Климодиен

Orale Empfängnisverhütung

Климодиен® ist zur Anwendung durch Frauen zur Verhinderung einer Schwangerschaft indiziert.

Die Wirksamkeit von Климодиен bei Frauen mit einem Body Mass Index (BMI) von> 30 kg / m² wurde nicht bewertet.

Schwere Menstruationsblutung

Климодиен ist auch zur Behandlung schwerer Menstruationsblutungen bei Frauen ohne organische Pathologie indiziert, die sich dafür entscheiden ein orales Verhütungsmittel als Verhütungsmethode zu verwenden.

Wie man Климодиен nimmt

Um eine maximale Verhütungswirkung zu erreichen, muss Климодиен genau wie angegeben eingenommen werden. Nehmen Sie jeden Tag eine Tablette gleichzeitig ein. Tabletten müssen in der auf die Blisterpackung gerichteten Reihenfolge entnommen werden. Tabletten sollten nicht um mehr als 12 Stunden übersprungen oder die Aufnahme verzögert werden. Anweisungen des Patienten für versäumte Pillen finden Sie unter FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung.

So starten Sie Климодиен

Weisen Sie die Patientin an, am ersten Tag ihres Menstruationszyklus (dh am ersten Tag ihrer Menstruationsblutung) mit der Einnahme von Климодиен zu beginnen. Sehen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung. Weisen Sie den Patienten an, in den ersten 9 Tagen ein nicht-hormonelles Verhütungsmittel als Backup zu verwenden.

Beginnen Sie bei postpartalen Frauen, die nicht stillen oder nach einer Abtreibung im zweiten Trimester, Климодиен frühestens 4 Wochen nach der Geburt, da das Risiko einer Thromboembolie erhöht ist. Wenn die Patientin mit Климодиен postpartum beginnt und noch keine Periode hatte, bewerten Sie eine mögliche Schwangerschaft und weisen Sie sie an, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, bis sie 9 aufeinanderfolgende Tage Климодиен eingenommen hat. Die Möglichkeit des Eisprungs und der Empfängnis vor Beginn der Medikation sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Wenn der Patient von einer kombinierten hormonellen Methode wie: wechselt

• Noch eine Pille
• Vaginalring
• Patch
• Weisen Sie sie an, am ersten Tag ihrer Entzugsblutung die erste dunkelgelbe Pille einzunehmen. Sie sollte die Pillen nicht weiter aus ihrer vorherigen Antibabypackung nehmen. Wenn sie keine Entzugsblutung hat, schließen Sie eine Schwangerschaft aus, bevor Sie mit Климодиен beginnen.
• Wenn sie zuvor einen Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet hat, sollte sie an dem Tag, an dem der Ring oder das Pflaster entfernt wird, Климодиен verwenden.
• Weisen Sie den Patienten an, in den ersten 9 Tagen eine nicht-hormonelle Sicherungsmethode wie ein Kondom oder ein Spermizid anzuwenden.

Wenn der Patient von einer Nur-Gestagen-Methode wie einem: wechselt

• Nur-Progestin-Pille
• Implantat
• Intrauterines System
• Injektion
• Weisen Sie sie an, die erste dunkelgelbe Pille an dem Tag einzunehmen, an dem sie ihre nächste Nur-Progestin-Pille eingenommen hätte, oder am Tag der Entfernung ihres Implantats oder Intrauterinsystems oder an dem Tag, an dem sie ihre nächste Injektion erhalten hätte.
• Weisen Sie den Patienten an, in den ersten 9 Tagen eine nicht-hormonelle Sicherungsmethode wie ein Kondom oder ein Spermizid anzuwenden.

Hinweis bei gastrointestinalen Störungen

Bei schwerem Erbrechen oder Durchfall ist die Absorption möglicherweise nicht vollständig, und es sollten zusätzliche Verhütungsmaßnahmen ergriffen werden. Wenn Erbrechen oder Durchfall innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme einer farbigen Tablette auftritt, kann dies als versäumte Tablette angesehen werden.

Verschreiben Sie Frauen, von denen bekannt ist, dass sie Folgendes haben, nicht Климодиен:

• Ein hohes Risiko für arterielle oder venöse thrombotische Erkrankungen. Beispiele sind Frauen, denen bekannt ist:
  • Rauch, wenn über 35 Jahre alt
  • Haben Sie jetzt oder in der Vergangenheit eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie
  • Zerebrovaskuläre Erkrankungen haben
  • Koronararterienerkrankung haben
  • Haben Sie thrombogene valvuläre oder thrombogene Rhythmuskrankheiten des Herzens (z. B. subakute bakterielle Endokarditis mit Klappenerkrankung oder Vorhofflimmern)
  • Hyperkoagulopathien geerbt oder erworben haben
  • Haben Sie unkontrollierte Hypertonie
  • Haben Sie Diabetes mellitus mit Gefäßerkrankungen
  • Haben Sie Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura, wenn Sie älter als 35 Jahre sind
• Nicht diagnostizierte abnormale Uterusblutungen
• Brustkrebs oder anderer östrogen- oder Gestagen-empfindlicher Krebs jetzt oder in der Vergangenheit
• Lebertumoren, gutartig oder bösartig oder Lebererkrankungen.
• Schwangerschaft, da es keinen Grund gibt, während der Schwangerschaft COCs anzuwenden.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Thromboembolische Störungen und andere Gefäßprobleme

Stoppen Sie Климодиен, wenn ein arterielles oder venöses thrombotisches Ereignis (VTE) auftritt.

Die Verwendung von COCs erhöht das Risiko einer venösen Thromboembolie. Eine Schwangerschaft erhöht jedoch das Risiko einer venösen Thromboembolie ebenso oder höher als die Verwendung von COCs. Das VTE-Risiko bei Frauen, die COCs verwenden, wurde auf 3 bis 9 pro 10.000 Frauenjahre geschätzt. Das VTE-Risiko ist im ersten Nutzungsjahr am höchsten. Daten aus einer großen prospektiven Kohortensicherheitsstudie verschiedener COCs legen nahe, dass dieses erhöhte Risiko im Vergleich zu Nicht-COC-Anwendern in den ersten 6 Monaten der COC-Anwendung am größten ist. Daten aus dieser Sicherheitsstudie zeigen, dass das größte VTE-Risiko besteht, nachdem ein COC anfänglich gestartet oder (nach einem pillenfreien Intervall von 4 Wochen oder mehr) dasselbe oder ein anderes COC neu gestartet wurde

Die Verwendung von COCs erhöht auch das Risiko von arteriellen Thrombosen wie Schlaganfällen und Myokardinfarkten, insbesondere bei Frauen mit anderen Risikofaktoren für diese Ereignisse.

Das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung aufgrund oraler Kontrazeptiva verschwindet allmählich, nachdem die Anwendung von COC abgebrochen wurde.

Wenn möglich, stoppen Sie Климодиен mindestens 4 Wochen vor und bis 2 Wochen nach einer größeren Operation oder anderen Operationen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien haben.

Beginnen Sie Климодиен frühestens 4 Wochen nach der Entbindung bei Frauen, die nicht stillen. Das Risiko einer postpartalen Thromboembolie nimmt nach der dritten postpartalen Woche ab, während das Eisprungsrisiko nach der dritten postpartalen Woche steigt.

Es wurde gezeigt, dass COCs sowohl das relative als auch das zurechenbare Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse (thrombotische und hämorrhagische Schlaganfälle) erhöhen, obwohl das Risiko im Allgemeinen bei älteren (> 35 Jahre) hypertensiven Frauen, die ebenfalls rauchen, am größten ist. COCs erhöhen auch das Schlaganfallrisiko bei Frauen mit anderen zugrunde liegenden Risikofaktoren.

Orale Kontrazeptiva müssen bei Frauen mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Stoppen Sie Климодиен, wenn unerklärlicher Verlust des Sehvermögens, der Proptose, der Diplopie, des Papilledems oder der retinalen Gefäßläsionen vorliegt. Sofort auf Netzhautvenenthrombose auswerten.

Karzinom der Brüste und Fortpflanzungsorgane

Frauen, die derzeit Brustkrebs haben oder hatten, sollten Климодиен nicht verwenden, da Brustkrebs ein hormonell empfindlicher Tumor ist.

Es gibt wesentliche Hinweise darauf, dass COCs die Inzidenz von Brustkrebs nicht erhöhen. Obwohl einige frühere Studien darauf hingewiesen haben, dass COCs die Inzidenz von Brustkrebs erhöhen könnten, haben neuere Studien solche Ergebnisse nicht bestätigt.

Einige Studien legen nahe, dass COCs mit einem Anstieg des Risikos für Gebärmutterhalskrebs oder intraepitheliale Neoplasie verbunden sind. Es gibt jedoch Kontroversen darüber, inwieweit diese Ergebnisse auf Unterschiede im Sexualverhalten und andere Faktoren zurückzuführen sein können.

Endometriumbiopsien, die in einer Untergruppe von Probanden in einer klinischen Phase-3-Studie Климодиен durchgeführt wurden, ergaben keine unerwarteten oder besorgniserregenden Ergebnisse für Probanden, die COCs einnahmen.

Lebererkrankung

Unterbrechen Sie Климодиен, wenn sich Gelbsucht entwickelt. Steroidhormone können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen der COC-Anwendung erforderlich machen, bis sich die Marker der Leberfunktion wieder normalisieren und die COC-Kausalität ausgeschlossen wurde.

Leberadenome sind mit der Verwendung von COC verbunden. Eine Schätzung des zurechenbaren Risikos beträgt 3,3 Fälle / 100.000 COC-Benutzer. Das Aufbrechen von Leberadenomen kann durch intraabdominale Blutung zum Tod führen.

Studien haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei Langzeitanwendern (> 8 Jahre) von COC gezeigt. Das zurechenbare Risiko für Leberkrebs bei COC-Anwendern beträgt jedoch weniger als einen Fall pro Million Anwender.

Orale kontrazeptiv bedingte Cholestase kann bei Frauen mit schwangerschaftsbedingter Cholestase in der Vorgeschichte auftreten. Frauen mit einer COC-bedingten Cholestase in der Vorgeschichte können die Erkrankung bei der anschließenden COC-Anwendung erneut auftreten.

Hoher Blutdruck

Überwachen Sie bei Frauen mit gut kontrollierter Hypertonie den Blutdruck und stoppen Sie Климодиен, wenn der Blutdruck signifikant steigt. Frauen mit unkontrollierter Hypertonie oder Hypertonie mit Gefäßerkrankungen sollten keine COCs verwenden.

Bei Frauen, die COCs einnehmen, wurde über einen Anstieg des Blutdrucks berichtet, und dieser Anstieg ist bei älteren Frauen mit längerer Nutzungsdauer wahrscheinlicher. Die Inzidenz von Bluthochdruck steigt mit zunehmender Gestagenkonzentration.

Gallenblasenkrankheit

Studien deuten auf ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko für die Entwicklung einer Gallenblasenerkrankung bei COC-Anwendern hin.

Kohlenhydrate und lipide Stoffwechseleffekte

Überwachen Sie sorgfältig prädiabetische und diabetische Frauen, die Климодиен einnehmen. COCs können die Glukosetoleranz dosisabhängig verringern.

Erwägen Sie eine alternative Empfängnisverhütung für Frauen mit unkontrollierter Dyslipidämie. Ein kleiner Teil der Frauen hat während der COCs nachteilige Lipidveränderungen.

Frauen mit Hypertriglyceridämie oder einer Familienanamnese können bei Verwendung von COCs ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis haben.

Kopfschmerzen

Wenn eine Frau, die Климодиен einnimmt, neue Kopfschmerzen entwickelt, die immer wieder auftreten, anhaltend oder schwerwiegend sind, bewerten Sie die Ursache und setzen Sie Климодиен ein, falls angegeben.

Eine Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads von Migräne während der COC-Anwendung (die ein zerebrovaskuläres Ereignis hervorrufen kann) kann ein Grund für das sofortige Absetzen des COC sein

Blutende Unregelmäßigkeiten

Durchbruchblutungen und Flecken treten manchmal bei Patienten unter COC auf, insbesondere in den ersten drei Monaten der Anwendung. Wenn die Blutung anhält oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auftritt, suchen Sie nach Ursachen wie Schwangerschaft oder Malignität. Wenn Pathologie und Schwangerschaft ausgeschlossen sind, können sich Blutungsunregelmäßigkeiten im Laufe der Zeit oder mit einer Änderung eines anderen COC auflösen

Frauen, die nicht schwanger sind und Климодиен verwenden, können Amenorrhoe erfahren. Basierend auf Patiententagebüchern tritt Amenorrhoe bei Frauen mit Климодиен in ungefähr 16% der Zyklen auf. Eine Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden, wenn Amenorrhoe in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Zyklen auftritt. Einige Frauen können nach dem Absetzen von COCs auf Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe stoßen, insbesondere wenn eine solche Erkrankung bereits vorhanden war.

Basierend auf Patiententagebüchern aus drei klinischen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Климодиен zur Empfängnisverhütung traten bei 10-23% der Frauen intracyclische Blutungen pro Zyklus auf.

COC-Anwendung vor oder während der frühen Schwangerschaft

Umfangreiche epidemiologische Studien haben kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen ergeben, die vor der Schwangerschaft orale Kontrazeptiva angewendet haben. Studien deuten auch nicht auf eine teratogene Wirkung hin, insbesondere in Bezug auf Herzanomalien und Defekte der Extremitätenreduzierung, wenn sie während der frühen Schwangerschaft versehentlich eingenommen werden. Die orale Anwendung von Verhütungsmitteln sollte abgebrochen werden, wenn die Schwangerschaft bestätigt ist.

Die Verabreichung oraler Kontrazeptiva zur Auslösung von Entzugsblutungen sollte nicht als Schwangerschaftstest verwendet werden.

Depression

Frauen mit einer Depression in der Vorgeschichte sollten sorgfältig beobachtet und Климодиен abgesetzt werden, wenn die Depression in schwerem Maße erneut auftritt.

Interferenz mit Labortests

Die Verwendung von COCs kann die Ergebnisse einiger Labortests wie Gerinnungsfaktoren, Lipide, Glukosetoleranz und Bindungsproteine verändern. Frauen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen von Schilddrüsenhormon, da die Serumkonzentrationen von Schilddrüsen-bindendem Globulin mit Verwendung von COCs zunehmen.

Überwachung

Eine Frau, die COCs einnimmt, sollte jährlich einen Besuch bei ihrem Gesundheitsdienstleister für eine Blutdruckkontrolle und für eine andere angegebene Gesundheitsversorgung machen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Frauen, die Medikamente einnehmen, die starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) -Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und St. Johanniskraut) sollte Климодиен während der Anwendung dieser Induktoren und mindestens 28 Tage nach Absetzen dieser Induktoren aufgrund der Möglichkeit einer verminderten empfängnisverhütenden Wirksamkeit nicht als orales Verhütungsmittel wählen.

Andere Bedingungen

Bei Frauen mit erblichem Angioödem können exogene Östrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlimmern. Gelegentlich kann Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Vorgeschichte. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten während der Einnahme von COCs die Exposition gegenüber Sonne oder ultravioletter Strahlung vermeiden.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen „FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTINFORMATIONEN). ”

• Beratung von Patienten, dass Zigarettenrauchen das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse durch COC-Anwendung erhöht und dass Frauen, die über 35 Jahre alt sind und rauchen, keine COCs verwenden sollten.
• Beraten Sie Patienten, dass das erhöhte Risiko für VTE im Vergleich zu Nicht-Anwendern von COCs am größten ist, nachdem Sie zunächst einen COC gestartet oder (nach einem 4-wöchigen oder größeren pillenfreien Intervall) denselben oder einen anderen COC neu gestartet haben
• Beraten Sie Patienten, dass Климодиен nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• Beratung von Patienten WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN verbunden mit COCs.
• Informieren Sie die Patienten, dass Климодиен während der Schwangerschaft nicht angezeigt ist. Wenn während der Behandlung mit Климодиен eine Schwangerschaft auftritt, weisen Sie den Patienten an, die weitere Aufnahme zu beenden.
• Weisen Sie die Patienten an, jeden Tag eine Tablette täglich zur gleichen Zeit in der auf der Blase angegebenen Reihenfolge einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, was zu tun ist, falls Pillen versäumt werden. Sehen Sie, was ich tun soll, wenn ich einen Abschnitt mit Pillen in der von der FDA zugelassenen Abteilung verpasse Patientenkennzeichnung.
• Beratung von Frauen, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und St. Johanniskraut), Климодиен aufgrund der Möglichkeit einer verminderten empfängnisverhütenden Wirksamkeit nicht als orales Verhütungsmittel zu wählen.
• Weisen Sie Patienten an, eine Backup- oder alternative Verhütungsmethode anzuwenden, wenn schwache oder mäßige Enzyminduktoren mit Климодиен angewendet werden.
• Beraten Sie stillende Patienten oder stillende Patienten, die COCs möglicherweise die Muttermilchproduktion reduzieren. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist.
• Weisen Sie jede Patientin, die nach der Geburt mit COCs beginnt und noch keine Zeit hatte, an, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, bis sie 9 aufeinanderfolgende Tage Климодиен eingenommen hat.
• Beratung von Patienten, bei denen Amenorrhoe auftreten kann. Schließen Sie eine Schwangerschaft bei Amenorrhoe in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Zyklen aus.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen, denen Dienogest oral verabreicht wurde, durch Sonde mit Dosen von 5, 15 und 50 mg / kg / Tag (Männer) und 10, 30 und 100 mg / kg / Tag (Frauen) Die systemische Exposition bei den Frauen betrug 1,1, 3.5, und 10,6-fache Exposition (AUC von Dienogest) von Frauen, die eine Dosis von 3 mg einnehmen. Bei Frauen mit 100 mg / kg wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Stromalpolypen der Gebärmutter beobachtet. In einer ähnlichen Studie an Ratten, denen 104 Wochen, 0,2, 1,4 und 6,1 Mal die Exposition von Frauen, die eine Dosis von 3 mg einnahmen, 1,3 und 10 mg / kg verabreicht wurden, gab es keine statistisch signifikanten arzneimittelbedingten Neoplasmen.

Dienogest war nicht mutagen in in vitro Reverse-Mutation-Tests in Bakterien, in Chromosomenaberrationstests in menschlichen peripheren Lymphozyten, Maus-Lymphomzellen und Lungenzellen des chinesischen Hamsters sowie Tests der außerplanmäßigen DNA-Synthese (UDS) in Ratten- und menschlichen Leberzellen. Dienogest war auch negativ in einem In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test, einem Rattenleber-Initiations-Promotion-Modell und einem in vitro/ In-vivo-UDS-Test bei weiblichen Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Bei Frauen, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich COCs anwenden, besteht nur ein geringes oder kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler. Epidemiologische Studien und Metaanalysen haben kein erhöhtes Risiko für genitale oder nicht genitale Geburtsfehler (einschließlich Herzanomalien und Defekte zur Reduzierung der Gliedmaßen) festgestellt, nachdem vor der Empfängnis oder während der frühen Schwangerschaft COCs mit niedriger Dosis ausgesetzt wurden.

Die Verabreichung von COCs zur Auslösung von Entzugsblutungen sollte nicht als Test für eine Schwangerschaft verwendet werden. COCs sollten während der Schwangerschaft nicht zur Behandlung von drohender oder gewohnheitsmäßiger Abtreibung angewendet werden.

Frauen, die nicht stillen, dürfen frühestens vier Wochen nach der Geburt mit COCs beginnen.

Stillende Mütter

Weisen Sie die stillende Mutter nach Möglichkeit auf, andere Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, bis sie ihr Kind entwöhnt hat. Östrogenhaltige COCs können die Milchproduktion bei stillenden Müttern reduzieren. Dies tritt weniger wahrscheinlich auf, wenn das Stillen gut etabliert ist. Bei einigen Frauen kann es jedoch jederzeit auftreten. In der Muttermilch sind geringe Mengen an oralen Verhütungssteroiden und / oder Metaboliten vorhanden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Климодиен wurden bei Frauen im gebärfähigen Alter festgestellt. Die Wirksamkeit wird für postpubertäre Jugendliche unter 18 Jahren und für Benutzer ab 18 Jahren voraussichtlich gleich sein. Die Verwendung dieses Produkts vor der Menarche ist nicht angegeben.

Geriatrische Anwendung

Климодиен wurde bei Frauen nach der Menopause nicht untersucht und ist in dieser Population nicht angezeigt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Климодиен wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass ein Effekt vorliegt, der eine Dosisanpassung erfordert.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Климодиен wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Steroidhormone können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen der COC-Anwendung erforderlich machen, bis sich die Marker der Leberfunktion wieder normalisieren.

Body Mass Index

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Климодиен bei Frauen mit einem BMI von> 30 kg / m² wurde nicht bewertet.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Verwendung von COCs werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und Schlaganfall
• Gefäßereignisse
• Lebererkrankung

Nebenwirkungen, über die COC-Benutzer häufig berichten, sind:

• Unregelmäßige Uterusblutung
• Übelkeit
• Brustspannen
• Kopfschmerzen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Verhütungs- und schwere Menstruationsblutungsstudien

Insgesamt 2.131 Frauen im Alter von 18 bis 54 Jahren, die mindestens eine Dosis Климодиен einnahmen, wurden in vier klinische Phase-3-Studien eingeschlossen. Insgesamt 1.867 Probanden wurden in zwei klinische Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Zyklen mit Климодиен als oralem Kontrazeptivum und 264 Probanden in den beiden klinischen Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von 7 Zyklen zur Bewertung von Климодиен in der Behandlung eingeschlossen von schwer, verlängert, und / oder häufige Menstruationsblutungen bei Frauen ohne organische Pathologie.

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen der Studie führen: 11,4% der Frauen brachen die klinischen Studien aufgrund einer Nebenwirkung ab; Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Menstruationsstörungen (Metrorrhagie, Menorrhagie, Menstruation unregelmäßig, Genitalblutung, Vaginalblutung, dysfunktionale Uterusblutung) (2,3%) Stimmung ändert sich (Depression, Stimmung schwingt, Stimmung verändert, depressive Stimmung, dysthymische Störung, weinen) (1,2%) Akne (1,1%) Kopfschmerzen (einschließlich Migräne) (1,1%) und Gewicht erhöht (0,7%).

Häufige Nebenwirkungen (≥ 2%): Kopfschmerzen (einschließlich Migräne) (12,7%) Brustschmerzen, Unbehagen oder Zärtlichkeit (7,0%) Menstruationsstörungen (Metrorrhagie, Menstruation unregelmäßig, Menorrhagie, Vaginalblutung, dysfunktionale Uterusblutung, Genitalblutung, abnorme Entzugsblutung, Uterusblutung) (6,9%) Übelkeit oder Erbrechen (6,0%) Akne (3,9%) Stimmung ändert sich (Depression, Stimmung schwingt, depressive Stimmung, Stimmung verändert, die Labilität beeinträchtigen, dysthymische Störung, weinen) (3,0%) und erhöhtes Gewicht (2,9%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen: Myokardinfarkt (2 Fälle), gebrochene Ovarialzyste (2 Fälle), tiefe Venenthrombose, fokale knotige Hyperplasie der Leber, Uterusleiomyom, akute Cholezystitis und chronische akalkulöse Cholezystitis.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Климодиен nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Gefäßerkrankungen: Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (einschließlich Lungenembolien, tiefe Venenthrombose, zerebrale Thrombose, Myokardinfarkt und Schlaganfall), Bluthochdruck

Hepatobiliäre Störungen: Gallenblaserkrankung, Hepatitis

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Flüssigkeitsretention, Hypertriglyceridämie

Störungen des Nervensystems: Schwindel

Haut- und Unterhautstörungen: Chloasma, Angioödem, Erythema nodosum, Erythema multiforme

Magen-Darm-Erkrankungen: Gastrointestinale Symptome (z. B. Bauchschmerzen)

Infektionen und Befall: Vulvovaginale Candidiasis

Es gab keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen einer Überdosierung, einschließlich der Einnahme durch Kinder. Eine Überdosierung kann bei Frauen zu Entzugsblutungen und Übelkeit führen.

Das Östrogen in Климодиен ist Östradiolvalerat, ein synthetisches Prodrug von 17 ° -Östradiol. Das Gestagen in Климодиен ist dienogest (DNG). DNG zeigt Eigenschaften von 19-Nortestosteron-Derivaten sowie Eigenschaften, die mit Progesteron-Derivaten verbunden sind.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Климодиен auf die QT-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und negativen (Placebo) kontrollierten Crossover-Studie an gesunden Probanden bewertet. Insgesamt 53 Probanden wurden Климодиен (mit 3 mg Dienogest und 2 mg Östradiolvalerat), Dienogest 10 mg und Placebo als einmal tägliche Dosis für 4 Tage und Moxifloxacin 400 mg als orale Einzeldosis verabreicht. Die Obergrenze des 90% -Konfidenzintervalls für das größte placebokontrollierte, basiskorrigierte QTc basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) lag unter 10 ms, dem Schwellenwert für regulatorische Bedenken.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Östradiolvalerat erfolgt die Spaltung von 17β-Östradiol und Valersäure während der Absorption durch die Darmschleimhaut oder im Verlauf der ersten Leberpassage. Dies führt zu Östradiol und seinen Metaboliten, Östron und anderen Metaboliten. Die maximalen Serumöstradiolkonzentrationen von 73,3 pg / ml werden mit einem Median von ungefähr 6 Stunden erreicht (Bereich: 1,5–12 Stunden) und die Fläche unter der Östradiolkonzentrationskurve [AUC(0–24h) war 1301 pg · h / ml nach einmaliger Einnahme einer Tablette mit 3 mg Östradiolvalerat unter nüchternen Bedingungen am Tag 1 des 28-tägigen sequentiellen Regimes.

Die Bioverfügbarkeit von Dienogest beträgt etwa 91%. Die maximalen dienogensten Serumkonzentrationen von 91,7 ng / ml werden mit einem Median von ungefähr 1 Stunde erreicht (Bereich: 0,5–1,5 Stunden) und die Fläche unter der dienogest Konzentrationskurve [AUC(0–24h) war 964 ng / ml nach einmaliger oraler Verabreichung von Климодиен Tablette mit 2 mg Östradiolvalerat / 3 mg Dienogest unter nüchternen Bedingungen. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist innerhalb des Dosisbereichs von 1–8 mg dosisproportional. Der stationäre Zustand wird nach 4 Tagen mit der gleichen Dosierung von 2 mg Dienogest erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis für AUC (0–24 h) beträgt ungefähr 1,24.

Die mittleren pharmakokinetischen Plasmaparameter im Steady-State nach wiederholten oralen Dosen einer 2 mg Östradiolvalerat / 3 mg Dienogest-Kombinationstablette bei fruchtbaren Frauen unter nüchternen Bedingungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Arithmetische mittlere (SD) Serumpharmakokinetische Parameter im stationären Zustand (am Tag 24) nach wiederholten oralen Dosen von 2 mg EV / 3 mg DNG an den Tagen 8–24 des 28-tägigen Regimes bei fruchtbaren Frauen unter fastendem Zustand (N = 15)

Lebensmitteleffekt

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme bei Frauen führte zu einer Abnahme von 28% bei Dienogest Cmax und einer Erhöhung von Östradiol Cmax um 23%, während sich die Exposition (AUC) von Dienogest und Östradiol nicht änderte.

Verteilung

Im Serum sind 38% des Östradiols an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), 60% an Albumin und 2–3% in freier Form gebunden. Nach intravenöser (IV) Verabreichung wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 1,2 l / kg bestimmt.

Ein relativ hoher Anteil (10%) des zirkulierenden Dienogests liegt in freier Form vor, wobei ungefähr 90% nicht speziell an Albumin gebunden sind. Dienogest bindet nicht an SHBG und Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG). Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand (Vd, ss) von Dienogest beträgt 46 l nach intravenöser Verabreichung von 85 µg ³H-Dienogest.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von Östradiolvalerat sind ungefähr 3% der Dosis direkt als Östradiol bioverfügbar. Estradiol erfährt einen umfassenden First-Pass-Effekt und ein erheblicher Teil der verabreichten Dosis wird bereits in der Magen-Darm-Schleimhaut metabolisiert. Es ist bekannt, dass die CYP 3A-Familie die wichtigste Rolle im menschlichen Östradiolstoffwechsel spielt. Zusammen mit dem präsystemischen Metabolismus in der Leber werden etwa 95% der oral verabreichten Dosis metabolisiert, bevor sie in den systemischen Kreislauf gelangen. Die Hauptmetaboliten sind Estron und seine Sulfat- oder Glucuronidkonjugate.

Dienogest wird durch die bekannten Wege des Steroidstoffwechsels (Hydroxylierung, Konjugation) mit der Bildung endokrinologisch meist inaktiver Metaboliten weitgehend metabolisiert. CYP3A4 wurde als vorherrschendes Enzym identifiziert, das den Metabolismus von Dienogest katalysiert.

Ausscheidung

Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden, wobei etwa 10% in den Kot ausgeschieden werden. Die terminale Halbwertszeit von Östradiol beträgt ca. 14 Stunden.

Dienogest wird hauptsächlich renal in Form von Metaboliten ausgeschieden und unverändertes Dienogest ist die dominierende Fraktion im Plasma. Die terminale Halbwertszeit von Dienogest beträgt ca. 11 Stunden.