, dass Ambrisentan wenig bis gar keine Hemmung des Menschen aufweist Lebertransporter. Ambrisentan zeigte eine schwache dosisabhängige Hemmung von OATP1B1, OATP1B3 und NTCP (IC 50 von 47 μM, 45 μM und ungefähr 100 μM) bzw. keine transporterspezifische Hemmung von BSEP, BRCP, P-gp oder MRP2. Ambrisentan hemmt oder induziert kein Medikament Metabolisierung von Enzymen in klinisch relevanten Konzentrationen.
In Vivo Studies
Die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan und die Auswirkungen von Ambrisentan auf die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln sind in gezeigt Abbildung 2 bzw. Abbildung 3.
Abbildung 2: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ambrisentan
Pharmakokinetik
* Omeprazol: basierend auf populationspharmakokinetische Analyse bei PAH-Patienten
** Rifampin: AUC und Cmax waren gemessen im stationären Zustand. Am Tag 3 der gleichzeitigen Verabreichung ein vorübergehendes 2-faches Es wurde ein Anstieg der AUC festgestellt, der bis zum 7. Tag nicht mehr erkennbar war. Ergebnisse von Tag 7 werden präsentiert.
Abbildung 3: Auswirkungen von Ambrisentan auf andere Arzneimittel
* Aktiver Metabolit von Mycophenolatmofetil
** GMR (95% CI) für INR
Schwangerschaftskategorie X .
Risikozusammenfassung
Letairis kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Letairis war teratogen bei Ratten und Kaninchen in Dosen, die zu Expositionen von 3,5 und führten 1,7-fache menschliche Dosis von 10 mg pro Tag. Wenn dieses Medikament verwendet wird während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, Informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.
Tierdaten
Letairis war bei oralen Dosierungen von ≥ 15 teratogen mg / kg / Tag (AUC 51,7 h • μg / ml) bei Ratten und ≥ 7 mg / kg / Tag (24,7) h • μg / ml) bei Kaninchen; es wurde nicht in niedrigeren Dosierungen untersucht. Diese Dosierungen sind 3,5- bzw. 1,7-mal so groß wie die menschliche Dosis von 10 mg pro Tag (14,8) h • μg / ml) basierend auf der AUC. Bei beiden Arten gab es Anomalien der Unterkiefer und harter und weicher Gaumen, Missbildung des Herzens und großartig Gefäße und Versagen der Bildung des Thymus und der Schilddrüse.
Eine präklinische Studie an Ratten hat ein verringertes Überleben gezeigt von neugeborenen Welpen (mittlere und hohe Dosierung) und Auswirkungen auf die Hodengröße und Fruchtbarkeit von Welpen (hohe Dosierung) nach mütterlicher Behandlung mit Ambrisentan von der späten Schwangerschaft bis zum Absetzen. Die mittlere und hohe Dosierung betrug 51 x und 170 x (auf einem mg / m² Körperoberfläche Basis) der maximale orale Mensch Dosis von 10 mg und ein durchschnittliches Körpergewicht für Erwachsene von 70 kg. Diese Effekte waren fehlt bei einer mütterlichen Dosierung 17 x der menschlichen Dosis basierend auf mg / m².
Klinisch signifikante Nebenwirkungen, die auftreten andere Abschnitte der Kennzeichnung umfassen:
- Embryo-fetale Toxizität
- Flüssigkeitsretention
- Lungenödem mit PVOD
- Verminderte Spermienzahl
- Hämatologische Veränderungen
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Sicherheitsdaten für Letairis werden ab zwei 12 Wochen dargestellt placebokontrollierte Studien (ARIES-1 und ARIES-2) bei Patienten mit Lungen arterielle Hypertonie (PAH) und eine randomisierte, doppelblinde aktiv kontrollierte Studie bei 605 Patienten mit PAH (AMBITION), die Letairis vergleichen plus Tadalafil allein an Letairis oder Tadalafil. Die Exposition gegenüber Letairis in Diese Studien lagen zwischen 1 Tag und 4 Jahren (N = 357 für mindestens 6 Monate und N = 279 für mindestens 1 Jahr).
In ARIES-1 und ARIES-2 erhielten insgesamt 261 Patienten Letairis in Dosen von 2,5, 5 oder 10 mg einmal täglich und 132 Patienten erhalten Placebo. Die Nebenwirkungen, die bei> 3% mehr Patienten auftraten Letairis als Placebo sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Unerwünschte Reaktionen mit Placebo-angepasst
Preise> 3% in ARIES-1 und ARIES-2
Unerwünschte Reaktion | Placebo (N = 132) |
Letairis (N = 261) |
|
n (%) | n (%) | Placebo-angepasst (%) | |
Peripheres Ödem | 14 (11) | 45 (17) | 6 |
Verstopfung der Nase | 2 (2) | 15 (6) | 4 |
Sinusitis | 0 (0) | 8 (3) | 3 |
Spülen | 1 (1) | 10 (4) | 3 |
Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren leicht bis mittelschwer und nur die verstopfte Nase war dosisabhängig.
Nur wenige bemerkenswerte Unterschiede in der Bei Patienten wurde eine Inzidenz von Nebenwirkungen nach Alter oder Geschlecht beobachtet. Das periphere Ödem war bei jüngeren Patienten (<65 Jahre) ähnlich Letairis (14%; 29/205) oder Placebo (13%; 13/104) und war bei älteren Menschen größer Patienten (≥ 65 Jahre), die Letairis (29%; 16/56) im Vergleich zu erhalten Placebo (4%; 1/28). Die Ergebnisse solcher Untergruppenanalysen müssen interpretiert werden vorsichtig.
Die Inzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund von andere unerwünschte Ereignisse als die im Zusammenhang mit PAH während der klinischen Studien in Patienten mit PAH waren bei Letairis (2%; 5/261 Patienten) und Placebo ähnlich (2%; 3/132 Patienten). Die Inzidenz von Patienten mit anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen als diejenigen, die während der klinischen Studien bei Patienten mit PAH mit PAH verwandt waren ähnlich für Placebo (7%; 9/132 Patienten) und für Letairis (5%; 13/261 Patienten).
Während 12-wöchiger kontrollierter klinischer Studien wurde die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen> 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) betrugen 0% Letairis und 2,3% unter Placebo. In der Praxis sollten Fälle von Leberschäden auftreten sorgfältig auf Ursache bewertet.
Kombination Verwendung mit Tadalafil
Die mittlere Exposition gegenüber Letairis + Tadalafil in der AMBITION Studie war 78,7 Wochen. Die Nebenwirkungen traten in> 5% mehr auf Patienten, die Letairis + Tadalafil erhalten, als Letairis oder Tadalafil Monotherapie bei AMBITION ist in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Häufiger gemeldete Nebenwirkungen (> 5%)
auf Letairis + Tadalafil thanon Letairis oder Tadalafil Monotherapy (ITT) in
AMBITION
Unerwünschte Reaktionen | Letairis + Tadalafil Kombinationstherapie (N = 302) n (%) |
Letairis Monotherapie (N = 152) n (%) |
Tadalafil Monotherapie (N = 151) n (%) |
Peripheres Ödem | 135 (45%) | 58 (38%) | 43 (28%) |
Kopfschmerzen | 125 (41%) | 51 (34%) | 53 (35%) |
Verstopfung der Nase | 58 (19%) | 25 (16%) | 17 (11%) |
Husten | 53 (18%) | 20 (13%) | 24 (16%) |
Anämie | 44 (15%) | 11 (7%) | 17 (11%) |
Dyspepsie | 32 (11%) | 5 (3%) | 18 (12%) |
Bronchitis | 31 (10%) | 6 (4%) | 13 (9%) |
Periphere Ödeme waren mehr häufig bei Kombinationstherapie; Es gab jedoch keinen nennenswerten Unterschied beobachtet bei der Inzidenz von peripheren Ödemen bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) gegenüber jüngeren Patienten (<65 Jahre) in Kombinationstherapie (44% vs. 45%) oder Letairis-Monotherapie (37% vs. 39%) in AMBITION .
Behandlungsabbrüche fällig unerwünschte Ereignisse während der randomisierten Behandlung waren während der Behandlung ähnlich Gruppen: 16% für Letairis + Tadalafil, 14% für Letairis allein und 13% für Tadalafil allein.
Anwendung bei Patienten mit Prior Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) Verwandte Anomalien des Serum-Leber-Enzyms
In einem unkontrollierten, offenen Label Studie, 36 Patienten, die zuvor den Endothelinrezeptor abgesetzt hatten Antagonisten (ERAs: Bosentan, ein Prüfpräparat oder beides) aufgrund von Aminotransferase-Erhöhungen> 3 x ULN wurden mit Letairis behandelt. Vorher Die Erhöhungen waren mit 64% der ALT-Erhöhungen überwiegend moderat <5 x ULN, aber 9 Patienten hatten Erhöhungen> 8 x ULN. Acht Patienten waren gewesen erneut mit Bosentan und / oder der Untersuchungs-ERA herausgefordert und alle acht hatten eine Wiederauftreten von Aminotransferase-Anomalien, die ein Absetzen von erforderten ERA-Therapie. Alle Patienten mussten beim Eintritt normale Aminotransferase-Spiegel haben zu dieser Studie. 25 der 36 Patienten erhielten ebenfalls Prostanoid und / oder Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) Inhibitortherapie. Zwei Patienten frühzeitig abgesetzt (einschließlich eines der Patienten mit einer vorherigen 8 x ULN Höhe). Von den verbleibenden 34 Patienten hatte ein Patient eine milde Aminotransferase-Erhöhung nach 12 Wochen bei Letairis 5 mg, die mit verschwand Verringern der Dosierung auf 2,5 mg, und dies trat bei späteren Eskalationen nicht wieder auf bis 10 mg. Mit einer mittleren Nachbeobachtung von 13 Monaten und mit 50% der Patienten Erhöhen der Letairis-Dosis auf 10 mg, keine Patienten wurden abgesetzt Aminotransferase-Erhöhungen. Während das unkontrollierte Studiendesign dies nicht tut Informationen darüber liefern, was bei der erneuten Verwaltung von geschehen wäre zuvor verwendete ERAs oder zeigen, dass Letairis zu weniger Aminotransferase führte Erhöhungen, als sie bei diesen Medikamenten gesehen worden wären, zeigt die Studie, dass Letairis kann bei Patienten mit asymptomatischer Erfahrung versucht werden Aminotransferase-Erhöhungen bei anderen ERAs nach Aminotransferase-Spiegeln haben wieder normal.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während identifiziert Verwendung von Letairis nach der Genehmigung. Weil diese Reaktionen gemeldet wurden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist eine Schätzung nicht möglich zuverlässig die Häufigkeit oder um einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Anämie, die ein Transfusionsherz erfordert Versagen (verbunden mit Flüssigkeitsretention), symptomatische Hypotonie und Überempfindlichkeit (z.Angioödem, Hautausschlag).
Erhöhungen der Leberaminotransferasen (ALT, AST) haben wurde mit Letairis Anwendung berichtet; in den meisten Fällen alternative Ursachen der Leber Verletzung konnte identifiziert werden (Herzversagen, Leberstauung, Hepatitis, Alkoholkonsum, hepatotoxische Medikamente). Andere Endothelinrezeptorantagonisten wurden mit Erhöhungen der Aminotransferasen, Hepatotoxizität und in Verbindung gebracht Fälle von Leberversagen.
Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von Letairis. Das Die höchste Einzeldosis von Letairis, die gesunden Probanden verabreicht wurde, betrug 100 mg und die höchste Tagesdosis, die Patienten mit PAH verabreicht wurde, betrug einmal 10 mg täglich. Bei gesunden Probanden Einzeldosen von 50 mg und 100 mg (5- bis 10-fache) empfohlene Höchstdosis) waren mit Kopfschmerzen, Erröten und Schwindel verbunden Übelkeit und verstopfte Nase. Eine massive Überdosierung könnte möglicherweise dazu führen Hypotonie, die ein Eingreifen erfordern kann.
Herzelektrophysiologie
In einem randomisierten, positiven und placebokontrollierten Parallelgruppenstudie erhielten gesunde Probanden entweder Letairis 10 mg täglich gefolgt von einer Einzeldosis von 40 mg, Placebo, gefolgt von einer Einzeldosis von Moxifloxacin 400 mg oder Placebo allein. Letairis 10 mg täglich hatten keine signifikante Effekt auf das QTc-Intervall. Die 40-mg-Dosis von Letairis erhöhte die mittlere QTc bei tmax um 5 ms mit einer oberen 95% -Konfidenzgrenze von 9 ms. Für Patienten, die erhalten Letairis 5–10 mg täglich und ohne Einnahme von Stoffwechselhemmern, keine signifikante QT Verlängerung wird erwartet.
N-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-B-Typ (NT-proBNP)
In AMBITION der Rückgang bei NT-proBNP bei Patienten unter Letairis plus Tadalafil wurde früh beobachtet (Woche 4) und wurde mit einer Reduzierung von 63% auf Letairis plus Tadalafil, 50% auf aufrechterhalten Letairis allein und 41% Tadalafil allein in Woche 24.
* Omeprazol: basierend auf populationspharmakokinetische Analyse bei PAH-Patienten
** Rifampin: AUC und Cmax waren gemessen im stationären Zustand. Am Tag 3 der gleichzeitigen Verabreichung ein vorübergehendes 2-faches Es wurde ein Anstieg der AUC festgestellt, der bis zum 7. Tag nicht mehr erkennbar war. Ergebnisse von Tag 7 werden präsentiert.
Abbildung 3: Auswirkungen von Ambrisentan auf andere Arzneimittel
* Aktiver Metabolit von Mycophenolatmofetil
** GMR (95% CI) für INR
Klinische Studien
Lungenarterielle Hypertonie (PAK)
Zwei 12 Wochen, randomisiert, Doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien wurden 393 durchgeführt Patienten mit PAH (WHO Gruppe 1). Die beiden Studien waren im Design identisch mit Ausnahme der Dosen von Letairis und der geografischen Region der Untersuchungsorte. ARIES-1 verglich einmal tägliche Dosen von 5 mg und 10 mg Letairis mit Placebo, während ARIES-2 einmal tägliche Dosen von 2,5 mg und 5 mg verglich Letairis zu Placebo. In beiden Studien wurde Letairis oder Placebo zu aktuell hinzugefügt Therapie, die eine Kombination von Antikoagulanzien, Diuretika, hätte umfassen können Kalziumkanalblocker oder Digoxin, jedoch nicht Epoprostenol, Treprostinil Iloprost, Bosentan oder Sildenafil. Der primäre Studienendpunkt war 6 Minuten zu Fuß Entfernung. Darüber hinaus klinische Verschlechterung, WHO-Funktionsklasse, Atemnot und SF-36® Gesundheitsumfrage wurden bewertet.
Die Patienten hatten idiopathisch oder vererbbare PAK (64%) oder PAK im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (32%) HIV-Infektion (3%) oder Anorexigenanwendung (1%). Es gab keine Patienten mit PAH verbunden mit angeborener Herzkrankheit.
Die Patienten hatten eine WHO-Funktion Symptome der Klasse I (2%), II (38%), III (55%) oder IV (5%) zu Studienbeginn. Der Mittelwert Das Alter der Patienten betrug 50 Jahre, 79% der Patienten waren weiblich und 77% waren es Kaukasier.
Submaximale Übungsfähigkeit
Ergebnisse der 6-minütigen Gehstrecke nach 12 Wochen für die ARIES-1- und ARIES-2-Studien sind in Tabelle 3 und Abbildung 4 dargestellt.
Tabelle 3: Änderungen gegenüber der Grundlinie im 6-Minuten-Spaziergang
Entfernung (Meter) (ARIES-1 und ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||||
Placebo (N = 67) |
5 mg (N = 67) |
10 mg (N = 67) |
Placebo (N = 65) |
2,5 mg (N = 64) |
5 mg (N = 63) |
|
Grundlinie | 342 ± 73 | 340 ± 77 | 342 ± 78 | 343 ± 86 | 347 ± 84 | 355 ± 84 |
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -8 ± 79 | 23 ± 83 | 44 ± 63 | -10 ± 94 | 22 ± 83 | 49 ± 75 |
Placebo-angepasste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | _ | 31 | 51 | _ | 32 | 59 |
Placebo-angepasste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | _ | 27 | 39 | _ | 30 | 45 |
p-Werta | — | 0,008 | <0,001 | — | 0,022 | <0,001 |
Mittelwert ± Standardabweichung a p-Werte sind Wilcoxon-Rangsummen-Testvergleiche von Letairis mit Placebo in Woche 12, geschichtet durch idiopathische oder vererbbare PAK und nicht idiopathische, nicht vererbbare PAK-Patienten |
Abbildung 4: Mittlere Veränderung in
6-Minuten-Gehentfernung (ARIES-1 und ARIES-2)
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in 6 Minuten zu Fuß in den Placebo- und Letairis-Gruppen. Werte werden ausgedrückt als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts.
In beiden Studien Behandlung mit Letairis führte zu einer signifikanten Verbesserung der 6-minütigen Gehstrecke für Jede Dosis Letairis und die Verbesserungen nahmen mit der Dosis zu. Eine Zunahme von Nach 4-wöchiger Behandlung mit Letairis wurde eine Entfernung von 6 Minuten zu Fuß beobachtet mit einer Dosis-Wirkungs-Antwort nach 12 Wochen Behandlung beobachtet. Verbesserungen beim Gehen Die Entfernung zu Letairis war bei älteren Patienten (Alter ≥ 65) geringer als jüngere Patienten und für Patienten mit sekundärer PAH als für Patienten mit idiopathische oder vererbbare PAK. Die Ergebnisse solcher Untergruppenanalysen müssen sein vorsichtig interpretiert.
Klinische Verschlechterung
Zeit für eine klinische Verschlechterung der PAK wurde als die definiert erstes Auftreten von Tod, Lungentransplantation, Krankenhausaufenthalt für PAK, atriale Septostomie, Studienentzug aufgrund der Zugabe anderer PAK Therapeutika oder Studienentzug aufgrund früher Flucht. Frühe Flucht war definiert als die Erfüllung von zwei oder mehr der folgenden Kriterien: eine Abnahme der folgenden Kriterien um 20% 6 Minuten zu Fuß entfernt; eine Erhöhung der WHO-Funktionsklasse; rechts verschlechtern ventrikuläres Versagen; schnell fortschreitendes kardiogenes, hepatisches oder Nierenversagen; oder refraktäre systolische Hypotonie. Die klinisch verschlechternden Ereignisse während der Die 12-wöchige Behandlungsdauer der klinischen Letairis-Studien ist in Tabelle 4 gezeigt und Abbildung 5.
Tabelle 4: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (ARIES-1 und
ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||
Placebo (N = 67) |
Letairis (N = 134) |
Placebo (N = 65) |
Letairis (N = 127) |
|
Klinische Verschlechterung, nein. (%) | 7 (10%) | 4 (3%) | 13 (22%) | 8 (6%) |
Gefahrenverhältnis | - | 0,28 | - | 0,30 |
p-Wert, Log-Rank-Test | - | 0,030 | - | 0,005 |
Behandlungsabsicht Bevölkerung. Hinweis: Patienten hatten möglicherweise mehr als einen Grund für eine klinische Verschlechterung. Nominale p-Werte |
Es gab eine erhebliche Verzögerung in der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung bei Patienten, die Letairis erhalten, im Vergleich zu Placebo. Ergebnisse in Untergruppen wie älteren Menschen waren ebenfalls günstig.
Abbildung 5: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (ARIES-1 und ARIES-2)
Zeit von der Randomisierung bis
klinische Verschlechterung mit Kaplan-Meier-Schätzungen der Proportionen von Patienten
ohne Ereignisse in ARIES-1 und ARIES-2.
Die angezeigten p-Werte sind die logarithmischen Vergleiche von Letairis mit geschichtetem Placebo
durch idiopathische oder vererbbare PAK- und nicht idiopathische, nicht vererbbare PAH-Patienten.
Kombinationsbehandlung von PAK
In einem randomisierten, doppelblinden aktiv kontrollierte Studie (AMBITION), 605 Patienten mit WHO-Funktionsklasse II oder III PAH wurden 2: 1: 1 bis einmal täglich Letairis plus Tadalafil oder zu randomisiert Letairis oder Tadalafil allein. Die Behandlung wurde mit Letairis 5 mg und eingeleitet Tadalafil 20 mg. Bei Verträglichkeit wurde Tadalafil nach 4 Wochen auf 40 mg erhöht und Letairis wurde nach 8 Wochen auf 10 mg erhöht.
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von (a) Tod, (b) Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung der PAK,
(c)> 15% Abnahme gegenüber dem Ausgangswert in 6 MWD kombiniert mit WHO Funktionale Symptome der Klasse III oder IV über 14 Tage (kurzfristig) klinische Verschlechterung) oder (d) Verringerung der 6MWD über 14 Tage zusammen mit WHO-Funktionsklassen III oder IV-Symptomen, die über 6 Monate anhalten (unzureichendes klinisches Langzeitreaktion).
Die Patienten hatten idiopathische PAH (55%), vererbbare PAH (3%) oder PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen, angeborener Herzerkrankung stabile HIV-Infektion oder Medikamente oder Toxine (APAH, 43%). Medianzeit von Die Diagnose für die erste Untersuchung der Arzneimittelverabreichung betrug 25 Tage. Ungefähr 32% und 68% der Patienten befanden sich in der WHO-Funktionsklasse II bzw. III. Der Mittelwert Das Alter des Patienten betrug 55,7 Jahre (34% waren ≥ 65 Jahre alt). Die meisten Patienten waren weiß (90%) und weiblich (76%); 45% waren Nordamerikaner.
Die wichtigsten Ergebnisse sind in den Abbildungen 6 und 7 dargestellt.
Abbildung 6: Zeit bis zum primären Endpunktereignis (AMBITION)
Abbildung 7: Primärer Endpunkt
Ereignisse und erste Vorkommen jeder Komponente zu jeder Zeit (AMBITION)
Die Behandlungseffekt von Letairis plus Tadalafil im Vergleich zur individuellen Monotherapie pünktlich zur ersten Das primäre Endpunktereignis war über Untergruppen hinweg konsistent. (Abbildung 8).
Abbildung 8: Primärer Endpunkt nach Untergruppen (AMBITION)
Hinweis: Die obige Abbildung zeigt Effekte in verschiedenen Untergruppen, die alle Grundlinienmerkmale sind und alle davon wurden vorab spezifiziert, wenn nicht die Gruppierungen. Die 95% -Konfidenzgrenzen die gezeigt werden, berücksichtigen weder, wie viele Vergleiche durchgeführt wurden, noch Sie spiegeln die Wirkung eines bestimmten Faktors nach Anpassung für alle anderen wider Faktoren. Offensichtliche Homogenität oder Heterogenität zwischen Gruppen sollte nicht vorbei sein interpretiert.
Übungsfähigkeit
Ergebnisse des 6MWD nach 24 Wochen für die AMBITION-Studie sind in Tabelle 5 und Abbildung 9 gezeigt.
Tabelle 5: 6-Minuten-Gehentfernung in Woche 24 (Meter)a(AMBITION)
Letairis + Tadalafil (N = 302) |
Letairis Monotherapie (N = 152) |
Tadalafil Monotherapie (N = 151) |
|
Grundlinie (Median) | 356 | 366 | 352 |
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Median) | 43 | 23 | 22 |
Medianunterschied zu Letairis + Tadalafil (95% CI) | 24 (11, 37) | 20 (8, 32) | |
P-Wert | 0,0004 | 0,0016 | |
a Fehlende Werte in Woche 24 wurden mit dem schlechtesten Rang unterstellt Bewertungen für Patienten mit einem beurteilten klinischen Versagensereignis des Todes oder Krankenhausaufenthalt und zuletzt beobachtetes übertragenes Vorwärts sonst. |
Abbildung 9: Medianwechsel in
6-Minuten-Gehentfernung (Meter) in AMBITION
Langzeitbehandlung von PAK
In langfristiger Nachverfolgung von Patienten, die einmal täglich mit Letairis (2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) behandelt wurden die beiden zentralen Studien und ihre offene Erweiterung (N = 383), Kaplan-Meier Schätzungen des Überlebens nach 1, 2 und 3 Jahren betrugen 93%, 85% und 79% beziehungsweise. Von den Patienten, die bis zu 3 Jahre auf Letairis blieben, war die Die Mehrheit erhielt keine andere Behandlung für PAH. Diese unkontrollierten Beobachtungen Lassen Sie keinen Vergleich mit einer Gruppe zu, der Letairis nicht gegeben wurde, und können Sie nicht daran gewöhnt werden Bestimmen Sie die langfristige Wirkung von Letairis auf die Mortalität.
Unerwünschte Wirkungen bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF)
Eine randomisierte kontrollierte Studie bei Patienten mit IPF mit oder ohne pulmonale Hypertonie (WHO Group 3), verglichen mit Letairis (N = 329) mit Placebo (N = 163). Die Studie wurde nach 34 Wochen wegen mangelnder Wirksamkeit beendet und wurde gefunden, um ein höheres Risiko für Fortschreiten oder Tod der Krankheit zu zeigen Letairis. Weitere Patienten, die Letairis einnahmen, starben (8% vs. 4%), hatte ein Atemweg Krankenhausaufenthalt (13% vs. 6%) und hatte einen Rückgang von FVC / DLCO (17% vs. 12%).
However, we will provide data for each active ingredient