Климонорм

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Nutzungsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von Osteoporose nach der Menopause sollte die Therapie nur bei Frauen mit einem signifikanten Risiko für Osteoporose in Betracht gezogen werden, und Medikamente ohne Östrogen sollten sorgfältig abgewogen werden.

Die Verwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und -risiken für die einzelnen Frauen erfolgen. Frauen nach der Menopause sollten regelmäßig neu bewertet werden, da dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Ein transdermales System von Климонорм steht zur Verfügung.

Einleitung der Therapie

Frauen, die derzeit keine kontinuierliche Östrogen-Alone-Therapie oder Östrogen-Plus-Gestagen-Therapie anwenden, können jederzeit mit der Therapie mit Климонорм beginnen. Frauen, die derzeit eine kontinuierliche Östrogen-Alone-Therapie oder eine Östrogen-Plus-Gestagen-Therapie anwenden, sollten jedoch den aktuellen Therapiezyklus abschließen, bevor sie mit der Климонорм-Therapie beginnen. Frauen leiden häufig nach Abschluss des Zyklus an Entzugsblutungen. Der erste Tag dieser Blutung wäre ein angemessener Zeitpunkt, um mit der Therapie zu beginnen.

Behandlung von mittelschweren bis schweren Vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre

Климонорм 0,045 mg pro Tag / 0,015 mg pro Tag einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament abzusetzen, sollten in Abständen von 3 bis 6 Monaten unternommen werden.

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Климонорм 0,045 mg pro Tag / 0,015 mg pro Tag einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen.

Anwendung des transdermalen Systems

Standortauswahl

• Die Klebeseite von Климонорм sollte auf einem glatten (faltenfreien), sauberen, trockenen Hautbereich am Unterbauch oder am oberen Quadranten des Gesäßes platziert werden.
• Климонорм sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste angewendet werden.
• Der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig (was die Haftung des Systems beeinträchtigen kann), beschädigt oder gereizt sein.
• Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung Климонорм abreiben oder die Arzneimittelabgabe ändern kann.
• Die Anwendung auf Bereiche, in denen das Sitzen Climara Pro verdrängen würde, sollte ebenfalls vermieden werden.
• Die Anwendungsorte müssen gedreht werden, wobei zwischen den Anwendungen an derselben Stelle ein Intervall von mindestens 1 Woche zulässig ist.

Anwendung

• Климонорм sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen der Schutzauskleidung angewendet werden.
• Климонорм sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern an Ort und Stelle gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• Wenn sich das System anhebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• Sollte ein System herunterfallen, kann dasselbe System erneut auf einen anderen Bereich des Unterbauchs angewendet werden. Wenn das System nicht erneut angewendet werden kann, kann ein neues System angewendet werden. In diesem Fall sollte der ursprüngliche Behandlungsplan fortgesetzt werden.
• Während des 7-tägigen Dosierungsintervalls sollte jeweils nur ein System getragen werden.
• Sobald das transdermale System vorhanden ist, sollte es über längere Zeiträume nicht mehr der Sonne ausgesetzt sein.
• Das Schwimmen, Baden oder Verwenden einer Sauna während der Verwendung von Climara Pro wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können die Haftung des Systems und die Abgabe von Östrogen und Gestagen verringern.

Entfernung des transdermalen Systems

• Die Entfernung von Климонорм sollte sorgfältig und langsam erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem Entfernen des Systems Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen.
• Wenn Sie den Bereich dann vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis reiben, sollten Sie den Kleberückstand entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormone. Jedes Pflaster sollte sorgfältig halbiert werden, damit es vor dem Wegwerfen an sich selbst haftet.

Климонорм ist bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Climara Pro
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei Östrogen plus Gestagentherapie wurde über ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI berichtet. Bei einer Östrogen-Alone-Therapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und TVT berichtet. Sollte eines dieser Ereignisse auftreten oder vermutet werden, sollte Östrogen mit oder ohne Gestagentherapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und / oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche Vorgeschichte oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollte angemessen behandelt werden.

Schlaganfall

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.¹ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie abgebrochen werden.

In der WHI-Substudie, die nur Östrogen enthält, wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 pro 10.000 Frauen) -Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren legen kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Frauen nahe, die CE (0,625 mg) allein erhalten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhalten (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).¹

Koronare Herzkrankheit

Im WHI-Östrogen plus Gestagensubstudie, Es bestand ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten (KHK) Ereignisse (definiert als nicht tödlicher MI, stiller MI, oder KHK-Tod) berichtet bei Frauen, die täglich CE erhalten (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre).¹ Ein Anstieg des relativen Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem Rückgang des relativen Risikos gemeldet.

In der WHI-Substudie, die sich allein mit Östrogen befindet, wurde bei Frauen, die Östrogen allein erhielten, im Vergleich zu Placebo kein Gesamtwirkungsgrad auf KHK-Ereignisse berichtet².

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse (CE [0,625 mg] allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit den Wechseljahren hin (8 gegenüber 16 pro 10.000 Frauenjahre) ).¹

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763) im Alter von durchschnittlich 66,7 Jahren in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Ersatzstudie für Herz und Östrogen / Gestagen [HERS]) Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) zeigte keinen kardiovaskulären Nutzen. Während eines durchschnittlichen Follow-up von 4,1 Jahren reduzierte die Behandlung mit CE plus MPA nicht die Gesamtrate der KHK-Ereignisse bei Frauen nach der Menopause mit etablierter koronarer Herzerkrankung. In der CE- und MPA-behandelten Gruppe gab es im ersten Jahr mehr KHK-Ereignisse als in der Placebo-Gruppe, in den folgenden Jahren jedoch nicht. Insgesamt 2.321 Frauen aus dem ursprünglichen HERS-Prozess stimmten einer Teilnahme an einer Open-Label-Erweiterung von HERS, HERS II, zu. Das durchschnittliche Follow-up in HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, insgesamt insgesamt 6,8 Jahre. Die Raten der KHK-Ereignisse waren bei Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante zweifach höhere VTE-Rate (DVT und PE) im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos sowohl für DVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen³ Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-Substudie, die nur Östrogen enthält, war das VTE-Risiko für Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo (30 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte Risiko einer DVT eine statistische Signifikanz erreichte ( 23 gegenüber 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen⁴ Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien verbunden ist, oder während Perioden längerer Immobilisierung abgesetzt werden.

Bösartige Neoplasmen

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen- und Gestagenkonsumenten liefert, ist die WHI-Unterstudie des täglichen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg).

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Gestagen-Substudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Unterstudie wurde von 26 Prozent der Frauen über die vorherige Anwendung von Östrogen-Alone oder Östrogen plus Gestagentherapie berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24, und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Anwendung der Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86, und das absolute Risiko betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, keine Hormontherapie zuvor angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Untergruppe waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher notenpositiv und wurden in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA-Gruppe (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierte Erkrankungen waren selten, ohne dass ein offensichtlicher Unterschied zwischen den beiden Gruppen bestand. Andere prognostische Faktoren wie der histologische Subtyp, der Grad und der Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht⁵.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-alleinigen Anwendern liefert, ist die WHI-Unterstudie der täglichen CE (0,625 mg) allein. In der WHI-Substudie, die sich im Östrogen allein befindet, war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren das tägliche CE-Alone nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0,80]⁶.

In Übereinstimmung mit den klinischen WHI-Studien haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für eine Östrogen-Alone-Therapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Nutzungsdauer zu und schien über etwa 5 Jahre nach Beendigung der Behandlung wieder zu Studienbeginn zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien enthalten wesentliche Daten zum Risiko nach dem Absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie im Vergleich zur Östrogen-alleinigen Therapie größer war und früher offensichtlich wurde. Diese Studien haben jedoch keine signifikante Variation des Brustkrebsrisikos zwischen verschiedenen Östrogen-plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen gefunden.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährlich Brustuntersuchungen durch einen Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, Risikofaktoren und früheren Mammographieergebnissen geplant werden.

Endometriumkrebs

Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs wurde bei Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit einer Gebärmutter berichtet. Das gemeldete Endometriumkrebsrisiko bei nicht umgestürzten Östrogenkonsumenten ist etwa 2- bis 12-mal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint abhängig von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko besteht in einer längeren Anwendung mit einem erhöhten Risiko von 15- bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder länger. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach Absetzen der Östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Die klinische Überwachung aller Frauen mit Östrogen-Alone oder Östrogen plus Gestagentherapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gerichteter oder zufälliger Endometriumproben, falls angezeigt, sollten durchgeführt werden, um eine Malignität bei Frauen nach der Menopause mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutungen auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die ein Vorläufer für Endometriumkrebs sein kann.

Eierstockkrebs

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA gegenüber Placebo 1,58 (95 Prozent CI, 0,77-3,24). Das absolute Risiko für CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.⁷ In einigen epidemiologischen Studien wurde die Verwendung von Östrogen plus Gestagen und Produkten nur für Östrogen, insbesondere für 5 oder mehr Jahre, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Die mit einem erhöhten Risiko verbundene Expositionsdauer ist jedoch nicht in allen epidemiologischen Studien konsistent, und einige berichten von keinem Zusammenhang.

Mögliche Demenz

In der WHIMS-Nebenstudie zu Östrogen plus Gestagen zu WHI wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert auf das tägliche CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo randomisiert.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 2,05 (95 Prozent CI, 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

In der WHIMS-Östrogen-alone-Nebenstudie zu WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf das tägliche CE (0,625 mg) allein oder Placebo randomisiert.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Alone-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE-Alone gegenüber Placebo betrug 1,49 (95 Prozent CI, 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei CE-Alone gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-Zusatzstudien Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen wie im WHIMS-Protokoll geplant zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent CI, 1,19-2,60). Da beide Nebenstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Gallenblasenkrankheit

Es wurde über einen 2- bis 4-fachen Anstieg des Risikos einer Gallenblasenerkrankung berichtet, die bei Frauen nach der Menopause, die Östrogene erhalten, operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels abgebrochen und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumcalciumspiegel zu senken.

Visuelle Anomalien

Bei Frauen, die Östrogene erhalten, wurde über eine Netzhautgefäßthrombose berichtet. Unterbrechen Sie die Medikamente bis zur Untersuchung, wenn plötzlich ein teilweiser oder vollständiger Verlust des Sehvermögens oder ein plötzliches Einsetzen von Proptose, Diplopie oder Migräne vorliegt. Wenn die Untersuchung Papilledeme oder Netzhautgefäßläsionen ergibt, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine verringerte Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies allein durch Östrogenbehandlung induziert würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkrebs sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Alone-Regimen verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Blutdruckanstieg auf eigenwillige Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann eine Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberfunktionsstörung und / oder Vergangenheit der cholestatischen Gelbsucht

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischem Gelbsucht in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit dem früheren Östrogenkonsum oder der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu erhöhten TBG-Spiegeln (Thyroid Binding Globulin). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG durch mehr Schilddrüsenhormon ausgleichen und so die freien T4- und T3-Serumkonzentrationen im Normalbereich aufrechterhalten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihren freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene plus Gestagene können einen gewissen Grad an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. eine Herz- oder Nierenfunktionsstörung, rechtfertigen eine sorgfältige Beobachtung, wenn Östrogene plus Gestagene verschrieben werden.

Hypokalzämie

Die Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreose mit Vorsicht angewendet werden, da eine durch Östrogen induzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach der Hysterektomie mit Östrogen-Alone-Therapie behandelt wurden, wurden einige Fälle von bösartiger Transformation von restlichen Endometriumimplantaten berichtet. Bei Frauen mit bekanntermaßen restlicher Endometriose nach der Hysterektomie sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit erblichem Angioödem verschlimmern.

Verschlechterung anderer Zustände

Die Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne oder Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass Serumfollikel-stimulierende Hormone (FSH) und Östradiolspiegel bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer Vasomotor-Symptome nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Drogenlabortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII Antigen, VIII Antigen, VIII Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex, und Beta-Thromboglobulin; verringerte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verringerte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen- und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogenantigen und Aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (nach Säule oder Radioimmunoassay) oder der T3-Spiegel nach Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4- und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen Schilddrüsenhormon.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, beispielsweise Corticosteroid Binding Globulin (CBG), Sexualhormon Binding Globulin (SHBG), was zu einer erhöhten Gesamtzirkulationskortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden führt. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Östradiol können verringert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen / Reninsubstrat, Alpha-l-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Erhöhte Plasma-Subfraktionskonzentrationen für hochdichtes Lipoprotein (HDL) und HDL2-Cholesterin, verringerte die Cholesterinkonzentration an Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und erhöhte in oralen Formulierungen die Triglyceridspiegel.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

REFERENZEN

1. Rossouw JE et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit den Wechseljahren. JAMA. 2007; 297: 1465 & ndash; 1477.

2. Hsia J et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006; 166: 357 & ndash; 365.

3. Cushman M et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer venösen Thrombose. JAMA. 2004; 292: 1573 & ndash; 1580.

4. Curb JD et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Uterus. Arch Int Med. 2006; 166: 772 & ndash; 780.

5. Chlebowski RT et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003; 289: 3234 & ndash; 3253.

6. Stefanick ML et al. Auswirkungen konjugierter Pferdeöstrogene auf das Brustkrebs- und Mammographie-Screening bei Frauen nach der Menopause mit Hysterektomie. JAMA. 2006; 295: 1647 & ndash; 1657.

7. Anderson GL et al. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf gynäkologische Krebsarten und damit verbundene Diagnoseverfahren. JAMA. 2003; 290: 1739 & ndash; 1748.

8. Shumaker SA et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei Frauen nach der Menopause. JAMA. 2004; 291: 2947 & ndash; 2958.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen und Gebrauchsanweisung)

Abnormale Vaginalblutung

Informieren Sie Frauen nach der Menopause darüber, wie wichtig es ist, ihrem Gesundheitsdienstleister so schnell wie möglich abnormale Vaginalblutungen zu melden.

Mögliche schwerwiegende unerwünschte Reaktionen mit Östrogen Plus-Progestin-Therapie

Informieren Sie Frauen nach der Menopause über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen von Östrogen plus Gestagentherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, maligne Neoplasmen und wahrscheinliche Demenz.

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige unerwünschte Reaktionen mit Östrogen plus Gestagentherapie

Informieren Sie Frauen nach der Menopause über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen von Östrogen plus Gestagentherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Verabreichung natürlicher und synthetischer Östrogene bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, des Hodens und der Leber.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Климонорм sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Kindern, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orale Verhütungsmittel angewendet haben, scheint das Risiko von Geburtsfehlern gering oder gar nicht erhöht zu sein.

Stillende Mütter

Климонорм sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogen an stillende Frauen die Quantität und Qualität der Muttermilch verringert. In der Milch von Frauen, die eine Östrogentherapie erhalten, wurden nachweisbare Mengen an Östrogenen und Gestagenen identifiziert. Vorsicht ist geboten, wenn das transdermale System Климонорм einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Климонорм ist bei Kindern nicht angezeigt. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an Studien mit Климонорм beteiligt waren, um festzustellen, ob sich Personen über 65 Jahre in ihrer Reaktion auf Климонорм von jüngeren Probanden unterscheiden.

Studien der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie (täglich CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] gegenüber Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für nicht tödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

In der WHI-Substudie, die sich allein mit Östrogen allein befindet (täglich CE [0,625 mg] -allein gegenüber Placebo), bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

Die Gedächtnisstudie der Frauengesundheitsinitiative

In den WHIMS-Nebenstudien an Frauen nach der Menopause im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko, bei Frauen, die Östrogen plus Gestagen oder Östrogen allein erhielten, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln.

Da beide Nebenstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸ (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, und Klinische Studien].

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, sind die Gesamtspiegel im Östradiolserum höher als bei normalen Probanden zu Studienbeginn und nach oralen Östradiol-Dosen. Daher können herkömmliche transdermale Östradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei Frauen nach der Menopause mit ESRD, die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Bösartige Neoplasmen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachstehend beschriebenen Daten stammen aus einer einjährigen, prospektiven, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie mit doppeltem Dummy, in der die Wirkung von drei verschiedenen Dosierungskombinationen von E2 / LNG gegenüber E2 allein auf die Entwicklung der Endometriumhyperplasie untersucht wird. Alle Frauen waren nach der Menopause, hatten einen Serumöstradiolspiegel von weniger als 20 pg / ml, und die Probe umfasste sowohl symptomatische als auch asymptomatische Frauen. Die folgenden Daten umfassen alle Nebenwirkungen, die in der E2 / LNG 0,045 / 0,015-Gruppe (die zugelassene Dosierung für Климонорм, N = 212) und der E2-Gruppe allein (N = 204) mit einer Häufigkeit von> 3% gemeldet wurden.

Tabelle 1: Alle Behandlungserträge unabhängig von der Beziehung, die in der 1-jährigen Endometrium-Hyperplasie-Studie mit einer Häufigkeit von> 3% mit Климонорм gemeldet wurde^a)

Das Reizpotential von Climara Pro wurde in einer 3-wöchigen Reizstudie bewertet. In der Studie wurde die Reizung eines Placebo-Pflasters (22 cm²) mit Климонорм mit einem Placebo (25 cm²) verglichen. Visuelle Bewertungen von Reizungen wurden an Tag 7 jeder Verschleißperiode vorgenommen, ungefähr 30 Minuten nach dem Entfernen des Pflasters mit einer 7-Punkte-Skala (0 = keine Hinweise auf Reizung; 1 = minimales Erythem, kaum wahrnehmbar; 2 = definitives Erythem, gut sichtbar, oder minimales Ödem, oder minimale papuläre Reaktion; 3–7 = Erythem und Papeln, Ödeme, Vesikel, starke ausgedehnte Reaktion).

Die mittleren Reizwerte betrugen 0,13 (Woche 1), 0,12 (Woche 2) und 0,06 (Woche 3) für das Placebo Климонорм. Die mittleren Werte für das Climara-Placebocebokontraum betrugen 0,2 (Woche 1), 0,26 (Woche 2), 0,12 (Woche 3). Zu keinem Zeitpunkt gab es in einem Fach mehr als 2 Reizwerte.

In kontrollierten klinischen Studien traten Entnahmen aufgrund von Reaktionen an der Applikationsstelle bei 6 (2,1 Prozent) der Probanden in der 12-wöchigen Symptomstudie und bei 71 (8,5 Prozent) der Probanden in der 1-jährigen Endometriumschutzstudie auf.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Systems Климонорм nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Veränderungen der Blutungsmuster

Gastrointestinal

Blähungen im Bauchraum, * Bauchschmerzen, * Übelkeit

Haut

Alopezie, Nachtschweiß, Juckreiz, * Hautausschlag, * Hitzewallung *

Zentrales Nervensystem

Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Verschiedenes

Reaktion an der Applikationsstelle, * Gewicht erhöht, anaphylaktische Reaktion

* Kombinierte zwei oder mehr ähnliche ARs

Eine Überdosierung von Östrogen plus Gestagen kann bei Frauen Übelkeit, Erbrechen, Brustempfindlichkeit, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und Entzugsblutungen können auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen der Климонорм-Therapie mit einer geeigneten symptomatischen Versorgung.

Es gibt keine pharmakodynamischen Daten für Климонорм.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von Климонорм führt in etwa 2 bis 2,5 Tagen zu mittleren maximalen Östradiolkonzentrationen im Serum. Estradiolkonzentrationen, die den in der frühen Follikelphase bei Frauen vor der Menopause beobachteten Normalbereichen entsprechen, werden innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach der ersten Anwendung erreicht.

In einer Studie wurden die Steady-State-Östradiolkonzentrationen im Serum während der 4. Woche bei 44 gesunden Frauen nach der Menopause während vier aufeinanderfolgender Климонорм-Anwendungen von zwei Formulierungen (0,045 mg Östradiol / 0,03 mg Levonorgestrel und 0,045 mg Östradiol / 0,0,015 mg Levonorgestrel angewendet) auf den Bauchperioden (e. Beide Formulierungen waren hinsichtlich Östradiol- und Östron-Cmax- und AUC-Parametern bioäquivalent. Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Климонорм für einzelne und mehrere Anwendungen Östradiol, Östrone und Levonorgestrel ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der mittleren pharmakokinetischen Parameter
Zusammenfassung der mittleren (± SD) pharmakokinetischen Parameter nach einer einmaligen Anwendung von Климонорм bei 24 gesunden postmenopausalen Frauen

Alle mittleren Parameter sind arithmetische Mittel mit Ausnahme von Tmax, das als Median ausgedrückt wird.

Im stationären Zustand behält Климонорм während des Anwendungszeitraums eine durchschnittliche Serumöstradiolkonzentration von 35,7 pg / ml bei, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittleres Östradiol-Konzentrationsprofil (Woche 4)
Nach vier aufeinanderfolgenden wöchentlichen Bewerbungen von Климонорм

Nach Anwendung des transdermalen Systems Климонорм sind die Levonorgestrel-Konzentrationen in etwa 2,5 Tagen maximal. Im stationären Zustand behält Климонорм während des Anwendungszeitraums eine durchschnittliche Serumlevonorgestrelkonzentration von 166 pg / ml bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von levonorgestrel von Климонорм sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Abbildung 2: Mittleres Levonorgestrel-Konzentrationsprofil (Woche 4)
Nach vier aufeinanderfolgenden wöchentlichen Bewerbungen von Климонорм

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Levonorgestrel im Serum ist sowohl an SHBG als auch an Albumin gebunden. Nach vier aufeinanderfolgenden wöchentlichen Anwendungen von Климонорм sanken die mittleren (± SD) SHBG-Konzentrationen (± SD) in Woche 4 von einem Prädosierungswert von 47,5 (25,8) auf 41,2 (22,4) nmol / L.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Der wichtigste Stoffwechselweg für Levonorgestrel tritt bei der Reduktion der Δ4- und der 3-Oxogruppe sowie bei Hydroxylierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β auf, gefolgt von Konjugation. Die meisten im Blut zirkulierenden Metaboliten sind Sulfate von 3α, 5β-Tetrahydrolevonorgestrel, während die Ausscheidung überwiegend in Form von Glucuroniden erfolgt. Einige der Elternlevonorgestrel zirkulieren auch als 17β-Sulfat. In-vitro-Studien zur Biotransformation von Levonorgestrel in der menschlichen Haut zeigten keinen signifikanten Metabolismus von Levonorgestrel während der Hautpenetration.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Nach der Pflasterentfernung sinken die Östradiolkonzentrationen im Serum mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 3 ± 0,67 Stunden.

Levonorgestrel und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die mittlere (± SD) terminale Halbwertszeit für Levonorgestrel wurde mit 28 ± 6,4 Stunden bestimmt.

Haftung

Eine Studie zum Adhäsionspotential von Климонорм wurde an 104 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau trug drei Wochen lang wöchentlich ein Placebo-Pflaster auf, das nur den Klebstoff Климонорм ohne Wirkstoff enthielt, auf die oberen äußeren Bauchbereiche. Die Adhäsionsbewertung wurde an den Tagen 2, 4, 5, 6 und 7 jeder der drei Wochen visuell unter Verwendung einer Vierpunktskala durchgeführt. Die mittleren Werte rangierten auf der Skala von 0 bis 4 in der höchstmöglichen Kategorie und zeigten eine klinisch akzeptable Adhäsionsleistung.