Lenvima (Lenvatinibum)

терапия пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду;

в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Innerhalb, ungefähr zur gleichen Zeit, unabhängig vom Essen, 1 Mal pro Tag. Die Kapsel sollte vollständig durch Trinkwasser geschluckt werden.

Die Kapsel kann auch in Wasser oder Apfelsaft gelöst werden. Gießen Sie dazu etwa 1 EL in ein kleines Glas. Ein Löffel Wasser oder Apfelsaft und legen Sie die Kapseln dort ab, ohne sie zu öffnen oder zu zerbrechen. Lassen Sie die Kapseln etwa 10 Minuten in der Flüssigkeit, mischen Sie sie dann etwa 3 Minuten lang und trinken Sie die Flüssigkeit. Danach das Glas mit ungefähr der gleichen Menge Flüssigkeit füllen, das Glas damit abspülen und den Inhalt trinken.

Bei Verwendung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus werden sie gleichzeitig eingenommen. Sie sollten die aktuellen Anweisungen für die medizinische Anwendung von Everolimus lesen.

Behandlung mit Lenvims Medikament^® sollte unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden, der Erfahrung in der Durchführung einer Antitumor-Therapie hat.

Empfohlene Tagesdosis von Lenvims Medikament^® für die Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenkarzinom beträgt 24 mg (2 Kapseln). 10 mg und 1 Kappen. 4 mg) 1 Mal pro Tag. Die Tagesdosis kann in Abhängigkeit von den Manifestationen der Toxizität des Arzneimittels überarbeitet werden (siehe. Korrektur der Dosis).

Wenn eine weitere Dosis des Arzneimittels um mehr als 12 Stunden verabreicht wird, sollte diese Dosis versäumt werden. Die nächste Dosis des Arzneimittels sollte zu normalen Zeiten eingenommen werden.

Empfohlene Tagesdosis von Lenvims Medikament^® für die Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom beträgt 18 mg (1 Kappen). 10 mg und 2 Kapseln. 4 mg) 1 Mal pro Tag in Kombination mit 5 mg Everolimus 1 Mal pro Tag. Die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von den Manifestationen der Toxizität des Arzneimittels überarbeitet werden (siehe. Korrektur der Dosis). Die tägliche Everolimus-Dosis sollte gemäß den aktuellen Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Everolimus angepasst werden.

Wenn eine weitere Dosis des Arzneimittels um mehr als 12 Stunden verabreicht wird, sollte diese Dosis versäumt werden. Die nächste Dosis des Arzneimittels sollte zu normalen Zeiten eingenommen werden.

Die Behandlung mit dem Medikament sollte fortgesetzt werden, bis eine klinische Anwendung vorliegt, bis sich eine inakzeptable Toxizität manifestiert.

Korrektur der Dosis

Um einige unerwünschte Reaktionen zu beseitigen, kann eine vorübergehende Suspension der Behandlung, eine Dosiskorrektur des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung erforderlich sein (siehe. "Besondere Anweisungen"). Leichte oder mäßig schwere unerwünschte Reaktionen (1. oder 2. Schweregrad) erfordern in den meisten Fällen keine Unterbrechung der Behandlung, es sei denn, sie werden von Patienten trotz der optimal ausgewählten Behandlung schlecht vertragen.

Bei schwerer (3. Schweregrad) oder vom Patienten schlecht verträglicher Behandlung müssen unerwünschte Reaktionen mit dem Medikament Lenvim abgehängt werden^® vor dem Verschwinden oder der Abnahme des Schweregrads der unerwünschten Reaktion, wonach das Medikament in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden kann (die vorgeschlagenen Anweisungen zur Dosiskorrektur sind in Tabelle 1 aufgeführt).

Bei unerwünschten lebensbedrohlichen Reaktionen (4. Schweregrad) ist es notwendig, die Behandlung mit Lenvims Medikament abzubrechen^® Die Ausnahme bilden die Ergebnisse von Labortests, die als nicht lebensbedrohlich angesehen werden können. Diese Taktik kann dieselben Maßnahmen wie bei schweren Reaktionen (3. Schweregrad) umfassen.

Bei der Bestimmung des Schweregrads einer unerwünschten Reaktion sollte man sich an der aktuellen Version der Allgemeinen Terminologischen Kriterien für die unerwünschten Phänomene des Nationalen Instituts für Krebs orientieren (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).

Die optimal ausgewählte Behandlung gegen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sollte begonnen werden, bevor die Behandlung abgesetzt oder die Lenvim-Dosis reduziert wird^® Giftige Manifestationen seitens des LCD sollten aktiv behandelt werden, was das Risiko einer beeinträchtigten Nierenfunktion oder die Entwicklung eines Nierenversagens verringert (siehe. "Besondere Anweisungen").

Tabelle 1

Empfehlungen zur Korrektur der Dosis des Arzneimittels

¹ Eine Dosisreduktion sollte nacheinander auf der Grundlage der vorherigen Dosisstufe (18, 14 oder 10 mg / Tag) erfolgen.

² Die Daten zur Verwendung des Arzneimittels in Dosen unter 8 mg sind begrenzt.

³ Eine weitere Abnahme der Dosis des Arzneimittels sollte aufgrund der begrenzten Datenmenge zur Verwendung des Arzneimittels in Dosen unter 10 mg einzeln durchgeführt werden.

Separate Patientengruppen

Patienten über 75 Jahre, Vertreter der asiatischen Rasse, Patienten mit Begleitkrankheiten (einschließlich h. arterielle Hypertonie, beeinträchtigte Leber- oder Nierenfunktion) oder mit einem Körpergewicht von weniger als 60 kg kann eine verringerte Toleranz gegenüber Lenvatinib aufweisen (siehe. "Besondere Anweisungen"). Alle Patienten außer Patienten mit Leber- oder Nierenversagen sind schwer (siehe. unten) Sie sollten die Behandlung mit einer empfohlenen Dosis von 24 mg beginnen (zur Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenkarzinom) oder 18 mg Lenvatinib mit 5 mg Everolimus (zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom) 1 Mal pro Tag, Danach kann die Dosis in Abhängigkeit von der individuellen Toleranz des Arzneimittels angepasst werden.

Arterielle Hypertonie. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte eine angemessene Kontrolle über den Blutdruck erreicht werden. Während der Behandlung sollte eine regelmäßige Überwachung der AD-Indikatoren durchgeführt werden (siehe. "Besondere Anweisungen").

Pädiatrisches Versagen. Bei Patienten mit leichtem oder mäßigem Leberversagen (Klasse A oder B auf der Child-Pew-Skala) ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels als Funktion der Leber nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Klasse C auf der Child Pugh-Skala) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Dosis 14 mg / Tag. Abhängig von der individuellen Toleranz kann eine zusätzliche Dosiskorrektur des Arzneimittels erforderlich sein.

Nierenversagen. Bei Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Nierenversagen ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels als Funktion der Nieren nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerem Nierenversagen beträgt die empfohlene Lenvatinib-Dosis 14 mg / Tag. Abhängig von der individuellen Toleranz kann eine zusätzliche Dosiskorrektur des Arzneimittels erforderlich sein. Lenvatinib wurde im Endstadium bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen nicht untersucht, weshalb die Verwendung des Arzneimittels in dieser Patientenkategorie nicht empfohlen wird.

Älteres Alter Eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels nach Alter ist nicht erforderlich. Die Anwendungsdaten für Patienten über 75 Jahre sind begrenzt.

Kinder. Die Anwendung von Lenvatinib ist bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund der Bedrohung des Wachstums und der Entwicklung der inneren Organe kontraindiziert. Die Sicherheit und Effizienz von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Keine relevanten Daten verfügbar.

Rassenzugehörigkeit Eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit von der Rasse des Patienten ist nicht erforderlich (siehe. Pharmakokinetik). Die Daten zur Anwendung bei Patienten mit anderen Rassen als Kaukasus und Mongoloiden sind begrenzt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile des Arzneimittels;

chronische Nierenerkrankungen im Endstadium (Daten zur Effizienz und Sicherheit für diese Patientenkategorie sind nicht verfügbar);

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Kindheit bis 18 Jahre (Daten zu Effizienz und Sicherheit für diese Kategorie von Patienten sind nicht verfügbar).

Mit Vorsicht : arterielle Hypertonie (siehe. "Besondere Anweisungen"); schweres Leberversagen (siehe. "Besondere Anweisungen"); schweres Nierenversagen (siehe. "Besondere Anweisungen"); arterielle Thromboembolie in der Geschichte der letzten 6 Monate; Operation oder Strahlentherapie (siehe. "Besondere Anweisungen"); Alter über 75 Jahre (siehe. Spezielle Patientengruppen im Abschnitt "Bekämpfungsaktionen"); angeborenes QT-Dehnungsintervallsyndrom, stagnierende Herzinsuffizienz oder Bradiarrhythmie; gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (Überwachung der EKG-Indikatoren ist erforderlich).

Die klinisch untersuchten Höchstdosen von Lenvatinib betrugen 32 und 40 mg / Tag.

Symptome : das Auftreten unerwünschter Reaktionen wie arterieller Hypertonie, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerzen und Verschlimmerung des LPE-Syndroms (bei fehlerhafter Aufnahme in einmaligen Dosen von 40 bis 48 mg).

Symptome : das Auftreten unerwünschter Reaktionen im Einklang mit dem untersuchten Lenvatinib-Sicherheitsprofil (zum Beispiel, das Auftreten von Nieren- oder Herzinsuffizienz) oder der Kurs ohne Berichte über unerwünschte Reaktionen (Fälle von Überdosierung von Lenvatinib, einschließlich seiner einmaligen Verwendung in Dosen, die 6- bis 10-mal höher sind als die empfohlenen Tagesdosen).

Behandlung: Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist es erforderlich, die Einnahme des Arzneimittels abzubrechen und erforderlichenfalls eine geeignete unterstützende Therapie zu beginnen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Lenvatinib.

Lenvatinib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der eine antikogene Aktivität gezeigt hat in vitro und in vivosowie direktes Bremsen des Tumorwachstums in Modellen in vitro.

Der Wirkungsmechanismus. Lenvatinib ist ein Inhibitor von Thyrozincinase-Rezeptoren, der selektiv die Kinaseaktivität von Rezeptoren des Gefäßendothelwachstumsfaktors (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) unterdrückt. Lenvatinib hat auch eine hemmende Wirkung auf andere Thyrozincinase-Rezeptoren, die an proangiogenen und onkogenen Mechanismen beteiligt sind, einschließlich Fibroblast-Wachstumsfaktorrezeptoren (FGFR1, 2, 3 und 4), Trombozyten-Blutplättchen-Wachstums-Alpha-Rezeptoren (PDGFRα) sowie Tirozincinase-Rezeptoren KIT und R

Bei der Untersuchung der Kombination von Lenvatinib mit Everolimus in präklinischen Modellen wurde eine erhöhte antiangiogene und antitumor-Aktivität beobachtet.

Die Beziehung zwischen dem Auftreten einer arteriellen Hypertonie vor dem Hintergrund der Behandlung mit Lenvatinib und den Merkmalen ihres Wirkmechanismus wurde nicht separat untersucht, Vermutlich ist die Entwicklung von Bluthochdruck jedoch mit der Hemmung des Rezeptors des Gefäßendothelwachstumsfaktors verbunden (VEGFR) vom Typ 2 (VEGFR2). In ähnlicher Weise wurde die Beziehung zwischen den Merkmalen des Lenvatinib-Mechanismus und der Entwicklung der Proteinurie nicht untersucht, vermutlich ist sein Auftreten auf die Hemmung von VEGFR1- und VEGFR2-Rezeptoren in den Unterzählern der Nierenkugel zurückzuführen.

Der Wirkungsmechanismus von Lenvatinib bei Hypothyreose ist nicht vollständig geklärt.

Klinische Effizienz. Die Wirksamkeit des Arzneimittels Lenvim^® bei der Behandlung von differenziertem Schilddrüsenkrebs, Das feuerfeste bis radioaktive Jod wurde während eines multizentralen randomisierten Doppelblinds bestätigt, placebokontrollierte klinische Studie mit 392 Patienten, in dem Überleben ohne Progression (VBP) war der letzte Punkt der Leistungsbewertung, sowie die Gesamthäufigkeit des Ansprechens auf die Behandlung und das Gesamtüberleben.

Die Wirksamkeit des Arzneimittels Lenvim^® bei Verwendung in Monotherapie oder einer Kombination mit Everolimus zur Behandlung von neoperablem progressivem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom, wurde in einer multizentrischen randomisierten offenen klinischen Studie mit 153 Patienten bestätigt, in denen die letzten Punkte der Leistungsbewertung der VBP waren, sowie die Gesamtüberlebensrate und Häufigkeit eines objektiven Ansprechens auf die Behandlung, wie vom Forscher geschätzt, in einer Gruppe, Verwendung einer Kombination von Lonvatinib mit Everolimus gegen Gruppen der Monotherapie mit Lenvatinib und Monotherapie mit Everolimus.

Verlängerung des QT-Intervalls . Eine Studie über die Wirkung von Lenvatinib auf das QT-Intervall bei gesunden Probanden zeigte, dass die Einnahme von Einzeldosen von 32 mg Lenvatinib die Dauer des QT / QTc-Intervalls nicht erhöht, jedoch, Fälle von Verlängerung des QT / QTc-Intervalls waren in der Lenvatinib-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe (sehen. "Kollaterale Aktionen" und "Besondere Anweisungen").

Die pharmazeutischen Parameter von Lenvatinib wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen, erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht.

Saugen

Lenvatinib absorbierte nach oraler Verabreichung schnell: T_max ist ungefähr 1-4 Stunden nach der Aufnahme. Das Essen beeinflusst den Sauggrad nicht, verlangsamt jedoch die Geschwindigkeit dieses Prozesses. Wenn Sie ein Nahrungsmittel mit gesunden Freiwilligen einnehmen, erreichen Sie C_max Das Medikament im Blutplasma verlangsamte sich um 2 Stunden.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenvatinib im menschlichen Körper ist nicht definiert. Die Daten der Untersuchung des Massengleichgewichts legen jedoch nahe, dass sie etwa 85% betragen. Lenvatinib zeigte bei oraler Verabreichung bei Hunden (70,4%) und Affen (78,4%) eine gute Bioverfügbarkeit.

Verteilung

Unter Bedingungen in vitro Lenvatinib zeigte einen hohen Grad an Bindung von menschlichem Blutplasma an Proteine, der zwischen 98 und 99% lag. Das Medikament war hauptsächlich mit Albumin und in geringem Maße mit Alpha assoziiert₁- saures Glykoprotein und Gammaglobulin. Das Verhältnis der Konzentration von Lenvatinib in vitro im Vollblut und im Plasma lag sie zwischen 0,589 und 0,608 (0,1–10 μg / ml Mesilat).

Lenvatinib ist ein Substrat aus P-gp und BCRP und kein Substrat aus organischen Anionen- und Kationentransferproteinen (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) und einem Gallensäurespritzgerät (BSEP).

Median des scheinbaren V_d (Vz / F) der ersten Dosis bei Patienten lag zwischen 50,5 und 92 l und war im Allgemeinen proportional zur Dosis in Gruppen von 3,2 bis 32 mg. Ähnlich wie der Median des scheinbaren V_d in stationärem Zustand (Vz / Fss) war im Allgemeinen proportional zur Dosis und lag zwischen 43,2 und 121 Litern.

Stoffwechsel

In der Forschung in vitro Es wurde gezeigt, dass das CYP3A4 die vorherrschende (> 80%) Isoform von Cytochrom P450 ist und am P450-vermittelten Stoffwechsel von Lonvatinib teilnimmt. In Experimenten in vivo CYP3A4-Isophenium-Induktoren und -Inhibitoren hatten nur minimale Auswirkungen auf die Lenvatinib-Exposition (siehe. "Interaktion").

In den Mikrokosomen menschlicher Leberzellen wurde eine demetilierte Form von Lenvatinib (M2) entdeckt, die der Hauptmetabolit des Arzneimittels ist. Die Metaboliten M2 ’und M3’ (entdeckt in menschlichen Fäkalien) werden aus M2 bzw. Lenvatinib unter Beteiligung von Aldehydoxidase gebildet.

Laut radiochromatographischen Studien an Blutplasmaproben, die bis zu 24 Stunden nach der Einnahme von Lenvatinib entnommen wurden, erzeugte der konstante Lenvatinib 97% der Radioaktivität, während der M2-Metabolit nur 2,5% erzeugte. AUC-Analyse_0-inf zeigte, dass die Radioaktivität von Lenvatinib 60 bzw. 64% der gesamten Radioaktivität von Plasma bzw. Vollblut betrug.

Studien zum Massengleichgewicht und zur Ausscheidung von Lenvatinib haben gezeigt, dass das Medikament im menschlichen Körper einem aktiven Stoffwechsel ausgesetzt ist. Die wichtigsten identifizierten Stoffwechselwege bei einer Person sind: Oxidation, vermittelt durch Aldehydoxidase; Demethylierung unter Beteiligung der CYP3A4-Isopherme, Konjugation mit Glutathion bei der Elimination von O-Aril (Chlorbenzilova) Gruppen und Kombinationen dieser Mechanismen mit weiterer Biotransformation, einschließlich Glucuronisierung, Glutathionhydrolyse, Zerstörung von Cysteinrückständen, sowie intramolekulare Umgruppierung von Cysteinylglycin- und Cysteinkonjugaten mit anschließender Dimerisierung. Identifizierung der aufgeführten Stoffwechselmechanismen unter Bedingungen in vivo im Einklang mit den Forschungsergebnissen in vitro unter Verwendung von vom Menschen erhaltenen Biomaterialien.

Forschung zu Trägerproteinen in vitro

Für die folgenden Transportproteine wurde eine klinisch signifikante Hemmung am Ende der Datenerfassung unter ausgeschlossen:

IC₅₀ > 50 × C_{max nicht verwandt}.

Lenvatinib zeigte eine minimale oder fehlende Hemmaktivität in Bezug auf den R-gp-vermittelten und BCRP-vermittelten Transport. In ähnlicher Weise wurde die Induktion von P-gp-Expression und mRNA nicht beobachtet.

Lenvatinib zeigte eine minimale oder fehlende Hemmwirkung auf OATR1B3. Lenvatinib hemmt nicht die Aktivität von Aldehydoxidase in Zytosolen der menschlichen Leber.

Die Schlussfolgerung

Nach Erreichen von C_max Die Konzentration von Lenvatinib im Blutplasma nimmt bioexponentiell ab. T_1/2 Lonvatinib in der Eliminationsphase beträgt ungefähr 28 Stunden.

Nach der Einführung von 6 Patienten mit soliden Tumoren radioaktiv markierter Lenvatinib wurden ungefähr 2/3 der eingegebenen Dosis über den Darm und 1/4 über die Nieren abgegeben.

Der vorherrschende Metabolit in Ausscheidungen war der M3-Metabolit (etwa 17% der Dosis), gefolgt von den M2-Metaboliten (etwa 11% der Dosis) und M2 (etwa 4,4% der Dosis).

Linearität / Nichtlinearität

Verhältnismäßigkeit der Indikatoren für die systemische Exposition der Dosis des Arzneimittels und die Akkumulation des Arzneimittels im Körper. Bei Patienten mit soliden Tumoren, die 1 Mal täglich Einzel- und Mehrfachdosen von Lenvatinib erhielten, Indikatoren für die systemische Exposition des Arzneimittels (C_max und AUC) nahmen im direkten Verhältnis zur Erhöhung seiner Dosis von 3,2 auf 32 mg / Tag zu.

Im Gleichgewicht zeigte Lenvatinib eine minimale Fähigkeit, sich im Körper anzusammeln. Vor dem Hintergrund der Einführung des Arzneimittels im angegebenen Dosisbereich des mittleren Akkumulationsindex (R_ac) lag zwischen 0,96 (20 mg) und 1,54 (6,4 mg).

Separate Patientengruppen

Pädiatrisches Versagen. Die Arzneimittel von Lenvatinib wurden bei 6 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Leberversagen (Klasse A und B auf der Child-Pew-Skala) untersucht, die das Arzneimittel in Einzeldosen von jeweils 10 mg erhielten. Bei 6 Patienten mit schwerem Leberversagen (Klasse C auf der Child-Pew-Skala) wurde das Medikament in einer Dosis von 5 mg angewendet. Die Kontrollgruppe umfasste 8 gesunde Freiwillige mit ähnlichen demografischen Indikatoren, die Lenvatinib in einer Dosis von 10 mg erhielten. Median T_1/2 Das Medikament hatte vergleichbare Werte bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Leberversagen im Bereich von 26 bis 31 Stunden und war bei gesunden Probanden ähnlich. Ein Teil der von den Nieren abgezogenen Lenvatinib-Dosis war bei allen Kohorten von Patienten niedrig (weniger als 2,16%).

Das Expositionsniveau von Lenvatinib, das unter Verwendung dosisangepasster AUC-Indikatoren geschätzt wurde_{0 - t} und AUC_{0 - inf} Bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Leberversagen betrug sie ungefähr 119, 107 bzw. 180% (jeweils) der systemischen Exposition des Arzneimittels bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Es ist nicht bekannt, ob sich die Bindung an Plasmaproteine bei Patienten mit Leberversagen ändert (siehe. "Verwendungsmethode und Dosen" mit Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels für Patienten mit Leberversagen).

Nierenversagen. Die Arzneimittel von Lenvatinib wurden bei 6 Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Nierenversagen untersucht, die das Arzneimittel in Einzeldosen von jeweils 24 mg erhielten. Die Vergleichsgruppe umfasste 8 gesunde Freiwillige mit ähnlichen demografischen Indikatoren. Studien zu Lenvatinib bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen im Endstadium wurden nicht durchgeführt.

Das Expositionsniveau von Lenvatinib, das von der AUC geschätzt wurde_{0 - inf}bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Nierenversagen waren 101, 90 bzw. 122% derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es ist nicht bekannt, ob sich die Bindung an Plasmaproteine bei Patienten mit Nierenversagen ändert (siehe. "Verwendungsmethode und Dosen" mit Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels für Patienten mit Nierenversagen).

Die Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Rasse. Die Ergebnisse einer populären pharmakokinetischen Analyse zeigten, dass bei Patienten, die Lenvatinib in Dosen von bis zu 24 mg / Tag erhielten, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Rasse das Medikament nicht beeinflussten.

Kinder. Lonvatinib-Studien an Kindern wurden nicht durchgeführt.

• Anti-Dünger-Protein-Kinase-Inhibitor [Farguid-Protein-Kinase-Inhibitoren]

Die folgenden Informationen beziehen sich auf die Verwendung von Lenvatinib. In Kombination mit Everolimus sollten Sie auch die aktuellen Anweisungen für die medizinische Anwendung von Everolimus lesen.

Andere Chemotherapeutika. Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Kohlefaser und Paclitaxel ging nicht mit signifikanten Änderungen in der Pharmakokinetik eines der drei Arzneimittel einher.

Die Wirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

Es gibt keine Daten, um das Induktionsrisiko mit einem Lenvatinib des CYP3A4 oder P-gp-Isopurmiums im LCD auszuschließen. Dies kann möglicherweise zu einer Verringerung der Exposition von Substraten des CYP3A4- oder R-gp-Isopheniums führen, wenn es oral eingenommen wird, die beim Teilen dieser Medikamente berücksichtigt werden müssen, deren unterstützende Wirksamkeit sehr wichtig ist.

Probanden des CYP3A4-Isophenomenums mit einem bekannten engen therapeutischen Index (z. Astemisol, Terphenadin, Cisaprid, Pimosid, Chinidin, Wid oder schwammiges Alkaloid (Ergotamin, Dihydroergotamin) sollten bei Patienten, die Lenvatinib einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Perorale Empfängnisverhütung. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert. Daher wird Frauen, die eine orale hormonelle Empfängnisverhütung einnehmen, empfohlen, zusätzlich Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe. "Antrag auf Schwangerschaft und Stillzeit").

Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Nicht nach dem auf dem Paket angegebenen Ablaufdatum bewerben.

Kapseln, 4 mg, 10 mg. Jeweils 10 Kappen. in der Konturzellenverpackung (Blister) aus Aluminium laminierte Polymerfolie.

3 bl. in einen Kartonbeutel gelegt. Die Öffnungsplätze für Pappschachteln sind mit zwei transparenten Sicherheitsaufklebern verklebt.

Die folgenden Informationen beziehen sich auf die Verwendung von Lenvatinib. In Kombination mit Everolimus sollten Sie auch die aktuellen Anweisungen für die medizinische Anwendung von Everolimus lesen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor einer Schwangerschaft geschützt werden, wobei während der Anwendung von Lenvatinib und mindestens 1 Monat nach Abschluss der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert. Daher wird empfohlen, zusätzlich Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Informationen zur Anwendung von Lenvatinib bei schwangeren Frauen sind nicht verfügbar. Bei der Einführung von Ratten und Kaninchen hatte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung.

Lenvatinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib mit menschlicher Muttermilch ausgeschieden wird. Lenvatinib und seine Metaboliten werden mit der Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Aufgrund möglicher nachteiliger Auswirkungen auf das Baby sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter das Lenvatinib einnimmt.

Die Wirkung von Lenvatinib auf die menschliche Fruchtbarkeit wurde nicht untersucht. Die Einführung des Arzneimittels in Ratten, Hunde und Affen ging mit toxischen Wirkungen auf Hoden und Eierstöcke einher.

Nach dem Rezept.

Die folgenden Informationen beziehen sich auf die Verwendung von Lenvatinib. In Kombination mit Everolimus sollten Sie auch die aktuellen Anweisungen für die medizinische Anwendung von Everolimus lesen.

Arterielle Hypertonie. Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurde eine arterielle Hypertonie aufgezeichnet, die sich in der Regel in den frühen Stadien der Behandlung entwickelte (siehe. "Kombemaßnahmen"). Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte eine angemessene Kontrolle der AD-Indikatoren erreicht werden. Patienten mit einer Tendenz zur arteriellen Hypertonie müssen vor Beginn der Lenvatinib-Therapie mindestens 1 Woche lang eine stabile Dosis einer blutdrucksenkenden Therapie einnehmen. Eine frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der arteriellen Hypertonie ist unerlässlich, um die Notwendigkeit einer vorübergehenden Suspendierung der Lenvatinib-Behandlung zu minimieren oder die Dosis des Arzneimittels zu verringern. Die Verwendung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln sollte unmittelbar nach Bestätigung des Blutdruckanstiegs begonnen werden. Eine Umfrage zum Nachweis einer arteriellen Hypertonie sollte nach 1 Woche nach Beginn der Einnahme von Lenvatinib in den ersten 2 Monaten der Behandlung durchgeführt werden - alle 2 Wochen, dann monatlich. Die Wahl der blutdrucksenkenden Therapie sollte unter Berücksichtigung des Zustands des Patienten individualisiert werden und der üblichen medizinischen Praxis entsprechen.

Bei Patienten mit normalem Blutdruck sollte vor der Behandlung im Falle eines Blutdruckanstiegs eine blutdrucksenkende Monotherapie mit der Herstellung einer der Klassen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln begonnen werden. Bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, kann es erforderlich sein, die Dosis dieses blutdrucksenkenden Arzneimittels zu erhöhen oder das Arzneimittel aus einer anderen Klasse hinzuzufügen. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie und Proteinurie ist die Behandlung mit APF- oder ARA II-Inhibitoren vorzuziehen. Falls erforderlich, können die in Tabelle 2 aufgeführten Empfehlungen zur Behandlung von arterieller Hypertonie verwendet werden.

Tabelle 2

Empfehlungen zur Behandlung von arterieller Hypertonie

Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Lenvatinib und mindestens 1 Monat nach Abschluss der Behandlung mit hochwirksamen Verhütungsmethoden vor einer Schwangerschaft geschützt werden (siehe. "Interaktion"). Es ist derzeit nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko einer Thromboembolie in Kombination mit oraler Empfängnisverhütung erhöht.

Proteinurie. Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurde eine Proteinurie aufgezeichnet, die sich in der Regel in den frühen Stadien der Behandlung entwickelte. Bei Patienten, die Lenvatinib erhalten, müssen regelmäßige Urintests auf Protein durchgeführt werden. Wenn durch eine Expressmethode (≥ 2+) signifikante Mengen an Protein im Urin gefunden werden, kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Lenvatinib auszusetzen, seine Dosis zu korrigieren oder das Arzneimittel vollständig abzubrechen (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen"). Wenn ein nephrotisches Syndrom auftritt, muss die Behandlung mit Lenvatinib rückgängig gemacht werden.

Verletzung der Nierenfunktion oder des Nierenversagens. Patienten, die Lenvatinib erhielten, stellten eine Verletzung der Nierenfunktion fest, einschließlich.h. Fälle von Nierenversagen (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Der Hauptfaktor für eine beeinträchtigte Nierenfunktion war Dehydration und / oder Hypovolämie aufgrund toxischer Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt. Giftige Manifestationen seitens des LCD sollten aktiv behandelt werden, was das Risiko einer beeinträchtigten Nierenfunktion oder die Entwicklung eines Nierenversagens verringert.

Eine vorübergehende Aussetzung der Behandlung mit Lenvatinib, eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung kann erforderlich sein (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Bei Patienten mit schwerem Nierenversagen ist eine Korrektur der Anfangsdosis von Lenvatinib erforderlich (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Herzinsuffizienz. Patienten, die Lenvatinib erhielten, verzeichneten eine Herzinsuffizienz (mit einer Häufigkeit von weniger als 1%) sowie eine Abnahme der FVL (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Die Patienten sollten untersucht werden, um Symptome und klinische Anzeichen einer Dekompensation der Herzfunktion zu identifizieren, deren Vorhandensein eine vorübergehende Suspension der Behandlung, eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung erfordern kann (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Reversibles Rear Encephalopathy Syndrom / Reversibles Rear Lukoenzephalopathy Syndrom. Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurde ein reversibles Reverse-Enzephalopathie-Syndrom diagnostiziert (mit einer Häufigkeit von weniger als 1%; siehe. "Kollaterale Aktionen"). Dieses Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, deren klinisches Bild Kopfschmerzen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrung, psychische Störungen, Blässe, Sehbehinderungen und andere neurologische Symptome umfassen kann. Arterielle Hypertonie kann von mittelschwer bis schwer auftreten. Um die Diagnose zu bestätigen, ist eine MRT erforderlich. Zur Überwachung der AD-Indikatoren sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden (siehe. Arterielle Hypertonie).

Bei Patienten mit Symptomen und klinischen Anzeichen eines reversiblen Enzephalopathie-Syndroms im hinteren Bereich kann eine vorübergehende Beendigung der Behandlung mit Lenvatinib, eine Dosiskorrektur des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung erforderlich sein (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Hepatotoxische Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der hepatotoxischen Wirkung des Arzneimittels waren ein Anstieg der ALT-, AST- und Blutbilirubinkonzentrationen. Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurde Leberversagen und akute Hepatitis diagnostiziert (mit einer Häufigkeit von weniger als 1%, siehe. "Kollaterale Aktionen"). In den meisten Fällen entwickelte sich ein Leberversagen bei Patienten mit fortschreitender metastasierter Leberschädigung. Die Untersuchung der Leberfunktionsindikatoren sollte vor Beginn der Einnahme von Lenvatinib während der ersten 2 Monate der Behandlung durchgeführt werden - alle 2 Wochen, dann monatlich während des gesamten Behandlungszeitraums. Bei Anzeichen einer hepatotoxischen Wirkung kann eine vorübergehende Beendigung der Behandlung mit Lenvatinib, eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung erforderlich sein (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Bei Patienten mit schwerem Leberversagen ist eine Korrektur der Anfangsdosis von Lenvatinib erforderlich (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Blutung. Patienten, die Lenvatinib erhielten, verzeichneten schwerwiegende Blutungsfälle (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Die am häufigsten aufgezeichneten unerwünschten Blutungen waren mäßige Nasenbluten. Während der Behandlung von Lenvatinib wurden jedoch schwerwiegende Blutungen im Zusammenhang mit dem Tumor aufgezeichnet, einschließlich.h. tödlich. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Abnahme oder Nekrose des Tumors vor dem Hintergrund der Therapie sollte Lenvatinib den Grad der Tumorinvasion und die Infiltration großer Blutgefäße (z. B. Halsschlagader) berücksichtigen. Im Falle einer Blutung kann eine vorübergehende Beendigung der Behandlung mit Lenvatinib, eine Dosiskorrektur des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung erforderlich sein (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Tromboembolie der Arterien (TEA). Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurden Krankheiten aus der TEA-Gruppe diagnostiziert, einschließlich.h. zerebrovaskuläre Störungen, vorübergehender ischämischer Anfall und Myokardinfarkt (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Lenvatinib wurde in den letzten 6 Monaten bei Patienten mit TEM-Übertragung nicht untersucht und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Entscheidung, mit der Behandlung zu beginnen, sollte auf einer Bewertung der Risikonutzung für einen bestimmten Patienten beruhen. Wenn eine arterielle Thromboembolie auftritt, sollte die Lenvatinib-Therapie abgeschafft werden.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung. Patienten, die Lenvatinib erhielten, zeichneten Fälle von gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf (siehe. "Kollaterale Aktionen"). In den meisten Fällen traten sie bei Patienten mit Risikofaktoren auf, einschließlich Operation oder Strahlentherapie. Eine vorübergehende Einstellung der Behandlung mit Lenvatinib, eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels oder dessen vollständige Abschaffung kann erforderlich sein (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Verlängerung des QT-Intervalls . Die Verlängerung des QT / QTc-Intervalls bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, war häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Die Überwachung von EKG-Indikatoren sollte bei Patienten mit angeborenem QT-Intervallsyndrom, Herzinsuffizienz oder Bradiarrhythmie sowie bei Patienten durchgeführt werden, die Medikamente mit einer bekannten Fähigkeit zur Verlängerung des QT-Intervalls erhalten (einschließlich h. Anti-Arhythmika der Klassen Ia und III). Eine Verletzung des Gleichgewichts von Elektrolyten wie Hypokalämie, Hypokalzämie und Hypomagnämie erhöht das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls, sodass das Gleichgewicht der Elektrolyte bei allen Patienten vor der Behandlung kontrolliert und korrigiert wird. Während des Behandlungsprozesses sollte eine regelmäßige Überwachung von EKG und Elektrolyten (Magnesium, Kalium und Kalzium) durchgeführt werden.

Blut-TTG-Unterdrückung / Schilddrüsenfunktion. Bei Patienten, die Lenvatinib erhielten, wurden Fälle von Hypothyreose berichtet (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Die Überwachung der Schilddrüsenfunktion sollte vor dem Start sowie während der Behandlung von Lenvatinib erfolgen. Die Behandlung der Hypothyreose sollte gemäß den anerkannten Behandlungsstandards durchgeführt werden, bis ein eutireoider Zustand erreicht ist.

Lenvatinib verstößt gegen die exogene Unterdrückung von TTG (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Eine regelmäßige Überwachung des TTG-Spiegels sollte durchgeführt und die Dosis der Schilddrüsenhormone angepasst werden, um ein akzeptables TTG-Spiegel unter Berücksichtigung des therapeutischen Ziels eines bestimmten Patienten zu erreichen.

Spezielle Patientengruppen. Daten zur Anwendung von Lenvatinib bei Patienten mit einer anderen Rasse als Kaukasier und Mongoloid sowie über 75 Jahren reichen nicht aus. Die Behandlung mit Lenvatinib bei solchen Patienten sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, wobei die verringerte Toleranz von Lenvatinib bei Patienten der mongoloiden Rasse und älteren Patienten zu berücksichtigen ist (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach der Therapie mit einem Co-Rafenib oder anderen Antitumor-Arzneimitteln vor. Daher besteht das Risiko, dass eine zusätzliche Toxizität entsteht, wenn eine angemessene Auslaugungszeit zwischen den Behandlungszyklen nicht eingehalten wird. Die Mindestauslaugungszeit in klinischen Studien betrug 4 Wochen.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten. Die folgenden Informationen beziehen sich auf die Verwendung von Lenvatinib. In Kombination mit Everolimus sollten Sie auch die aktuellen Anweisungen für die medizinische Anwendung von Everolimus lesen. Lenvatinib hat aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit und Schwindel nur geringe Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten. Patienten mit diesen Symptomen sollten vorsichtig sein, wenn sie fahren und mit sich bewegenden Mechanismen arbeiten.

• C64 Malignes Nierenneoplasma mit Ausnahme des Nierenbeckens
• C73 Bösartiges Schilddrüsenneoplasma

Kapseln, 4 mg : Kapseln der Größe Nr. 4 mit Deckel und rot-orangefarbenem Körper, mit schwarzer Tinte, die mit dem Schild „e“ auf dem Deckel aufgetragen wird, und „LENV 4 mg“ auf dem Körper, die Granulate von weißer oder fast weißer Farbe enthält.

Kapseln, 10 mg : Kapseln der Größe Nr. 4 mit einem rot-orangefarbenen Deckel und einem gelben Körper, mit schwarzer Tinte mit der Aufschrift „e“ auf dem Deckel und „LENV 10 mg“ auf dem Körper, die Granulate von weißer oder fast weißer Farbe enthält.