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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 16.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
- KOMBIGLYZE XR (Saxagliptin und Metformin HCl Extended-Release) 5 mg / 500 mg Tabletten sind hellbraun bis braun bikonvexe, kapselförmige, filmbeschichtete Tabletten mit einseitig bedrucktem „5/500“ und "4221" auf der Rückseite in blauer Tinte gedruckt.
- KOMBIGLYZE XR (Saxagliptin und Metformin HCl Extended-Release) 5 mg / 1000 mg Tabletten sind rosa, bikonvex kapselförmige, filmbeschichtete Tabletten mit einseitig bedrucktem „5/1000“ und "4223" auf der Rückseite in blauer Tinte gedruckt.
- KOMBIGLYZE XR (Saxagliptin und Metformin HCl Extended Release) 2,5 mg / 1000 mg Tabletten sind hellgelb bis hell gelbe, bikonvexe, kapselförmige, filmbeschichtete Tabletten mit dem Druck „2.5 / 1000“ auf einer Seite und „4222“ auf der Rückseite in blauer Tinte gedruckt.
KOMBIGLYZE® XR (Saxagliptin und Metformin HCl Retardtabletten haben auf beiden Seiten Markierungen und sind in der erhältlich Stärken und Pakete in Tabelle 12 aufgeführt
Tabelle 12: KOMBIGLYZE XR Tablet Presentations
Tablettenstärke (Saxagliptin und Metformin HCl Extended Release) | Filmbeschichtete Tablette Farbe / Form | Tablet-Markierungen | Packungsgröße | NDC-Code |
5 mg / 500 mg | hellbraun bis braun, bikonvex, kapselnförmig | "5/500" auf einer Seite und "4221" auf der Rückseite in blauer Tinte | Flaschen mit 30 Stück | 0310-6135-30 |
5 mg / 1000 mg | rosa, bikonvex, kapselförmig | "5/1000" auf einer Seite und "4223" auf der Rückseite in blauer Tinte | Flaschen mit 30 Stück | 0310-6145-30 |
2,5 mg / 1000 mg | hellgelb bis hellgelb, bikonvex, kapselnförmig | "2,5 / 1000" auf einer Seite und "4222" auf der Rückseite in blauer Tinte | Flaschen mit 60 Stück | 0310-6125-60 |
Lagerung und Handhabung
Bei 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge zulässig zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F).
Verteilt von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Überarbeitet: August 2015
KOMBIGLYZE XR ist angezeigt als eine Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus bei Behandlung mit Saxagliptin und Metformin angemessen.
Nutzungsbeschränkung
KOMBIGLYZE XR sollte nicht sein zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus oder diabetischer Ketoazidose angewendet.
KOMBIGLYZE XR war nicht untersucht bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis bei Verwendung von KOMBIGLYZE XR .
Empfohlene Dosierung
Die Dosierung von KOMBIGLYZE XR sollte auf der Grundlage des aktuellen Regimes des Patienten individualisiert werden Wirksamkeit und Verträglichkeit. KOMBIGLYZE XR sollte im Allgemeinen verabreicht werden einmal täglich mit dem Abendessen, mit allmählicher Dosistitration, um die zu reduzieren gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin. Die folgende Dosierung Formulare sind verfügbar:
- KOMBIGLYZE XR (Saxagliptin und Metformin HCl Retardtabletten 5 mg / 500 mg
- KOMBIGLYZE XR (Saxagliptin und Metformin HCl Retardtabletten 5 mg / 1000 mg
- KOMBIGLYZE XR (Saxagliptin und Metformin HCl Retardtabletten 2,5 mg / 1000 mg
Die empfohlene Anfangsdosis von KOMBIGLYZE XR bei Patienten, die 5 mg Saxagliptin benötigen und dies nicht sind Derzeit mit Metformin behandelt wird 5 mg Saxagliptin / 500 mg Metformin verlängerte Freisetzung einmal täglich mit allmählicher Dosissteigerung, um die zu reduzieren gastrointestinale Nebenwirkungen durch Metformin.
Bei Patienten, die mit behandelt wurden Metformin, die Dosierung von KOMBIGLYZE XR sollte Metformin in der Dosis liefern bereits eingenommen oder die nächstgelegene therapeutisch geeignete Dosis. Folgen ein Wechsel von Metformin mit sofortiger Freisetzung zu Metformin mit erweiterter Freisetzung Die Blutzuckerkontrolle sollte engmaschig überwacht und Dosierungsanpassungen vorgenommen werden entsprechend.
Patienten, die 2,5 mg benötigen Saxagliptin in Kombination mit Metformin mit verlängerter Freisetzung kann behandelt werden KOMBIGLYZE XR 2,5 mg / 1000 mg. Patienten, die 2,5 mg Saxagliptin benötigen, sind entweder Metformin naiv oder die eine Dosis Metformin von mehr als 1000 mg benötigen sollte die einzelnen Komponenten verwenden.
Das maximal empfohlene Tagesgeld Die Dosierung beträgt 5 mg für Saxagliptin und 2000 mg für Metformin mit verlängerter Freisetzung.
Es wurden keine Studien durchgeführt spezielles Untersuchen der Sicherheit und Wirksamkeit von KOMBIGLYZE XR bei Patienten zuvor mit anderen antihyperglykämischen Medikamenten behandelt und auf umgestellt KOMBIGLYZE XR. Jede Änderung der Therapie von Typ-2-Diabetes sollte vorgenommen werden mit Sorgfalt und angemessener Überwachung, da Änderungen in der Blutzuckerkontrolle auftreten können.
Informieren Sie die Patienten darüber XR-Tabletten dürfen ganz geschluckt und niemals zerkleinert, geschnitten oder gekaut werden. Gelegentlich werden die inaktiven Inhaltsstoffe von KOMBIGLYZE XR eliminiert der Kot als weiche, hydratisierte Masse, die der ursprünglichen Tablette ähneln kann
Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung Verwendung starker CYP3A4 / 5-Inhibitoren
Die maximal empfohlene Dosierung Saxagliptin beträgt bei gleichzeitiger Anwendung von starkem Cytochrom einmal täglich 2,5 mg P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) -Inhibitoren (z., Ketoconazol, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin). Begrenzen Sie für diese Patienten die KOMBIGLYZE XR Dosierung auf 2,5 mg / 1000 mg einmal täglich.
Gleichzeitige Anwendung mit einem Insulin Secretagoge (z.Sulfonylharnstoff) oder mit Insulin
Wenn KOMBIGLYZE XR verwendet wird in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z., Sulfonylharnstoff) oder mit Insulin Möglicherweise ist eine niedrigere Dosierung des Insulinsekretagogens oder Insulins erforderlich Minimieren Sie das Risiko einer Hypoglykämie.
KOMBIGLYZE XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Nierenfunktionsstörung (z., Serum Kreatininspiegel ≥ 1,5 mg / dl bei Männern, ≥ 1,4 mg / dl bei Frauen oder abnorme Kreatinin-Clearance), die sich auch aus Bedingungen wie z Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt und Septikämie.
- Überempfindlichkeit gegen Metformin Hydrochlorid.
- Akuter oder chronischer Stoffwechsel Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose. Diabetische Ketoazidose sollte sein mit Insulin behandelt.
- Geschichte eines Ernsts Überempfindlichkeitsreaktion auf KOMBIGLYZE XR oder Saxagliptin wie Anaphylaxie Angioödem oder pefoliative Hautzustände.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Laktatazidose ist jedoch selten schwerwiegende metabolische Komplikationen, die aufgrund einer Metforminakkumulation auftreten können während der Behandlung mit KOMBIGLYZE XR; wenn es auftritt, ist es tödlich in ungefähr 50% der Fälle. Laktatazidose kann auch in Verbindung mit auftreten eine Reihe von pathophysiologischen Erkrankungen, einschließlich Diabetes mellitus und wenn eine signifikante Gewebeshypoperfusion und Hypoxämie vorliegt. Lacttic Azidose ist gekennzeichnet durch erhöhte Blutlaktatspiegel (> 5 mmol / l) verringerter Blut-pH, Elektrolytstörungen mit erhöhtem Anionenspalt und ein erhöhtes Laktat / Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin als Ursache impliziert ist Bei Laktatazidose sind Metformin-Plasmaspiegel> 5 μg / ml im Allgemeinen gefunden.
Die gemeldete Inzidenz von Die Laktatazidose bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, ist sehr gering (ungefähr 0,03 Fälle / 1000 Patientenjahre, mit ungefähr 0,015 tödlichen Fälle / 1000 Patientenjahre). In mehr als 20.000 Patientenjahren Exposition gegenüber In klinischen Studien gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanten auf Niereninsuffizienz, einschließlich intrinsischer Nierenerkrankungen und Nierenerkrankungen Hypoperfusion, oft bei gleichzeitiger medizinischer / chirurgischer Behandlung Probleme und mehrere Begleitmedikamente. Patienten mit Herzinsuffizienz Versagen, das ein pharmakologisches Management erfordert, insbesondere solche mit instabilem oder akute Herzinsuffizienz, bei der das Risiko einer Hypoperfusion besteht und Hypoxämie besteht ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Das Risiko von Milchsäure Die Azidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung und dem Alter des Patienten. Das Risiko einer Laktatazidose kann daher durch signifikant verringert werden regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten, die Metformin einnehmen, und durch Anwendung von die minimale wirksame Dosis von Metformin. Insbesondere Behandlung der Ältere Menschen sollten von einer sorgfältigen Überwachung der Nierenfunktion begleitet werden. Die Behandlung mit Metformin sollte bei Patienten ab 80 Jahren nicht eingeleitet werden es sei denn, die Messung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion vorliegt nicht reduziert, da diese Patienten anfälliger für die Entwicklung von Milchsäure sind Azidose. Darüber hinaus sollte Metformin in Gegenwart von sofort zurückgehalten werden jede Erkrankung, die mit Hypoxämie, Dehydration oder Sepsis verbunden ist. Weil Eine beeinträchtigte Leberfunktion kann die Fähigkeit zur Laktatreinigung erheblich einschränken Metformin sollte im Allgemeinen bei Patienten mit Klinik oder Labor vermieden werden Hinweise auf eine Lebererkrankung. Patienten sollten vor übermäßigem Verwarnen gewarnt werden Alkoholkonsum bei der Einnahme von Metformin, da Alkohol die Wirkung von potenziert Metforminhydrochlorid im Laktatstoffwechsel. Zusätzlich sollte Metformin sein vorübergehend vor einer intravaskulären radiokontrastigen Studie und für abgesetzt jeder chirurgische Eingriff.
Der Beginn der Laktatazidose oft ist subtil und nur von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein begleitet Myalgien, Atemnot, zunehmende Schläfrigkeit und unspezifisch Bauchnot. Möglicherweise ist Unterkühlung, Hypotonie und damit verbunden resistente Bradyarrhythmien mit stärker ausgeprägter Azidose. Der Patient und der Der Arzt des Patienten muss sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient sollte angewiesen werden, den Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn sie treten auf. Metformin sollte zurückgezogen werden bis die Situation geklärt ist. Serumelektrolyte, Ketone, Blutzucker, und wenn angezeigt, können Blut-pH, Laktatspiegel und sogar Blut-Metforminspiegel nützlich sein. Sobald ein Patient auf einer beliebigen Metformin-Dosis stabilisiert ist, gastrointestinale Symptome, die zu Beginn der Therapie häufig auftreten, sind Es ist unwahrscheinlich, dass es sich um Drogen handelt. Späteres Auftreten von gastrointestinalen Symptomen könnte auf Laktatazidose oder andere schwere Krankheiten zurückzuführen sein.
Nüchterngrad von venösem Plasma Laktat über der Obergrenze des Normalwerts, jedoch unter 5 mmol / l, bei Patienten Die Einnahme von Metformin weist nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hin und kann durch andere Mechanismen wie schlecht kontrollierten Diabetes oder erklärt werden können Fettleibigkeit, starke körperliche Aktivität oder technische Probleme bei der Probenhandhabung .
Laktatazidose sollte sein Verdacht bei einem Diabetiker mit metabolischer Azidose ohne Anzeichen von Ketoazidose (Ketonurie und Ketonämie).
Laktatazidose ist eine medizinische Notfall, der in einem Krankenhaus behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Milchsäure Azidose, die Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen unverzüglich eingeleitet. Weil Metformin Hydrochlorid ist dialyzierbar (mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter Gut hämodynamische Zustände), sofortige Hämodialyse wird empfohlen, um die zu korrigieren Azidose und Entfernen Sie das angesammelte Metformin. Ein solches Management führt häufig dazu sofortige Umkehrung der Symptome und Erholung.
Pankreatitis
Es gab Postmarketing Berichte über akute Pankreatitis bei Patienten, die Saxagliptin einnehmen. Nach der Einweihung Bei KOMBIGLYZE XR sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome untersucht werden von Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte KOMBIGLYZE XR unverzüglich sein eingestellt und angemessenes Management eingeleitet werden. Es ist unbekannt ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis bei Verwendung von KOMBIGLYZE XR .
Bewertung der Nierenfunktion
Metformin ist im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko einer Metforminakkumulation und Milchsäure Azidose steigt mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Deshalb, KOMBIGLYZE XR ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert.
Vor der Einleitung von KOMBIGLYZE XR und mindestens einmal jährlich danach sollte die Nierenfunktion bewertet werden und als normal verifiziert. Bei Patienten, bei denen eine Nierenfunktionsstörung auftritt erwartet (z., ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden und KOMBIGLYZE XR wurde abgesetzt, wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Metformin-Anwendung bei Patienten mit Eine beeinträchtigte Leberfunktion wurde mit einigen Fällen von Milchsäure in Verbindung gebracht Azidose. Daher wird KOMBIGLYZE XR bei Patienten mit Leberfunktion nicht empfohlen Beeinträchtigung.
Vitamin B12-Konzentrationen
In kontrollierten klinischen Studien von Metformin mit einer Dauer von 29 Wochen, eine Abnahme auf subnormale Werte von zuvor In ungefähr wurden normale Serumvitamin-B12-Spiegel ohne klinische Manifestationen beobachtet 7% der Patienten. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung von B12 Die Absorption aus dem B12-intrinsischen Faktorkomplex ist jedoch sehr selten verbunden mit Anämie und scheint schnell reversibel zu sein Absetzen der Metformin- oder Vitamin B12-Supplementierung. Messung hämatologischer Parameter an Bei Patienten mit KOMBIGLYZE XR wird eine jährliche Basis empfohlen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden.
Bestimmte Personen (diejenigen mit Eine unzureichende Aufnahme oder Absorption von Vitamin B12 oder Kalzium scheint für die Entwicklung prädisponiert zu sein subnormale Vitamin B12-Spiegel. Bei diesen Patienten können routinemäßige Serumvitamin-B12-Messungen in Intervallen von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.
Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatstoffwechsel. Patienten sollten vor übermäßigem gewarnt werden Alkoholkonsum bei Erhalt von KOMBIGLYZE XR .
Chirurgische Verfahren
Die Verwendung von KOMBIGLYZE XR sollte sein vorübergehend für einen chirurgischen Eingriff suspendiert (außer geringfügige Eingriffe nicht verbunden mit eingeschränkter Aufnahme von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten) und sollte nicht sein neu gestartet, bis die orale Aufnahme des Patienten wieder aufgenommen wurde und die Nierenfunktion dies getan hat wurde als normal bewertet.
Änderung des klinischen Status der Patienten Mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes zuvor gut kontrolliert auf KOMBIGLYZE XR, der ein Labor entwickelt Anomalien oder klinische Erkrankungen (insbesondere vage und schlecht definierte Krankheiten) sollte unverzüglich auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Bewertung sollte Serumelektrolyte und Ketone, Blutzucker und, falls, umfassen angezeigt, Blut-pH-, Lactat-, Pyruvat- und Metforminspiegel. Wenn Azidose von In beiden Formularen muss KOMBIGLYZE XR sofort gestoppt werden geeignete Korrekturmaßnahmen eingeleitet.
Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung Verwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin
Saxagliptin
Wenn Saxagliptin verwendet wurde Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin, Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie sie verursachen Hypoglykämie, die Inzidenz der bestätigten Hypoglykämie war darüber erhöht von Placebo in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin. Daher eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulin kann erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie bei Verwendung in zu minimieren Kombination mit KOMBIGLYZE XR .
Metforminhydrochlorid
Hypoglykämie tritt nicht in auf Patienten, die Metformin allein unter den üblichen Verwendungsbedingungen erhalten, könnten es aber treten auf, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengende Bewegung nicht erfolgt kompensiert durch Kalorienergänzung oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Glukoseabsenkungsmittel (wie Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig dafür hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen schwer zu erkennen sein und bei Menschen, die Beta-adrenerge blockierende Medikamente einnehmen.
Begleitende Medikamente Beeinflussung der Nierenfunktion oder der Metformin-Disposition
Begleitende Medikamente, die kann die Nierenfunktion beeinträchtigen oder zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen oder kann die Disposition von Metformin beeinträchtigen, wie z. B. kationische Medikamente durch renale tubuläre Sekretion eliminiert, sollte sein mit Vorsicht angewendet.
Radiologische Studien mit intravaskulär Jodierte Kontrastmaterialien
Intravaskuläre Kontraststudien mit jodierten Materialien kann zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen und wurden bei Patienten, die Metformin erhielten, mit Laktatazidose in Verbindung gebracht. Daher sollte KOMBIGLYZE XR bei Patienten, bei denen eine solche Studie geplant ist, dies tun zum Zeitpunkt oder vor dem Eingriff vorübergehend eingestellt werden und 48 Stunden nach dem Eingriff zurückgehalten und erst danach wieder eingesetzt Die Nierenfunktion wurde neu bewertet und als normal befunden.
Hypoxische Zustände
Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akute Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie charakterisierte Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und kann auch prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse bei Patienten auftreten KOMBIGLYZE XR-Therapie, das Medikament sollte sofort abgesetzt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab Postmarketing Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit behandelten Patienten Saxagliptin. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und Peeling Hautzustände. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate auf nach Beginn der Behandlung mit Saxagliptin, wobei einige Berichte auftreten nach der ersten Dosis. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion Stellen Sie KOMBIGLYZE XR ein, bewerten Sie andere mögliche Ursachen für das Ereignis und alternative Behandlung für Diabetes einleiten.
Seien Sie bei einem Patienten mit a vorsichtig Anamnese eines Angioödems zu einem anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) -Inhibitor weil nicht bekannt ist, ob solche Patienten für Angioödem prädisponiert sind mit KOMBIGLYZE XR .
Schwere und Behinderung Arthralgie
Es gab Postmarketing Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP4-Inhibitoren einnehmen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von ein Tag bis Jahre. Bei den Patienten trat nach Absetzen eine Linderung der Symptome auf der Medikamente. Bei einer Untergruppe von Patienten traten erneut Symptome auf beim Neustart desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP4-Inhibitors. Betrachten Sie DPP4 Inhibitoren als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und Absetzen des Arzneimittels, wenn angemessen.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinische Studien, die schlüssige Hinweise auf eine makrovaskuläre Risikoreduktion mit liefern KOMBIGLYZE XR oder ein anderes Antidiabetikum.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).
Medikamentenhandbuch
Gesundheitsdienstleister sollten ihre Patienten anweisen Lesen Sie den Medikamentenleitfaden, bevor Sie mit der KOMBIGLYZE XR-Therapie beginnen, und lesen Sie ihn erneut es jedes Mal, wenn das Rezept erneuert wird. Patienten sollten angewiesen werden, dies zu tun Informieren Sie ihren Arzt, wenn er ungewöhnliche Symptome entwickelt oder wenn überhaupt Das vorhandene Symptom bleibt bestehen oder verschlechtert sich.
Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken informiert werden und Vorteile von KOMBIGLYZE XR und alternativen Therapiemodi. Patienten sollten auch über die Bedeutung der Einhaltung von Ernährungsanweisungen informiert werden regelmäßige körperliche Aktivität, regelmäßige Blutzuckerüberwachung und A1C-Tests Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Bewertung von Diabetes-Komplikationen. In stressigen Zeiten wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, die Medikamentenanforderungen können sich ändern und die Patienten sollten beraten werden umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
Laktatazidose
Das Risiko einer Laktatazidose aufgrund des Metformins Komponente, ihre Symptome und Zustände, die für seine Entwicklung prädisponieren, als in Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen (5.1) erwähnt, sollte den Patienten erklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, KOMBIGLYZE XR sofort abzusetzen und zu ihren Gesundheitsdienstleister unverzüglich benachrichtigen, wenn unerklärliche Hyperventilation vorliegt Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Schläfrigkeit, Schwindel, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag Gefühl, sich kalt zu fühlen (besonders an den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome treten auf. Gastrointestinale Symptome sind zu Beginn von häufig Metformin-Behandlung und kann zu Beginn der KOMBIGLYZE XR-Therapie auftreten; Patienten sollten jedoch ihren Arzt konsultieren, wenn sie ungeklärt sind Symptome. Obwohl gastrointestinale Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, sind Es ist unwahrscheinlich, dass es sich um ein Medikament handelt. Ein solches Auftreten von Symptomen sollte bewertet werden um festzustellen, ob es sich um eine Laktatazidose oder eine andere schwere Krankheit handelt.
Patienten sollten gegen übermäßigen Alkohol beraten werden Aufnahme während der Aufnahme von KOMBIGLYZE XR .
Die Patienten sollten über die Bedeutung von informiert werden regelmäßige Prüfung der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter beim Empfang Behandlung mit KOMBIGLYZE XR .
Pankreatitis
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass eine akute Pankreatitis vorliegt wurde während der Anwendung von Saxagliptin nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Vor dem Einleiten KOMBIGLYZE XR, Patienten sollten zu anderen Risikofaktoren für befragt werden Pankreatitis wie Pankreatitis, Alkoholismus, Gallensteine oder in der Vorgeschichte Hypertriglyceridämie. Die Patienten sollten auch darüber informiert werden, dass sie anhaltend schwerwiegend sind Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen, was sein kann oder nicht begleitet von Erbrechen ist das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis. Die Patienten sollten angewiesen werden, KOMBIGLYZE XR und Kontakt unverzüglich abzusetzen ihr Arzt, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Hypoglykämie
Die Patienten sollten über die Inzidenz von informiert werden Hypoglykämie kann erhöht sein, wenn einem Insulin KOMBIGLYZE XR zugesetzt wird Sekretagoge (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie schwerwiegend allergisch sind (Überempfindlichkeits-) Reaktionen wie Angioödem, Anaphylaxie und Peeling Hautzustände wurden während der Anwendung von Saxagliptin nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Wenn Symptome dieser allergischen Reaktionen (wie Hautausschlag, Hautabblättern oder Peeling) Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Hals, der Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen kann) treten bei Patienten auf muss die Einnahme von KOMBIGLYZE XR abbrechen und unverzüglich ärztlichen Rat einholen.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können treten bei dieser Klasse von Drogen auf. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von reichen ein Tag bis Jahre. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen tritt auf.
Verwaltungsanweisungen
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass KOMBIGLYZE XR sein muss ganz geschluckt und nicht zerkleinert oder gekaut, und das die inaktiven Zutaten kann gelegentlich im Kot als weiche Masse eliminiert werden, die ähneln kann die Originaltafel.
Verpasste Dosis
Patienten sollten darüber informiert werden, wenn sie eine Dosis von verpassen KOMBIGLYZE XR sollten die nächste verschriebene Dosis einnehmen, sofern nicht anders angegeben von ihrem Gesundheitsdienstleister angewiesen. Die Patienten sollten angewiesen werden, dies nicht zu tun Nehmen Sie am nächsten Tag eine zusätzliche Dosis ein.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
KOMBIGLYZE XR
Mit KOMBIGLYZE XR wurden keine Tierstudien durchgeführt Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Das Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen der Studien mit Saxagliptin und Metformin einzeln.
Saxagliptin
Saxagliptin induzierte bei beiden Mäusen keine Tumoren (50, 250 und 600 mg / kg) oder Ratten (25, 75, 150 und 300 mg / kg) in den höchsten Dosen bewertet. Die höchsten bei Mäusen bewerteten Dosen entsprachen ungefähr 870 (Männer) und 1165 (Frauen) mal die Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg / Tag. Bei Ratten betrugen die Expositionen ungefähr 355 (Männer) und 2217 (Frauen) mal die MRHD .
Metforminhydrochlorid
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden in durchgeführt Ratten (Dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäuse (Dosierungsdauer 91 Wochen) bei Dosen bis einschließlich 900 mg / kg / Tag bzw. 1500 mg / kg / Tag. Diese Dosen sind beide ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Keine Beweise dafür Die Kanzerogenität mit Metformin wurde entweder bei männlichen oder weiblichen Mäusen festgestellt. In ähnlicher Weise wurde bei Männern kein tumorigenes Potential mit Metformin beobachtet Ratten. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigem Stromaluterin Polypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg / kg / Tag behandelt wurden.
Mutagenese
Saxagliptin
Saxagliptin war nicht mutagen oder klastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung in einem in vitro Ames bakterieller Assay, an in vitro Zytogenetik-Assay in primären menschlichen Lymphozyten, an in vivo oraler Mikronukleus Assay bei Ratten, an in vivo orale DNA-Reparaturstudie an Ratten und eine orale in vivo/in vitro-Zytogenetikstudie an peripheren Blutlymphozyten von Ratten. Der aktive Metabolit war in einem nicht mutagen in vitro Ames bakterieller Assay.
Metforminhydrochlorid
Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Metformin im Folgenden in vitro Tests: Ames-Test (S. typhimurium), Gen Mutationstest (Maus-Lymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (menschlich Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test waren auch negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Saxagliptin
In einer Rattenfruchtbarkeitsstudie wurden Männer oral behandelt Sondendosen für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarung und bis zu dem geplanten Zeitpunkt Kündigung (insgesamt ca. 4 Wochen) und Frauen wurden oral behandelt Sondendosen für 2 Wochen vor der Paarung bis zum Schwangerschaftstag 7. Keine nachteiligen Auswirkungen bei Expositionen von ungefähr 603 (Männern) und 776 wurden bei Fruchtbarkeit beobachtet (Frauen) mal MRHD. Höhere Dosen, die auch maternale Toxizität hervorriefen erhöhte fetale Resorptionen (ungefähr 2069- und 6138-fache MRHD). Zusätzliche Auswirkungen auf den Östruszyklus, die Fruchtbarkeit, den Eisprung und die Implantation wurden bei ungefähr 6138 mal der MRHD beobachtet .
Metforminhydrochlorid
Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von nicht beeinflusst Metformin bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag ungefähr das Dreifache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen basierend auf dem Körper Oberflächenvergleiche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen mit KOMBIGLYZE XR oder seinen einzelnen Komponenten. Weil Tier Reproduktionsstudien sagen nicht immer die menschliche Reaktion voraus, KOMBIGLYZE XR sollte wie andere Antidiabetika nur während der Schwangerschaft angewendet werden wenn eindeutig benötigt.
gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und Metformin zu schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese waren keine embryolethal oder teratogen bei beiden Arten, wenn sie in Dosen getestet werden, die nachgeben systemische Expositionen (AUC) bis zum 100- und 10-fachen des empfohlenen Höchstbetrags für den Menschen Dosen (MRHD; Saxagliptin 5 mg bzw. Metformin 2000 mg) bei Ratten; und 249- und 1,1-fache MRHDs bei Kaninchen. Bei Ratten geringfügige Entwicklung Die Toxizität beschränkte sich auf eine erhöhte Inzidenz von gewellten Rippen. verbunden Die maternale Toxizität war auf Gewichtsverordnungen von 11% bis 17% gegenüber dem begrenzt Verlauf der Studie und damit verbundene Reduzierung des mütterlichen Lebensmittelkonsums. Im Kaninchen, die gleichzeitige Anwendung wurde bei einer Untergruppe von Müttern schlecht vertragen (12 von 30), was zum Tod, zur Sterblichkeit oder zur Abtreibung führt. Unter den Überlebenden Mütter mit auswertbaren Würfen, maternale Toxizität war auf marginal beschränkt Verringerung des Körpergewichts im Verlauf der Schwangerschaftstage 21 bis 29; und Die damit verbundene Entwicklungstoxizität in diesen Würfen war auf den fetalen Körper beschränkt Gewichtsabnahmen von 7% und eine geringe Inzidenz verzögerter Ossifikation der fetales Zungenbein.
Saxagliptin
Saxagliptin war bei keiner bei Verabreichung getesteten Dosis teratogen an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese. Unvollständig Bei Ratten trat bei eine Ossifikation des Beckens auf, eine Form der Entwicklungsverzögerung eine Dosis von 240 mg / kg oder ungefähr das 1503- und 66-fache der Exposition des Menschen gegenüber Saxagliptin bzw. der aktive Metabolit bei MRHD von 5 mg. Bei 7986 und 328 wurde eine maternale Toxizität und ein verringertes Körpergewicht des Fötus beobachtet mal die Exposition des Menschen bei der MRHD für Saxagliptin und den aktiven Metaboliten beziehungsweise. Bei maternalen Erkrankungen traten geringfügige Skelettvariationen bei Kaninchen auf toxische Dosis von 200 mg / kg oder ungefähr 1432- und 992-fache MRHD .
Saxagliptin, das weiblichen Ratten ab der Schwangerschaft verabreicht wurde Tag 6 bis Laktationstag 20 führte bei Männern und Frauen zu einer Verringerung des Körpergewichts Nachkommen nur bei maternaltoxischen Dosen (Expositionen ≥ 1629 und 53 Mal Saxagliptin und sein aktiver Metabolit bei der MRHD). Keine Funktion oder Verhalten Bei Nachkommen von Ratten, denen Saxagliptin verabreicht wurde, wurde eine Toxizität beobachtet Dosis.
Saxagliptin überquert die Plazenta in den folgenden Fötus Dosierung bei trächtigen Ratten.
Metforminhydrochlorid
Metformin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen Dosen bis zu 600 mg / kg / Tag. Dies entspricht einer Exposition von etwa 2 und 6 Mal die empfohlene maximale Tagesdosis für den Menschen von 2000 mg basierend auf der Körperoberfläche Vergleiche für Ratten bzw. Kaninchen. Bestimmung des Fötus Konzentrationen zeigten eine teilweise Plazentaschranke gegen Metformin.
Stillende Mütter
Es wurden keine Studien an stillenden Tieren durchgeführt die kombinierten Komponenten von KOMBIGLYZE XR. In Studien mit dem Einzelne Komponenten, sowohl Saxagliptin als auch Metformin, werden in der Milch ausgeschieden von stillenden Ratten. Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin oder Metformin sind in Muttermilch ausgeschieden. Da viele Medikamente in der Muttermilch ausgeschieden werden, Vorsicht sollte ausgeübt werden, wenn KOMBIGLYZE XR einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von KOMBIGLYZE XR bei Kindern Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Zusätzlich Studien Charakterisierung der Pharmakokinetik von KOMBIGLYZE XR bei pädiatrischen Patienten haben nicht durchgeführt worden.
Geriatrische Anwendung
KOMBIGLYZE XR
Ältere Patienten haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Niere Funktion. Weil Metformin bei Patienten mit Nieren kontraindiziert ist Beeinträchtigung, sorgfältig die Nierenfunktion bei älteren Menschen überwachen und KOMBIGLYZE anwenden XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht.
Saxagliptin
In den sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheit und Wirksamkeitsstudien mit Saxagliptin, 634 (15,3%) der 4148 randomisierten Patienten waren 65 Jahre und älter und 59 (1,4%) Patienten waren 75 Jahre und älter. Nein Zwischen den Patienten wurden allgemeine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet ≥ 65 Jahre und die jüngeren Patienten. Während diese klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren identifiziert Patienten, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
Metforminhydrochlorid
Kontrollierte klinische Studien zu Metformin umfassten nicht ausreichende Anzahl älterer Patienten, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als bei jüngeren Patienten, obwohl andere klinische Erfahrungen gemeldet wurden hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jungen Menschen festgestellt Patienten. Es ist bekannt, dass Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Da das Risiko einer Laktatazidose mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer ist, sollte KOMBIGLYZE XR nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion angewendet werden. Die Initiale und Die Erhaltungsdosierung von Metformin sollte bei Patienten mit konservativ sein fortgeschrittenes Alter aufgrund des Potenzials einer verminderten Nierenfunktion Bevölkerung. Jede Dosisanpassung sollte auf einer sorgfältigen Beurteilung von beruhen Nierenfunktion.
SEITENWIRKUNGEN
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien sind durchgeführt unter sehr unterschiedlichen Bedingungen, Nebenwirkungen beobachtet in Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in der verglichen werden klinische Studien mit einem anderen Arzneimittel und spiegeln möglicherweise nicht die in beobachteten Raten wider üben.
Unerwünschte Reaktionen mit Monotherapie und mit Add-On-Kombinationstherapie
Metforminhydrochlorid
In placebokontrollierter Monotherapie-Studien mit Metformin-Extended-Release, Durchfall und Übelkeit / Erbrechen wurden bei> 5% der mit Metformin behandelten Patienten und häufiger als in berichtet Placebo-behandelte Patienten (9,6% gegenüber 2,6% bei Durchfall und 6,5% gegenüber 1,5% für Übelkeit / Erbrechen). Durchfall führte zum Absetzen der Studienmedikation in 0,6% der mit Metformin-Extended-Release behandelten Patienten.
Saxagliptin
In zwei placebokontrollierten Monotherapie-Studien von 24 Wochen Dauer, Patienten wurden mit Saxagliptin behandelt 2,5 mg täglich, Saxagliptin 5 mg täglich und Placebo. Drei 24 Wochen Placebo-kontrollierte, zusätzliche Kombinationstherapie-Studien wurden ebenfalls durchgeführt: eine mit Metformin sofort freigesetzt, eines mit einem Thiazolidindion (Pioglitazon oder Rosiglitazon) und eins mit Glyburid. In diesen drei Studien waren es Patienten randomisiert zur Zusatztherapie mit Saxagliptin 2,5 mg täglich, Saxagliptin 5 mg täglich oder Placebo.
Eine Saxagliptin 10 mg Behandlung Arm wurde in eine der Monotherapie-Studien und in die Zusatzkombination einbezogen Test mit Metformin sofort freigesetzt. Die 10 mg Saxagliptin-Dosis ist keine zugelassene Dosierung.
In einem vorgegebenen Pool Analyse der 24-Wochen-Daten (unabhängig von der glykämischen Rettung) von beiden Monotherapie-Studien, das Add-On zu Metformin-Sofort-Release-Studien, das Add-On zu Thiazolidindion (TZD) -Studie und dem Add-On zu Glyburid-Versuch die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die mit Saxagliptin 2,5 mg behandelt wurden und Saxagliptin 5 mg war ähnlich wie Placebo (72% und 72,2% gegenüber 70,6%) beziehungsweise). Das Absetzen der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse erfolgte in 2,2% 3,3% und 1,8% der Patienten, die Saxagliptin 2,5 mg, Saxagliptin 5 mg und erhielten Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (berichtet in mindestens 2 Patienten, die mit Saxagliptin 2,5 mg oder mindestens 2 mit Saxagliptin behandelten Patienten behandelt wurden Saxagliptin 5 mg) im Zusammenhang mit dem vorzeitigen Absetzen der Therapie enthalten Lymphopenie (0,1% und 0,5% gegenüber 0%), Hautausschlag (0,2% und 0,3% gegenüber 0,3%), Blutkreatinin erhöht (0,3% und 0% gegenüber 0%) und Blutkreatin Phosphokinase erhöht (0,1% und 0,2% gegenüber 0%). Die Nebenwirkungen in diese gepoolte Analyse berichtet (unabhängig von der Bewertung des Prüfers von Kausalität) bei ≥ 5% der mit Saxagliptin 5 mg und mehr behandelten Patienten häufig als bei mit Placebo behandelten Patienten sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen
in placebokontrollierten Studien * Gemeldet bei ≥ 5% der mit behandelten Patienten
Saxagliptin 5 mg und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten
Anzahl (%) der Patienten | ||
Saxagliptin 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infektion der oberen Atemwege | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Harnwegsinfektion | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Kopfschmerzen | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Die 5 placebokontrollierten Die Studien umfassen zwei Monotherapie-Studien und eine zusätzliche Kombinationstherapie-Studie mit jedem der folgenden Punkte: Metformin, Thiazolidindion oder Glyburid. Tabelle zeigt 24-Wochen-Daten unabhängig von der glykämischen Rettung. |
Bei Patienten, die mit behandelt wurden Saxagliptin 2,5 mg, Kopfschmerzen (6,5%) war die einzige Nebenwirkung, die bei a gemeldet wurde Rate ≥ 5% und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten.
In dieser gepoolten Analyse Nebenwirkungen, über die bei ≥ 2% der mit behandelten Patienten berichtet wurde Saxagliptin 2,5 mg oder Saxagliptin 5 mg und ≥ 1% häufiger verglichen zu Placebo eingeschlossen: Sinusitis (2,9% und 2,6% gegenüber 1,6%) Bauchschmerzen (2,4% und 1,7% gegenüber 0,5%), Gastroenteritis (1,9% und 2,3%) gegenüber 0,9%) und Erbrechen (2,2% und 2,3% gegenüber 1,3%).
Die Inzidenzrate von Frakturen war 1,0 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für Saxagliptin (gepoolt) Analyse von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg) und Placebo. Die 10 mg Saxagliptin-Dosis ist keine zugelassene Dosierung. Die Inzidenzrate von Frakturereignissen bei Patienten Wer Saxagliptin erhielt, nahm mit der Zeit nicht zu. Kausalität war nicht etablierte und nichtklinische Studien haben keine nachteiligen Auswirkungen von gezeigt Saxagliptin am Knochen.
Ein Ereignis der Thrombozytopenie im Einklang mit einer Diagnose von idiopathischer thrombozytopenischer Purpura stand im klinischen Programm beobachtet. Die Beziehung dieses Ereignisses zu Saxagliptin ist nicht bekannt.
Unerwünschte Reaktionen mit Gleichzeitige Anwendung mit Insulin
In der Zusatz- zu Insulinstudie die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, einschließlich schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren ähnlich zwischen Saxagliptin und Placebo, mit Ausnahme einer bestätigten Hypoglykämie.
Mit uns verbundene Nebenwirkungen mit Saxagliptin zusammen mit Metformin Immediate-Release in Behandlungserregende Patienten mit Typ-2-Diabetes
Tabelle 2 zeigt die nachteiligen Reaktionen (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität durch den Prüfer) in ≥ 5% der Patienten, die an einer zusätzlichen 24-wöchigen, aktiv kontrollierten Person teilnehmen Studie mit gleichzeitig verabreichtem Saxagliptin und Metformin bei behandlungsnaiven Patienten.
Tabelle 2: gleichzeitige Anwendung von
Saxagliptin und Metformin Sofortige Freisetzung bei Patienten mit Behandlungsnaiv:
Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der mit Kombination behandelten Patienten gemeldet wurden
Therapie von Saxagliptin 5 mg Plus Metformin Sofortige Freisetzung (und häufiger
als bei Patienten, die mit Metformin behandelt wurden
Anzahl (%) der Patienten | ||
Saxagliptin 5 mg + Metformin * N = 320 |
Placebo + Metformin * N = 328 |
|
Kopfschmerzen | 24 (7,5) | 17 (5.2) |
Nasopharyngitis | 22 (6,9) | 13 (4,0) |
* Metformin sofort freigeben wurde mit einer Anfangsdosis von 500 mg täglich eingeleitet und maximal titriert von 2000 mg täglich. |
Bei Patienten, die mit dem behandelt wurden Kombination von Saxagliptin und Metformin sofort freigesetzt, entweder als Saxagliptin-Add-On zur Metformin-Sofort-Release-Therapie oder als Bei der gleichzeitigen Anwendung bei behandlungsnaiven Patienten war Durchfall der einzige gastrointestinalisches Ereignis, das mit einer Inzidenz von ≥ 5% in einem aufgetreten ist Behandlungsgruppe in beiden Studien. Im Saxagliptin zu Metformin hinzufügen In der Sofortfreigabe betrug die Inzidenz von Durchfall 9,9%, 5,8% und 11,2% in die Saxagliptin-Gruppen 2,5 mg, 5 mg bzw. Placebo. Wann Saxagliptin und Metformin wurden sofort in der Behandlung als naiv verabreicht Patienten betrug die Inzidenz von Durchfall 6,9% im Saxagliptin 5 mg + Metformin-Gruppe mit sofortiger Freisetzung und 7,3% im Placebo + Metformin Sofortfreigabegruppe.
Hypoglykämie
In der Saxagliptin-Klinik Studien, Nebenwirkungen von Hypoglykämie basierten auf allen Berichten von Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glukosemessung war nicht erforderlich oder normal bei einigen Patienten. Daher ist es nicht möglich, dies endgültig zu bestimmen Alle diese Berichte spiegeln echte Hypoglykämie wider.
Die Inzidenz von gemeldet Hypoglykämie für Saxagliptin 2,5 mg und Saxagliptin 5 mg gegenüber Placebo verabreicht als Monotherapie betrug 4% bzw. 5,6% gegenüber 4,1%. Im Add-On zu Metformin-Test zur sofortigen Freisetzung, die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie war 7,8% mit Saxagliptin 2,5 mg, 5,8% mit Saxagliptin 5 mg und 5% mit Placebo. Bei gleichzeitiger Anwendung von Saxagliptin und Metformin wurde die sofortige Freisetzung in verabreicht behandlungsnaive Patienten, die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie betrug 3,4% in Patienten, denen Saxagliptin 5 mg + Metformin sofort freigesetzt und 4% in verabreicht wurden Patienten, denen Placebo + Metformin sofort verabreicht wurde.
In der aktiv kontrollierten Studie Vergleich der Zusatztherapie mit Saxagliptin 5 mg mit Glipizid bei Patienten unzureichend kontrolliert auf Metformin allein, die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie war 3% (19 Ereignisse bei 13 Patienten) mit Saxagliptin 5 mg gegenüber 36,3% (750) Ereignisse bei 156 Patienten) mit Glipizid. Bestätigte symptomatische Hypoglykämie (Begleitfingerstick-Blutzucker ≤ 50 mg / dl) wurde in keiner berichtet der mit Saxagliptin behandelten Patienten und bei 35 mit Glipizid behandelten Patienten (8,1%) (p <0,0001).
Im Saxagliptin add-on zu In einer Insulinstudie betrug die Gesamtinzidenz der gemeldeten Hypoglykämie 18,4% für Saxagliptin 5 mg und 19,9% für Placebo. Die Inzidenz von bestätigt symptomatische Hypoglykämie (Begleitung des Blutzuckers des Fingerabdrucks ≤ 50 mg / dl) war mit Saxagliptin 5 mg (5,3%) höher als mit Placebo (3,3%). Unter dem Patienten, die Insulin in Kombination mit Metformin verwenden, die Inzidenz von Die bestätigte symptomatische Hypoglykämie betrug 4,8% mit Saxagliptin gegenüber 1,9% mit Placebo.
Im Saxagliptin add-on zu Metformin-plus-Sulfonylharnstoff-Studie, die Gesamtinzidenz der gemeldeten Hypoglykämie betrug 10,1% für Saxagliptin 5 mg und 6,3% für Placebo. Bestätigt Hypoglykämie wurde bei 1,6% der mit Saxagliptin behandelten Patienten und in berichtet keiner der mit Placebo behandelten Patienten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Saxagliptin
Überempfindlichkeitsbedingt Ereignisse wie Urtikaria und Gesichtsödem in der 5-Studien-Pool-Analyse bis zu Woche 24 wurde bei 1,5%, 1,5% und 0,4% der Patienten berichtet, die erhielten Saxagliptin 2,5 mg, Saxagliptin 5 mg bzw. Placebo. Nichts davon Ereignisse bei Patienten, die Saxagliptin erhielten, erforderten einen Krankenhausaufenthalt oder waren es von den Ermittlern als lebensbedrohlich gemeldet. Ein Saxagliptin behandelt Der Patient in dieser gepoolten Analyse wurde aufgrund allgemeiner Urtikaria und abgesetzt Gesichtsödem.
Infektionen
Saxagliptin
In der unblindeten, kontrollierten Datenbank für klinische Studien zu Saxagliptin gab es bisher 6 (0,12%) Berichte über Tuberkulose bei den 4959 mit Saxagliptin behandelten Patienten (1,1 pro 1000 Patientenjahre) im Vergleich zu keinen Berichten über Tuberkulose im Jahr 2868 mit Komparatoren behandelte Patienten. Zwei dieser sechs Fälle wurden bestätigt Labortests. Die übrigen Fälle hatten nur begrenzte Informationen oder hatten mutmaßliche Diagnosen der Tuberkulose. Keiner der sechs Fälle trat in der Vereinigte Staaten oder in Westeuropa. Ein Fall trat in Kanada bei einem Patienten auf ursprünglich aus Indonesien, das kürzlich Indonesien besucht hatte. Die Dauer von Die Behandlung mit Saxagliptin bis zur Meldung von Tuberkulose lag zwischen 144 und 929 Tage. Die Lymphozytenzahlen nach der Behandlung lagen konsistent innerhalb der Referenz Bereich für vier Fälle. Ein Patient hatte vor Beginn der Lymphopenie Saxagliptin, das während der gesamten Saxagliptinbehandlung stabil blieb. Das Finale Der Patient hatte eine isolierte Lymphozytenzahl von ungefähr vier Monaten unter dem Normalwert vor dem Bericht über Tuberkulose. Es gab keine spontanen Berichte darüber Tuberkulose im Zusammenhang mit Saxagliptinkonsum. Kausalität war nicht festgestellt und es gibt bisher zu wenige Fälle, um festzustellen, ob Tuberkulose steht im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin.
Es gab einen Fall von a mögliche opportunistische Infektion in der unblindeten, kontrollierten klinischen Studie Datenbank bisher bei einem mit Saxagliptin behandelten Patienten, der einen Verdacht entwickelte lebensmittelbedingte tödliche Salmonellen-Sepsis nach ungefähr 600 Tagen Saxagliptin Therapie. Es gab keine spontanen Berichte über opportunistische Infektionen verbunden mit Saxagliptin-Verwendung.
Vitalfunktionen
Saxagliptin
Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalfunktionen beobachtet bei Patienten, die allein oder in Kombination mit Saxagliptin behandelt wurden Metformin.
Labortests
Absolute Lymphozytenzahlen
Saxagliptin
Es gab eine dosisabhängige mittlere Abnahme des Absoluten mit Saxagliptin beobachtete Lymphozytenzahl. Von einer Grundlinie bedeutet absolut Lymphozytenzahl von ungefähr 2200 Zellen / Mikrol, mittlere Abnahme von ungefähr 100 und 120 Zellen / Mikro-L mit Saxagliptin 5 mg und 10 mg relativ zu Placebo wurden nach 24 Wochen in einem gepoolten beobachtet Analyse von fünf placebokontrollierten klinischen Studien. Ähnliche Effekte waren beobachtet, wenn Saxagliptin 5 mg und Metformin zusammen verabreicht wurden behandlungsnaive Patienten im Vergleich zu Placebo und Metformin. Es gab keine Unterschied für Saxagliptin 2,5 mg im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤ 750 Zellen / Mikrol betrugen 0,5%, 1,5%, 1,4% und 0,4% im Saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg bzw. Placebo-Gruppen. Bei den meisten Patienten war ein Wiederauftreten nicht beobachtet bei wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin, obwohl einige Patienten dies getan hatten wiederkehrende Abnahmen bei erneuter Herausforderung, die zum Absetzen von führten Saxagliptin. Die Abnahme der Lymphozytenzahl war nicht damit verbunden klinisch relevante Nebenwirkungen. Die 10 mg Saxagliptin-Dosis ist keine zugelassene Dosierung.
Die klinische Bedeutung dieser Abnahme des Lymphozyten Die Anzahl relativ zu Placebo ist nicht bekannt. Wenn klinisch angezeigt, wie in Einstellungen einer ungewöhnlichen oder längeren Infektion, Lymphozytenzahl sollte sein gemessen. Die Wirkung von Saxagliptin auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozytenanomalien (z., Human Immunodeficiency Virus) ist unbekannt.
Vitamin B12-Konzentrationen
Metforminhydrochlorid
Metformin kann die Vitamin B12-Konzentrationen im Serum senken. Bei Patienten wird empfohlen, die hämatologischen Parameter jährlich zu messen auf KOMBIGLYZE XR und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen sein untersucht und verwaltet.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden während identifiziert Nachgenehmigung der Verwendung von Saxagliptin. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies im Allgemeinen nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament herzustellen Exposition.
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände.
- Akute Pankreatitis.
- Schwere und behindernde Arthralgie.
Drogeninteraktionen
Starke Inhibitoren von CYP3A4 / 5-Enzymen
Saxagliptin
Ketoconazol erhöhte Saxagliptin signifikant Exposition. Ähnlich signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Saxagliptin werden mit anderen starken CYP3A4 / 5-Inhibitoren (z., Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin). Die Saxagliptin-Dosis sollte auf begrenzt werden 2,5 mg bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken CYP3A4 / 5-Inhibitor.
Kationische Drogen
Metforminhydrochlorid
Kationische Arzneimittel (z.Amilorid, Digoxin, Morphin Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die theoretisch durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, haben das Potenzial für eine Interaktion mit Metformin durch Wettbewerb um eine gemeinsame Niere röhrenförmige Transportsysteme. Eine solche Wechselwirkung zwischen Metformin und Oral Cimetidin wurde bei gesunden Probanden beobachtet. Obwohl solche Interaktionen bleiben theoretisch (außer Cimetidin), sorgfältige Patientenüberwachung und Dosis Die Anpassung von KOMBIGLYZE XR und / oder dem störenden Medikament wird empfohlen in Patienten, die kationische Medikamente einnehmen, die über das Proximale ausgeschieden werden renales tubuläres Sekretionssystem.
Verwendung mit anderen Drogen
Metforminhydrochlorid
Einige Medikamente können für Hyperglykämie prädisponieren und können führen zum Verlust der Blutzuckerkontrolle. Diese Medikamente umfassen die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenprodukte, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Kalzium Kanalblocker und Isoniazid. Wenn solche Medikamente einem Patienten verabreicht werden Bei der Einnahme von KOMBIGLYZE XR sollte der Patient eng auf Verlust von beobachtet werden glykämische Kontrolle. Wenn solche Medikamente von einem Patienten abgezogen werden, der sie erhält KOMBIGLYZE XR, der Patient sollte eng auf Hypoglykämie untersucht werden.
Schwangerschaftskategorie B
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen mit KOMBIGLYZE XR oder seinen einzelnen Komponenten. Weil Tier Reproduktionsstudien sagen nicht immer die menschliche Reaktion voraus, KOMBIGLYZE XR sollte wie andere Antidiabetika nur während der Schwangerschaft angewendet werden wenn eindeutig benötigt.
gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und Metformin zu schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese waren keine embryolethal oder teratogen bei beiden Arten, wenn sie in Dosen getestet werden, die nachgeben systemische Expositionen (AUC) bis zum 100- und 10-fachen des empfohlenen Höchstbetrags für den Menschen Dosen (MRHD; Saxagliptin 5 mg bzw. Metformin 2000 mg) bei Ratten; und 249- und 1,1-fache MRHDs bei Kaninchen. Bei Ratten geringfügige Entwicklung Die Toxizität beschränkte sich auf eine erhöhte Inzidenz von gewellten Rippen. verbunden Die maternale Toxizität war auf Gewichtsverordnungen von 11% bis 17% gegenüber dem begrenzt Verlauf der Studie und damit verbundene Reduzierung des mütterlichen Lebensmittelkonsums. Im Kaninchen, die gleichzeitige Anwendung wurde bei einer Untergruppe von Müttern schlecht vertragen (12 von 30), was zum Tod, zur Sterblichkeit oder zur Abtreibung führt. Unter den Überlebenden Mütter mit auswertbaren Würfen, maternale Toxizität war auf marginal beschränkt Verringerung des Körpergewichts im Verlauf der Schwangerschaftstage 21 bis 29; und Die damit verbundene Entwicklungstoxizität in diesen Würfen war auf den fetalen Körper beschränkt Gewichtsabnahmen von 7% und eine geringe Inzidenz verzögerter Ossifikation der fetales Zungenbein.
Saxagliptin
Saxagliptin war bei keiner bei Verabreichung getesteten Dosis teratogen an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese. Unvollständig Bei Ratten trat bei eine Ossifikation des Beckens auf, eine Form der Entwicklungsverzögerung eine Dosis von 240 mg / kg oder ungefähr das 1503- und 66-fache der Exposition des Menschen gegenüber Saxagliptin bzw. der aktive Metabolit bei MRHD von 5 mg. Bei 7986 und 328 wurde eine maternale Toxizität und ein verringertes Körpergewicht des Fötus beobachtet mal die Exposition des Menschen bei der MRHD für Saxagliptin und den aktiven Metaboliten beziehungsweise. Bei maternalen Erkrankungen traten geringfügige Skelettvariationen bei Kaninchen auf toxische Dosis von 200 mg / kg oder ungefähr 1432- und 992-fache MRHD .
Saxagliptin, das weiblichen Ratten ab der Schwangerschaft verabreicht wurde Tag 6 bis Laktationstag 20 führte bei Männern und Frauen zu einer Verringerung des Körpergewichts Nachkommen nur bei maternaltoxischen Dosen (Expositionen ≥ 1629 und 53 Mal Saxagliptin und sein aktiver Metabolit bei der MRHD). Keine Funktion oder Verhalten Bei Nachkommen von Ratten, denen Saxagliptin verabreicht wurde, wurde eine Toxizität beobachtet Dosis.
Saxagliptin überquert die Plazenta in den folgenden Fötus Dosierung bei trächtigen Ratten.
Metforminhydrochlorid
Metformin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen Dosen bis zu 600 mg / kg / Tag. Dies entspricht einer Exposition von etwa 2 und 6 Mal die empfohlene maximale Tagesdosis für den Menschen von 2000 mg basierend auf der Körperoberfläche Vergleiche für Ratten bzw. Kaninchen. Bestimmung des Fötus Konzentrationen zeigten eine teilweise Plazentaschranke gegen Metformin.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien sind durchgeführt unter sehr unterschiedlichen Bedingungen, Nebenwirkungen beobachtet in Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in der verglichen werden klinische Studien mit einem anderen Arzneimittel und spiegeln möglicherweise nicht die in beobachteten Raten wider üben.
Unerwünschte Reaktionen mit Monotherapie und mit Add-On-Kombinationstherapie
Metforminhydrochlorid
In placebokontrollierter Monotherapie-Studien mit Metformin-Extended-Release, Durchfall und Übelkeit / Erbrechen wurden bei> 5% der mit Metformin behandelten Patienten und häufiger als in berichtet Placebo-behandelte Patienten (9,6% gegenüber 2,6% bei Durchfall und 6,5% gegenüber 1,5% für Übelkeit / Erbrechen). Durchfall führte zum Absetzen der Studienmedikation in 0,6% der mit Metformin-Extended-Release behandelten Patienten.
Saxagliptin
In zwei placebokontrollierten Monotherapie-Studien von 24 Wochen Dauer, Patienten wurden mit Saxagliptin behandelt 2,5 mg täglich, Saxagliptin 5 mg täglich und Placebo. Drei 24 Wochen Placebo-kontrollierte, zusätzliche Kombinationstherapie-Studien wurden ebenfalls durchgeführt: eine mit Metformin sofort freigesetzt, eines mit einem Thiazolidindion (Pioglitazon oder Rosiglitazon) und eins mit Glyburid. In diesen drei Studien waren es Patienten randomisiert zur Zusatztherapie mit Saxagliptin 2,5 mg täglich, Saxagliptin 5 mg täglich oder Placebo.
Eine Saxagliptin 10 mg Behandlung Arm wurde in eine der Monotherapie-Studien und in die Zusatzkombination einbezogen Test mit Metformin sofort freigesetzt. Die 10 mg Saxagliptin-Dosis ist keine zugelassene Dosierung.
In einem vorgegebenen Pool Analyse der 24-Wochen-Daten (unabhängig von der glykämischen Rettung) von beiden Monotherapie-Studien, das Add-On zu Metformin-Sofort-Release-Studien, das Add-On zu Thiazolidindion (TZD) -Studie und dem Add-On zu Glyburid-Versuch die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die mit Saxagliptin 2,5 mg behandelt wurden und Saxagliptin 5 mg war ähnlich wie Placebo (72% und 72,2% gegenüber 70,6%) beziehungsweise). Das Absetzen der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse erfolgte in 2,2% 3,3% und 1,8% der Patienten, die Saxagliptin 2,5 mg, Saxagliptin 5 mg und erhielten Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (berichtet in mindestens 2 Patienten, die mit Saxagliptin 2,5 mg oder mindestens 2 mit Saxagliptin behandelten Patienten behandelt wurden Saxagliptin 5 mg) im Zusammenhang mit dem vorzeitigen Absetzen der Therapie enthalten Lymphopenie (0,1% und 0,5% gegenüber 0%), Hautausschlag (0,2% und 0,3% gegenüber 0,3%), Blutkreatinin erhöht (0,3% und 0% gegenüber 0%) und Blutkreatin Phosphokinase erhöht (0,1% und 0,2% gegenüber 0%). Die Nebenwirkungen in diese gepoolte Analyse berichtet (unabhängig von der Bewertung des Prüfers von Kausalität) bei ≥ 5% der mit Saxagliptin 5 mg und mehr behandelten Patienten häufig als bei mit Placebo behandelten Patienten sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen
in placebokontrollierten Studien * Gemeldet bei ≥ 5% der mit behandelten Patienten
Saxagliptin 5 mg und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten
Anzahl (%) der Patienten | ||
Saxagliptin 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infektion der oberen Atemwege | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Harnwegsinfektion | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Kopfschmerzen | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Die 5 placebokontrollierten Die Studien umfassen zwei Monotherapie-Studien und eine zusätzliche Kombinationstherapie-Studie mit jedem der folgenden Punkte: Metformin, Thiazolidindion oder Glyburid. Tabelle zeigt 24-Wochen-Daten unabhängig von der glykämischen Rettung. |
Bei Patienten, die mit behandelt wurden Saxagliptin 2,5 mg, Kopfschmerzen (6,5%) war die einzige Nebenwirkung, die bei a gemeldet wurde Rate ≥ 5% und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten.
In dieser gepoolten Analyse Nebenwirkungen, über die bei ≥ 2% der mit behandelten Patienten berichtet wurde Saxagliptin 2,5 mg oder Saxagliptin 5 mg und ≥ 1% häufiger verglichen zu Placebo eingeschlossen: Sinusitis (2,9% und 2,6% gegenüber 1,6%) Bauchschmerzen (2,4% und 1,7% gegenüber 0,5%), Gastroenteritis (1,9% und 2,3%) gegenüber 0,9%) und Erbrechen (2,2% und 2,3% gegenüber 1,3%).
Die Inzidenzrate von Frakturen war 1,0 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für Saxagliptin (gepoolt) Analyse von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg) und Placebo. Die 10 mg Saxagliptin-Dosis ist keine zugelassene Dosierung. Die Inzidenzrate von Frakturereignissen bei Patienten Wer Saxagliptin erhielt, nahm mit der Zeit nicht zu. Kausalität war nicht etablierte und nichtklinische Studien haben keine nachteiligen Auswirkungen von gezeigt Saxagliptin am Knochen.
Ein Ereignis der Thrombozytopenie im Einklang mit einer Diagnose von idiopathischer thrombozytopenischer Purpura stand im klinischen Programm beobachtet. Die Beziehung dieses Ereignisses zu Saxagliptin ist nicht bekannt.
Unerwünschte Reaktionen mit Gleichzeitige Anwendung mit Insulin
In der Zusatz- zu Insulinstudie die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, einschließlich schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse waren ähnlich zwischen Saxagliptin und Placebo, mit Ausnahme einer bestätigten Hypoglykämie.
Mit uns verbundene Nebenwirkungen mit Saxagliptin zusammen mit Metformin Immediate-Release in Behandlungserregende Patienten mit Typ-2-Diabetes
Tabelle 2 zeigt die nachteiligen Reaktionen (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität durch den Prüfer) in ≥ 5% der Patienten, die an einer zusätzlichen 24-wöchigen, aktiv kontrollierten Person teilnehmen Studie mit gleichzeitig verabreichtem Saxagliptin und Metformin bei behandlungsnaiven Patienten.
Tabelle 2: gleichzeitige Anwendung von
Saxagliptin und Metformin Sofortige Freisetzung bei Patienten mit Behandlungsnaiv:
Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der mit Kombination behandelten Patienten gemeldet wurden
Therapie von Saxagliptin 5 mg Plus Metformin Sofortige Freisetzung (und häufiger
als bei Patienten, die mit Metformin behandelt wurden
Anzahl (%) der Patienten | ||
Saxagliptin 5 mg + Metformin * N = 320 |
Placebo + Metformin * N = 328 |
|
Kopfschmerzen | 24 (7,5) | 17 (5.2) |
Nasopharyngitis | 22 (6,9) | 13 (4,0) |
* Metformin sofort freigeben wurde mit einer Anfangsdosis von 500 mg täglich eingeleitet und maximal titriert von 2000 mg täglich. |
Bei Patienten, die mit dem behandelt wurden Kombination von Saxagliptin und Metformin sofort freigesetzt, entweder als Saxagliptin-Add-On zur Metformin-Sofort-Release-Therapie oder als Bei der gleichzeitigen Anwendung bei behandlungsnaiven Patienten war Durchfall der einzige gastrointestinalisches Ereignis, das mit einer Inzidenz von ≥ 5% in einem aufgetreten ist Behandlungsgruppe in beiden Studien. Im Saxagliptin zu Metformin hinzufügen In der Sofortfreigabe betrug die Inzidenz von Durchfall 9,9%, 5,8% und 11,2% in die Saxagliptin-Gruppen 2,5 mg, 5 mg bzw. Placebo. Wann Saxagliptin und Metformin wurden sofort in der Behandlung als naiv verabreicht Patienten betrug die Inzidenz von Durchfall 6,9% im Saxagliptin 5 mg + Metformin-Gruppe mit sofortiger Freisetzung und 7,3% im Placebo + Metformin Sofortfreigabegruppe.
Hypoglykämie
In der Saxagliptin-Klinik Studien, Nebenwirkungen von Hypoglykämie basierten auf allen Berichten von Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glukosemessung war nicht erforderlich oder normal bei einigen Patienten. Daher ist es nicht möglich, dies endgültig zu bestimmen Alle diese Berichte spiegeln echte Hypoglykämie wider.
Die Inzidenz von gemeldet Hypoglykämie für Saxagliptin 2,5 mg und Saxagliptin 5 mg gegenüber Placebo verabreicht als Monotherapie betrug 4% bzw. 5,6% gegenüber 4,1%. Im Add-On zu Metformin-Test zur sofortigen Freisetzung, die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie war 7,8% mit Saxagliptin 2,5 mg, 5,8% mit Saxagliptin 5 mg und 5% mit Placebo. Bei gleichzeitiger Anwendung von Saxagliptin und Metformin wurde die sofortige Freisetzung in verabreicht behandlungsnaive Patienten, die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie betrug 3,4% in Patienten, denen Saxagliptin 5 mg + Metformin sofort freigesetzt und 4% in verabreicht wurden Patienten, denen Placebo + Metformin sofort verabreicht wurde.
In der aktiv kontrollierten Studie Vergleich der Zusatztherapie mit Saxagliptin 5 mg mit Glipizid bei Patienten unzureichend kontrolliert auf Metformin allein, die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie war 3% (19 Ereignisse bei 13 Patienten) mit Saxagliptin 5 mg gegenüber 36,3% (750) Ereignisse bei 156 Patienten) mit Glipizid. Bestätigte symptomatische Hypoglykämie (Begleitfingerstick-Blutzucker ≤ 50 mg / dl) wurde in keiner berichtet der mit Saxagliptin behandelten Patienten und bei 35 mit Glipizid behandelten Patienten (8,1%) (p <0,0001).
Im Saxagliptin add-on zu In einer Insulinstudie betrug die Gesamtinzidenz der gemeldeten Hypoglykämie 18,4% für Saxagliptin 5 mg und 19,9% für Placebo. Die Inzidenz von bestätigt symptomatische Hypoglykämie (Begleitung des Blutzuckers des Fingerabdrucks ≤ 50 mg / dl) war mit Saxagliptin 5 mg (5,3%) höher als mit Placebo (3,3%). Unter dem Patienten, die Insulin in Kombination mit Metformin verwenden, die Inzidenz von Die bestätigte symptomatische Hypoglykämie betrug 4,8% mit Saxagliptin gegenüber 1,9% mit Placebo.
Im Saxagliptin add-on zu Metformin-plus-Sulfonylharnstoff-Studie, die Gesamtinzidenz der gemeldeten Hypoglykämie betrug 10,1% für Saxagliptin 5 mg und 6,3% für Placebo. Bestätigt Hypoglykämie wurde bei 1,6% der mit Saxagliptin behandelten Patienten und in berichtet keiner der mit Placebo behandelten Patienten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Saxagliptin
Überempfindlichkeitsbedingt Ereignisse wie Urtikaria und Gesichtsödem in der 5-Studien-Pool-Analyse bis zu Woche 24 wurde bei 1,5%, 1,5% und 0,4% der Patienten berichtet, die erhielten Saxagliptin 2,5 mg, Saxagliptin 5 mg bzw. Placebo. Nichts davon Ereignisse bei Patienten, die Saxagliptin erhielten, erforderten einen Krankenhausaufenthalt oder waren es von den Ermittlern als lebensbedrohlich gemeldet. Ein Saxagliptin behandelt Der Patient in dieser gepoolten Analyse wurde aufgrund allgemeiner Urtikaria und abgesetzt Gesichtsödem.
Infektionen
Saxagliptin
In der unblindeten, kontrollierten Datenbank für klinische Studien zu Saxagliptin gab es bisher 6 (0,12%) Berichte über Tuberkulose bei den 4959 mit Saxagliptin behandelten Patienten (1,1 pro 1000 Patientenjahre) im Vergleich zu keinen Berichten über Tuberkulose im Jahr 2868 mit Komparatoren behandelte Patienten. Zwei dieser sechs Fälle wurden bestätigt Labortests. Die übrigen Fälle hatten nur begrenzte Informationen oder hatten mutmaßliche Diagnosen der Tuberkulose. Keiner der sechs Fälle trat in der Vereinigte Staaten oder in Westeuropa. Ein Fall trat in Kanada bei einem Patienten auf ursprünglich aus Indonesien, das kürzlich Indonesien besucht hatte. Die Dauer von Die Behandlung mit Saxagliptin bis zur Meldung von Tuberkulose lag zwischen 144 und 929 Tage. Die Lymphozytenzahlen nach der Behandlung lagen konsistent innerhalb der Referenz Bereich für vier Fälle. Ein Patient hatte vor Beginn der Lymphopenie Saxagliptin, das während der gesamten Saxagliptinbehandlung stabil blieb. Das Finale Der Patient hatte eine isolierte Lymphozytenzahl von ungefähr vier Monaten unter dem Normalwert vor dem Bericht über Tuberkulose. Es gab keine spontanen Berichte darüber Tuberkulose im Zusammenhang mit Saxagliptinkonsum. Kausalität war nicht festgestellt und es gibt bisher zu wenige Fälle, um festzustellen, ob Tuberkulose steht im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin.
Es gab einen Fall von a mögliche opportunistische Infektion in der unblindeten, kontrollierten klinischen Studie Datenbank bisher bei einem mit Saxagliptin behandelten Patienten, der einen Verdacht entwickelte lebensmittelbedingte tödliche Salmonellen-Sepsis nach ungefähr 600 Tagen Saxagliptin Therapie. Es gab keine spontanen Berichte über opportunistische Infektionen verbunden mit Saxagliptin-Verwendung.
Vitalfunktionen
Saxagliptin
Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalfunktionen beobachtet bei Patienten, die allein oder in Kombination mit Saxagliptin behandelt wurden Metformin.
Labortests
Absolute Lymphozytenzahlen
Saxagliptin
Es gab eine dosisabhängige mittlere Abnahme des Absoluten mit Saxagliptin beobachtete Lymphozytenzahl. Von einer Grundlinie bedeutet absolut Lymphozytenzahl von ungefähr 2200 Zellen / Mikrol, mittlere Abnahme von ungefähr 100 und 120 Zellen / Mikro-L mit Saxagliptin 5 mg und 10 mg relativ zu Placebo wurden nach 24 Wochen in einem gepoolten beobachtet Analyse von fünf placebokontrollierten klinischen Studien. Ähnliche Effekte waren beobachtet, wenn Saxagliptin 5 mg und Metformin zusammen verabreicht wurden behandlungsnaive Patienten im Vergleich zu Placebo und Metformin. Es gab keine Unterschied für Saxagliptin 2,5 mg im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤ 750 Zellen / Mikrol betrugen 0,5%, 1,5%, 1,4% und 0,4% im Saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg bzw. Placebo-Gruppen. Bei den meisten Patienten war ein Wiederauftreten nicht beobachtet bei wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin, obwohl einige Patienten dies getan hatten wiederkehrende Abnahmen bei erneuter Herausforderung, die zum Absetzen von führten Saxagliptin. Die Abnahme der Lymphozytenzahl war nicht damit verbunden klinisch relevante Nebenwirkungen. Die 10 mg Saxagliptin-Dosis ist keine zugelassene Dosierung.
Die klinische Bedeutung dieser Abnahme des Lymphozyten Die Anzahl relativ zu Placebo ist nicht bekannt. Wenn klinisch angezeigt, wie in Einstellungen einer ungewöhnlichen oder längeren Infektion, Lymphozytenzahl sollte sein gemessen. Die Wirkung von Saxagliptin auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozytenanomalien (z., Human Immunodeficiency Virus) ist unbekannt.
Vitamin B12-Konzentrationen
Metforminhydrochlorid
Metformin kann die Vitamin B12-Konzentrationen im Serum senken. Bei Patienten wird empfohlen, die hämatologischen Parameter jährlich zu messen auf KOMBIGLYZE XR und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen sein untersucht und verwaltet.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden während identifiziert Nachgenehmigung der Verwendung von Saxagliptin. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies im Allgemeinen nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament herzustellen Exposition.
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände.
- Akute Pankreatitis.
- Schwere und behindernde Arthralgie.
Saxagliptin
In einer kontrollierten klinischen Studie einmal täglich oral verabreichtes Saxagliptin bei gesunden Probanden in Dosen bis zu 400 mg täglich für 2 Wochen (80-fache MRHD) hatten keine dosisabhängige klinische Wirkung Nebenwirkungen und keine klinisch bedeutsame Wirkung auf das QTc-Intervall oder das Herz Bewertung.
Im Falle einer Überdosierung Eine angemessene unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden, wie von der diktiert klinischer Status des Patienten. Saxagliptin und sein aktiver Metabolit werden von entfernt Hämodialyse (23% der Dosis über 4 Stunden).
Metforminhydrochlorid
Überdosierung von Metformin Es ist Hydrochlorid aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ungefähr 10% der Fälle berichtet, aber keine Kausalität Es wurde eine Assoziation mit Metforminhydrochlorid hergestellt. Laktatazidose wurde in ungefähr 32% der Fälle von Metformin-Überdosierung berichtet. Metformin ist dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse nützlich sein zur Entfernung des akkumulierten Arzneimittels von Patienten, bei denen eine Metformin-Überdosierung vorliegt vermutet.
Saxagliptin
Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, Verabreichung von Saxagliptin hemmt die DPP4-Enzymaktivität für einen Zeitraum von 24 Stunden. Nach einer oralen Glukosebelastung oder einer Mahlzeit ist dieser DPP4 Die Hemmung führte zu einem 2- bis 3-fachen Anstieg der zirkulierenden Wirkwerte GLP-1 und GIP, verringerte die Glucagonkonzentrationen und erhöhte sich glukoseabhängige Insulinsekretion aus Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Der Aufstieg in Insulin und eine Abnahme des Glucagon waren mit einer niedrigeren Nüchternglukose verbunden Konzentrationen und reduzierte Glukoseexkursion nach oraler Glukosebelastung oder eine Mahlzeit.
Herzelektrophysiologie
Saxagliptin
In einem randomisierten, doppelblinden placebokontrollierte 4-Wege-Crossover-Studie mit aktivem Vergleich mit Moxifloxacin Bei 40 gesunden Probanden war Saxagliptin klinisch nicht assoziiert sinnvolle Verlängerung des QTc-Intervalls oder der Herzfrequenz bei Tagesdosen bis zu 40 mg (8-fache MRHD).
KOMBIGLYZE XR
Bioäquivalenz und Lebensmitteleffekt von KOMBIGLYZE XR wurde unter kalorienarmer Diät charakterisiert. Die kalorienarme Diät bestand aus 324 kcal mit einer Mehlzusammensetzung, die 11,1% Protein, 10,5% enthielt Fett und 78,4% Kohlenhydrate. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesundem Menschen Probanden zeigten, dass KOMBIGLYZE XR-Kombinationstabletten bioäquivalent sind zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Saxagliptin (ONGLYZA®) und Metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung (GLUCOPHAGE®) XR) als einzelne Tabletten unter Fütterung Bedingungen.
Saxagliptin
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und sein aktiver Metabolit, 5-Hydroxysaxagliptin, waren in ähnlich gesunde Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Die Cmax und AUC-Werte von Saxagliptin und seinen Der aktive Metabolit stieg im Dosisbereich von 2,5 bis 400 mg proportional an. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden ist der Mittelwert Die Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen aktiven Metaboliten betrugen 78 ng • h / ml und 214 ng • h / ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte betrugen 24 ng / ml bzw. 47 ng / ml. Das Die durchschnittliche Variabilität (% CV) für AUC und Cmax sowohl für Saxagliptin als auch für seinen aktiven Metaboliten war geringer als 25%.
Keine nennenswerte Anhäufung von entweder Saxagliptin oder sein aktiver Metabolit wurde wiederholt beobachtet einmal tägliche Dosierung bei jeder Dosisstufe. Es wurde keine Dosis- und Zeitabhängigkeit beobachtet bei der Clearance von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten über 14 Tage von einmal tägliche Dosierung von Saxagliptin in Dosen von 2,5 bis 400 mg.
Metforminhydrochlorid
Metformin Cmax mit verlängerter Freisetzung wird mit einem Medianwert von 7 erreicht Stunden und eine Reichweite von 4 bis 8 Stunden. Im stationären Zustand AUC und Cmax sind weniger als dosisproportional für Metformin-Extended-Release im Bereich von 500 bis 2000 mg. Nach dem Wiederholen Die Verabreichung von Metformin mit verlängerter Freisetzung und Metformin sammelte sich nicht an Plasma. Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden und nicht durchlaufen Leberstoffwechsel. Spitzenplasmaspiegel von Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung sind im Vergleich zur gleichen Metformin-Dosis um etwa 20% niedriger Tabletten mit sofortiger Freisetzung jedoch das Ausmaß der Absorption (gemessen durch AUC) ist ähnlich zwischen Retardtabletten und Soforttabletten.
Absorption
Saxagliptin
Die mittlere Zeit bis zum Maximum Konzentration (Tmax) Nach der 5 mg einmal täglich betrug die Dosis 2 Stunden für Saxagliptin und 4 Stunden für sein aktiver Metabolit. Die Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Anstieg von Tmax von Saxagliptin um ca. 20 Minuten im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Dort war ein Anstieg der AUC von Saxagliptin um 27%, wenn es zu einer Mahlzeit verabreicht wurde zu nüchternen Bedingungen. Saxagliptin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Lebensmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin, wenn verabreicht als KOMBIGLYZE XR Kombinationstabletten.
Metforminhydrochlorid
Nach einer oralen Einzeldosis von Metformin Extended Release, Cmax wird mit einem Medianwert von 7 Stunden und einem Bereich von 4 erreicht bis 8 Stunden. Obwohl das Ausmaß der Metforminabsorption (gemessen durch AUC) von der Metformin-Tablette mit verlängerter Freisetzung erhöht sich um ungefähr 50%, wenn Bei der Nahrung gegeben, gab es keine Wirkung von Nahrungsmitteln auf Cmax und Tmax von Metformin. Sowohl fettreiche als auch fettarme Mahlzeiten hatten das gleiche Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin mit verlängerter Freisetzung. Essen hat keine signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Metformin bei Verabreichung als KOMBIGLYZE XR Kombinationstabletten.
Verteilung
Saxagliptin
Das in vitro Proteinbindung von Saxagliptin und sein aktiver Metabolit im Humanserum sind vernachlässigbar. Deshalb, Veränderungen des Blutproteinspiegels in verschiedenen Krankheitszuständen (z., Nieren oder Leberfunktionsstörung) wird die Disposition von Saxagliptin voraussichtlich nicht verändern.
Metforminhydrochlorid
Verteilungsstudien mit Metformin mit verlängerter Freisetzung wurde nicht durchgeführt; das offensichtliche Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metformin 850 mg mit sofortiger Freisetzung im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, die sind mehr als 90% proteingebunden. Die meisten Metformin-Partitionen in Erythrozyten wahrscheinlich als Funktion der Zeit. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden und ist daher weniger wahrscheinlich, mit hochproteingebundenen Medikamenten wie diesen zu interagieren als Salicylate, Sulfonamide, Chloramphenicol und Probenecid im Vergleich zu die Sulfonylharnstoffe, die weitgehend an Serumproteine gebunden sind.
Stoffwechsel
Saxagliptin
Der Metabolismus von Saxagliptin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) vermittelt. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist auch ein DPP4-Inhibitor, der halb so wirksam ist wie Saxagliptin. Daher verändern starke CYP3A4 / 5-Inhibitoren und Induktoren die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten.
Metforminhydrochlorid
Intravenöse Einzeldosisstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert in der ausgeschieden wird Urin und unterliegt keinem Leberstoffwechsel (keine Metaboliten waren beim Menschen identifiziert) oder biliäre Ausscheidung.
Stoffwechselstudien mit Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.
Ausscheidung
Saxagliptin
Saxagliptin wird eliminiert durch sowohl Nieren- als auch Leberwege. Nach einer Einzeldosis von 50 mg 14C-Saxagliptin wurden 24%, 36% und 75% der Dosis ausgeschieden im Urin als Saxagliptin, sein aktiver Metabolit und die gesamte Radioaktivität beziehungsweise. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~ 230 ml / min) war größer als der geschätzte Durchschnitt glomeruläre Filtrationsrate (~ 120 ml / min), was darauf hindeutet einige aktive renale Ausscheidung. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurde in Kot gewonnen, der den Anteil der Saxagliptin-Dosis darstellt in Galle und / oder nicht absorbiertem Arzneimittel aus dem Magen-Darm-Trakt ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis Saxagliptin 5 mg an gesunde Probanden ist der Mittelwert Die Halbwertszeit des Plasma-Terminals (t1 / 2) für Saxagliptin und seinen aktiven Metaboliten betrug 2,5 und 3,1 Stunden beziehungsweise.
Metforminhydrochlorid
Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist Die tubuläre Sekretion ist der Hauptweg der Metformin-Elimination. Nach dem Mündlichen Bei Verabreichung werden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels über das eliminiert Nierenweg innerhalb der ersten 24 Stunden mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ca. 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Fach von sein könnte Verteilung.