Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 24.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
4 mg harte Kapsel: Ein gelblich-roter Körper und gelblich-rot Kappe, mit schwarzer Tinte markiert mit „∑“ auf der Kappe und „LENV 4 mg“ auf dem Körper.
10 mg Hartkapsel: Ein gelber Körper und eine gelblich-rote Kappe markiert in schwarzer Tinte mit „∑“ auf der Kappe und „LENV 10 mg“ auf dem Körper.
Lagerung und Handhabung
LENVIMA 4 mg Kapseln werden als harte Hypromellose geliefert Kapseln mit gelblich-rotem Körper und gelblich-roter Kappe, markiert mit schwarzer Tinte mit "∑" auf der Kappe und "LENV 4 mg" auf dem Körper.
LENVIMA 10 mg Kapseln werden als harte Hypromellose geliefert Kapseln mit gelbem Körper und gelblich-roter Kappe, markiert mit schwarzer Tinte mit "∑" auf der Kappe und "LENV 10 mg" auf dem Körper.
LENVIMA Kapseln werden in Kartons mit 6 Karten geliefert. Jeder Karte ist eine 5-Tage-Blisterkarte wie folgt:
NDC 62856-724-30: 24 mg, Karton mit 6 Karten NDC
62856-724-05 (zehn 10 mg Kapseln und fünf 4 mg Kapseln pro Karte).
NDC 62856-720-30: 20 mg, Karton mit 6 Karten NDC
62856-720-05 (zehn 10 mg Kapseln pro Karte).
NDC 62856-718-30: 18 mg, Karton mit 6 Karten NDC
62856-718-05 (fünf 10-mg-Kapseln und zehn 4-mg-Kapseln pro Karte).
NDC 62856-714-30: 14 mg, Karton mit 6 Karten NDC
62856-714-05 (fünf 10-mg-Kapseln und fünf 4-mg-Kapseln pro Karte).
NDC 62856-710-30: 10 mg, Karton mit 6 Karten NDC 62856-710-05
(fünf 10 mg Kapseln pro Karte).
NDC 62856-708-30: 8 mg, Karton mit 6 Karten NDC
62856-708-05 (zehn 4 mg Kapseln pro Karte).
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 - 30 ° C erlaubt (59 - 86 ° F).
Verteilt von: Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ 07677. Überarbeitet: Aug 2017
Differenzierter Schilddrüsenkrebs
LENVIMA ist für die angegeben Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierend oder metastasierend, progressiv, radioaktiv jodrefraktäre DTC .
Nierenzellkarzinom
LENVIMA ist in angegeben Kombination mit Everolimus zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem RCC nach einer vorherigen antikiogenen Therapie.
Empfohlene Dosis für DTC
Die empfohlene Tagesdosis von LENVIMA wird einmal oral eingenommen 24 mg (zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg-Kapsel) täglich mit oder ohne Essen. Fahren Sie mit LENVIMA fort bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
Nehmen Sie LENVIMA gleichzeitig ein jeden Tag. Wenn eine Dosis versäumt wird und nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, überspringen Sie diese dosieren und die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt der Verabreichung einnehmen.
Empfohlene Dosis für RCC
Die empfohlene Tagesdosis von LENVIMA beträgt 18 mg (eine 10-mg-Kapsel und zwei 4-mg-Kapseln) in Kombination mit 5 mg Everolimus einmal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen. Setzen Sie LENVIMA plus Everolimus bis zum Fortschreiten der Krankheit fort oder bis inakzeptable Toxizität.
Nehmen Sie LENVIMA und Everolimus ein jeden Tag zur gleichen Zeit. Wenn eine Dosis versäumt wird und nicht innerhalb von 12 eingenommen werden kann Stunden, überspringen Sie diese Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit von Verwaltung.
Verwaltungsanweisungen
LENVIMA-Kapseln sollten sein ganz geschluckt. Alternativ können die Kapseln in einem kleinen Glas gelöst werden von Flüssigkeit. Messen Sie 1 Esslöffel Wasser oder Apfelsaft und legen Sie die Kapseln ein in die Flüssigkeit, ohne sie zu zerbrechen oder zu zerdrücken. Lassen Sie die Kapseln in der mindestens 10 Minuten flüssig. Mindestens 3 Minuten umrühren. Trinken Sie die Mischung. Nach dem Trinken die gleiche Menge (1 Esslöffel) Wasser oder Apfelsaft hinzufügen das Glas. Schwenken Sie den Inhalt einige Male und schlucken Sie die zusätzliche Flüssigkeit.
Dosisänderungen für DTC und RCC
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die eine Dosisänderung erfordern
von LENVIMA in DTC und RCC
Unerwünschte Reaktion | CTCAE-Note | Aktion | Dosis LENVIMA reduzieren und fortsetzen |
Hypertonie | Klasse 31 | Halten | Beschließt auf Klasse 0, 1 oder 2 |
Klasse 4 | Unterbrechen | Nicht fortsetzen | |
Herzfunktionsstörung | Klasse 3 | Halten | Beschließt auf Grad 0, 1 oder Grundlinie |
Klasse 4 | Unterbrechen | Nicht fortsetzen | |
Arterielles thrombotisches Ereignis | Jede Note | Unterbrechen | Nicht fortsetzen |
Hepatotoxizität | Klasse 3 oder 4 | Halten ODER Ausschalten | Erwägen Sie, bei reduzierter Dosis wieder aufzunehmen, wenn Sie sich auf Grad 0-1 oder Grundlinie auflösen |
Leberversagen | Klasse 3 oder 4 | Unterbrechen | Nicht fortsetzen |
Proteinurie | Größer oder gleich 2 gm / 24 Stunden | Halten | Löst sich auf weniger als 2 gm / 24 Stunden auf |
Nephrotisches Syndrom | Unterbrechen | Nicht fortsetzen | |
Übelkeit, Erbrechen und Durchfall2 | Klasse 3 | Halten | Beschließt auf Grad 0, 1 oder Grundlinie |
Erbrechen und Durchfall2 | Klasse 4 | Unterbrechen | Nicht fortsetzen |
Nierenversagen oder Beeinträchtigung | Klasse 3 oder 4 | Halten ODER Ausschalten | Erwägen Sie, bei reduzierter Dosis wieder aufzunehmen, wenn Sie sich auf Grad 0-1 oder Grundlinie auflösen |
GI Perforation | Jede Note | Unterbrechen | Nicht fortsetzen |
Fistel | Klasse 3 oder 4 | Unterbrechen | Nicht fortsetzen |
QTc-Verlängerung | Größer als 500 ms | Halten | Löst sich auf weniger als 480 ms oder Grundlinie auf |
RPLS | Jede Note | Halten ODER Ausschalten | Erwägen Sie, bei reduzierter Dosis fortzufahren, wenn Sie auf Grad 0 bis 1 auflösen |
Blutung | Klasse 3 | Halten | Beschließt auf Klasse 0 bis 1 |
Klasse 4 | Unterbrechen | Nicht fortsetzen | |
1 Grad 3 trotz optimaler blutdrucksenkender Wirkung
Therapie 2 Initiieren Sie ein sofortiges medizinisches Management bei Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall. Trotz Erbrechen und Durchfall Grad 4 dauerhaft abbrechen medizinisches Management |
Verwalten Sie andere Nebenwirkungen gemäß dem Anweisungen in Tabelle 2 für DTC oder Tabelle 3 für RCC
Empfehlungen für Dosisänderungen in DTC
Tabelle 2: Dosisänderungen für LENVIMA für Persistent
und unerträgliche Nebenwirkungen 2. oder 3. Grades oder Labor 4. Grades
Anomalien in DTCa
Unerwünschte Reaktion | Änderung | Angepasste Dosisb |
Erstes Auftreten | Unterbrechen Sie, bis Sie auf Grad 0-1 oder Grundlinie aufgelöst sind | Einmal täglich oral 20 mg (zwei 10 mg Kapseln) |
Zweites Vorkommenc | Unterbrechen Sie, bis Sie auf Grad 0-1 oder Grundlinie aufgelöst sind | 14 mg (eine 10 mg Kapsel plus eine 4 mg Kapsel) oral einmal täglich |
Drittes Ereignisc | Unterbrechen Sie, bis Sie auf Grad 0-1 oder Grundlinie aufgelöst sind | Einmal täglich 10 mg (eine 10 mg Kapsel) oral |
a Initiieren Sie ein medizinisches Management gegen Übelkeit, Erbrechen oder
Durchfall vor Unterbrechung oder Dosisreduktion von LENVIMA b Reduzieren Sie die Dosis nacheinander basierend auf der vorherigen Dosis (24 mg, 20 mg oder 14 mg pro Tag) c Bezieht sich auf die gleiche oder eine andere Nebenwirkung, die erforderlich ist Dosisanpassung |
Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung in DTC
Für Patienten mit DTC beträgt die empfohlene Dosis von LENVIMA 14 mg einmal täglich oral bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eingenommen (Kreatinin-Clearance [CLcr] weniger als 30 ml / min, berechnet von der Cockcroft-Gault-Gleichung) oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).
Dosierungsempfehlungen Änderungen in RCC
Tabelle 3: Dosisänderungen für LENVIMA für Persistent
und unerträgliche Nebenwirkungen 2. oder 3. Grades oder Labor 4. Grades
Anomalien im RCCa
Unerwünschte Reaktion | Änderung | Angepasste Dosisb |
Erstes Auftreten | Unterbrechen Sie, bis Sie auf Grad 0-1 oder Grundlinie aufgelöst sind | 14 mg (eine 10 mg Kapsel plus eine 4 mg Kapsel) oral einmal täglich |
Zweites Vorkommenc | Unterbrechen Sie, bis Sie auf Grad 0-1 oder Grundlinie aufgelöst sind | Einmal täglich 10 mg (eine 10 mg Kapsel) oral |
Drittes Ereignisc | Unterbrechen Sie, bis Sie auf Grad 0-1 oder Grundlinie aufgelöst sind | 8 mg (zwei 4 mg Kapseln) oral einmal täglich |
a Initiieren Sie ein medizinisches Management gegen Übelkeit, Erbrechen oder
Durchfall vor Unterbrechung oder Dosisreduktion von LENVIMA b Reduzieren Sie die Dosis nacheinander basierend auf der vorherigen Dosis (18 mg, 14 mg, 10 mg oder 8 mg pro Tag) c Bezieht sich auf die gleiche oder eine andere Nebenwirkung, die erforderlich ist Dosisanpassung |
Dosierungsempfehlungen Änderung von Everolimus im RCC
Überprüfen Sie die vollständige Verschreibung Informationen für Everolimus für empfohlene Dosisänderungen. Für Toxizitäten Es wird angenommen, dass es nur mit Everolimus zusammenhängt, abbricht, unterbricht oder verwendet wird alternative Tagesdosis. Für Toxizitäten, von denen angenommen wird, dass sie sowohl mit LENVIMA als auch mit LENVIMA zusammenhängen Everolimus, zuerst LENVIMA und dann Everolimus reduzieren.
Schweres Nieren- oder Leber Beeinträchtigung des RCC
Für Patienten mit RCC ist die Die empfohlene Dosis von LENVIMA beträgt 10 mg, die bei Patienten mit einmal täglich oral eingenommen werden schwere Nierenfunktionsstörung (CLcr weniger als 30 ml / min, berechnet vom Cockcroft-Gault Gleichung) oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).
Keiner.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Hypertonie
In Studie 1 in DTC wurde bei 73% von Bluthochdruck berichtet Mit LENVIMA behandelte Patienten und 16% der Patienten in der Placebogruppe. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Neuem oder Verschlechterung Bei mit LENVIMA behandelten Patienten betrug der Bluthochdruck 16 Tage. Die Inzidenz von Grad 3 Die Hypertonie betrug 44% im Vergleich zu 4% bei Placebo und die Inzidenz von Grad 4 Hypertonie betrug bei mit LENVIMA behandelten Patienten weniger als 1% und bei Placebo keine Gruppe.
In Studie 2 in RCC wurde bei 42% von Bluthochdruck berichtet Patienten in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe und 10% der Patienten in der mit Everolimus behandelte Gruppe. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Neuem oder Verschlechterung Bei mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten betrug die Hypertonie 35 Tage. Das Die Inzidenz von Bluthochdruck Grad 3 betrug 13% bei LENVIMA + Everolimus-behandeltem Gruppe im Vergleich zu 2% in der mit Everolimus behandelten Gruppe. Systolisches Blut Druck ≥ 160 mmHg trat bei 29% auf und 21% der Patienten hatten ein diastolisches Blut Druck ≥ 100 in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe.
Kontrollieren Sie den Blutdruck vor der Behandlung mit LENVIMA Überwachen Sie den Blutdruck nach 1 Woche, dann in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach mindestens monatlich während der Behandlung mit LENVIMA. Zurückhalten LENVIMA für Bluthochdruck Grad 3 trotz optimaler blutdrucksenkender Therapie; bei einer reduzierten Dosis fortfahren, wenn die Hypertonie bei weniger als oder gleich kontrolliert wird bis Klasse 2. Unterbrechen Sie LENVIMA wegen lebensbedrohlicher Hypertonie.
Herzfunktionsstörung
In Studie 1 in DTC wurde Herzfunktionsstörung definiert als verminderte links oder rechts ventrikuläre Funktion, Herzversagen oder Lungenfunktion Ödeme wurden bei 7% der mit LENVIMA behandelten Patienten (2% Grad 3 oder höher) berichtet und 2% (kein Grad 3 oder höher) der Patienten in der Placebogruppe. Die Mehrheit Von diesen Fällen basierten bei mit LENVIMA behandelten Patienten (14 von 17 Fällen) Ergebnisse einer verringerten Auswurffraktion, bewertet durch Echokardiographie. Sechs von 261 (2%) LENVIMA-behandelte Patienten in Studie 1 hatten eine Reduktion von mehr als 20% Ejektionsfraktion, gemessen durch Echokardiographie, im Vergleich zu keinem Patienten, der erhielt Placebo.
In Studie 2 in RCC verringerte sich die Auswurffraktion und der Herz Ein Versagen wurde bei 10% der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten berichtet Gruppe und 6% der Patienten in der immerolimustierten Gruppe. Veranstaltungen der 3. Klasse trat bei 3% der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten und 2% der Patienten auf mit Everolimus behandelte Patienten. In der dort mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe waren zwei Patienten mit einem Rückgang des LVEF vom Grad 2 bis 4, wie von MUGA bewertet
Überwachen Sie Patienten auf klinische Symptome oder Anzeichen von Herzdekompensation. Halten Sie LENVIMA für die Entwicklung von Herz Grad 3 zurück Funktionsstörung bis zur Verbesserung auf Grad 0 oder 1 oder Grundlinie. Entweder bei a fortfahren reduzierte Dosis oder Absetzen von LENVIMA in Abhängigkeit von Schweregrad und Persistenz der Herzfunktionsstörung. Unterbrechen Sie LENVIMA für Herzfunktionsstörungen 4. Grades.
Arterielle thromboembolische Ereignisse
In Studie 1 in DTC waren arterielle thromboembolische Ereignisse berichtet bei 5% der mit LENVIMA behandelten Patienten und 2% der Patienten im Placebo Gruppe. Die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse der 3. Klasse oder höher war 3% bei mit LENVIMA behandelten Patienten und 1% in der Placebo-Gruppe.
In Studie 2 in RCC waren 2% der Patienten in der LENVIMA + Everolimus-behandelte Gruppe und 6% der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe hatten arterielle thromboembolische Ereignisse berichtet. Die Inzidenz von arteriellen thromboembolische Ereignisse der 3. Klasse oder höher betrugen 2% mit LENVIMA + mit Everolimus behandelte Patienten und 4% in der mit Everolimus behandelten Gruppe.
Unterbrechen Sie LENVIMA nach einem arteriellen Thrombotikum Veranstaltung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme von LENVIMA nach einem arteriellen thromboembolischen Ereignis wurde nicht etabliert und LENVIMA wurde bei Patienten, die dies getan haben, nicht untersucht hatte innerhalb der letzten 6 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis.
Hepatotoxizität
In klinischen Studien, in denen 1160 Patienten eingingen LENVIMA-Monotherapie, Leberversagen (einschließlich tödlicher Ereignisse) wurde in 3 berichtet Patienten und akute Hepatitis wurden bei 1 Patienten berichtet.
In Studie 1 in DTC wurden 4% der mit LENVIMA behandelten Patienten behandelt erlebte einen Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und 5% erlebten eine Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), die Grad 3 oder höher war. Nein Bei Patienten in der Placebogruppe trat die ALT vom 3. Grad oder höher an oder AST .
Die Inzidenz von ALT- und AST-Erhöhungen war in ähnlich Studie 2 in RCC. In Studie 2 wurden 3% der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten behandelt verzeichnete einen Anstieg der ALT und 3% einen Anstieg der AST Klasse 3 oder höher. Zwei Prozent der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe erlebte einen Anstieg der ALT und keiner verzeichnete einen Anstieg der AST Klasse 3 oder höher.
Überwachen Sie dann die Leberfunktion vor Beginn von LENVIMA alle 2 Wochen für die ersten 2 Monate und danach mindestens monatlich während Behandlung. Halten Sie LENVIMA für die Entwicklung von Leber der Klasse 3 oder höher zurück Beeinträchtigung bis zur Auflösung auf Grad 0 bis 1 oder Grundlinie. Entweder bei a fortfahren reduzierte Dosis oder Absetzen von LENVIMA in Abhängigkeit von Schweregrad und Persistenz der Hepatotoxizität. Stellen Sie LENVIMA wegen Leberversagens ein.
Proteinurie
In Studie 1 in DTC wurde in 34% von Proteinurie berichtet Mit LENVIMA behandelte Patienten und 3% der Patienten in der Placebogruppe. Die Inzidenz von Proteinurien Grad 3 bei mit LENVIMA behandelten Patienten war 11% im Vergleich zu keiner in der Placebo-Gruppe.
In Studie 2 in RCC wurde in 31% von Proteinurie berichtet Patienten in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe und 14% der Patienten in der mit Everolimus behandelte Gruppe. Die Inzidenz von Proteinurie Grad 3 in LENVIMA + Mit Everolimus behandelte Patienten waren 8% im Vergleich zu 2% bei mit Everolimus behandelten Patienten Patienten.
Überwachung auf Proteinurie vor Beginn von und periodisch während der Behandlung. Wenn Urin-Dipstick-Proteinurie größer als oder gleich 2+ wird nachgewiesen, erhalten Sie ein 24-Stunden-Urinprotein. LENVIMA zurückhalten für ≥2 Gramm Proteinurie / 24 Stunden und in einer reduzierten Dosis wieder aufnehmen, wenn Proteinurie beträgt <2 gm / 24 Stunden. Unterbrechen Sie LENVIMA wegen nephrotischen Syndroms.
Durchfall
In Studie 2 in RCC wurde bei 81% über Durchfall berichtet Mit LENVIMA + Everolimus behandelte Patienten und 34% der mit Everolimus behandelten Patienten. Ereignisse 3. oder 4. Grades traten bei 19% der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten auf und 2% der mit Everolimus behandelten Patienten. Durchfall war die häufigste Ursache dafür Dosisunterbrechung / -reduktion und trotz Dosisreduktion wiederholt. Durchfall führte bei einem Patienten zum Absetzen.
Initiieren Sie ein schnelles medizinisches Management für die Entwicklung von Durchfall. Überwachung auf Dehydration. Unterbrechen Sie LENVIMA bei Durchfall 3. oder 4. Grades. Bei Durchfall 3. Grades bei Durchfall mit einer reduzierten Dosis LENVIMA fortfahren löst sich auf Grad 1 oder Grundlinie. LENVIMA für Klasse 4 dauerhaft einstellen Durchfall trotz medizinischer Behandlung.
Nierenversagen und Beeinträchtigung
In Studie 1 in DTC waren Ereignisse einer Nierenfunktionsstörung berichtet bei 14% der mit LENVIMA behandelten Patienten im Vergleich zu 2% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von Nierenversagen oder -störungen 3. Grades oder mehr war 3% bei mit LENVIMA behandelten Patienten und 1% in der Placebo-Gruppe.
In Studie 2 des RCC wurde eine Nierenfunktionsstörung in 18% berichtet der LENVIMA + Everolimustreated-Gruppe und 12% der mit Everolimus behandelten Gruppe. Die Inzidenz von Nierenversagen oder -störungen 3. Grades oder mehr betrug 10% in der LENVIMA + Everolimus-behandelte Gruppe und 2% in der mit Everolimus behandelten Gruppe.
Ein Risikofaktor für schwere Nierenfunktionsstörung in Mit LENVIMA behandelte Patienten waren Dehydration / Hypovolämie aufgrund von Durchfall und Erbrechen. Aktive Behandlung von Durchfall und anderen gastrointestinalen Symptomen sollte für Veranstaltungen der 1. Klasse initiiert werden.
Halten Sie LENVIMA für die Entwicklung von Nieren der 3. oder 4. Klasse zurück Fehler / Beeinträchtigung bis zur Auflösung auf Grad 0 bis 1 oder Grundlinie. Beides wieder aufnehmen bei eine reduzierte Dosis oder ein Absetzen von LENVIMA in Abhängigkeit von Schweregrad und Persistenz der Nierenfunktionsstörung.
Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung
In Studie 1 in DTC Ereignisse der gastrointestinalen Perforation oder Fisteln wurden bei 2% der mit LENVIMA behandelten Patienten und 0,8% der Patienten berichtet in der Placebogruppe.
In Studie 2 in RCC, Grad 3 oder höher Magen-Darm Perforation, Abszess oder Fistel wurden bei 2% der Patienten im LENVIMA + berichtet mit Everolimus behandelte Gruppe und keine Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe. Das Ereignisse bei allen Patienten gelöst.
Stellen Sie LENVIMA bei Patienten, die sich entwickeln, ein gastrointestinale Perforation oder lebensbedrohliche Fistel.
QT Intervallverlängerung
In Studie 1 in DTC betrug die Verlängerung des QT / QTc-Intervalls berichtet bei 9% der mit LENVIMA behandelten Patienten und 2% der Patienten im Placebo Gruppe. Die Inzidenz einer QT-Intervallverlängerung von mehr als 500 ms betrug 2% bei mit LENVIMA behandelten Patienten im Vergleich zu keinen Berichten in der Placebogruppe.
In Studie 2 in RCC erhöht sich das QTc-Intervall um mehr als 60 ms wurden bei 11% der Patienten in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe berichtet. Die Inzidenz von QTc-Intervallen von mehr als 500 ms betrug im LENVIMA + 6% mit Everolimus behandelte Gruppe. Keine Berichte über eine Verlängerung des QTc-Intervalls größer als In der mit Everolimus behandelten Gruppe traten 500 ms oder mehr als 60 ms auf.
Überwachen und korrigieren Sie Elektrolytanomalien insgesamt Patienten. Überwachen Sie Elektrokardiogramme bei Patienten mit angeborener langer QT Syndrom, Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder diejenigen, die einnehmen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Klasse Ia und III Antiarrhythmika. Halten Sie LENVIMA für die Entwicklung des QTc-Intervalls zurück Verlängerung größer als 500 ms. Setzen Sie LENVIMA bei einer reduzierten Dosis fort, wenn die QTc-Verlängerung erfolgt löst sich auf Basis.
Hypokalzämie
In Studie 1 in DTC wurden 9% der mit LENVIMA behandelten Patienten behandelt erlebte eine Hypokalzämie 3. Grades oder mehr im Vergleich zu 2% im Placebo Gruppe. In den meisten Fällen reagierte Hypokalzämie auf Ersatz und Dosis Unterbrechung / Dosisreduktion.
In Studie 2 in RCC waren 6% der Patienten in der LENVIMA + mit Everolimus behandelte Gruppe und 2% der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe erlebte Hypokalzämie Grad 3 oder höher. Keine Patienten wegen abgesetzt Hypokalzämie.
Überwachen Sie den Kalziumspiegel im Blut mindestens monatlich und ersetzen Sie ihn Kalzium nach Bedarf während der LENVIMA-Behandlung. Unterbrechen und LENVIMA einstellen Dosierung nach Bedarf je nach Schweregrad, Vorhandensein von EKG-Änderungen und Persistenz der Hypokalzämie.
Reversibles Posterior-Leukoenzephalopathie-Syndrom
In klinischen Studien, in denen 1160 Patienten eingingen In der LENVIMA-Monotherapie wurden 4 Ereignisse von reversiblem Posterior gemeldet Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS). Bestätigen Sie die Diagnose von RPLS mit MRT Halten Sie RPLS zurück, bis es vollständig aufgelöst ist. Nach dem Auflösen mit einem reduzierten fortfahren LENVIMA je nach Schweregrad und Persistenz von dosieren oder absetzen neurologische Symptome.
Hämorrhagische Ereignisse
In klinischen Studien, in denen 1160 Patienten eingingen Bei 2% der LENVIMA-Monotherapie, Grad 3 oder höher wurde über eine Blutung berichtet Patienten.
In Studie 1 in DTC traten bei 35% hämorrhagische Ereignisse auf Mit LENVIMA behandelte Patienten und in 18% der Placebogruppe. Das Die Inzidenz von Blutungen vom Grad 3 bis 5 war zwischen den Armen mit 2% und 3% ähnlich beziehungsweise. Es gab 1 Fall einer tödlichen intrakraniellen Blutung unter 16 Patienten, die LENVIMA erhielten und zu Studienbeginn ZNS-Metastasen hatten. Am meisten Das häufig berichtete hämorrhagische Ereignis war eine Nasenbluten (11% Grad 1 und 1% Grad) 2). Ein Absetzen aufgrund hämorrhagischer Ereignisse trat bei 1% der mit LENVIMA behandelten Ereignisse auf Patienten.
In Studie 2 in RCC traten bei 34% hämorrhagische Ereignisse auf Patienten in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe und 26% der Patienten in der mit Everolimus behandelte Gruppe. Das am häufigsten berichtete hämorrhagische Ereignis war Nasenbluten (LENVIMA + Everolimus 23% und Everolimus 24%). Klasse 3 oder höher Ereignisse traten bei 8% der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten und bei 2% der Patienten auf mit Everolimus behandelte Patienten. Bei den mit LENVIMA + Everolimus behandelten Patienten ist dies der Fall enthielt eine tödliche Gehirnblutung. Absetzen aufgrund einer Hämorrhagie Das Ereignis trat bei 3% der Patienten in der LENVIMA + Everolimustreated-Gruppe auf.
Schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlicher Hämorrhagie Ereignisse bei mit LENVIMA behandelten Patienten sind in klinischen Studien aufgetreten und waren es auch berichtet in Erfahrung nach dem Inverkehrbringen. Bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen ernst und tödliche Blutungen der Halsschlagader wurden bei Patienten mit häufiger beobachtet anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) als bei anderen Tumortypen. Die Sicherheit und Die Wirksamkeit von LENVIMA bei Patienten mit ATC wurde bei nicht nachgewiesen klinische Studien.
Betrachten Sie das Risiko schwerer oder tödlicher Blutungen verbunden mit einer Tumorinvasion / Infiltration von Hauptblutgefäßen (z. Halsschlagader). Halten Sie LENVIMA für die Entwicklung von Blutungen der Klasse 3 zurück bis zur Klasse 0 bis 1 aufgelöst. Entweder mit einer reduzierten Dosis fortfahren oder absetzen LENVIMA abhängig von der Schwere und Persistenz der Blutung. Unterbrechen LENVIMA bei Patienten mit Blutungen 4. Grades.
Beeinträchtigung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons Unterdrückung / Schilddrüsenfunktionsstörung
LENVIMA beeinträchtigt die exogene Schilddrüsenunterdrückung. In Studie 1 In DTC hatten 88% aller Patienten ein Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) zu Studienbeginn Gehalt kleiner oder gleich 0,5 mU / l. Bei Patienten mit einer normalen TSH bei Grundlinie, Erhöhung des TSH-Spiegels über 0,5 mU / l wurde nach dem Ausgangswert in beobachtet 57% der mit LENVIMA behandelten Patienten im Vergleich zu 14% der Patienten, die erhielten Placebo.
In Studie 2 in RCC trat eine Hypothyreose 1. oder 2. Grades auf bei 24% der Patienten in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe und 2% der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe. Bei Patienten mit einem normalen oder niedrigen TSH bei Zu Studienbeginn wurde bei 60% von LENVIMA + eine Erhöhung der TSH nach dem Ausgangswert beobachtet mit Everolimus behandelte Patienten im Vergleich zu 3% der Patienten, die erhielten Everolimus-Monotherapie.
Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion vor dem Einweihen von und bei am wenigsten monatlich Behandlung mit LENVIMA. Behandlung von Hypothyreose gemäß der üblichen medizinischen Praxis, um einen Euthyroid-Zustand aufrechtzuerhalten.
Embryofetale Toxizität
Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten von Tieren Reproduktionsstudien, LENVIMA kann fötalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau. In Tierreproduktionsstudien die orale Verabreichung von Lenvatinib während der Organogenese in Dosen unterhalb der empfohlenen menschlichen Dosis führte bei Ratten und zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität Kaninchen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Frauen beraten des Fortpflanzungspotentials, um während der Behandlung mit eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden LENVIMA und mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Therapie.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN).
Hypertonie
Weisen Sie die Patienten auf, sich einem regelmäßigen Blutdruck zu unterziehen Überwachung und Kontaktaufnahme mit ihrem Arzt, wenn der Blutdruck liegt erhöht.
Herzfunktionsstörung
Informieren Sie die Patienten, dass LENVIMA Herz verursachen kann Funktionsstörung und sofort Kontakt mit ihrem Gesundheitsdienstleister aufzunehmen, wenn sie Erleben Sie klinische Symptome einer Herzfunktionsstörung wie Kurzschluss Atem oder Schwellung der Knöchel.
Arterielle thrombotische Ereignisse
Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen neu auftretende Brustschmerzen oder akute neurologische Symptome im Einklang mit Myokard Infarkt oder Schlaganfall.
Hepatotoxizität
Informieren Sie die Patienten, dass sie sich einem Labor unterziehen müssen Tests zur Überwachung der Leberfunktion und zur Meldung neuer Symptome Lebertoxizität oder Versagen.
Durchfall
Informieren Sie die Patienten, wann sie mit der Standard-Anti-Durchfall beginnen sollen Therapie und Aufrechterhaltung einer angemessenen Flüssigkeitszufuhr. Weisen Sie die Patienten an, sich mit ihnen in Verbindung zu setzen Gesundheitsdienstleister, wenn sie nicht in der Lage sind, eine angemessene Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten.
Proteinurie und Nierenversagen / Beeinträchtigung
Informieren Sie die Patienten, dass sie sich regelmäßig unterziehen müssen Labortests zur Überwachung auf Nierenfunktion und Protein im Urin.
Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung
Informieren Sie die Patienten, dass LENVIMA das Risiko für erhöhen kann gastrointestinale Perforation oder Fistel und sofortige ärztliche Hilfe bei starken Bauchschmerzen.
QTc Interval Verlängerung
Informieren Sie Patienten, bei denen das Risiko einer QTc-Verlängerung besteht Sie müssen sich regelmäßigen EKGs unterziehen. Informieren Sie alle Patienten, die sie benötigen Labortests zur Überwachung von Elektrolyten durchführen.
Hämorrhagische Ereignisse
Informieren Sie die Patienten, dass LENVIMA das Risiko für erhöhen kann Blutungen und Kontaktaufnahme mit ihrem Arzt wegen Blutungen oder Symptomen von starke Blutungen.
Embryofetale Toxizität
Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des Potenzials Risiko für einen Fötus und um seinen Gesundheitsdienstleister über einen bekannten oder vermuteten zu informieren Schwangerschaft.
Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um es effektiv zu nutzen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit LENVIMA und für mindestens 2 Wochen danach Abschluss der Therapie.
Stillzeit
Weisen Sie stillende Frauen darauf hin, das Stillen während des Studiums abzubrechen Behandlung mit LENVIMA .
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt mit Lenvatinib. Lenvatinibmesylat war in der nicht mutagen in vitro bakteriell Reverse Mutation (Ames) Assay. Lenvatinib war in der nicht klastogen in vitro Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Assay oder der in vivo Rattenmikronukleus-Assay.
Es wurden keine spezifischen Studien mit Lenvatinib durchgeführt bei Tieren, um die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten; Ergebnisse jedoch aus dem Allgemeinen Toxikologische Studien an Ratten, Affen und Hunden legen nahe, dass ein Potenzial für vorhanden ist Lenvatinib, um die Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen. Männliche Hunde zeigten Hodenhypozellularität des seminiferösen Epithels und der desquamierten seminiferösen Epithelzellen in die Nebenhoden bei Lenvatinib-Expositionen etwa 0,02- bis 0,09-mal so hoch wie die klinische Exposition durch AUC in der empfohlenen menschlichen Dosis. Follikelatresie von Die Eierstöcke wurden bei Affen und Ratten bei Expositionen 0,2 bis 0,8 Mal und beobachtet 10- bis 44-fache klinische Exposition durch AUC bei der klinischen Dosis von 24 mg beziehungsweise. Zusätzlich verringerte sich bei Affen die Inzidenz von Menstruationen wurde bei Lenvatinib-Expositionen berichtet, die niedriger waren als die beim Menschen bei 24 mg klinische Dosis.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten von Tieren Reproduktionsstudien, LENVIMA kann fötalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau. In der Tierreproduktion Studien, orale Verabreichung von Lenvatinib während der Organogenese in Dosen darunter Die empfohlene Dosis beim Menschen führte zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen. Es sind keine verfügbar Humandaten, die das drogenassoziierte Risiko informieren. Beraten Sie schwangere Frauen der potenzielles Risiko für einen Fötus.
Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt; der Hintergrund Das Risiko für schwere Geburtsfehler in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt 2-4% und von Eine Fehlgeburt macht 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften aus.
Daten
Tierdaten
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie täglich oral Verabreichung von Lenvatinibmesylat in Dosen von mindestens 0,3 mg / kg [ungefähr das 0,14-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf dem Körper Die Oberfläche (BSA)] für trächtige Ratten während der Organogenese führte dazu dosisabhängige Abnahme des mittleren fetalen Körpergewichts, verzögerte fetale Ossifikationen und dosisabhängige Erhöhungen des fetalen äußeren (parietales Ödem und Schwanz) Anomalien), viszerale und Skelettanomalien. Mehr als 80% Ein Verlust nach der Implantation wurde bei 1,0 mg / kg / Tag (ungefähr 0,5-mal) beobachtet die empfohlene menschliche Dosis basierend auf BSA).
Tägliche orale Verabreichung von Lenvatinibmesylat an schwangere Kaninchen während der Organogenese führten zu fetalem äußeren (kurzen Schwanz) viszerale (retroösophageale subclavianische Arterie) und Skelettanomalien bei Dosen größer oder gleich 0,03 mg / kg (ungefähr das 0,03-fache der menschlichen Dosis von 24 mg basierend auf der Körperoberfläche). Bei einer Dosis von 0,03 mg / kg erhöht Ein Verlust nach der Implantation, einschließlich eines Todesfalls am Fötus, wurde ebenfalls beobachtet. Lenvatinib war bei Kaninchen abortiv, was ungefähr zu späten Abtreibungen führte ein Drittel der Kaninchen, die mit einer Dosis von 0,5 mg / kg / Tag behandelt wurden (ungefähr das 0,5-fache der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg basierend auf BSA).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es ist nicht bekannt, ob LENVIMA in der Muttermilch enthalten ist. Lenvatinib und seine Metaboliten werden jedoch in die Rattenmilch ausgeschieden Konzentrationen höher als im mütterlichen Plasma. Wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von LENVIMA, raten Sie Frauen, um das Stillen während der Behandlung mit LENVIMA abzubrechen .
Daten
Tierdaten
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an Beim Lackieren von Sprague Dawley-Ratten war Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr doppelt so hoch (basierend auf AUC) in Milch im Vergleich zu Müttern Plasma.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann LENVIMA fetale Ursachen haben Schaden bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden können Behandlung mit LENVIMA und für mindestens 2 Wochen nach Abschluss von Therapie.
Unfruchtbarkeit
Frauen
LENVIMA kann bei Frauen zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen Fortpflanzungspotential.
Männer
LENVIMA kann zu einer Schädigung des männlichen Fortpflanzungsgewebes führen führt zu einer verminderten Fruchtbarkeit unbekannter Dauer.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LENVIMA bei Kindern Patienten wurden nicht etabliert.
Daten zu jugendlichen Tieren
Tägliche orale Verabreichung von Lenvatinibmesylat an jugendliche Ratten für 8 Wochen ab dem postnatalen Tag 21 (ungefähr gleich ein menschliches pädiatrisches Alter von 2 Jahren) führte zu Wachstumsverzögerungen (vermindert) Körpergewichtszunahme, verringerter Nahrungsverbrauch und Abnahme der Breite und / oder Länge des Femurs und der Tibia) und sekundäre Verzögerungen bei der körperlichen Entwicklung und Unreife des Fortpflanzungsorgans bei Dosen von mindestens 2 mg / kg (ungefähr das 1,2- bis 5-fache der klinischen Exposition durch AUC bei der empfohlenen menschliche Dosis). Die verringerte Länge des Femurs und der Tibia blieb nach 4 bestehen Wochen der Genesung. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib ähnlich zwischen jugendlichen und erwachsenen Ratten, obwohl Toxizitäten einschließlich gebrochen Zähne in allen Dosierungen und Mortalität in der Dosis von 10 mg / kg / Tag (den primären Zwölffingerdarmläsionen zugeschrieben) trat bei einer früheren Behandlung auf Zeitpunkte bei jugendlichen Ratten.
Geriatrische Anwendung
Von 261 Patienten, die LENVIMA in Studie 1 erhielten, 118 (45,2%) waren größer oder gleich 65 Jahre und 29 (11,1%) waren größer oder gleich 75 Jahre. Keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede oder Wirksamkeit wurde zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Von dem 62 Patienten, die in Studie 2 LENVIMA + Everolimus erhielten, 22 (35,5%) waren größer oder gleich 65 Jahre. Die Schlussfolgerungen sind aufgrund der kleine Stichprobengröße, aber es schien keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zu geben oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit milden Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen oder mäßige Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Die empfohlene Dosis beträgt 14 mg bei der Behandlung von DTC und 10 mg bei der Behandlung von RCC, entweder einmal täglich oral eingenommen. Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium waren nicht studiert.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit milden Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen oder mäßige Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Die empfohlene Dosis beträgt 14 mg bei der Behandlung von DTC und 10 mg bei der Behandlung von RCC, entweder einmal täglich oral eingenommen.
SEITENWIRKUNGEN
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle diskutiert auf dem Etikett:
- Hypertonie
- Herzfunktionsstörung
- Arterielle thromboembolische Ereignisse
- Hepatotoxizität
- Proteinurie
- Durchfall
- Nierenversagen und Beeinträchtigung
- Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung
- QT Intervallverlängerung
- Hypokalzämie
- Reversibles Posterior-Leukoenzephalopathie-Syndrom
- Hämorrhagische Ereignisse
- Beeinträchtigung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons Unterdrückung / Schilddrüsenfunktionsstörung
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Daten im Abschnitt Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln wider Exposition gegenüber LENVIMA als Einzelwirkstoff bei 261 DTC-Patienten (Studie 1) und LENVIMA + Everolimus bei 62 RCC-Patienten (Studie 2). Sicherheitsdaten aus dem Jahr 1160 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die LENVIMA als Einzelwirkstoff erhielten über mehrere klinische Studien hinweg wurde verwendet, um die Risiken von weiter zu charakterisieren schwerwiegende Nebenwirkungen. Im Großen und Ganzen Einzelwirkstoffpopulation, das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich 21-89 Jahre), die Der Dosisbereich betrug 0,2 mg bis 32 mg und die mittlere Expositionsdauer betrug 5,5 Monate.
Differenzierter Schilddrüsenkrebs
Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus Studie 1 die (2: 1) Patienten mit radioaktivem Jodrefraktär randomisierte differenzierter Schilddrüsenkrebs (RAI-refraktärer DTC) zu LENVIMA (n = 261) oder Placebo (n = 131). Die mittlere Behandlungsdauer war 16,1 Monate für LENVIMA und 3,9 Monate für Placebo. Unter 261 Patienten, die erhielt LENVIMA in Studie 1, Durchschnittsalter betrug 64 Jahre, 52% waren Frauen, 80% waren Weiß, 18% waren Asiaten und 2% waren Schwarze; 4% identifizierten sich als Hispanische oder lateinamerikanische Ethnizität.
In Studie 1 wurden die häufigsten Nebenwirkungen beobachtet in Mit LENVIMA behandelte Patienten (größer oder gleich 30%) waren in der Reihenfolge abnehmende Häufigkeit, Bluthochdruck, Müdigkeit, Durchfall, Arthralgie / Myalgie, verminderter Appetit, abnehmendes Gewicht, Übelkeit, Stomatitis, Kopfschmerzen, Erbrechen, Proteinurie, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom (PSA), Bauchschmerzen, und Dysphonie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (mindestens 2%) waren Lungenentzündungen (4%), Bluthochdruck (3%) und Dehydration (3%).
Nebenwirkungen führten zu einer Dosisreduktion von 68% Patienten, die LENVIMA erhalten, und 5% der Patienten, die Placebo erhalten; 18% von Patienten brachen LENVIMA ab und 5% brachen Placebo wegen Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 10%) führen zu Dosisreduktionen von LENVIMA waren Bluthochdruck (13%), Proteinurie (11%), verminderter Appetit (10%) und Durchfall (10%); die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 1%) was zum Absetzen von LENVIMA führte, waren Bluthochdruck (1%) und Asthenie (1%).
Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Patienten in Studie 1 bei mit LENVIMA behandelten Patienten häufiger Nebenwirkungen auftreten als Patienten, die in der doppelblinden Phase der DTC-Studie Placebo erhielten.
Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit
ein Unterschied zwischen den Gruppen von mehr als oder gleich 5% in allen Klassen oder
Größer oder gleich 2% in den Klassen 3 und 4
Unerwünschte Reaktion | LENVIMA 24 mg N = 261 |
Placebo N = 131 |
||
Alle Klassen (%) | Klasse 34 (%) | Alle Klassen (%) | Klasse 34 (%) | |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hypertoniea | 73 | 44 | 16 | 4 |
Hypotonie | 9 | 2 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Durchfall | 67 | 9 | 17 | 0 |
Übelkeit | 47 | 2 | 25 | 1 |
Stomatitisb | 41 | 5 | 8 | 0 |
Erbrechen | 36 | 2 | 15 | 0 |
Bauchschmerzenc | 31 | 2 | 11 | 1 |
Verstopfung | 29 | 0,4 | 15 | 1 |
Mundschmerzend | 25 | 1 | 2 | 0 |
Trockener Mund | 17 | 0,4 | 8 | 0 |
Dyspepsie | 13 | 0,4 | 4 | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||||
Müdigkeite | 67 | 11 | 35 | 4 |
Ödem peripher | 21 | 0,4 | 8 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Arthralgie / Myalgief | 62 | 5 | 28 | 3 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Gewicht verringert | 51 | 13 | 15 | 1 |
Verminderter Appetit | 54 | 7 | 18 | 1 |
Dehydration | 9 | 2 | 2 | 1 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 38 | 3 | 11 | 1 |
Dysgeusie | 18 | 0 | 3 | 0 |
Schwindel | 15 | 0,4 | 9 | 0 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Proteinurie | 34 | 11 | 3 | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||
Palmar-plantare Erythrodysästhesie | 32 | 3 | 1 | 0 |
Hautausschlagg | 21 | 0,4 | 3 | 0 |
Alopezie | 12 | 0 | 5 | 0 |
Hyperkeratose | 7 | 0 | 2 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Dysphonie | 31 | 1 | 5 | 0 |
Husten | 24 | 0 | 18 | 0 |
Nasenbluten | 12 | 0 | 1 | 0 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 12 | 0 | 3 | 0 |
Infektionen und Befall | ||||
Zahnärztliche und orale Infektionenh | 10 | 1 | 1 | 0 |
Harnwegsinfektion | 11 | 1 | 5 | 0 |
Herzerkrankungen | ||||
Elektrokardiogramm QT verlängert | 9 | 2 | 2 | 0 |
a Beinhaltet Bluthochdruck, hypertensive Krise, erhöht
Blutdruck diastolisch und erhöhter Blutdruck b Beinhaltet aphthous Stomatitis, Stomatitis, Glossitis und Mund Geschwüre und Schleimhautentzündungen c Beinhaltet Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen und Unterbauch Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Empfindlichkeit des Abdomens, Magenbeschwerden und Magen-Darm-Schmerzen d Beinhaltet Mundschmerzen, Glossodynie und oropharyngeale Schmerzen e Beinhaltet Asthenie, Müdigkeit und Unwohlsein f Beinhaltet muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten Arthralgie und Myalgie g Beinhaltet Makulaausschlag, makulopapulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag und Ausschlag h Beinhaltet Gingivitis, orale Infektion, Parotitis, Perikoronitis Parodontitis, Sialoadenitis, Zahnabszess und Zahninfektion |
Ein klinisch wichtiges Negativ Reaktion tritt bei mit LENVIMA behandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten Placebo zu erhalten, jedoch mit einer Inzidenz von weniger als 5%, war Lungenembolie (3%, einschließlich tödlicher Berichte gegenüber 2%).
Tabelle 5: Laboranomalien mit einem Unterschied von
mindestens ≥2% bei Ereignissen der Klassen 3 bis 4 und bei höherer Inzidenz in
Mit LENVIMA behandelte Patientena
Laboranomalie | LENVIMA 24 mg N = 258b |
Placebo N = 131b |
Klasse 3-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Chemie | ||
Kreatinin erhöht | 3 | 0 |
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht | 4 | 0 |
Aspartataminotransferase (AST) erhöht | 5 | 0 |
Hypokalzämie | 9 | 2 |
Hypokaliämie | 6 | 1 |
Lipase erhöht | 4 | 1 |
Hämatologie | ||
Die Thrombozytenzahl nahm ab | 2 | 0 |
a Mit mindestens 1 Grad Anstieg gegenüber dem Ausgangswert b Proband mit mindestens 1 Laborwert nach dem Ausgangswert |
Zusätzlich traten die folgenden Laboranomalien (alle Klassen) in mehr als 5% von auf Mit LENVIMA behandelte Patienten mit einer Rate, die zweifach oder höher war als in Patienten, die Placebo erhielten: Hypoalbuminämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypomagnesiämie, Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie, Hyperkalzämie Hypercholesterinämie, erhöhte Serumamylase und Hyperkaliämie.
Nierenzellkarzinom
Die unten beschriebenen Daten sind abgeleitet aus Studie 2, in der (1: 1: 1) Patienten mit nicht resezierbaren Patienten randomisiert wurden fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom (RCC) zu LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) oder Everolimus 10 mg (n = 50) einmal täglich. Diese Daten umfassen auch Patienten mit Dosissteigerung Teil der Studie, der LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (n = 11) erhielt. Das Die mediane Behandlungsdauer betrug 8,1 Monate für LENVIMA + Everolimus und 4,1 Monate für Everolimus. Unter 62 Patienten, die LENVIMA + Everolimus in erhielten In Studie 2 betrug das Durchschnittsalter 61 Jahre, 71% waren Männer und 98% waren Weiße.
Die häufigsten Nebenwirkungen beobachtet in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe (> 30%) in der Reihenfolge von abnehmende Häufigkeit, Durchfall, Müdigkeit, Arthralgie / Myalgie, verringert Appetit, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis / orale Entzündung, Bluthochdruck peripheres Ödem, Husten, Bauchschmerzen, Atemnot, Hautausschlag, Gewicht verringert, hämorrhagische Ereignisse und Proteinurie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5%) waren Nierenversagen (11%), Dehydration (10%), Anämie (6%) Thrombozytopenie (5%), Durchfall (5%), Erbrechen (5%) und Atemnot (5%).
Nebenwirkungen führten zu einer Dosis Reduktionen oder Unterbrechungen bei 89% der Patienten, die LENVIMA + Everolimus erhalten und 54% bei Patienten, die Everolimus erhalten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%), was zu Dosisreduktionen des mit LENVIMA + Everolimus behandelten führt Gruppe waren Durchfall (21%), Müdigkeit (8%), Thrombozytopenie (6%), Erbrechen (6%) Übelkeit (5%) und Proteinurie (5%).
Behandlungsabbruch fällig bei 29% der Patienten im LENVIMA + trat eine Nebenwirkung auf Everolimus-behandelte Gruppe und 12% der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe.
Tabelle 6 zeigt die nachteiligen Reaktionen bei> 15% der Patienten im LENVIMA + Everolimus-Arm.
Tabelle 6: Nebenwirkungen der Klassen 1 bis 4 in> 15% von
Patienten im LENVIMA + Everolimus Arm
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (N = 62) |
Everolimus 10 mg (N = 50) |
||
Klasse 1-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | Klasse 1-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Endokrine Störungen | ||||
Hypothyreose | 24 | 0 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Verstopfung | 16 | 0 | 18 | 0 |
Durchfall | 81 | 19 | 34 | 2 |
Dyspepsie / gastroösophagealer Reflux | 21 | 0 | 12 | 0 |
Bauchschmerzena | 37 | 3 | 8 | 0 |
Übelkeit | 45 | 5 | 16 | 0 |
Mundschmerzenb | 23 | 2 | 4 | 0 |
Stomatitis / orale Entzündungc | 44 | 2 | 50 | 4 |
Erbrechen | 48 | 7 | 12 | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||||
Müdigkeitd | 73 | 18 | 40 | 2 |
Peripheres Ödem | 42 | 2 | 20 | 0 |
Pyrexie / erhöhte Körpertemperatur | 21 | 2 | 10 | 2 |
Untersuchungen | ||||
Gewicht verringert | 34 | 3 | 8 | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 53 | 5 | 18 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Arthralgie / Myalgiee | 55 | 5 | 32 | 0 |
Brustschmerzen des Bewegungsapparates | 18 | 2 | 4 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 19 | 2 | 10 | 2 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 16 | 2 | 2 | 0 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Proteinurie / Urin-Protein vorhanden | 31 | 8 | 14 | 2 |
Nierenversagenf | 18 | 10 | 12 | 2 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Husten | 37 | 0 | 30 | 0 |
Dysphonie | 18 | 0 | 4 | 0 |
Dyspnoe / Wärmeleitfähigkeit | 35 | 5 | 28 | 8 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||
Hautausschlagg | 35 | 0 | 40 | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hämorrhagische Ereignisseh | 32 | 6 | 26 | 2 |
Hypertonie / erhöhter Blutdruck | 42 | 13 | 10 | 2 |
a Beinhaltet Bauchbeschwerden
Magen-Darm-Schmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch b Beinhaltet Zahnfleischschmerzen, Glossodynie und oropharyngeale Schmerzen c Beinhaltet aphthous Stomatitis, Zahnfleischentzündung, Glossitis und Mundgeschwüre d Beinhaltet Asthenie, Müdigkeit, Lethargie und Unwohlsein e Beinhaltet Arthralgie, Rückenschmerzen, Extremitätsschmerzen und Bewegungsapparat Schmerz und Myalgie f Beinhaltet Blutkreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin-Nieren-Clearance verringert, Nephropathie toxisch, Nierenversagen, Niere akutes Versagen und Nierenfunktionsstörung g Beinhaltet Erythem, erythematösen Ausschlag, Genitalausschlag, Makulaausschlag makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustelförmiger Ausschlag und septisch Ausschlag h Beinhaltet hämorrhagischen Durchfall, Nasenbluten, Magenblutungen Hämarthrose, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, Lippenblutung, Nierenhämatom, und scrotales Hämatozele |
Tabelle 7: Laboranomalien 3. bis 4. Grades in ≥
3% der Patienten im LENVIMA + Everolimus Arma, b
Laboranomalie | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg N = 62 |
Everolimus 10 mg N = 50 |
Klasse 3-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Chemie | ||
Aspartataminotransferase (AST) erhöht | 3 | 0 |
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht | 3 | 2 |
Die alkalische Phosphatase nahm zu | 3 | 0 |
Hyperkaliämie | 6 | 2 |
Hypokaliämie | 6 | 2 |
Hyponatriämie | 11 | 6 |
Hypokalzämie | 6 | 2 |
Hypophosphatämie | 11 | 6 |
Hyperglykämie | 3 | 16 |
Hypertriglyceridämie | 18 | 18 |
Erhöhtes Cholesterin | 11 | 0 |
Kreatinkinase erhöht | 3 | 4 |
Lipase erhöht | 13 | 12 |
Hämatologie | ||
Hämoglobin nahm ab | 8 | 16 |
Die Thrombozytenzahl nahm ab | 5 | 0 |
Die Lymphozytenzahl nahm ab | 10 | 20 |
a Mit mindestens 1 Grad Anstieg gegenüber dem Ausgangswert b Proband mit mindestens 1 Laborwert nach dem Ausgangswert |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von LENVIMA nach der Zulassung identifiziert. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.
Magen-Darm-Störungen: Pankreatitis, Amylase erhöht
Hepatobiliäre Störungen: Cholezystitis
Drogeninteraktionen
Wirkung anderer Medikamente auf Lenvatinib
Es wird keine Dosisanpassung von LENVIMA empfohlen, wenn zusammen mit CYP3A, Pglykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenz Protein (BCRP) -Inhibitoren und CYP3A- und P-gp-Induktoren.
Risikozusammenfassung
Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten von Tieren Reproduktionsstudien, LENVIMA kann fötalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau. In der Tierreproduktion Studien, orale Verabreichung von Lenvatinib während der Organogenese in Dosen darunter Die empfohlene Dosis beim Menschen führte zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen. Es sind keine verfügbar Humandaten, die das drogenassoziierte Risiko informieren. Beraten Sie schwangere Frauen der potenzielles Risiko für einen Fötus.
Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt; der Hintergrund Das Risiko für schwere Geburtsfehler in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt 2-4% und von Eine Fehlgeburt macht 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften aus.
Daten
Tierdaten
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie täglich oral Verabreichung von Lenvatinibmesylat in Dosen von mindestens 0,3 mg / kg [ungefähr das 0,14-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf dem Körper Die Oberfläche (BSA)] für trächtige Ratten während der Organogenese führte dazu dosisabhängige Abnahme des mittleren fetalen Körpergewichts, verzögerte fetale Ossifikationen und dosisabhängige Erhöhungen des fetalen äußeren (parietales Ödem und Schwanz) Anomalien), viszerale und Skelettanomalien. Mehr als 80% Ein Verlust nach der Implantation wurde bei 1,0 mg / kg / Tag (ungefähr 0,5-mal) beobachtet die empfohlene menschliche Dosis basierend auf BSA).
Tägliche orale Verabreichung von Lenvatinibmesylat an schwangere Kaninchen während der Organogenese führten zu fetalem äußeren (kurzen Schwanz) viszerale (retroösophageale subclavianische Arterie) und Skelettanomalien bei Dosen größer oder gleich 0,03 mg / kg (ungefähr das 0,03-fache der menschlichen Dosis von 24 mg basierend auf der Körperoberfläche). Bei einer Dosis von 0,03 mg / kg erhöht Ein Verlust nach der Implantation, einschließlich eines Todesfalls am Fötus, wurde ebenfalls beobachtet. Lenvatinib war bei Kaninchen abortiv, was ungefähr zu späten Abtreibungen führte ein Drittel der Kaninchen, die mit einer Dosis von 0,5 mg / kg / Tag behandelt wurden (ungefähr das 0,5-fache der empfohlenen klinischen Dosis von 24 mg basierend auf BSA).
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle diskutiert auf dem Etikett:
- Hypertonie
- Herzfunktionsstörung
- Arterielle thromboembolische Ereignisse
- Hepatotoxizität
- Proteinurie
- Durchfall
- Nierenversagen und Beeinträchtigung
- Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung
- QT Intervallverlängerung
- Hypokalzämie
- Reversibles Posterior-Leukoenzephalopathie-Syndrom
- Hämorrhagische Ereignisse
- Beeinträchtigung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons Unterdrückung / Schilddrüsenfunktionsstörung
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Daten im Abschnitt Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln wider Exposition gegenüber LENVIMA als Einzelwirkstoff bei 261 DTC-Patienten (Studie 1) und LENVIMA + Everolimus bei 62 RCC-Patienten (Studie 2). Sicherheitsdaten aus dem Jahr 1160 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die LENVIMA als Einzelwirkstoff erhielten über mehrere klinische Studien hinweg wurde verwendet, um die Risiken von weiter zu charakterisieren schwerwiegende Nebenwirkungen. Im Großen und Ganzen Einzelwirkstoffpopulation, das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich 21-89 Jahre), die Der Dosisbereich betrug 0,2 mg bis 32 mg und die mittlere Expositionsdauer betrug 5,5 Monate.
Differenzierter Schilddrüsenkrebs
Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus Studie 1 die (2: 1) Patienten mit radioaktivem Jodrefraktär randomisierte differenzierter Schilddrüsenkrebs (RAI-refraktärer DTC) zu LENVIMA (n = 261) oder Placebo (n = 131). Die mittlere Behandlungsdauer war 16,1 Monate für LENVIMA und 3,9 Monate für Placebo. Unter 261 Patienten, die erhielt LENVIMA in Studie 1, Durchschnittsalter betrug 64 Jahre, 52% waren Frauen, 80% waren Weiß, 18% waren Asiaten und 2% waren Schwarze; 4% identifizierten sich als Hispanische oder lateinamerikanische Ethnizität.
In Studie 1 wurden die häufigsten Nebenwirkungen beobachtet in Mit LENVIMA behandelte Patienten (größer oder gleich 30%) waren in der Reihenfolge abnehmende Häufigkeit, Bluthochdruck, Müdigkeit, Durchfall, Arthralgie / Myalgie, verminderter Appetit, abnehmendes Gewicht, Übelkeit, Stomatitis, Kopfschmerzen, Erbrechen, Proteinurie, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom (PSA), Bauchschmerzen, und Dysphonie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (mindestens 2%) waren Lungenentzündungen (4%), Bluthochdruck (3%) und Dehydration (3%).
Nebenwirkungen führten zu einer Dosisreduktion von 68% Patienten, die LENVIMA erhalten, und 5% der Patienten, die Placebo erhalten; 18% von Patienten brachen LENVIMA ab und 5% brachen Placebo wegen Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 10%) führen zu Dosisreduktionen von LENVIMA waren Bluthochdruck (13%), Proteinurie (11%), verminderter Appetit (10%) und Durchfall (10%); die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 1%) was zum Absetzen von LENVIMA führte, waren Bluthochdruck (1%) und Asthenie (1%).
Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Patienten in Studie 1 bei mit LENVIMA behandelten Patienten häufiger Nebenwirkungen auftreten als Patienten, die in der doppelblinden Phase der DTC-Studie Placebo erhielten.
Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit
ein Unterschied zwischen den Gruppen von mehr als oder gleich 5% in allen Klassen oder
Größer oder gleich 2% in den Klassen 3 und 4
Unerwünschte Reaktion | LENVIMA 24 mg N = 261 |
Placebo N = 131 |
||
Alle Klassen (%) | Klasse 34 (%) | Alle Klassen (%) | Klasse 34 (%) | |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hypertoniea | 73 | 44 | 16 | 4 |
Hypotonie | 9 | 2 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Durchfall | 67 | 9 | 17 | 0 |
Übelkeit | 47 | 2 | 25 | 1 |
Stomatitisb | 41 | 5 | 8 | 0 |
Erbrechen | 36 | 2 | 15 | 0 |
Bauchschmerzenc | 31 | 2 | 11 | 1 |
Verstopfung | 29 | 0,4 | 15 | 1 |
Mundschmerzend | 25 | 1 | 2 | 0 |
Trockener Mund | 17 | 0,4 | 8 | 0 |
Dyspepsie | 13 | 0,4 | 4 | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||||
Müdigkeite | 67 | 11 | 35 | 4 |
Ödem peripher | 21 | 0,4 | 8 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Arthralgie / Myalgief | 62 | 5 | 28 | 3 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Gewicht verringert | 51 | 13 | 15 | 1 |
Verminderter Appetit | 54 | 7 | 18 | 1 |
Dehydration | 9 | 2 | 2 | 1 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 38 | 3 | 11 | 1 |
Dysgeusie | 18 | 0 | 3 | 0 |
Schwindel | 15 | 0,4 | 9 | 0 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Proteinurie | 34 | 11 | 3 | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||
Palmar-plantare Erythrodysästhesie | 32 | 3 | 1 | 0 |
Hautausschlagg | 21 | 0,4 | 3 | 0 |
Alopezie | 12 | 0 | 5 | 0 |
Hyperkeratose | 7 | 0 | 2 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Dysphonie | 31 | 1 | 5 | 0 |
Husten | 24 | 0 | 18 | 0 |
Nasenbluten | 12 | 0 | 1 | 0 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 12 | 0 | 3 | 0 |
Infektionen und Befall | ||||
Zahnärztliche und orale Infektionenh | 10 | 1 | 1 | 0 |
Harnwegsinfektion | 11 | 1 | 5 | 0 |
Herzerkrankungen | ||||
Elektrokardiogramm QT verlängert | 9 | 2 | 2 | 0 |
a Beinhaltet Bluthochdruck, hypertensive Krise, erhöht
Blutdruck diastolisch und erhöhter Blutdruck b Beinhaltet aphthous Stomatitis, Stomatitis, Glossitis und Mund Geschwüre und Schleimhautentzündungen c Beinhaltet Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen und Unterbauch Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Empfindlichkeit des Abdomens, Magenbeschwerden und Magen-Darm-Schmerzen d Beinhaltet Mundschmerzen, Glossodynie und oropharyngeale Schmerzen e Beinhaltet Asthenie, Müdigkeit und Unwohlsein f Beinhaltet muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten Arthralgie und Myalgie g Beinhaltet Makulaausschlag, makulopapulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag und Ausschlag h Beinhaltet Gingivitis, orale Infektion, Parotitis, Perikoronitis Parodontitis, Sialoadenitis, Zahnabszess und Zahninfektion |
Ein klinisch wichtiges Negativ Reaktion tritt bei mit LENVIMA behandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten Placebo zu erhalten, jedoch mit einer Inzidenz von weniger als 5%, war Lungenembolie (3%, einschließlich tödlicher Berichte gegenüber 2%).
Tabelle 5: Laboranomalien mit einem Unterschied von
mindestens ≥2% bei Ereignissen der Klassen 3 bis 4 und bei höherer Inzidenz in
Mit LENVIMA behandelte Patientena
Laboranomalie | LENVIMA 24 mg N = 258b |
Placebo N = 131b |
Klasse 3-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Chemie | ||
Kreatinin erhöht | 3 | 0 |
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht | 4 | 0 |
Aspartataminotransferase (AST) erhöht | 5 | 0 |
Hypokalzämie | 9 | 2 |
Hypokaliämie | 6 | 1 |
Lipase erhöht | 4 | 1 |
Hämatologie | ||
Die Thrombozytenzahl nahm ab | 2 | 0 |
a Mit mindestens 1 Grad Anstieg gegenüber dem Ausgangswert b Proband mit mindestens 1 Laborwert nach dem Ausgangswert |
Zusätzlich traten die folgenden Laboranomalien (alle Klassen) in mehr als 5% von auf Mit LENVIMA behandelte Patienten mit einer Rate, die zweifach oder höher war als in Patienten, die Placebo erhielten: Hypoalbuminämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypomagnesiämie, Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie, Hyperkalzämie Hypercholesterinämie, erhöhte Serumamylase und Hyperkaliämie.
Nierenzellkarzinom
Die unten beschriebenen Daten sind abgeleitet aus Studie 2, in der (1: 1: 1) Patienten mit nicht resezierbaren Patienten randomisiert wurden fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom (RCC) zu LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) oder Everolimus 10 mg (n = 50) einmal täglich. Diese Daten umfassen auch Patienten mit Dosissteigerung Teil der Studie, der LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (n = 11) erhielt. Das Die mediane Behandlungsdauer betrug 8,1 Monate für LENVIMA + Everolimus und 4,1 Monate für Everolimus. Unter 62 Patienten, die LENVIMA + Everolimus in erhielten In Studie 2 betrug das Durchschnittsalter 61 Jahre, 71% waren Männer und 98% waren Weiße.
Die häufigsten Nebenwirkungen beobachtet in der mit LENVIMA + Everolimus behandelten Gruppe (> 30%) in der Reihenfolge von abnehmende Häufigkeit, Durchfall, Müdigkeit, Arthralgie / Myalgie, verringert Appetit, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis / orale Entzündung, Bluthochdruck peripheres Ödem, Husten, Bauchschmerzen, Atemnot, Hautausschlag, Gewicht verringert, hämorrhagische Ereignisse und Proteinurie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5%) waren Nierenversagen (11%), Dehydration (10%), Anämie (6%) Thrombozytopenie (5%), Durchfall (5%), Erbrechen (5%) und Atemnot (5%).
Nebenwirkungen führten zu einer Dosis Reduktionen oder Unterbrechungen bei 89% der Patienten, die LENVIMA + Everolimus erhalten und 54% bei Patienten, die Everolimus erhalten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%), was zu Dosisreduktionen des mit LENVIMA + Everolimus behandelten führt Gruppe waren Durchfall (21%), Müdigkeit (8%), Thrombozytopenie (6%), Erbrechen (6%) Übelkeit (5%) und Proteinurie (5%).
Behandlungsabbruch fällig bei 29% der Patienten im LENVIMA + trat eine Nebenwirkung auf Everolimus-behandelte Gruppe und 12% der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe.
Tabelle 6 zeigt die nachteiligen Reaktionen bei> 15% der Patienten im LENVIMA + Everolimus-Arm.
Tabelle 6: Nebenwirkungen der Klassen 1 bis 4 in> 15% von
Patienten im LENVIMA + Everolimus Arm
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (N = 62) |
Everolimus 10 mg (N = 50) |
||
Klasse 1-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | Klasse 1-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Endokrine Störungen | ||||
Hypothyreose | 24 | 0 | 2 | 0 |
Magen-Darm-Störungen | ||||
Verstopfung | 16 | 0 | 18 | 0 |
Durchfall | 81 | 19 | 34 | 2 |
Dyspepsie / gastroösophagealer Reflux | 21 | 0 | 12 | 0 |
Bauchschmerzena | 37 | 3 | 8 | 0 |
Übelkeit | 45 | 5 | 16 | 0 |
Mundschmerzenb | 23 | 2 | 4 | 0 |
Stomatitis / orale Entzündungc | 44 | 2 | 50 | 4 |
Erbrechen | 48 | 7 | 12 | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||||
Müdigkeitd | 73 | 18 | 40 | 2 |
Peripheres Ödem | 42 | 2 | 20 | 0 |
Pyrexie / erhöhte Körpertemperatur | 21 | 2 | 10 | 2 |
Untersuchungen | ||||
Gewicht verringert | 34 | 3 | 8 | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 53 | 5 | 18 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Arthralgie / Myalgiee | 55 | 5 | 32 | 0 |
Brustschmerzen des Bewegungsapparates | 18 | 2 | 4 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 19 | 2 | 10 | 2 |
Psychiatrische Störungen | ||||
Schlaflosigkeit | 16 | 2 | 2 | 0 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Proteinurie / Urin-Protein vorhanden | 31 | 8 | 14 | 2 |
Nierenversagenf | 18 | 10 | 12 | 2 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Husten | 37 | 0 | 30 | 0 |
Dysphonie | 18 | 0 | 4 | 0 |
Dyspnoe / Wärmeleitfähigkeit | 35 | 5 | 28 | 8 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||||
Hautausschlagg | 35 | 0 | 40 | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hämorrhagische Ereignisseh | 32 | 6 | 26 | 2 |
Hypertonie / erhöhter Blutdruck | 42 | 13 | 10 | 2 |
a Beinhaltet Bauchbeschwerden
Magen-Darm-Schmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch b Beinhaltet Zahnfleischschmerzen, Glossodynie und oropharyngeale Schmerzen c Beinhaltet aphthous Stomatitis, Zahnfleischentzündung, Glossitis und Mundgeschwüre d Beinhaltet Asthenie, Müdigkeit, Lethargie und Unwohlsein e Beinhaltet Arthralgie, Rückenschmerzen, Extremitätsschmerzen und Bewegungsapparat Schmerz und Myalgie f Beinhaltet Blutkreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin-Nieren-Clearance verringert, Nephropathie toxisch, Nierenversagen, Niere akutes Versagen und Nierenfunktionsstörung g Beinhaltet Erythem, erythematösen Ausschlag, Genitalausschlag, Makulaausschlag makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustelförmiger Ausschlag und septisch Ausschlag h Beinhaltet hämorrhagischen Durchfall, Nasenbluten, Magenblutungen Hämarthrose, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, Lippenblutung, Nierenhämatom, und scrotales Hämatozele |
Tabelle 7: Laboranomalien 3. bis 4. Grades in ≥
3% der Patienten im LENVIMA + Everolimus Arma, b
Laboranomalie | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg N = 62 |
Everolimus 10 mg N = 50 |
Klasse 3-4 (%) | Klasse 3-4 (%) | |
Chemie | ||
Aspartataminotransferase (AST) erhöht | 3 | 0 |
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht | 3 | 2 |
Die alkalische Phosphatase nahm zu | 3 | 0 |
Hyperkaliämie | 6 | 2 |
Hypokaliämie | 6 | 2 |
Hyponatriämie | 11 | 6 |
Hypokalzämie | 6 | 2 |
Hypophosphatämie | 11 | 6 |
Hyperglykämie | 3 | 16 |
Hypertriglyceridämie | 18 | 18 |
Erhöhtes Cholesterin | 11 | 0 |
Kreatinkinase erhöht | 3 | 4 |
Lipase erhöht | 13 | 12 |
Hämatologie | ||
Hämoglobin nahm ab | 8 | 16 |
Die Thrombozytenzahl nahm ab | 5 | 0 |
Die Lymphozytenzahl nahm ab | 10 | 20 |
a Mit mindestens 1 Grad Anstieg gegenüber dem Ausgangswert b Proband mit mindestens 1 Laborwert nach dem Ausgangswert |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von LENVIMA nach der Zulassung identifiziert. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.
Magen-Darm-Störungen: Pankreatitis, Amylase erhöht
Hepatobiliäre Störungen: Cholezystitis
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit LENVIMA Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung wird nicht erwartet, dass Lenvatinib ist dialyzierbar. Nebenwirkungen bei Patienten Der Erhalt von Einzeldosen von LENVIMA von bis zu 40 mg war ähnlich wie bei den Nebenwirkungen Ereignisse, die in den klinischen Studien bei der empfohlenen Dosis für DTC und berichtet wurden RCC .
Herzelektrophysiologie
Eine Einzeldosis von 32 mg (1,3-fache der empfohlenen Tagesdosis Dosis) von Lenvatinib verlängerte das QT / QTc-Intervall in einer gründlichen QT-Studie nicht bei gesunden Probanden. In klinischen Studien wurde jedoch eine QT-Verlängerung beobachtet.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von LENVIMA Zeit bis zum Peak-Plasma Die Konzentration (Tmax) trat typischerweise 1 bis 4 Stunden nach der Dosis auf. Die Verabreichung mit Nahrungsmitteln hatte keinen Einfluss auf das Absorptionsgrad, nahm jedoch ab die Absorptionsrate und verzögerte den mittleren Tmax von 2 Stunden auf 4 Stunden.
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die einzeln und verabreicht wurden einmal täglich mehrere Dosen von LENVIMA, dem maximalen Lenvatinib-Plasma Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) proportional über den Dosisbereich von 3,2 bis 32 mg mit einem Median erhöht Akkumulationsindex von 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg).
Verteilung
In vitro Bindung von Lenvatinib an menschliche Plasmaproteine lag zwischen 98% und 99% (0,3 - 30 μg / ml). In vitro, der Lenvatinib Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma lag zwischen 0,589 und 0,608 (0,1 - 10) μg / ml).
Basierend auf in vitro Daten, Lenvatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP, jedoch kein Substrat für Bio-Anionentransporter (OAT) 1, OAT3, organisches Anion, das Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, organisches Kation transportiert Transporter (OCT) 1, OCT2 oder die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP).
Beseitigung
Die Plasmakonzentrationen gingen im Folgenden bioexponentiell zurück Cmax. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lenvatinib betrug ungefähr 28 Stunden.
Stoffwechsel
CYP3A ist eines der wichtigsten metabolischen Enzyme von Lenvatinib. Die Hauptstoffwechselwege für Lenvatinib beim Menschen wurden als identifiziert enzymatische (CYP3A und Aldehydoxidase) und nicht enzymatische Prozesse.
Ausscheidung
Zehn Tage nach einmaliger Verabreichung von radioaktiv markierten Lenvatinib an 6 Patienten mit soliden Tumoren, ungefähr 64% und 25% der radioaktiv markierte sich im Kot bzw. Urin.