Lasma

Allgemeine Überlegungen

Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Rate der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z.400-1600 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern im Alter von 1-9 Jahren). Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel, in einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen <60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern von 1-9 Jahren, Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt bei etwa 30% der Patienten <10 µg / ml, 10-20 µg / ml bei etwa 50% und 20-30 µg / ml bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Peak-Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen individualisiert werden, um ein Dos e zu erreichen, das einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.

Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird, wenn dies als klinisch angezeigt beurteilt wird, und zwar in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllinkonzentrationen im Serum den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die nachteilige Auswirkungen hat, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).

Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine dazwischenliegenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten die Theophyllinkonzentrationen im Serum in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen überwacht werden, z.alle 24 Stunden.

Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.

Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosierungstitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Theophyllin-Konzentrationen im Serum. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für die Anpassung des Dos-Alters dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einem unerwartet starken Anstieg der Serum-Theophyllin-Konzentration zu verringern.

Tabelle V: Dosierungsinitiierung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*

A. Kleinkinder <1 Jahr alt.

1. Erstdosierung.

1. Vorzeitige Neugeborene:
   1. <24 Tage nach dem Geburtsalter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
   2. ≥ 24 Tage nach dem Geburtsalter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden
2. Vollzeit Säuglinge und Säuglinge bis 52 Wochen:
3. Tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen) + 5,0] x (kg Körper Wt).
   1. bis zum Alter von 26 Wochen; Teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die in Intervallen von 8 Stunden verabreicht werden.
   2. > 26 Wochen alt; Teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die in Intervallen von 6 Stunden verabreicht werden.

2. Endgültige Dosierung.

Angepasst, um eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum von 5-10 µg / ml bei Neugeborenen und 10-15 µg / ml bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die Zeit, die erforderlich ist, um den stationären Zustand zu erreichen, eine Funktion der theophyllinischen Halbwertszeit ist, Es können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um bei einem vorzeitigen Neugeborenen einen stationären Zustand zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling nur 2-3 Tage erforderlich sein können, ohne dass andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance vorliegen, wenn keine Ladedosis vorliegt. Wenn eine Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor der stationäre Zustand erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die Serum-Theophyllin-Konzentration <10 µg / ml beträgt

B. Kinder (1-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne riskante Faktoren für eine beeinträchtigte Clearance.

C. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht machbar ist, Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen

Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg / Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

D. Ladedosis für akute Bronchodilatation

Ein inhalativer Beta-2-selektiver Agonist, allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid, ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen reversibler Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, weniger wirksam als ein inhalierter Beta-2-selektiver Agonist und bietet keinen zusätzlichen Nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn kein inhalativer oder parenteraler Beta-Agonist verfügbar ist, kann eine Ladedosis eines oralen Theophyllins mit sofortiger Freisetzung als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg / kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, erzeugt eine durchschnittliche maximale Theophyllinkonzentration im Serum von 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml). Wenn die Dosierung von Theophyllin über die Ladedosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in den Abschnitten A.1.b.B.3 oder C. oben sollten verwendet und die Theophyllinkonzentration im Serum in Intervallen von 24 Stunden überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.

* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch überdurchschnittliche Dosisanforderungen identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchssymptome aufgrund niedriger Talspiegel vor der nächsten Dosis zu vermeiden. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.

Tabelle VI: Dosisanpassung unter Führung der Serum-Theophyllin-Konzentration

Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Allgemeine Überlegungen

Die Steady-State-Serum-Lasma-Konzentration ist eine Funktion der Infusionsrate und der Lasma-Clearance-Rate beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Geschwindigkeit der Lasma-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine Serum-Lasma-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Lasma-Clearance verändern. Für eine bestimmte Population gibt es keine Einzeldosis von Lasma, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Lasma-Dosis, die zur Erzielung einer therapeutischen Serum-Lasma-Konzentration in einer bestimmten Population erforderlich ist, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Lasma-Konzentrationen führen. Die Lasma-Dosis muss auf der Grundlage von Lasma-Konzentrationsmessungen im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.

Wenn Lasma als akuter Bronchodilatator verwendet wird, ist das Ziel, eine therapeutische Serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen Ladedosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die Serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen Beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:

C = LD / V

Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l / kg angenommen wird (tatsächlicher Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 l / kg), führt jede mg / kg (ideales Körpergewicht) von Lasma, die als Beladungsdosis über 30 Minuten verabreicht wird, zu durchschnittlich 2 µg / ml Anstieg der Lasma-Serumkonzentration.

Deshalb, bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Lasma erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Lasma von 4,6 mg / kg, berechnet auf Basis des idealen Körpergewichts und über 30 Minuten verabreicht, im Durchschnitt, erzeugt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 µg / ml mit einem Bereich von 6 bis 16 µg / ml. Wenn eine Ladedosis bei dem Patienten erforderlich wird, der bereits Lasma erhalten hat, Eine Schätzung der Serumkonzentration basierend auf der Geschichte ist unzuverlässig, und eine sofortige Bestimmung des Serumspiegels ist angezeigt. Die Ladedosis kann dann wie folgt bestimmt werden:

D = (gewünschtes C-gemessenes C) (V)

Wobei D die Beladungsdosis ist, C die Serum-Lasma-Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann mit 0,5 l / kg angenommen werden und die gewünschte Serumkonzentration sollte konservativ sein (z.B., 10 µg / ml), um die Variabilität des Verteilungsvolumens zu berücksichtigen. Eine Ladedosis sollte nicht vor Erhalt einer Serum-Lasma-Konzentration verabreicht werden, wenn der Patient in den letzten 24 Stunden Lasma erhalten hat.

Eine Serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen Beladungsdosis erhalten wird, kann nach Abschluss der Verteilung verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender Beladungsdosen zu bewerten, sofern dies klinisch angezeigt ist, und um die weitere Therapie voranzutreiben. Sobald mit einer Beladungsdosis (en) eine Serumkonzentration von 10 bis 15 µg / ml erreicht wurde, wird eine konstante intravenöse Infusion gestartet. Die Verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die Population und wird berechnet, um eine Zielserumkonzentration von 10 µg / ml zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel, bei rauchfreien Erwachsenen, Einleitung einer konstanten intravenösen Lasma-Infusion von 0,4 mg / kg / h nach Abschluss der Ladedosis, im Durchschnitt, führt zu einer stationären Konzentration von 10 µg / ml mit einem Bereich von 7-26 µg / ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind beim durchschnittlichen Kind ähnlich (Alter 1 bis 9 Jahre) erhält eine Beladungsdosis von 4,6 mg / kg Lasma, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0,8 mg / kg / h. Da die Lasma-Clearance zwischen den Patienten sehr unterschiedlich ist, steigen oder fallen die Serumkonzentrationen, wenn sich die Clearance des Patienten signifikant vom mittleren Populationswert unterscheidet, der zur Berechnung der anfänglichen Infusionsrate verwendet wird. Daher sollte eine zweite Serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der konstanten Infusion erhalten werden (z.B., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für nicht rauchende Erwachsene; sehen Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der Dosis nach dem Laden ansammelt oder abnimmt. Wenn der Pegel infolge einer überdurchschnittlichen Clearance abnimmt, kann eine zusätzliche Ladedosis verabreicht und / oder die Infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu, wenn die zweite Stichprobe ein höheres Niveau zeigt, Eine Akkumulation des Arzneimittels kann angenommen werden, und die Infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 µg / ml überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später entnommen, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in Intervallen von 24 Stunden, um Änderungen auszugleichen, wenn sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der Serumkonzentration während der kritischsten Phase des Verlaufs des Patienten.

Bei Patienten mit Cor pulmonale, Herzdekompensation oder Leberfunktionsstörung oder bei Patienten, die die Lasma-Clearance deutlich reduzieren (z.B., Cimetidin) sollte die anfängliche Lasma-Infusionsrate 17 mg / h nicht überschreiten, es sei denn, die Serumkonzentrationen können in Abständen von 24 Stunden überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der stationäre Zustand erreicht ist.

Lasma verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Lasma-Infusionsraten nach einer geeigneten Beladungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Anpassung der Lasma-Dosierung basierend auf den Lasma-Serumkonzentrationen. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einem unerwartet starken Anstieg der Lasma-Serumkonzentration zu verringern.

Tabelle V. Anfängliche Lasma-Infusionsraten nach einer geeigneten Beladungsdosis.

Tabelle VI. Enddosierungsanpassung unter der Leitung der Serum-Lasma-Konzentration.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Allgemeine Überlegungen

Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® ist wie andere Theophyllin-Produkte mit verlängerter Freisetzung für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten gedacht, bei denen eine akute Episode von Bronchospasmus (im Zusammenhang mit Asthma, chronischer Bronchitis oder Emphysem) auftritt. Solche Patienten erfordern eine rasche Linderung der Symptome und sollten mit einer sofortigen Freisetzung oder intravenösen Theophyllinpräparation (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.

Patienten, die Theophyllin normal oder langsam metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für eine einmal tägliche Dosierung mit Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (z.Die jungen, rauchenden und einigen nicht rauchenden Erwachsenen, die am Ende eines Dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, benötigen entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, und werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan mit zweimal täglicher Dosierung kontrolliert . Bei Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, treten mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große Unterschiede in Bezug auf Spitzenströme auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® sein.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden Morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.

Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von Theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung in der Nacht (nach dem Abendessen) zu Serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der Wachstunden aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog- und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenös verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der Morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.

Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions- und / oder Clearance-Raten von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu den nächtlichen Serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Untersuchungen. Daher wird dies nicht empfohlen

Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal tägliches Produkt) wird nachts verabreicht.

Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (d. H. eine Dosis von 900 mg oder mehr oder 13 mg / kg, was auch immer weniger ist) sollte Lasma nicht nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des maximalen Serumspiegels und des Ausmaßes der Absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Drogen und Lebensmitteln).

Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Rate der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z.400-1600 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern im Alter von 1-9 Jahren). Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel, in einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern von 1-9 Jahren, Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt bei etwa 30% der Patienten <10 µg / ml, 10-20 µg / ml bei etwa 50% und 20-30 µg / ml bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Theophyllin-Konzentrationsmessungen im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.

Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird, wenn dies als klinisch angezeigt beurteilt wird, und zwar in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllinkonzentrationen im Serum den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die nachteilige Auswirkungen hat, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).

Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine dazwischenliegenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten die Theophyllinkonzentrationen im Serum in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen überwacht werden, z.alle 24 Stunden.

Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosierungstitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Theophyllin-Konzentrationen im Serum. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwartet starken Erhöhungen der Serum-Theophyllin-Konzentration zu verringern.

Tabelle V. Dosierungsinitiierung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*

B. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen:

Bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg / Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch überdurchschnittliche Dosisanforderungen identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchssymptome aufgrund niedriger Talspiegel vor der nächsten Dosis zu vermeiden. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.

Tabelle VI. Dosisanpassung durch Serum-Theophyllin-Konzentration.

Lasma Elixir ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Lasma bei 5% Dextrose-Injektionen USP ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Lasma oder andere Komponenten im Produkt in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Lösungen, die Dextrose enthalten, können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Mais oder Maisprodukte kontraindiziert sein.

Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Gleichzeitige Krankheit

Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der gleichzeitigen Erkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:

Aktive Magengeschwürkrankheit
Krampfstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)

Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance verringern

Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis

wird in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, es kann eine schwere und möglicherweise tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Theophyllin-Anwendung und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden

Alter
Neugeborene (zeitlich und verfrüht)
Kinder <1 Jahr
Ältere (> 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor pulmonale
Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen im Alter von <3 Monaten
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Einstellung des Rauchens
Arzneimittelwechselwirkungen
Zugabe eines Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus erythromycin, Tacrin hemmt, oder Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus verbessert (z., Carbamazepin, Rifampin).
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Tabelle II).

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen

Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit der Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die Aserum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die nachteilige Wirkungen hervorruft, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind. Zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).

Dosierung steigt

Eine Erhöhung der Dosis von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur einen geringen zusätzlichen Nutzen für inhalative Beta-selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration sollte der Kliniker prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das verschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. H.Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhungen auf etwa 25% der vorherigen täglichen Gesamtdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Theophyllin-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte Dosis von Theophyllin sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die endgültige Dosis von der Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und des klinischen Ansprechens des Patienten geleitet wird (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).

Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen

Messungen der Serum-Theophyllin-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:

1. Zu Beginn der Therapie als Leitfaden für die endgültige Dosisanpassung nach der Titration.
2. Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
3. Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen.
4. Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z.Fieber> 102 ° F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Arzneimittel werden zugesetzt oder abgesetzt.

Um eine Dosiserhöhung zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllinkonzentration im Serum erhalten werden. 1-2 Stunden nach einer Dosis im Steady-State. Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3 Tagen Dosierung erreicht, wenn keine Dosen versäumt wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine Talspiegelkonzentration (d.h., am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die maximale Theophyllinkonzentration im Serum zwei- oder öfter höher sein kann als die Talspiegelkonzentration mit einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung. Wenn die Serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte, wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen, die Serumprobe so bald wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis dem Kliniker unverzüglich gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine Serumproteinbindung besteht (z.Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration von ungebundenem Theophyllin sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen

Die Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Anpassung der Dosierung verwendet werden.

Auswirkungen auf Labortests

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungen, Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml erhöht die Plasmaglukose geringfügig (von einem Mittelwert von 88 mg% bis 98 mg%) Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl bis 6 mg / dl) freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq / l bis 800 μeq / l) Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl) HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl) HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinfreie Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 µg / 24 Stunden). Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Theophyllin). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus.

Theophyllin wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paarungspaaren von B6C3F verabreicht₁ Mäuse in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden.

In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen Theophyllin in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.

Schwangerschaft

Kategorie C: Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Zusätzlich gibt es keine Teratogenitätsstudien an Nicht-Nagetieren (z., Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg / kg teratogen ist, ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m-Basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg / kg, ungefähr das 3,0-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne maternale Toxizität beobachtet.

Stillende Mütter

Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Theophyllinkonzentrationen im Serum auf.

Pädiatrische Anwendung

Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe Theophyllin verschrieben wird.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Theophyllin-Konzentrationen im Serum als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Theophyllin-Dosen über 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

WARNHINWEISE

Gleichzeitige Krankheit

Lasma sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der gleichzeitigen Erkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:

Aktive Magengeschwürkrankheit Krampfstörungen Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)

Bedingungen, die die Lasma-Freigabe verringern

Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Lasma-Clearance. Wenn die Infusionsrate in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen verringert wird, kann eine schwere und möglicherweise tödliche Lasma-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Verwendung von Lasma und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Lasma-Serumkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden:

Alter

Neugeborene (zeitlich und verfrüht) Kinder <1 Jahr Ältere (> 60 Jahre)

Gleichzeitige Krankheiten

Akutes Lungenödem Herzinsuffizienz Cor-Pulmonale Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen <3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock

Einstellung des Rauchens

Arzneimittelwechselwirkungen

Zugabe eines Arzneimittels, das den Lasma-Metabolismus hemmt (z.B., Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Lasma-Metabolismus verbessert (z.B., Carbamazepin, Rifampin). (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN, Tabelle ll.)

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Lasma-Toxizität vorliegen

Wenn ein Patient, der Lasma erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der Lasma-Toxizität entwickelt (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse Infusion gestoppt und eine Serum-Lasma-Konzentration sofort gemessen werden.

Dosierung steigt

Eine Erhöhung der intravenösen Lasma-Dosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die Lasma-Konzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml

Da die Lasma-Clearance-Rate dosisabhängig sein kann (d.h., Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung des Infusionsratenanstiegs auf etwa 25% der vorherigen Infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Lasma-Serumkonzentration (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).

Lösungen, die Dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten aufgrund der Möglichkeit einer Agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut über dasselbe Infusionsset verabreicht werden.

Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann eine Flüssigkeitsüberladung verursachen, die zu einer Verdünnung der Serumelektrolytkonzentrationen, Überhydratation, verstopften Zuständen oder Lungenödem führt.

Weil die Dosierungen dieser Medikamente auf das Ansprechen titriert sind (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG), In 5% Dextrose Injection USP sollten keine Additive an Lasma hergestellt werden

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Vor Beginn der Lasma-Therapie und vor der Erhöhung der Lasma-Dosis sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Lasma-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE).

Überwachung der Serum-Lasma-Konzentrationen

Messungen der Serum-Lasma-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Lasma-Konzentration wie folgt gemessen werden:

1. Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
2. Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Lasma-Toxizität vorliegen.
3. Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, eine Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Lasma-Clearance verändern kann (z.B., Fieber> 102 ° F über ≥ 24 Stunden, Hepatitis oder in den aufgeführten Medikamenten Tabelle ll werden hinzugefügt oder eingestellt).

Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden kein Lasma erhalten haben, Eine Serumkonzentration sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen Ladedosis gemessen werden, um festzustellen, ob die Serumkonzentration <10 µg / ml beträgt, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen Ladedosis oder> 20 µg / ml hinweist, was darauf hinweist, dass der Beginn der Konstanten verzögert werden muss IV Infusion. Sobald die Infusion begonnen hat, sollte nach einer erwarteten Halbwertszeit eine zweite Messung durchgeführt werden (z.B., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei nicht rauchenden Erwachsenen; sehen Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in die sich die Serumkonzentration geändert hat. Die Infusionsrate kann dann angepasst werden, bevor der stationäre Zustand erreicht ist, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Lasmakonzentration erreicht wird.

Wenn ein Patient Lasma in den letzten 24 Stunden erhalten hat, sollte die Serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen Ladedosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn eine Ladedosis nicht angezeigt ist (d.h., Die Serum-Lasma-Konzentration beträgt ≥ 10 µg / ml. Eine zweite Messung sollte wie oben zu gegebener Zeit nach Beginn der intravenösen Infusion durchgeführt werden. Wenn andererseits eine Ladedosis angezeigt ist (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG Zur Anleitung zur Auswahl der geeigneten Beladungsdosis sollte nach der Beladungsdosis eine zweite Blutprobe und nach Beginn der konstanten Infusion eine dritte Probe eine erwartete Halbwertszeit erhalten werden, um die Richtung zu bestimmen, in die sich die Serumkonzentration geändert hat .

Sobald die oben genannten Verfahren zur Einleitung der intravenösen Lasma-Infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Lasma-Konzentration in Intervallen von 24 Stunden für die Dauer der Infusion entnommen werden. Die Lasma-Infusionsrate sollte je nach Lasma-Serumspiegel erhöht oder verringert werden.

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Lasma-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse Infusion abgebrochen und eine Serumprobe für die Lasma-Konzentration so bald wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis dem Kliniker unverzüglich gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine verminderte Serumproteinbindung besteht (z.B., Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration von ungebundenem Lasma sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen

Die Speichelkonzentrationen von Lasma können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Anpassung der Dosierung verwendet werden.

Klinische Bewertungen und regelmäßige Laborbestimmungen sind erforderlich, um Änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der Elektrolytkonzentrationen und des Säure-Base-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder wenn der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.

Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Serie.

Wenn die Verabreichung von einer Pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, dass die Pumpwirkung eingestellt wird, bevor der Behälter trocken läuft oder Luftembolien auftreten können.

Diese Lösungen sind zur intravenösen Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichungsvorrichtung mindestens alle 24 Stunden auszutauschen.

Nur verwenden, wenn die Lösung klar ist und der Behälter und die Dichtungen intakt sind.

Auswirkungen auf Labortests

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung erhöht Lasma bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml die Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%) und Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl) geringfügig auf 6 mg / dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq / L bis 800 µEq / l, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl), HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinärfrei Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 63 / h). Lasma bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Lasma). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Lasma bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus. Lasma wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie, Lasma, Paarungspaare von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120 verabreicht, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Lasma F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.

Schwangerschaft

KATEGORIE C: Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Zusätzlich gibt es keine Teratogenitätsstudien an Nicht-Nagetieren (z.B., Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Lasma bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg / kg teratogen ist, ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg / kg, ungefähr das 3,0-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne maternale Toxizität beobachtet.

Stillende Mütter

Lasma wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Lasma-Konzentration in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Lasma pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Lasma pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Lasma-Serumkonzentrationen auf.

Pädiatrische Anwendung

Lasma ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Die konstante Infusionsrate von intravenösem Lasma muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Lasma-Clearance-Rate über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Lasma-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Serum-Lasma-Konzentrationen erforderlich, wenn Lasma pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Lasma als jüngere Patienten. Die Lasma-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Lasma-Serumkonzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Lasma-Infusionsrate führt. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Lasma-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Lasma zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Infusionsrate von Lasma bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg / h nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die Lasma-Konzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml (siehe) DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Bei älteren Patienten sollte eine Lasma-Infusionsrate von mehr als 17 mg / h mit Vorsicht verschrieben werden.

WARNHINWEISE

Gleichzeitige Krankheit

Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der gleichzeitigen Erkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:

Aktive Magengeschwürkrankheit
Krampfstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)

Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance verringern

Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann eine schwere und möglicherweise tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Theophyllin-Anwendung und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden:

Alter

Neugeborene (zeitlich und verfrüht)
Kinder <1 Jahr
Ältere (> 60 Jahre)

Gleichzeitige Krankheiten

Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor-Pulmonale
Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen im Alter von <3 Monaten
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock

Einstellung des Rauchens

Arzneimittelwechselwirkungen

Zugabe eines Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus hemmt (z.Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus verbessert (z., Carbamazepin, Rifampin) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGENINTERAKTIONEN, Tabelle II).

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen

Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine Serum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die nachteilige Wirkungen hervorruft, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind. Zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).

Dosierung steigt

Eine Erhöhung der Dosis von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin der inhalativen Beta nur einen geringen zusätzlichen Nutzen bringt₂ -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide unter diesen Umständen und erhöht das Risiko von Nebenwirkungen. Eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das verschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. H.Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhungen auf etwa 25% der vorherigen täglichen Gesamtdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Theophyllin-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte Dosis von Theophyllin sollte niedrig sein und, wenn toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam anstieg, wobei die endgültige Dosis durch Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und des klinischen Ansprechens des Patienten geleitet wurde (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).

Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen

Messungen der Serum-Theophyllin-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:

1. Zu Beginn der Therapie als Leitfaden für die endgültige Dosisanpassung nach der Titration.
2. Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
3. Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen.
4. Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z.Fieber> 102 ° F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Arzneimittel werden zugesetzt oder abgesetzt.

Um eine Dosiserhöhung zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllinkonzentration im Serum erhalten werden. 12 Stunden nach einer Dosis im Steady-State (der erwartete maximale Theophyllin-Konzentrationsbereich im Serum liegt zwischen 5 und 15 µg / ml). Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3 Tagen Dosierung erreicht, wenn keine Dosen versäumt wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine Talspiegelkonzentration (d.h., am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die maximale Theophyllinkonzentration im Serum zwei- oder öfter höher sein kann als die Talspiegelkonzentration mit einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung. Wenn die Serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte die Serumprobe so schnell wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem medizinischen Fachpersonal gemeldet werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine Serumproteinbindung besteht (z.Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration an ungebundenem Theophyllin sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen. Die Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig zur Anpassung der Dosierung ohne spezielle Techniken verwendet werden .

Auswirkungen auf Labortests

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungen, Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml erhöht die Plasmaglukose geringfügig (von einem Mittelwert von 88 mg% bis 98 mg%) Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl bis 6 mg / dl) freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq / L bis 800 µEq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl) HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl) HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinfreie Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 µg / 24 Stunden). Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Theophyllin). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus.

Theophyllin wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m) verabreicht² Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen Theophyllin in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m) verabreicht² Basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.

Schwangerschaft

Kategorie C

In Studien, in denen trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.

In Studien mit Mäusen wurde eine intraperitoneale Einzeldosis von 100 mg / kg und mehr (ungefähr gleich der empfohlenen oralen Höchstdosis für Erwachsene mit mg / m)² Basis) während der Organogenese erzeugte Gaumenspalten und digitale Anomalien. Mikromelie, Mikrongathie, Keulenfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und Embryolethalität wurden bei Dosen beobachtet, die ungefähr das Zweifache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m betragen² Basis.

In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, wurde eine orale Dosis von 150 mg / kg / Tag (ungefähr das Zweifache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m) verabreicht² Basis) verursachte digitale Anomalien. Embryolethalität wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m² Basis).

In einer Studie, in der trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese verabreicht wurden, wurde eine intravenöse Dosis von 60 mg / kg / Tag (ungefähr das Zweifache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m)² Basis), die den Tod eines Rehs und klinische Anzeichen bei anderen verursachte, Gaumenspalten erzeugte und embryolethal war. Dosen bei und über 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene mit mg / m² Basis) erhöhte die Inzidenz von Skelettvariationen.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mütter

Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Theophyllinkonzentrationen im Serum auf.

Pädiatrische Anwendung

Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe Theophyllin verschrieben wird.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten. Die Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30% verringert. Die Theophyllin-Clearance kann durch gleichzeitige Krankheiten bei älteren Menschen weiter verringert werden, die die Clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Serumspiegel und die potenzielle Toxizität erhöhen können. Diese Erkrankungen umfassen eine beeinträchtigte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Herzinsuffizienz, Lebererkrankung und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Beachtung der Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml (siehe) DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Theophyllin-Dosen über 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

Mit Theophyllin assoziierte Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild, wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum <20 µg / ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum jedoch 20 µg / ml überschreiten, führt Theophyllin zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und unlösbaren Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllin-Therapie bei Dosen eingeleitet wird, die höher sind als die empfohlenen Anfangsdosen (z.,> 300 mg / Tag bei Erwachsenen und> 12 mg / kg / Tag bei Kindern über> 1 Jahr). Während des Beginns der Theophyllin-Therapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter. Dieses Ansprechen bleibt jedoch selten bestehen.

Der Beginn der Theophyllin-Therapie bei einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration auf eine vorbestimmte altersbedingte Maximaldosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten ( <3% der Kinder und <10% der Erwachsenen) Die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bleiben während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzen-Serum-Theophyllin-Konzentrationen im therapeutischen Bereich (d.h.10-20 µg / ml). Eine Dosisreduktion kann die koffeinartigen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern. Anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllin-Therapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.

Andere Nebenwirkungen, über die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurde, sind Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie infolge von COPD, Multifokale atriale Tachykardie und Flattern wurden bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen ≥ 15 µg / ml berichtet. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml kann sekundär zu einer verringerten Proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Die klinischen Eigenschaften der Anfälle, die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurden, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Theophyllin-Konzentrationen im Serum infolge einer Überdosierung verbunden waren (d. H.Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne Antikonvulsivum-Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Rückständen.

Tabelle IV: Manifestationen der Theophyllin-Toxizität.*

Mit Lasma verbundene Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild, wenn die Lasma-Serumkonzentrationen <20 µg / ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die Lasma-Serumkonzentrationen jedoch 20 µg / ml überschreiten, führt Lasma zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und unlösbaren Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Andere Nebenwirkungen, über die bei Lasma-Serumkonzentrationen <20 µg / ml berichtet wurde, sind Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie infolge von COPD wurde über multifokale atriale Tachykardie und Flattern bei Lasma-Serumkonzentrationen berichtet. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Lasma-Serumkonzentrationen <20 µg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Lasma-Konzentrationen <20 µg / ml kann sekundär zu einer verringerten Proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Lasma-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Die klinischen Merkmale der bei Patienten mit Serum-Lasma-Konzentrationen <20 µg / ml berichteten Anfälle waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Lasma-Serumkonzentrationen infolge einer Überdosierung verbunden waren (d.h., Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne Antikonvulsivum-Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Rückständen. Bei einem Patienten mit Hyperthyreose bei therapeutischen Lasma-Konzentrationen wurde über Hyperkalzämie berichtet (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Tabelle IV. Manifestationen der Lasma-Toxizität.*

Zu den Reaktionen, die aufgrund der Lösung oder der Verabreichungstechnik auftreten können, gehören fieberhafte Reaktionen, Infektionen an der Injektionsstelle, venöse Thrombosen oder Venenentzündungen, die sich von der Injektionsstelle aus erstrecken, Extravasation und Hypervolämie.

Mit Theophyllin assoziierte Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild, wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum <20 µg / ml betragen und hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit bestehen. Wenn die maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum jedoch 20 µg / ml überschreiten, führt Theophyllin zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und unlösbaren Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllin-Therapie bei Dosen eingeleitet wird, die höher sind als die empfohlenen Anfangsdosen (z.,> 300 mg / Tag bei Erwachsenen und> 12 mg / kg / Tag bei Kindern über 1 Jahr). Während des Beginns der Theophyllin-Therapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter. Dieses Ansprechen bleibt jedoch selten bestehen. Der Beginn der Theophyllin-Therapie bei einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration auf eine vorbestimmte altersbedingte Maximaldosis verringert die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<3% der Kinder und <10% der Erwachsenen) bleiben die koffeinähnlichen Nebenwirkungen während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei maximalen Theophyllinkonzentrationen im Serum im therapeutischen Bereich (d. H.10-20 µg / ml). Eine Dosisreduktion kann die koffeinartigen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern. Anhaltende Nebenwirkungen sollten jedoch zu einer Neubewertung der Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllin-Therapie und des potenziellen therapeutischen Nutzens einer alternativen Behandlung führen.

Andere Nebenwirkungen, über die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurde, sind Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Skelettmuskelzittern und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie infolge von COPD, Multifokale atriale Tachykardie und Flattern wurden bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen ≥ 15 µg / ml berichtet. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml bei Patienten mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml kann sekundär zu einer verringerten Proteinbindung sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Die klinischen Eigenschaften der Anfälle, die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml berichtet wurden, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Theophyllin-Konzentrationen im Serum infolge einer Überdosierung verbunden waren (d. H.Sie waren im Allgemeinen vorübergehend, wurden oft ohne Antikonvulsivum-Therapie gestoppt und führten nicht zu neurologischen Rückständen.

Tabelle IV. Manifestationen der Theophyllin-Toxizität.*

Allgemeines

Die Chronizität und das Muster der Theophyllin-Überdosierung beeinflussen die klinischen Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis erheblich. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute Überdosierung, d.h.Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg / kg) im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikationsfehler und (2) chronischer Überdosierung, d.h.Einnahme wiederholter Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten übermäßig hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-Überdosierung sind Patienten- oder Pflegekräftefehler bei der Dosierung, Kliniker, der eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren verschreibt, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die Serum-Theophyllin-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Eine schwere Toxizität aufgrund einer Überdosierung mit Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens betrug die Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen bei chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie, unter 6000 Blutproben, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wurden, aus irgendeinem Grund, von Patienten, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% lagen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml und 3% waren> 30 µg / ml. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml zeigten eine oder mehrere Manifestationen von Toxizität, während> 90% der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen> 30 mcg / mxical waren. In anderen Berichten wird eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen> 30 µg / ml beobachtet

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen, Bei Patienten mit akuter Überdosierung treten weniger Anfälle auf als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Theophyllinkonzentration im Serum beträgt> 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml auftreten. Die Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Theophyllinkonzentration im Serum; Patienten> 60 Jahre haben nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Eine bereits bestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation, z.Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko, und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung gemäß der Art der Überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt

Andere Manifestationen der Theophyllin-Toxizität sind ein Anstieg des Serumcalciums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Rückgang des Serumphosphats und -magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und eine Harnverhaltung bei Männern mit obstruktiver Uropathie.

Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine Antikonvulsivum-Therapie und können bei nicht schneller Kontrolle zu irreversiblen Hirnverletzungen führen. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist am häufigsten sekundär zu einem Herzstillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmusstörungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosis oder eines Serums

Theophyllinkonzentrationen> 30 µg / ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter ansteigen.)

1. Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Behandlung an ein regionales Giftzentrum, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
2. Unterstützung des Instituts, einschließlich Einrichtung des intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographische Überwachung.
3. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Theophyllin-induzierten Anfällen verbunden sind, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden, z., Diazepam, in Schritten von 0,1-0,2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital behandelt werden (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten). Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin beim Abbruch von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung der durch Theophyllin induzierten Anfälle erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Kliniker sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die respirationsdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva. Ein durch Barbiturat induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für durch Theophyllin freigesetzte endogene Katecholamine sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierungsmittel allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die Manifestationen des Bewegungsapparates abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
4. Antizipieren Sie den Bedarf an Antikonvulsiva Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, z.Bei Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 100 µg / ml chronischer Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml sollte die Notwendigkeit einer Antikonvulsivumtherapie vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivumtherapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z., Transfer eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance erheblich beeinträchtigen (z.ein Neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert und keine multipledose orale Aktivkohle tolerieren kann). In Tierstudien wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Induktion von Anfällen erforderliche Dosis von Theophyllin erhöht (d. H.erhöht deutlich die LD50). Obwohl es beim Menschen keine kontrollierten Studien gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
5. Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Beats sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie müssen ohne hämodynamischen Kompromiss nicht behandelt werden und sie klingen mit sinkenden Theophyllinkonzentrationen im Serum ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einem hämodynamischen Kompromiss verbunden sind, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.
6. Gastrointestinale Dekontamination Orale Aktivkohle (0,5 g / kg bis zu 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis wiederholen) blockiert die Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt äußerst wirksam, selbst wenn es einige Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn sich der Patient erbricht, sollte die Holzkohle über ein Nasogastric-Röhrchen oder nach Verabreichung eines Antiemetikers verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Entfernung von an Holzkohle gebundenem Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht behandelt werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefgreifende Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien verursachen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Theophyllin-Überdosierungen vermieden werden. Obwohl Ipecac Erbrechen induziert, reduziert es die Absorption von Theophyllin nur, wenn es innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht wird, und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die durch Ipecac induzierte Erbrechen nach einer Einzeldosis mehrere Stunden anhalten und die Retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
7. Serum-Theophyllin-Konzentrationsüberwachung Die Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, z.alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Absorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen. Die serielle Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen im Serum sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Theophyllinspiegel im Serum wieder auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glucose sollten bei der Präsentation und in angemessenen Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten unverzüglich korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg / ml abnimmt
9. Verbessern Sie die Clearance von Theophyllin Mehrfachdosis-Aktivkohle (z.0,5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Theophyllin durch Adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, mindestens um das Zweifache. Holzkohle muss im Magen-Darm-Trakt aufbewahrt werden und diesen passieren, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollten daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastric-Röhrchen in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit allein verbessert die Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Bei Patienten mit schwerem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Theophyllin eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 µg / ml
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 100 µg / ml
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Chronische Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml (mit Manifestationen der Theophyllin-Toxizität)
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten <60 Jahre
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten ≥ 60 Jahre.
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Extrakorporale Entfernung

Eine Erhöhung der Rate der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Holzkohle-Hämoperfusion ist die wirksamste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theophyllin-Clearance auf das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen auftreten, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und birgt ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion von Holzkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Holzkohle-Hämoperfusion nicht möglich ist und eine orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund einer unlösbaren Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebeabteil 5-10 µg / ml zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Theophyllinentfernung unwirksam. Der Austausch von Transfusionen in Neugeborenen war minimal wirksam.

Allgemeines

Die Chronizität und das Muster einer Überdosierung von Lasma beeinflussen die klinischen Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis erheblich. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute Überdosierung, d.h.Infusion einer übermäßigen Beladungsdosis oder einer übermäßigen Erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische Überdosierung, d.h., übermäßige Erhaltungsinfusionsrate für mehr als 24 Stunden. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Lasma-Überdosierung sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch den Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Lasma-Clearance-Rate verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor das Serum Lasma zu messen Konzentration, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Lasma nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen, Bei Patienten mit akuter Überdosierung treten weniger Anfälle auf als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Lasma-Serumkonzentration beträgt> 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei Serum-Lasma-Konzentrationen> 30 µg / ml auftreten. Die Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Lasma-Serumkonzentration; Patienten> 60 Jahre haben nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankungen können auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen z.B., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko, und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen bei einer bestimmten Serum-Lasmaconzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer oralen Lasma-Überdosierung gemäß der Art der Überdosierung ist in aufgeführt Tabelle IV.

Andere Manifestationen der Lasma-Toxizität sind ein Anstieg des Serumcalciums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Rückgang des Serumphosphats und des Magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und eine Harnverhaltung bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Bei einem Patienten mit Hyperthyreose bei therapeutischen Lasma-Konzentrationen wurde über Hyperkalzämie berichtet.

Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Lasma-Konzentrationen> 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine Antikonvulsivumtherapie und können bei nicht schneller Kontrolle zu irreversiblen Hirnverletzungen führen. Der Tod durch Lasma-Toxizität ist am häufigsten sekundär zu einem Herzstillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmusstörungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Lasma-Überdosierung oder Serum-Lasma-Konzentrationen> 30 µg / ml bei intravenöser Lasma.

1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
2. Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Behandlung an ein regionales Giftzentrum, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
3. Unterstützung des Instituts, einschließlich Einrichtung des intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographische Überwachung.
4. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Lasma-induzierten Anfällen verbunden sind, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die Antikonvulsivumtherapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden. z.B., Diazepam in Schritten von 0,1-0,2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden. Fallberichte über eine Überdosierung von Lasma beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin beim Abbruch von Lasma-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung von Lasma-induzierten Anfällen erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Kliniker sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die respirationsdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva. Ein durch Barbiturat induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Lasma-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für von Lasma freigesetzte endogene Katecholamine sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierungsmittel allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die Manifestationen des Bewegungsapparates abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
5. Erwarten Sie die Notwendigkeit von Antikonvulsiva Bei Patienten mit Lasma-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Lasma-induzierte Anfälle besteht. z.B., Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Lasma-Konzentrationen> 100 µg / ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum-Lasma-Konzentrationen> 30 µg / ml sollten mit der Notwendigkeit einer Antikonvulsivumtherapie rechnen. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Lasma-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivumtherapie in Betracht gezogen werden. Zu den Situationen, in denen eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, gehören erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Lasma (z.B., Transfer eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung zu einer anderen zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Lasma-Clearance erheblich beeinträchtigen (z.B., ein Neugeborener, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika anspricht und nicht in der Lage ist, orale Aktivkohle mit mehreren Dosen zu tolerieren. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von Lasmainduced generalisierten Anfällen verzögert und die zur Auslösung von Anfällen erforderliche Lasma-Dosis erhöht (d.h., erhöht deutlich die LD50). Obwohl es beim Menschen keine kontrollierten Studien gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Lasma-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
6. Behandlung von HerzrhythmusstörungenSinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Beats sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie müssen ohne hämodynamischen Kompromiss nicht behandelt werden und sie klingen mit sinkenden Lasma-Serumkonzentrationen ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einem hämodynamischen Kompromiss verbunden sind, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.
7. Serum Lasma Konzentrationsüberwachung Die Serum-Lasma-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Abständen gemessen werden. z.B., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu treffen und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum-Lasma-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung aufgrund der fortgesetzten Absorption von Lasma aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen. Die serielle Überwachung der Lasma-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Lasma-Serumspiegel wieder auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glucose sollten bei der Präsentation und in angemessenen Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten unverzüglich korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg / ml abnimmt
9. Verbesserung der Freigabe von Lasma. Orale Aktivkohle mit mehreren Dosen (z.B., 0,5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Lasma durch Adsorption von Lasma, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, mindestens um das Zweifache. Holzkohle muss im Magen-Darm-Trakt aufbewahrt werden und diesen passieren, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollten daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastric-Röhrchen in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Lasma aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit allein verbessert die Clearance von Lasma nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Bei Patienten mit schwerem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Lasmaentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung (z.B., übermäßige Beladungsdosis oder übermäßige Infusionsrate für <24 Stunden)

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml
   1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Lasma-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 µg / ml
   1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   3. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Lasma-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   4. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 100 µg / ml
   1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
   2. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   3. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   4. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   5. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Lasma-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Chronische Überdosierung (z.B., übermäßige Infusionsrate für mehr als 24 Stunden)

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml (mit Manifestationen der Lasma-Toxizität)
   1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Lasma-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
2. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten <60 Jahre
   1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Lasma-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   4. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten ≥ 60 Jahre
   1. Stoppen Sie die Lasma-Infusion.
   2. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   3. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   4. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   5. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Lasma-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Extrakorporale Entfernung

Eine Erhöhung der Lasma-Clearance-Rate durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Holzkohle-Hämoperfusion ist die effektivste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Lasma-Clearance auf das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen auftreten, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und birgt ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion von Holzkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Holzkohle-Hämoperfusion nicht möglich ist und eine orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund einer unlösbaren Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Lasma-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Lasma aus dem Gewebeabteil 5-10 µg / ml zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist bei der Lasma-Entfernung unwirksam. Der Austausch von Transfusionen in Neugeborenen war minimal wirksam.

Allgemeines

Die Chronizität und das Muster der Theophyllin-Überdosierung beeinflussen die klinischen Manifestationen von Toxizität, Management und Ergebnis erheblich. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute Überdosis, d.h.Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg / kg) im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikationsfehler und (2) chronische Überdosierung d.h.Einnahme wiederholter Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten übermäßig hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-Überdosierung sind Patienten- oder Pflegekräftefehler bei der Dosierung, Angehöriger des Gesundheitswesens, der eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren verschreibt, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die Serum-Theophyllin-Konzentration zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Eine schwere Toxizität aufgrund einer Überdosierung mit Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens betrug die Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen bei chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie, unter 6000 Blutproben, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wurden, aus irgendeinem Grund, von Patienten, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% lagen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml und 3% waren> 30 µg / ml. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen im Bereich von 20 bis 30 µg / ml zeigten eine oder mehrere Manifestationen von Toxizität, während> 90% der Patienten mit Serumtheophyllinkonzentrationen> 30 mcg / mxical waren. In anderen Berichten wird eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen> 30 µg / ml beobachtet

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen, Bei Patienten mit akuter Überdosierung treten weniger Anfälle auf als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die maximale Theophyllinkonzentration im Serum beträgt> 100 µg / ml. Nach einer chronischen Überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml auftreten. Die Schwere der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale Theophyllinkonzentration im Serum; Patienten> 60 Jahre haben nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Eine bereits bestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation, z.Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Anfallsrisiko, und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte Serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung gemäß der Art der Überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt

Andere Manifestationen der Theophyllin-Toxizität sind ein Anstieg des Serumcalciums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Rückgang des Serumphosphats und -magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und eine Harnverhaltung bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml sind häufig resistent gegen eine Antikonvulsivum-Therapie und können bei nicht schneller Kontrolle zu irreversiblen Hirnverletzungen führen. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist am häufigsten sekundär zu einem Herzstillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmusstörungen, die einen hämodynamischen Kompromiss verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosierung oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter ansteigen.)

1. Wenden Sie sich bei gleichzeitiger Behandlung an ein regionales Giftzentrum, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
2. Unterstützung des Instituts, einschließlich Einrichtung des intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographisches Monitorin
3. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Theophyllin-induzierten Anfällen verbunden sind, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin eingeleitet werden, z., Diazepam, in Schritten von 0,1-0,2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Beladungsdosis Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden. Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin beim Abbruch von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die respirationsdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva. Ein durch Barbiturat induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für durch Theophyllin freigesetzte endogene Katecholamine sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierungsmittel allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die Manifestationen des Bewegungsapparates abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
4. Antikonvulsiva benötigen. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, z.Bei Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 100 µg / ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 µg / ml ist die Notwendigkeit einer Antikonvulsivumtherapie zu erwarten. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivumtherapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z., Transfer eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance erheblich beeinträchtigen (z.ein Neugeborener, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert und keine orale Aktivkohle mit mehreren Dosen tolerieren kann). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Auslösung von Anfällen erforderliche Dosis von Theophyllin erhöht (d. H.erhöht deutlich die LD₅₀). Obwohl es beim Menschen keine kontrollierten Studien gibt, kann eine Beladungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann Atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD
5. Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Beats sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie müssen ohne hämodynamischen Kompromiss nicht behandelt werden und sie klingen mit sinkenden Theophyllinkonzentrationen im Serum ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einem hämodynamischen Kompromiss verbunden sind, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.
6. Gastrointestinale Dekontamination. Orale Aktivkohle (0,5 g / kg bis zu 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis wiederholen) blockiert die Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt äußerst wirksam, selbst wenn es einige Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn sich der Patient erbricht, sollte die Holzkohle über ein Nasogastric-Röhrchen oder nach Verabreichung eines Antiemetikers verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Entfernung von an Holzkohle gebundenem Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht behandelt werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefgreifende Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien verursachen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Theophyllin-Überdosierungen vermieden werden. Obwohl Ipecac Erbrechen induziert, reduziert es die Absorption von Theophyllin nur, wenn es innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht wird, und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die durch Ipecac induzierte Erbrechen nach einer Einzeldosis mehrere Stunden anhalten und die Retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
7. Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration Die Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen, z.alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Absorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen. Die serielle Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Theophyllinspiegel im Serum wieder auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glucose sollten bei der Präsentation und in angemessenen Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten unverzüglich korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg / ml abnimmt
9. Verbessern Sie die Clearance von Theophyllin Orale Aktivkohle mit mehreren Dosen (z.0,5 g / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Theophyllin durch Adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, mindestens um das Zweifache. Holzkohle muss im Magen-Darm-Trakt aufbewahrt werden und diesen passieren, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollten daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastric-Röhrchen in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um das Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbit allein verbessert die Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Kommerziell verfügbare feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung der Dosierung von Holzkohle und Sorbit ermöglichen. Bei Patienten mit schwerem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Theophyllin eingeführt werden (siehe. ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 µg / ml
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 100 µg / ml
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Chronische Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 µg / ml (mit Manifestationen der Theophyllin-Toxizität)
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie innerhalb von 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.
2. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten <60 Jahre
   1. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
   3. Extrakorporale Entfernung des Instituts, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
3. Serumkonzentration> 30 µg / ml bei Patienten im Alter von 60 Jahren.
   1. Betrachten Sie eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie.
   2. Verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle von Erbrechen.
   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn bei dem Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Extrakorporale Entfernung

Eine Erhöhung der Rate der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Holzkohle-Hämoperfusion ist die wirksamste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theophyllin-Clearance auf das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen auftreten, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenkonsum und Blutungsdiathesen. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und birgt ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion von Holzkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Holzkohle-Hämoperfusion nicht möglich ist und eine orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund einer unlösbaren Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebeabteil 5-10 µg / ml zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Theophyllinentfernung unwirksam. Der Austausch von Transfusionen in Neugeborenen war minimal wirksam.

Übersicht

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder sofortiger oraler Darreichungsform schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut kranken Patienten (z.in Intervallen von 24 Stunden) und in regelmäßigen Abständen bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z.im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in Gegenwart von Erkrankungen durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf das Alter und veränderte physiologische Zustände¶

Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohle-Rohöl erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.

Absorption

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder sofortiger oraler Darreichungsform schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg / kg bei Erwachsenen ist 1-2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml) zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida führt zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acidämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10 bis 20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtmedikamentkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamt-Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden

Stoffwechsel

Nach oraler Dosierung wird Theophyllin nicht messbar im ersten Durchgang eliminiert. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität der Theophyllin- und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Theophyllin-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d. H.Niedrige Theophyllinkonzentrationen im Steady-State-Serum bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Theophyllinkonzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin ausgeschieden wird (d. H.Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theophyllin-Dosis, der als unverändertes Theophyllin und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit reduzierter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird bei Erwachsenen ein stationärer Zustand in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady-State beträgt die erwartete mittlere Talspiegelkonzentration bei einem Dosierungsschema mit Intervallen von 6 Stunden ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, vorausgesetzt, eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegel ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, darf die Talspiegel-Theophyllin-Konzentration im Serum nur 30% des Peaks mit einem Dosierungsintervall von 6 Stunden betragen. Bei diesen Patienten würde eine langsame Freisetzungformulierung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak / Trog-Unterschied ermöglichen.

Übersicht

Die Pharmakokinetik von Lasma variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lasma signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Lasma-Serumkonzentrationen bei akut kranken Patienten, die intravenöses Lasma erhalten, häufig zu messen (z.B., in Intervallen von 24 Stunden). Während des Therapiebeginns und in Gegenwart von Erkrankungen, die die Lasma-Clearance erheblich verändern können, sollten häufigere Messungen durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Lasma bezogen auf das Alter und veränderte physiologische Zustände.¶

Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Lasma-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohlebrüchen erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Lasma verlängern.

Verteilung

Sobald Lasma in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundene Lasma verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Lasma beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Lasma geht frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Speichel-Lasma-Konzentrationen nähern sich ungefähr den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken verwendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Lasma, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acinämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Lasma im therapeutischen Bereich (10-20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Lasma-Bindung eine subtherapeutische Gesamtarzneimittelkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Lasma gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Lasmakonzentration im Serum ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten Lasmakonzentration im Serum. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Lasma im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden

Stoffwechsel

Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Lasma-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Lasma-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Lasma-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Lasma und die Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion betragen <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Lasma-Konzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Lasma-Konzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Lasma-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Lasma-Metabolismusrate, Bei einigen Patienten kann eine Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Lasma-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Lasma-Serumkonzentrationen mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Lasma-Serumkonzentrationen zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der dosierten Abhängigkeit des Lasma-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d.h., Serum-Lasma-Konzentrationen im niedrigen Steady-State bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Lasma-Konzentration im Serum als Reaktion auf Dosierungsänderungen stark verändert.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Lasma-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Lasma-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Lasma unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Lasma ausgeschieden wird (d.h., Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Lasma-Dosis, der als unverändertes Lasma und Koffein bei Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Lasma-Serumkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Lasma erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Lasma von 4,6 mg / kg, berechnet auf Basis des idealen Körpergewichts und über 30 Minuten verabreicht, im Durchschnitt, erzeugt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 µg / ml mit einem Bereich von 6-16 µg / ml. Bei nicht rauchenden Erwachsenen, Einleitung einer konstanten intravenösen Lasma-Infusion von 0,4 mg / kg / h nach Abschluss der Ladedosis, im Durchschnitt, führt zu einer stationären Konzentration von 10 µg / ml mit einem Bereich von 7-26 µg / ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind beim durchschnittlichen Kind ähnlich (Alter 1 bis 9 Jahre) erhält eine Beladungsdosis von 4,6 mg / kg Lasma, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0,8 mg / kg / h. (Sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG.)

Übersicht

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut kranken Patienten (z.in Intervallen von 24 Stunden) und in regelmäßigen Abständen bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z.im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in Gegenwart von Erkrankungen durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf das Alter und veränderte physiologische Zustände.^¶

Absorption

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg / kg bei Erwachsenen ist 1-2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml) zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida führt zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.

Lasma (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® -Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Theophyllinperlen. Jede Perle ist ein individuelles Zustellsystem mit verlängerter Freigabe. Nach dem Auflösen der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.

In einer 6-tägigen Mehrfachdosisstudie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-Clearance-Raten zwischen 0,57 und 1,02 ml / kg / min) der über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatte, Lasma (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg verabreicht, erzeugte Serum-Theophyllin-Spiegel, die zwischen 5,7 µg / ml und 22 µg / ml lagen. Die mittleren Mindest- und Höchstwerte betrugen 11,6 µg / ml und 18,1 µg / ml, beziehungsweise, mit einer durchschnittlichen Peak-Trough-Differenz von 6,5 µg / ml. Die mittlere prozentuale Schwankung [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] entspricht 80%. Eine 24-Stunden-Einzeldosisstudie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, da die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.

Die Einnahme von Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Drogen und Lebensmitteln).

Nach einmaliger Verabreichung (8 mg / kg) von Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® an 20 normale Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, wurden maximale Serum-Theophyllin-Konzentrationen von 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / ml erhalten bei 13,3 ± 4,7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Theophyllin aus Lasma (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am häufigsten verwendeten 12-Stunden-Produkt mit verlängerter Freisetzung, wenn beide Produkte alle 12 Stunden verabreicht wurden.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acidämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtarzneimittelkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamt-Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden

Stoffwechsel

Nach oraler Dosierung wird Theophyllin nicht messbar im ersten Durchgang eliminiert. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität der Theophyllin- und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Theophyllin-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d.h.Niedrige Theophyllinkonzentrationen im Steady-State-Serum bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Theophyllinkonzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin ausgeschieden wird (d. H.Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theophyllin-Dosis, der als unverändertes Theophyllin und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird bei Erwachsenen ein stationärer Zustand in 30–65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady-State beträgt die erwartete mittlere Talspiegelkonzentration bei einem Dosierungsschema mit Intervallen von 6 Stunden ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, vorausgesetzt, eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegel ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, darf die Talspiegel-Theophyllin-Konzentration im Serum nur 30% des Peaks mit einem Dosierungsintervall von 6 Stunden betragen. Bei diesen Patienten würde eine langsame Freisetzungformulierung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak / Trog-Unterschied ermöglichen.