Kapvay

Dosierungsformen und Stärken

KAPVAY Tabletten sind in erhältlich zwei Stärken, 0,1 mg und 0,2 mg als Formulierung mit verlängerter Freisetzung. Beide die 0,1 mg und 0,2 mg Tabletten sind weiß, nicht bewertet, Standard konvex mit Prägung auf einer Seite. Die 0,1 mg Tabletten sind rund und die 0,2 mg Tabletten sind oval. KAPVAY-Tabletten dürfen ganz geschluckt und niemals zerkleinert, geschnitten oder gekaut werden.

Lagerung und Handhabung

KAPVAY Retardtabletten sind weiß, nicht bewertet, Standard konvex mit Prägung („651“ für 0,1 mg und „652“ für 0,2 mg) auf einer Seite.

NDC 59212-658-60 - 0,1 mg rund Tabletten in Flaschen mit 60 Tabletten.
NDC 59212-659-60 - 0,2 mg Oval Tabletten in Flaschen mit 60 Tabletten.

Bei 20 ° -25 ° C lagern .

In einem engen Behälter verteilen.

Hergestellt für: Concordia Pharmaceuticals Inc. St. Michael, Barbados BB11005. Überarbeitet: 2015

KAPVAY® (Clonidin Hydrochlorid) Eine verlängerte Freisetzung ist zur Behandlung der Aufmerksamkeit angezeigt Defizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) als Monotherapie und als Zusatztherapie zu Stimulanzien.

Allgemeine Dosierungsinformationen

KAPVAY ist eine erweiterte Version Tablette oral mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Schluck Tabletten ganz. Unterlassen Sie Tabletten zerdrücken, kauen oder zerbrechen, da dies die Clonidinrate erhöht freigeben.

Aufgrund des Mangels an Kontrolle Daten aus klinischen Studien und unterschiedliche pharmakokinetische Profile, Substitution von KAPVAY für andere Clonidinprodukte auf mg-pro-mg-Basis wird nicht empfohlen.

Dosisauswahl

Die Dosis von KAPVAY entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu einem Psychostimulans verabreicht, sollte entsprechend den therapeutischen Bedürfnissen und der Reaktion der individualisiert werden Patient. Die Dosierung sollte mit einer 0,1-mg-Tablette vor dem Schlafengehen und der Die tägliche Dosierung sollte in wöchentlichen Abständen in Schritten von 0,1 mg / Tag angepasst werden bis die gewünschte Reaktion erreicht ist. Dosen sollten zweimal täglich mit eingenommen werden entweder eine gleiche oder eine höhere Aufteilungsdosis, die vor dem Schlafengehen verabreicht wird (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: KAPVAY-Dosierung Anleitung

Dosen von KAPVAY höher als 0,4 mg / Tag (0,2 mg zweimal täglich) wurden in klinischen Studien für ADHS und nicht bewertet werden nicht empfohlen.

Wenn KAPVAY hinzugefügt wird an ein Psychostimulans kann die Dosis des Psychostimulans abhängig angepasst werden über die Reaktion des Patienten auf KAPVAY .

Aussetzen

Wenn Sie KAPVAY absetzen, sollte die tägliche Gesamtdosis betragen alle 3 bis 7 Tage in Dekreten von nicht mehr als 0,1 mg verjüngt, um ein Zurückprallen zu vermeiden Bluthochdruck.

Verpasste Dosen

Wenn Patienten eine Dosis von verpassen KAPVAY, sie sollten diese Dosis überspringen und die nächste Dosis wie geplant einnehmen. Unterlassen Sie Nehmen Sie innerhalb von 24 Stunden mehr als die vorgeschriebene tägliche Gesamtmenge an KAPVAY ein Zeitraum.

KAPVAY ist kontraindiziert in Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clonidin in der Vorgeschichte. Reaktionen enthalten generalisierten Hautausschlag, Urtikaria und Angioödem.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hypotonie / Bradykardie

Die Behandlung mit KAPVAY kann verursachen dosisabhängiger Blutdruckabfall und Herzfrequenz. Messen Sie Herzfrequenz und Blutdruck vor Beginn von Therapie nach Dosiserhöhung und regelmäßig während der Therapie. KAPVAY titrieren langsam bei Patienten mit Hypotonie in der Vorgeschichte und Patienten mit Basiswert Bedingungen, die durch Hypotonie und Bradykardie verschlechtert werden können; z.B., Herz Block, Bradykardie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Gefäßerkrankungen, zerebrovaskulär Krankheit oder chronisches Nierenversagen. Bei Patienten mit Synkope in der Vorgeschichte oder kann eine Bedingung haben, die sie zur Synkope prädisponiert, wie z. B. Hypotonie Orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydration raten den Patienten, dies zu vermeiden dehydriert oder überhitzt werden. Überwachen Sie den Blutdruck und die Herzfrequenz und Anpassung der Dosierungen bei Patienten, die gleichzeitig mit behandelt werden blutdrucksenkende Mittel oder andere Arzneimittel, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz senken können oder das Synkopenrisiko erhöhen.

Sedierung und Schläfrigkeit

Schläfrigkeit und Sedierung wurden häufig als nachteilig gemeldet Reaktionen in klinischen Studien. Bei Patienten, die 5 Wochen Therapie abgeschlossen haben in 31% der behandelten Patienten waren eine kontrollierte pädiatrische Monotherapie-Studie mit fester Dosis mit 0,4 mg / Tag und 38%, behandelt mit 0,2 mg / Tag gegenüber 4% des behandelten Placebo Patienten berichteten von Schläfrigkeit als unerwünschtem Ereignis. Bei Patienten, die 5 abgeschlossen haben Wochen der Therapie in einer kontrollierten flexiblen Dosis pädiatrischer Zusatz zu Stimulanzien untersuchen, 19% der mit KAPVAY + Stimulans behandelten Patienten gegenüber 7% behandelt mit Placebo + Stimulans berichtete Schläfrigkeit. Vor der Verwendung von KAPVAY mit andere zentral aktive Depressiva (wie Phenothiazine, Barbiturate oder Benzodiazepine), betrachten Sie das Potenzial für additive sedierende Wirkungen. Vorsicht Patienten gegen den Betrieb schwerer Geräte oder das Fahren, bis sie wissen, wie sie sind auf die Behandlung mit KAPVAY ansprechen. Weisen Sie die Patienten an, die Verwendung mit Alkohol zu vermeiden.

Rebound Hypertonie

Das plötzliche Absetzen von KAPVAY kann zu einem Rückprall führen Bluthochdruck. Bei Erwachsenen mit Bluthochdruck plötzliches Absetzen von Clonidin Hydrochlorid-Formulierungsbehandlung mit verlängerter Freisetzung in 0,2 bis 0,6 mg / Tag Reichweite führte zu Berichten über Kopfschmerzen, Tachykardie, Übelkeit, Spülung, warm Gefühl, kurze Benommenheit, Engegefühl in der Brust und Angst. Bei Erwachsenen mit Bluthochdruck, plötzlicher Abbruch der Behandlung mit Clonidin mit sofortiger Freisetzung hat in einigen Fällen zu Symptomen wie Nervosität, Unruhe, Kopfschmerzen geführt und Zittern begleitet oder gefolgt von einem raschen Anstieg des Blutdrucks und erhöhte Katecholaminkonzentrationen im Plasma.

Keine Studien zum plötzlichen Absetzen von KAPVAY in Kinder mit ADHS wurden durchgeführt; um das Risiko von zu minimieren Rebound-Hypertonie, reduzieren Sie allmählich die Dosis von KAPVAY in Dekrementen von Nr alle 3 bis 7 Tage mehr als 0,1 mg. Die Patienten sollten angewiesen werden, dies nicht zu tun Brechen Sie die KAPVAY-Therapie ab, ohne ihren Arzt zu konsultieren potenzielles Risiko von Entzugseffekten.

Allergische Reaktionen

Bei Patienten, die lokalisierten Kontakt entwickelt haben Sensibilisierung für das transdermale Clonidin-System, Fortsetzung von Clonidin transdermales System oder Substitution einer oralen KAPVAY-Therapie kann assoziiert sein mit der Entwicklung eines generalisierten Hautausschlags.

Bei Patienten, bei denen eine allergische Reaktion auftritt Clonidin transdermales System, Substitution von oralem KAPVAY kann auch eine hervorrufen allergische Reaktion (einschließlich generalisierter Hautausschlag, Urtikaria oder Angioödem).

Herzleitungsstörungen

Die sympatholytische Wirkung von Clonidin kann den Sinus verschlimmern Knotenfunktionsstörung und atrioventrikulärer (AV) Block, insbesondere bei Patienten, die einnehmen andere sympatholytische Medikamente. Es gab Berichte über Patienten nach dem Inverkehrbringen mit Leitungsanomalien und / oder der Einnahme anderer sympatholytischer Medikamente, die entwickelte eine schwere Bradykardie, die IV-Atropin, IV-Isoproterenol und vorübergehendes Herzschmerz bei der Einnahme von Clonidin. KAPVAY langsam und titrieren Überwachen Sie die Vitalfunktionen häufig bei Patienten mit Herzleitung Anomalien oder Patienten, die gleichzeitig mit anderen Sympatholytika behandelt werden.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, das zu lesen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN)

Dosierung und Verwaltung

Informieren Sie die Patienten über KAPVAY muss ganz geschluckt, niemals zerkleinert, geschnitten oder gekaut werden und kann mitgenommen werden oder ohne Essen. Geben Sie zu Beginn der Behandlung eine Dosissteigerung an Anweisungen.

Verpasste Dosis

Wenn Patienten eine Dosis von verpassen KAPVAY, raten Sie ihnen, die Dosis zu überspringen und die nächste Dosis wie geplant einzunehmen und nicht mehr als die vorgeschriebene tägliche Gesamtmenge an KAPVAY in einem zu nehmen 24 Stunden.

Hypotonie / Bradykardie

Beraten Sie Patienten, die eine haben Geschichte der Synkope oder kann eine Bedingung haben, die sie zur Synkope prädisponiert, wie Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydration zu Vermeiden Sie es, dehydriert oder überhitzt zu werden.

Sedierung und Schläfrigkeit

Weisen Sie die Patienten an, sie zu verwenden Vorsicht beim Autofahren oder Bedienen gefährlicher Maschinen, bis sie wissen wie Sie werden auf die Behandlung mit KAPVAY ansprechen. Raten Sie den Patienten auch, dies zu vermeiden Verwendung von KAPVAY mit anderen zentral aktiven Depressiva und mit Alkohol.

Rebound Hypertonie

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dies nicht zu tun KAPVAY abrupt einstellen.

Allergische Reaktionen

Weisen Sie die Patienten auf, abzubrechen KAPVAY und suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Anzeichen oder Symptome von a Überempfindlichkeitsreaktion wie generalisierter Hautausschlag, Urtikaria oder Angioödem.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Clonidin-HCl war bei Verabreichung in nicht krebserregend die Ernährung von Ratten (für bis zu 132 Wochen) oder Mäusen (für bis zu 78 Wochen) in Dosen von bis zu 1620 (männliche Ratten), 2040 (weibliche Ratten) oder 2500 (mäuse) mcg / kg / Tag. Diese Dosen sind ungefähr das 20-, 25- bzw. 15-fache des Maximums empfohlene Tagesdosis (MRHD) von 0,4 mg / Tag auf mg / m²-Basis.

Im Ames-Test gab es keine Hinweise auf Genotoxizität für Mutagenität oder Maus-Mikronukleus-Test auf Klastogenität.

Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von nicht beeinflusst Clonidin-HCl-Dosen von bis zu 150 µg / kg / Tag (ungefähr das Dreifache der MRHD) auf mg / m²-Basis). In einem separaten Experiment Fruchtbarkeit von Frauen Ratten schienen bei Dosierungen von 500 und 2000 nachteilig beeinflusst zu werden mcg / kg / Tag (10- und 40-fache MRHD auf mg / m²-Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessene oder gut kontrollierte Studien mit KAPVAY bei schwangeren Frauen. Im Tierembryofetal Studien, erhöhte Resorptionen wurden bei oral verabreichten Ratten und Mäusen beobachtet Clonidinhydrochlorid aus der Implantation durch Organogenese bei 10 und 5 mal die empfohlene maximale menschliche Dosis (MRHD). Kein Embryotoxikum oder teratogene Wirkungen wurden bei Kaninchen beobachtet, denen orales Clonidinhydrochlorid verabreicht wurde während der Organogenese in Dosen bis zum 3-fachen der MRHD. KAPVAY sollte verwendet werden während der Schwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko dafür rechtfertigt der Fötus.

Tierdaten

Orale Verabreichung von Clonidinhydrochlorid für trächtige Kaninchen während der Zeit des Embryos / Fetals Organogenese in Dosen von bis zu 80 µg / kg / Tag (ungefähr das Dreifache des Einnehmens) empfohlene Höchstdosis [MRHD] von 0,4 mg / Tag auf mg / m²-Basis) ergab keine Hinweise auf ein teratogenes oder embryotoxisches Potenzial. Bei trächtigen Ratten Dosen von nur 15 µg / kg / Tag (1/3 der MRHD auf mg / m²-Basis) waren mit erhöhten Resorptionen in einer Studie verbunden, in der sich Dämme befanden 2 Monate vor der Paarung und während der Schwangerschaft kontinuierlich behandelt. Erhöhte Resorptionen waren nicht mit einer gleichzeitigen oder gleichzeitigen Behandlung verbunden höhere Dosisstufen (bis zum 3-fachen der MRHD) bei Behandlung der Dämme beschränkt auf die Trächtigkeitstage 6-15. Erhöhungen der Resorptionen wurden in beobachtet sowohl Ratten als auch Mäuse mit 500 µg / kg / Tag (10- und 5-fache MRHD bei Ratten und Mäusen) jeweils) oder höher, wenn die Tiere an den Trächtigkeitstagen 1-14 behandelt wurden; 500 µg / kg / Tag waren die niedrigste in dieser Studie verwendete Dosis.

Stillende Mütter

Clonidinhydrochlorid ist in der Muttermilch vorhanden. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollte zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an KAPVAY und anderen berücksichtigt werden mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von KAPVAY oder von der zugrunde liegender mütterlicher Zustand. Seien Sie vorsichtig, wenn KAPVAY verabreicht wird eine stillende Frau.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KAPVAY bei der Behandlung von ADHS wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren festgestellt. Verwendung von KAPVAY bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wird von drei unterstützt angemessene und gut kontrollierte Studien; eine kurzfristige, placebokontrollierte Monotherapie-Studie, eine Kurzzeit-Zusatztherapie-Studie und eine Langzeitstudie randomisierte Monotherapie-Studie. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Daten zu jugendlichen Tieren Es wurde eine Studie durchgeführt, in der junge Menschen Ratten wurden vom 21. Lebensjahr bis zum 21. Lebensjahr oral mit Clonidinhydrochlorid behandelt Erwachsenenalter in Dosen von bis zu 300 µg / kg / Tag, was ungefähr dem Dreifachen des Wertes entspricht empfohlene Höchstdosis (MRHD) für den Menschen von 0,4 mg / Tag auf mg / m²-Basis. Eine leichte Verzögerung beim Einsetzen der präputialen Trennung (verzögerte sexuelle Reifung) war bei Männern, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden (mit einer Dosis ohne Wirkung von 100) mcg / kg / Tag, was ungefähr der MRHD entspricht), aber es gab kein Medikament Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder auf andere sexuelle oder neurologische Verhaltensweisen Entwicklung.

Nierenfunktionsstörung

Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Clonidin bei Kindern wurde nicht untersucht. Die Anfangsdosis von KAPVAY sollte auf dem Grad der Beeinträchtigung basieren. Überwachen Sie Patienten sorgfältig auf Hypotonie und Bradykardie und vorsichtig auf höhere Dosen titrieren. Da nur Während der routinemäßigen Hämodialyse wird eine minimale Menge Clonidin entfernt Nach der Dialyse müssen Sie keinen zusätzlichen KAPVAY geben.

SEITENWIRKUNGEN

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind beschrieben in an anderer Stelle bei der Kennzeichnung detaillierter:

• Hypotonie / Bradykardie
• Sedierung und Schläfrigkeit
• Rebound Hypertonie
• Allergische Reaktionen
• Herzleitungsstörungen

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Zwei klinische KAPVAY ADHS-Studien (Studie 1, CLON-301 und In Studie 2, CLON-302) wurden 256 Patienten bei zwei placebokontrollierten 8-wöchigen Patienten untersucht Studien.

Eine dritte klinische KAPVAY ADHS-Studie (Studie 3, SHN-KAP-401) evaluierte 135 Kinder und Jugendliche in einer 40-wöchigen placebokontrollierten randomisierte Entzugsstudie.

Studie 1: KAPVAY-Monotherapie mit fester Dosis

Studie 1 (CLON-301) war ein kurzfristiges Multi-Center randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit zwei festen Dosen (0,2 mg / Tag oder 0,4 mg / Tag) KAPVAY bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre) Alter), die DSM-IV-Kriterien für ADHS-hyperaktiv oder kombiniert erfüllten unaufmerksame / hyperaktive Subtypen.

Häufigste unerwünschte Reaktionen (Inzidenz von ≥ 5% und mindestens doppelt so viel wie Placebo): Schläfrigkeit, Müdigkeit Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Albtraum, Verstopfung, trockener Mund.

Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen von KAPVAY führen -Fünf Patienten (7%) in der Niedrigdosisgruppe (0,2 mg), 15 Patienten (20%) in der Hochdosis Dosisgruppe (0,4 mg) und 1 Patient in der Placebogruppe (1%) berichteten über Nebenwirkungen Reaktionen, die zum Absetzen führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die führte zum Absetzen waren Schläfrigkeit und Müdigkeit.

Häufig beobachtete Nebenwirkungen (Inzidenz von ≥ 2% in beiden aktiven Behandlungsgruppen und höher als die Rate auf Placebo) während des Behandlungszeitraums sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen in der festen Dosis Monotherapie-Test-Behandlungszeitraum (Studie 1)

Häufig beobachtete nachteilige Reaktionen (Inzidenz von ≥ 2% in beiden aktiven Behandlungsgruppen und höher als die Rate unter Placebo) während der Verjüngungsperiode sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Häufig ungünstig Reaktionen in der Monotherapie-Testphase mit fester Dosis * (Studie 1)

Studie 2: KAPVAY mit flexibler Dosis als Zusatztherapie zu Psychostimulanzien

Studie 2 (CLON-302) war a kurzfristige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über eine flexible Dosis von KAPVAY als Zusatztherapie zu einem Psychostimulans bei Kindern und Jugendliche (6 bis 17 Jahre), die DSM-IV-Kriterien für ADHS-Hyperaktiv oder erfüllten kombinierte unaufmerksame / hyperaktive Subtypen. während dessen KAPVAY initiiert wurde bei 0,1 mg / Tag und über einen Zeitraum von 3 Wochen bis zu 0,4 mg / Tag titriert. Die meisten KAPVAY behandelte Patienten (75,5%) wurden auf die maximale Dosis von 0,4 mg / Tag eskaliert.

Am häufigsten ungeschickt Reaktionen (Inzidenz von ≥ 5% und mindestens doppelt so viel wie Placebo): Schläfrigkeit, Müdigkeit, verminderter Appetit, Schwindel.

Unerwünschte Ereignisse führen zu Auslauf -Es gab einen Patienten in der CLON + STM-Gruppe (1%), der wegen eines unerwünschten Ereignisses (schwere Bradyphrenie mit schwerer Wirkung abgesetzt Müdigkeit).

Häufig beobachtete nachteilige Reaktionen (Inzidenz von ≥ 2% in der Behandlungsgruppe und größer als die Rate unter Placebo) während des Behandlungszeitraums sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Häufig ungünstig Reaktionen in der flexiblen Dosis, die an die Behandlung der Stimulanzien-Therapie angrenzen Zeitraum (Studie 2)

Häufig beobachtete nachteilige Reaktionen (Inzidenz von ≥ 2% in der Behandlungsgruppe und größer als die Rate unter Placebo) während der Verjüngungsperiode sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Häufig ungünstig Reaktionen in der flexiblen Dosis, die an die Stimulanzien-Therapie-Versuche anknüpfen Zeitraum * (Studie 2)

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen

Dreizehn Prozent (13%) der Patienten, die KAPVAY erhalten wegen unerwünschter Ereignisse aus der pädiatrischen Monotherapie-Studie ausgeschlossen, im Vergleich zu 1% in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen führen zum Absetzen von KAPVAY Monotherapie behandelten Patienten waren von Schläfrigkeit / Sedierung (5%) und Müdigkeit (4%).

Einfluss auf Blutdruck und Herzfrequenz

Bei Patienten, die 5 Wochen Behandlung in a abgeschlossen haben kontrollierte Monotherapie-Studie mit fester Dosis bei pädiatrischen Patienten während der Behandlungszeitraum die maximale placebosubstrakte mittlere Veränderung des systolischen Blutes Der Druck auf KAPVAY 0,2 mg / Tag betrug -4,0 mmHg und auf KAPVAY 0,4 mg / Tag -8,8 mmHg. Die maximale mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks durch Placebo-subtrahierte betrug -4,0 mmHg auf KAPVAY 0,2 mg / Tag und -7,3 mmHg auf KAPVAY 0,4 mg / Tag. Das Maximum Die durch Placebo subtrahierte mittlere Veränderung der Herzfrequenz betrug -4,0 Schläge pro Minute KAPVAY 0,2 mg / Tag und -7,7 Schläge pro Minute auf KAPVAY 0,4 mg / Tag.

Während der Verjüngungszeit der Monotherapie mit fester Dosis Studie war die maximale placebosubstraktive mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks +3,4 mmHg auf KAPVAY 0,2 mg / Tag und -5,6 mmHg auf KAPVAY 0,4 mg / Tag. Das Maximum Die Placebo-subtrahierte mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks betrug +3,3 mmHg KAPVAY 0,2 mg / Tag und -5,4 mmHg auf KAPVAY 0,4 mg / Tag. Das Maximum Die durch Placebo subtrahierte mittlere Veränderung der Herzfrequenz betrug -0,6 Schläge pro Minute KAPVAY 0,2 mg / Tag und -3,0 Schläge pro Minute auf KAPVAY 0,4 mg / Tag.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Anwendung von KAPVAY nach der Zulassung. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich ihre Häufigkeit zuverlässig abschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament herstellen Exposition. Diese Ereignisse schließen die bereits in 6.1 genannten aus:

Psychiatrisch: Halluzinationen

Herz-Kreislauf: Q-T-Verlängerung

Drogeninteraktionen

Folgendes wurde mit anderen oralen berichtet Formulierungen von Clonidin mit sofortiger Freisetzung:

Tabelle 6: Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

KAPVAY ist keine kontrollierte Substanz und hat keine Kenntnis Potenzial für Missbrauch oder Abhängigkeit.

Schwangerschaftskategorie C

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessene oder gut kontrollierte Studien mit KAPVAY bei schwangeren Frauen. Im Tierembryofetal Studien, erhöhte Resorptionen wurden bei oral verabreichten Ratten und Mäusen beobachtet Clonidinhydrochlorid aus der Implantation durch Organogenese bei 10 und 5 mal die empfohlene maximale menschliche Dosis (MRHD). Kein Embryotoxikum oder teratogene Wirkungen wurden bei Kaninchen beobachtet, denen orales Clonidinhydrochlorid verabreicht wurde während der Organogenese in Dosen bis zum 3-fachen der MRHD. KAPVAY sollte verwendet werden während der Schwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko dafür rechtfertigt der Fötus.

Tierdaten

Orale Verabreichung von Clonidinhydrochlorid für trächtige Kaninchen während der Zeit des Embryos / Fetals Organogenese in Dosen von bis zu 80 µg / kg / Tag (ungefähr das Dreifache des Einnehmens) empfohlene Höchstdosis [MRHD] von 0,4 mg / Tag auf mg / m²-Basis) ergab keine Hinweise auf ein teratogenes oder embryotoxisches Potenzial. Bei trächtigen Ratten Dosen von nur 15 µg / kg / Tag (1/3 der MRHD auf mg / m²-Basis) waren mit erhöhten Resorptionen in einer Studie verbunden, in der sich Dämme befanden 2 Monate vor der Paarung und während der Schwangerschaft kontinuierlich behandelt. Erhöhte Resorptionen waren nicht mit einer gleichzeitigen oder gleichzeitigen Behandlung verbunden höhere Dosisstufen (bis zum 3-fachen der MRHD) bei Behandlung der Dämme beschränkt auf die Trächtigkeitstage 6-15. Erhöhungen der Resorptionen wurden in beobachtet sowohl Ratten als auch Mäuse mit 500 µg / kg / Tag (10- und 5-fache MRHD bei Ratten und Mäusen) jeweils) oder höher, wenn die Tiere an den Trächtigkeitstagen 1-14 behandelt wurden; 500 µg / kg / Tag waren die niedrigste in dieser Studie verwendete Dosis.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind beschrieben in an anderer Stelle bei der Kennzeichnung detaillierter:

• Hypotonie / Bradykardie
• Sedierung und Schläfrigkeit
• Rebound Hypertonie
• Allergische Reaktionen
• Herzleitungsstörungen

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Zwei klinische KAPVAY ADHS-Studien (Studie 1, CLON-301 und In Studie 2, CLON-302) wurden 256 Patienten bei zwei placebokontrollierten 8-wöchigen Patienten untersucht Studien.

Eine dritte klinische KAPVAY ADHS-Studie (Studie 3, SHN-KAP-401) evaluierte 135 Kinder und Jugendliche in einer 40-wöchigen placebokontrollierten randomisierte Entzugsstudie.

Studie 1: KAPVAY-Monotherapie mit fester Dosis

Studie 1 (CLON-301) war ein kurzfristiges Multi-Center randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit zwei festen Dosen (0,2 mg / Tag oder 0,4 mg / Tag) KAPVAY bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre) Alter), die DSM-IV-Kriterien für ADHS-hyperaktiv oder kombiniert erfüllten unaufmerksame / hyperaktive Subtypen.

Häufigste unerwünschte Reaktionen (Inzidenz von ≥ 5% und mindestens doppelt so viel wie Placebo): Schläfrigkeit, Müdigkeit Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Albtraum, Verstopfung, trockener Mund.

Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen von KAPVAY führen -Fünf Patienten (7%) in der Niedrigdosisgruppe (0,2 mg), 15 Patienten (20%) in der Hochdosis Dosisgruppe (0,4 mg) und 1 Patient in der Placebogruppe (1%) berichteten über Nebenwirkungen Reaktionen, die zum Absetzen führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die führte zum Absetzen waren Schläfrigkeit und Müdigkeit.

Häufig beobachtete Nebenwirkungen (Inzidenz von ≥ 2% in beiden aktiven Behandlungsgruppen und höher als die Rate auf Placebo) während des Behandlungszeitraums sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen in der festen Dosis Monotherapie-Test-Behandlungszeitraum (Studie 1)

Häufig beobachtete nachteilige Reaktionen (Inzidenz von ≥ 2% in beiden aktiven Behandlungsgruppen und höher als die Rate unter Placebo) während der Verjüngungsperiode sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Häufig ungünstig Reaktionen in der Monotherapie-Testphase mit fester Dosis * (Studie 1)

Studie 2: KAPVAY mit flexibler Dosis als Zusatztherapie zu Psychostimulanzien

Studie 2 (CLON-302) war a kurzfristige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über eine flexible Dosis von KAPVAY als Zusatztherapie zu einem Psychostimulans bei Kindern und Jugendliche (6 bis 17 Jahre), die DSM-IV-Kriterien für ADHS-Hyperaktiv oder erfüllten kombinierte unaufmerksame / hyperaktive Subtypen. während dessen KAPVAY initiiert wurde bei 0,1 mg / Tag und über einen Zeitraum von 3 Wochen bis zu 0,4 mg / Tag titriert. Die meisten KAPVAY behandelte Patienten (75,5%) wurden auf die maximale Dosis von 0,4 mg / Tag eskaliert.

Am häufigsten ungeschickt Reaktionen (Inzidenz von ≥ 5% und mindestens doppelt so viel wie Placebo): Schläfrigkeit, Müdigkeit, verminderter Appetit, Schwindel.

Unerwünschte Ereignisse führen zu Auslauf -Es gab einen Patienten in der CLON + STM-Gruppe (1%), der wegen eines unerwünschten Ereignisses (schwere Bradyphrenie mit schwerer Wirkung abgesetzt Müdigkeit).

Häufig beobachtete nachteilige Reaktionen (Inzidenz von ≥ 2% in der Behandlungsgruppe und größer als die Rate unter Placebo) während des Behandlungszeitraums sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Häufig ungünstig Reaktionen in der flexiblen Dosis, die an die Behandlung der Stimulanzien-Therapie angrenzen Zeitraum (Studie 2)

Häufig beobachtete nachteilige Reaktionen (Inzidenz von ≥ 2% in der Behandlungsgruppe und größer als die Rate unter Placebo) während der Verjüngungsperiode sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Häufig ungünstig Reaktionen in der flexiblen Dosis, die an die Stimulanzien-Therapie-Versuche anknüpfen Zeitraum * (Studie 2)

Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen führen

Dreizehn Prozent (13%) der Patienten, die KAPVAY erhalten wegen unerwünschter Ereignisse aus der pädiatrischen Monotherapie-Studie ausgeschlossen, im Vergleich zu 1% in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen führen zum Absetzen von KAPVAY Monotherapie behandelten Patienten waren von Schläfrigkeit / Sedierung (5%) und Müdigkeit (4%).

Einfluss auf Blutdruck und Herzfrequenz

Bei Patienten, die 5 Wochen Behandlung in a abgeschlossen haben kontrollierte Monotherapie-Studie mit fester Dosis bei pädiatrischen Patienten während der Behandlungszeitraum die maximale placebosubstrakte mittlere Veränderung des systolischen Blutes Der Druck auf KAPVAY 0,2 mg / Tag betrug -4,0 mmHg und auf KAPVAY 0,4 mg / Tag -8,8 mmHg. Die maximale mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks durch Placebo-subtrahierte betrug -4,0 mmHg auf KAPVAY 0,2 mg / Tag und -7,3 mmHg auf KAPVAY 0,4 mg / Tag. Das Maximum Die durch Placebo subtrahierte mittlere Veränderung der Herzfrequenz betrug -4,0 Schläge pro Minute KAPVAY 0,2 mg / Tag und -7,7 Schläge pro Minute auf KAPVAY 0,4 mg / Tag.

Während der Verjüngungszeit der Monotherapie mit fester Dosis Studie war die maximale placebosubstraktive mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks +3,4 mmHg auf KAPVAY 0,2 mg / Tag und -5,6 mmHg auf KAPVAY 0,4 mg / Tag. Das Maximum Die Placebo-subtrahierte mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks betrug +3,3 mmHg KAPVAY 0,2 mg / Tag und -5,4 mmHg auf KAPVAY 0,4 mg / Tag. Das Maximum Die durch Placebo subtrahierte mittlere Veränderung der Herzfrequenz betrug -0,6 Schläge pro Minute KAPVAY 0,2 mg / Tag und -3,0 Schläge pro Minute auf KAPVAY 0,4 mg / Tag.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Anwendung von KAPVAY nach der Zulassung. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich ihre Häufigkeit zuverlässig abschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament herstellen Exposition. Diese Ereignisse schließen die bereits in 6.1 genannten aus:

Psychiatrisch: Halluzinationen

Herz-Kreislauf: Q-T-Verlängerung

Symptome

Überdosierung mit Clonidin: Hypertonie kann sich früh entwickeln und kann von Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression gefolgt werden Unterkühlung, Schläfrigkeit, verminderte oder fehlende Reflexe, Schwäche, Reizbarkeit und Miosis. Die Häufigkeit von ZNS-Depressionen kann bei Kindern höher sein als Erwachsene. Große Überdosierungen können zu reversiblen Herzleitungsdefekten führen oder Rhythmien, Apnoe, Koma und Krampfanfälle. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten in der Regel innerhalb von 30 Minuten bis zwei Stunden nach der Exposition auf.

Behandlung

Wenden Sie sich an ein Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) für aktuelle Anleitungen und Ratschläge.

Clonidin ist ein bekanntes blutdrucksenkendes Mittel. Durch Clonidin stimuliert Alpha2-adrenerge Rezeptoren im Hirnstamm und reduziert sich sympathischer Abfluss aus dem Zentralnervensystem und verringert die Peripherie Widerstand, Nierengefäßwiderstand, Herzfrequenz und Blutdruck.

Einzeldosis-Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Clonidinhydrochlorid und KAPVAY mit sofortiger Freisetzung haben unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften; Dosisersetzung auf einem Milligramm für Milligrammbasis führt zu Expositionsunterschieden. Ein Vergleich über Studien legen nahe, dass der Cmax für KAPVAY im Vergleich zu 50% niedriger ist Clonidinhydrochlorid mit sofortiger Freisetzung.

Nach oraler Verabreichung einer sofortigen Freilassung Formulierung, Plasma-Clonidin-Konzentrationsspitzen in ungefähr 3 bis 5 Stunden und die Plasma-Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Die Halbwertszeit nimmt zu bis 41 Stunden bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Folgen Die orale Verabreichung von etwa 40-60% der absorbierten Dosis wird im Urin zurückgewonnen als unverändertes Medikament in 24 Stunden.

Etwa 50% der absorbierten Dosis werden in der metabolisiert Leber. Obwohl Studien zur Wirkung von Nierenfunktionsstörungen und Studien von Clonidinausscheidung wurde mit KAPVAY nicht durchgeführt, Ergebnisse sind wahrscheinlich ähnlich denen der Formulierung mit sofortiger Freisetzung sein.

Das pharmakokinetische Profil der KAPVAY-Verabreichung war bewertet in einer offenen, dreiperiodischen, randomisierten Crossover-Studie von 15 gesunde erwachsene Probanden, die drei Einzeldosis-Regime von Clonidin erhielten: 0,1 mg KAPVAY unter nüchternen Bedingungen, 0,1 mg KAPVAY nach einem hohen Fettgehalt Mahlzeit und 0,1 mg Clonidin sofort freigesetzt (Catapres^®) unter nüchterne Bedingungen. Die Behandlungen wurden durch einwöchige Auswaschzeiten getrennt.

Mittlere Konzentrations-Zeit-Daten aus den 3 Behandlungen werden gezeigt in Tabelle 7 und Abbildung 1. Nach Verabreichung von KAPVAY maximales Clonidin Die Konzentrationen betrugen ungefähr 50% der maximalen Katapres-Konzentrationen und trat ungefähr 5 Stunden später relativ zu Catapres auf. Ähnlich Eliminationshalbwertszeiten wurden beobachtet und eine vollständige systemische Bioverfügbarkeit nach KAPVAY waren ungefähr 89% der folgenden Katapres.

Lebensmittel hatten keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen Bioverfügbarkeit oder Eliminationshalbwertszeit.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Clonidin in Gesunde erwachsene Freiwillige

Abbildung 1: Mittleres Clonidin Konzentrations-Zeit-Profile nach einmaliger Dosisverwaltung

Mehrfachdosis-Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

Plasma-Clonidin-Konzentrationen bei Kindern und Jugendlichen (0,1 mg bid und 0,2 mg bid) mit ADHS sind größer als diejenigen von Erwachsenen mit Bluthochdruck, die Kinder und Jugendliche aufnehmen höhere Dosen auf mg / kg-Basis. Körpergewicht normalisierte Clearance (CL / F) in Kinder und Jugendliche waren höher als CL / F, das bei Erwachsenen mit beobachtet wurde Bluthochdruck. Die Clonidinkonzentrationen im Plasma nahmen mit Zunahme von zu Dosis über den Dosisbereich von 0,2 bis 0,4 mg / Tag.

Clonidin CL / F war unabhängig von der verabreichten Dosis der Dosisbereich von 0,2 bis 0,4 mg / Tag. Clonidin CL / F schien leicht abzunehmen mit Alterssteigerungen im Bereich von 6 bis 17 Jahren und Frauen hatten 23% niedrigerer CL / F als Männer. Die Inzidenz von „sedationsähnlichen“ Nebenwirkungen (Schläfrigkeit und Müdigkeit) schien unabhängig von der Clonidindosis zu sein oder Konzentration innerhalb des untersuchten Dosisbereichs in der Titrationsstudie. Ergebnisse aus der Zusatzstudie zeigte, dass Clonidin CL / F bei Patienten, die erhielten Methylphenidat und 44% weniger bei denen, die Amphetamin erhielten im Vergleich zu Patienten, die keine Zusatztherapie erhalten.