Kanjinti

Adjuvans Brustkrebs

KANJINTI ist angezeigt für adjuvante Behandlung des HER2-Überdruckknotens positiv oder Knoten negativ (ER / PR negativ oder mit einem hohen Risiko) Brust Krebs

• als Teil eines Behandlungsschemas bestehend aus Doxorubicin, Cyclophosphamid und entweder Paclitaxel oder Docetaxel
• als Teil eines Behandlungsschemas mit Docetaxel und Carboplatin
• als Einzelwirkstoff nach einer auf Multimodalität Anthracyclin basierenden Therapie.

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus basierend auf einer von der FDA zugelassenen Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt

Metastasierter Brustkrebs

KANJINTI ist angezeigt:

• In Kombination mit Paclitaxel zur Erstbehandlung von HER2-überdrückenden metastasierten Brustkrebs
• Als Einzelwirkstoff für die Behandlung von HER2-überdrückendem Brustkrebs bei Patienten, die ein oder mehrere Chemotherapien für metastatische Erkrankungen erhalten haben.

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus basierend auf einer von der FDA zugelassenen Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt

Metastasierter Magenkrebs

KANJINTI ist in angegeben Kombination mit Cisplatin und Capecitabin oder 5-Fluorouracil für die Behandlung von Patienten mit HER2, die den metastasierten Magen überexprimieren oder gastroösophageales Junction-Adenokarzinom, das zuvor nicht behandelt wurde für metastatische Erkrankungen.

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus basierend auf einer von der FDA zugelassenen Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt

Patientenauswahl

Wählen Sie Patienten basierend auf HER2 aus Proteinüberexpression oder HER2-Genamplifikation in Tumorproben . Bewertung von HER2 Proteinüberexpression und HER2-Genamplifikation sollten unter Verwendung durchgeführt werden Von der FDA zugelassene Tests für Brust- oder Magenkrebs durch Laboratorien mit nachgewiesene Kompetenz. Informationen zu den von der FDA genehmigten Tests für die Der Nachweis der HER2-Proteinüberexpression und der HER2-Genamplifikation ist verfügbar unter: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Bewertung des HER2-Proteins Überexpression und HER2-Genamplifikation bei metastasiertem Magenkrebs sollten unter Verwendung von FDA-zugelassenen Tests speziell für Magenkrebs aufgrund von durchgeführt werden Unterschiede im Magen vs. Brusthistopathologie, einschließlich unvollständiger Membran Färbung und häufigere heterogene Expression von HER2 im Magen Krebs.

Unsachgemäße Assay-Leistung einschließlich der Verwendung von suboptimal festem Gewebe, Nichtverwendung spezifiziert Reagenzien, Abweichung von spezifischen Testanweisungen und Nichteinbeziehung geeignete Kontrollen für die Assay-Validierung können zu unzuverlässigen Ergebnissen führen.

Empfohlene Dosen und Zeitpläne

• Nicht als verabreichen intravenöser Druck oder Bolus. Mischen Sie KANJINTI nicht mit anderen Medikamenten.
• Ersetzen Sie KANJINTI nicht (Trastuzumab-anns) für oder mit Ado-Trastuzumab-Emtansin.

Adjuvansbehandlung, Brust Krebs

Verwalten Sie nach einem von die folgenden Dosen und Zeitpläne für insgesamt 52 Wochen KANJINTI-Therapie:

Während und nach Paclitaxel, Docetaxel oder Docetaxel und Carboplatin:

• Anfangsdosis von 4 mg / kg als intravenöse Infusion über 90 Minuten dann um 2 mg / kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten wöchentlich während der Chemotherapie für die ersten 12 Wochen (Paclitaxel oder Docetaxel) oder 18 Wochen (Docetaxel und Carboplatin).
• Eine Woche nach der letzten wöchentliche Dosis von KANJINTI, KANJINTI verabreichen bei 6 mg / kg als intravenöse Infusion über 30–90 Minuten alle drei Wochen.

Als Einzelagent innerhalb von drei Wochen nach Abschluss der Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis mit mehreren Modalitäten Regime:

• Anfangsdosis bei 8 mg / kg als intravenöse Infusion über 90 Minuten.
• Nachfolgende Dosen bei 6 mg / kg als eine intravenöse Infusion über 30–90 Minuten alle drei Wochen .
• Ausweitung der adjuvanten Behandlung länger als ein Jahr wird nicht empfohlen .

Metastatische Behandlung, Brust Krebs

• KANJINTI allein oder verwalten in Kombination mit Paclitaxel in einer Anfangsdosis von 4 mg / kg in 90 Minuten intravenöse Infusion, gefolgt von anschließenden einmal wöchentlichen Dosen von 2 mg / kg als 30-minütige intravenöse Infusionen bis zum Fortschreiten der Krankheit.

Metastasierter Magenkrebs

• Verwalten Sie KANJINTI bei einem Anfangsdosis von 8 mg / kg als 90-minütige intravenöse Infusion, gefolgt von nachfolgende Dosen von 6 mg / kg als intravenöse Infusion über 30–90 Minuten alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit .

Wichtige Dosierungsüberlegungen

Wenn der Patient eine verpasst hat Dosis von KANJINTI um eine Woche oder weniger, dann die übliche Erhaltungsdosis (wöchentlich) Zeitplan: 2 mg / kg; Drei-Wochen-Zeitplan: 6 mg / kg) sollte wie verabreicht werden bald wie möglich. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus. Nachfolgendes KANJINTI Erhaltungsdosen sollten 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden die wöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Zeitpläne.

Wenn der Patient eine verpasst hat Dosis von KANJINTI um mehr als eine Woche, eine Nachladedosis von KANJINTI sollte sein über ungefähr 90 Minuten verabreicht (wöchentlicher Zeitplan: 4 mg / kg; dreiwöchentlicher Zeitplan: 8 mg / kg) so bald wie möglich. Nachfolgendes KANJINTI Erhaltungsdosen (wöchentlicher Zeitplan: 2 mg / kg; dreiwöchentlicher Zeitplan 6 mg / kg) sollte 7 Tage oder 21 Tage später je nach Woche oder verabreicht werden dreiwöchentliche Zeitpläne.

Infusionsreaktionen

• Verringern Sie die Infusionsrate für milde oder mäßige Infusionsreaktionen
• Unterbrechen Sie die Infusion Patienten mit Atemnot oder klinisch signifikanter Hypotonie
• Stellen Sie KANJINTI schwer ein oder lebensbedrohliche Infusionsreaktionen.

Kardiomyopathie

Bewerten Sie links ventrikulär Auswurffraktion (LVEF) vor Beginn von KANJINTI und regelmäßig Intervalle während der Behandlung. Halten Sie die KANJINTI-Dosierung für mindestens 4 Wochen zurück einer der folgenden:

• ≥ 16% absolute Abnahme in LVEF aus Vorbehandlungswerten
• LVEF unter institutionellen Grenzen von normaler und ≥ 10% absoluter Abnahme des LVEF gegenüber den Werten vor der Behandlung.

KANJINTI kann wieder aufgenommen werden, wenn, Innerhalb von 4 bis 8 Wochen kehrt der LVEF an normale Grenzen und den absoluten Rückgang zurück gegenüber dem Ausgangswert ist ≤ 15%.

Dauerhaft abbrechen KANJINTI für einen anhaltenden (> 8 Wochen) LVEF-Rückgang oder für die Aussetzung von KANJINTI-Dosierung bei mehr als drei Gelegenheiten wegen Kardiomyopathie.

Vorbereitung für die Verwaltung

Um Medikationsfehler zu vermeiden Es ist wichtig, die Fläschchenetiketten zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das Medikament hergestellt wird und verabreicht wird KANJINTI (Trastuzumab-anns) und nicht Ado-Trastuzumab Emtansin.

Rekonstitution

Rekonstituieren Sie jede 420-mg-Durchstechflasche von KANJINTI mit 20 ml bakteriostatischem Wasser zur Injektion (BWFI), USP, enthält 0,9% bis 1,1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel, um a zu ergeben Mehrfachdosislösung mit 21 mg / ml Trastuzumab-anns, die 20 ml liefert (420 mg Trastuzumab-anns). Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzyl Alkohol, mit 20 ml sterilem Wasser zur Injektion (SWFI) ohne rekonstituieren Konservierungsmittel, um eine Einweglösung zu erhalten.

Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik bei der Durchführung der folgenden Rekonstitutionsschritte:

• Langsam mit einer sterilen Spritze Injizieren Sie die 20 ml Verdünnungsmittel in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver von KANJINTI, das ein kuchenartiges Aussehen hat. Das Verdünnungsmittelstrom sollte in den Kuchen geleitet werden. Das rekonstituierte Fläschchen ergibt eine Lösung für die Mehrfachdosis, die 21 mg / ml Trastuzumab-anns enthält.
• Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, um zu helfen Rekonstitution. NICHT SCHÜTTELN .
• Leichtes Schäumen des Produkts kann bei Rekonstitution vorhanden sein. Lassen Sie das Fläschchen ungestört stehen ungefähr 5 Minuten.
• Parenterale Arzneimittel sollten vorab visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden Verabreichung, wann immer Lösung und Behälter dies zulassen. Optisch prüfen für Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte frei von sichtbar sein Partikel, klar bis leicht opaleszierend und farblos bis hellgelb.
• Bewahren Sie rekonstituiertes KANJINTI bei 2 ° C im Kühlschrank auf bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F); unbenutzte KANJINTI nach 28 Tagen wegwerfen. Wenn KANJINTI ist mit SWFI ohne Konservierungsmittel rekonstituiert, sofort verwenden und entsorgen nicht verwendeter Teil. Nicht einfrieren.

Verdünnung

• Bestimmen Sie die Dosis (mg) von KANJINTI . Berechnen Sie das Volumen der rekonstituierten 21 mg / ml KANJINTI-Lösung erforderlich, ziehen Sie diesen Betrag aus der Durchstechflasche und fügen Sie ihn einer hinzu Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP .
• VERWENDEN SIE KEINE DEXTROSE (5%) LÖSUNG
• Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen.
• Die Infusionslösung von KANJINTI verdünnt Polyvinylchlorid- oder Polyethylenbeutel mit 0,9% Natriumchlorid Die Injektion USP sollte nicht länger als 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden 4 Stunden vor Gebrauch. Nicht einfrieren.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Kardiomyopathie

Trastuzumab-Produkte können linksventrikuläre Herzerkrankungen verursachen Dysfunktion, Arrhythmien, Bluthochdruck, Behinderung des Herzversagens Kardiomyopathie und Herztod . Trastuzumab-Produkte können auch einen asymptomatischen Rückgang des linksventrikulären verursachen Auswurffraktion (LVEF).

Es gibt einen 4-6-fachen Anstieg der Inzidenz von symptomatische Myokardfunktionsstörung bei Patienten, die Trastuzumab erhalten Produkte als Einzelwirkstoff oder in Kombinationstherapie im Vergleich zu denen, die nicht erhalten Trastuzumab-Produkte. Die höchste absolute Inzidenz tritt bei Trastuzumab auf Das Produkt wird mit einem Anthracyclin verabreicht.

KANJINTI für ≥ 16% absolute Abnahme in einbehalten LVEF aus Vorbehandlungswerten oder einem LVEF-Wert unterhalb der institutionellen Grenzen von normale und ≥ 10% absolute Abnahme des LVEF von den Vorbehandlungswerten . Die Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme von KANJINTI bei Patienten mit Trastuzumab-Produkt-induziertem linksventrikulärem Herz Dysfunktion wurde nicht untersucht.

Patienten, die Anthracyclin erhalten, nachdem sie KANJINTI abgesetzt haben kann auch ein erhöhtes Risiko für Herzfunktionsstörungen haben .

Herzüberwachung

Führen Sie eine gründliche Herzuntersuchung einschließlich der Vorgeschichte durch körperliche Untersuchung und Bestimmung des LVEF durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan. Der folgende Zeitplan wird empfohlen:

• Basis-LVEF-Messung unmittelbar vor der Einleitung von KANJINTI
• LVEF-Messungen alle 3 Monate während und nach Fertigstellung von KANJINTI
• Wiederholen Sie die LVEF-Messung in Intervallen von 4 Wochen, wenn KANJINTI wird wegen signifikanter linksventrikulärer Herzfunktionsstörung zurückgehalten
• LVEF-Messungen alle 6 Monate für mindestens 2 Jahre nach Abschluss von KANJINTI als Bestandteil der adjuvanten Therapie.

In Studie 1 wurden 15% (158/1031) der Patienten abgesetzt Trastuzumab aufgrund klinischer Hinweise auf eine Myokardfunktionsstörung oder signifikant Rückgang des LVEF nach einer mittleren Follow-up-Dauer von 8,7 Jahren in der AC-TH (Anthracyclin, Cyclophosphamid, Paclitaxel und Trastuzumab) Arm. In Studie 3 (einjährige Trastuzumab-Behandlung), die Anzahl der Patienten, die abbrachen Trastuzumab aufgrund von Herztoxizität bei 12,6 Monaten mittlerer Follow-up-Dauer betrug 2,6% (44/1678). In Studie 4 waren insgesamt 2,9% (31/1056) der Patienten in der TCH Arm (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab) (1,5% während der Chemotherapiephase und 1,4% während der Monotherapiephase) und 5,7% (61/1068) der Patienten in der AC-TH-Arm (1,5% während der Chemotherapiephase und 4,2% während der Monotherapie Phase) abgesetztes Trastuzumab aufgrund von Herztoxizität.

Unter 64 Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten (Studien 1 und 2), bei denen eine Herzinsuffizienz auftrat, starb ein Patient daran Kardiomyopathie, ein Patient starb plötzlich ohne dokumentierte Ätiologie und 33 Die Patienten erhielten zuletzt Herzmedikamente. Ungefähr 24% der überlebenden Patienten erholten sich zu einem normalen LVEF (definiert als ≥ 50%) und keine Symptome für die Fortsetzung des medizinischen Managements zum Zeitpunkt des letzten Jahres Follow-up. Die Inzidenz von Herzinsuffizienz (CHF) wird in dargestellt

Tabelle 1. Die Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme von KANJINTI bei Patienten mit Trastuzumab-Produkt-induziertem linksventrikulärem Herz Dysfunktion wurde nicht untersucht.

Tabelle 1: Inzidenz von Herzinsuffizienz in adjuvanten Brustkrebsstudien

In Studie 3 (ein Jahr Trastuzumab-Behandlung) mit einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 8 Jahren die Die Inzidenz von schwerem CHF (NYHA III & IV) betrug 0,8% und die Rate von mild Die symptomatische und asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion betrug 4,6%.

Tabelle 2: Inzidenz der Herzfunktionsstörung^a in metastasierten Brustkrebsstudien

In Studie 4 ist die Inzidenz von NCI-CTC Grad 3/4 Herz Ischämie / Infarkt war in dem Trastuzumab-haltigen Regime höher (AC-TH: 0,3% (3/1068) und TCH: 0,2% (2/1056)) im Vergleich zu keiner in AC-T .

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen bestehen aus einem Symptomkomplex gekennzeichnet durch Fieber und Schüttelfrost und gelegentlich auch Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen (in einigen Fällen an Tumorstellen), Kopfschmerzen, Schwindel, Atemnot, Hypotonie Hautausschlag und Asthenie .

In Post-Marketing-Berichten Es wurden schwerwiegende und tödliche Infusionsreaktionen gemeldet. Schwere Reaktionen Dazu gehören Bronchospasmus, Anaphylaxie, Angioödem, Hypoxie und Schwer Hypotonie wurde normalerweise während oder unmittelbar nach der anfänglichen Infusion berichtet. Der Beginn und der klinische Verlauf waren jedoch unterschiedlich, einschließlich progressiv Verschlechterung, anfängliche Verbesserung, gefolgt von klinischer Verschlechterung oder Verzögerung Ereignisse nach der Infusion mit schneller klinischer Verschlechterung. Für tödliche Ereignisse Tod trat innerhalb von Stunden bis Tagen nach einer schwerwiegenden Infusionsreaktion auf.

Unterbrechen Sie die KANJINTI-Infusion alle Patienten mit Atemnot, klinisch signifikanter Hypotonie und Intervention der verabreichten medizinischen Therapie (die Adrenalin umfassen kann, Kortikosteroide, Diphenhydramin, Bronchodilatatoren und Sauerstoff). Patienten sollten bewertet und sorgfältig überwacht werden, bis die Zeichen vollständig aufgelöst sind und Symptome. Eine dauerhafte Einstellung sollte insgesamt stark in Betracht gezogen werden Patienten mit schweren Infusionsreaktionen.

Es gibt keine Daten bezüglich der am besten geeignete Methode zur Identifizierung von Patienten, die sicher sein können nach einer schweren Infusion mit Trastuzumab-Produkten zurückgezogen Reaktion. Vor der Wiederaufnahme der Trastuzumab-Infusion war die Mehrheit der Patienten Wer eine schwere Infusionsreaktion erlebte, wurde vormediziert mit Antihistaminika und / oder Kortikosteroide. Während einige Patienten tolerierten Trastuzumab-Infusionen, andere hatten trotz wiederkehrender schwerer Infusionsreaktionen Vormedikamente.

Embryo-Fetal-Toxizität

Trastuzumab-Produkte können verursachen fetaler Schaden bei Verabreichung an eine schwangere Frau. In Post-Marketing-Berichten Die Anwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft führte zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz, die sich als Lungenhypoplasie, Skelett, manifestiert Anomalien und Tod bei Neugeborenen.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential vor der Einleitung von KANJINTI. Beratung schwangere Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential, die KANJINTI ausgesetzt sind während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis kann es zu einem Fötus kommen Schaden. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden während der Behandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis von KANJINTI .

Lungentoxizität

Trastuzumab Produktverwendung kann zu einer schwerwiegenden und tödlichen Lungentoxizität führen. Lungentoxizität umfasst Atemnot, interstitielle Pneumonitis, Lungeninfiltrate, Pleuraergüsse, nicht kardiogenes Lungenödem, Lungeninsuffizienz und Hypoxie, akut Atemnotsyndrom und Lungenfibrose. Solche Ereignisse können auftreten als Folgen von Infusionsreaktionen . Patienten mit symptomatischer intrinsischer Lungenerkrankung oder mit ausgedehnter Tumorbeteiligung von Die Lunge, die in Ruhe zu Atemnot führt, scheint eine schwerere Toxizität zu haben.

Verschlimmerung der Chemotherapie induziert Neutropenie

In randomisierter, kontrollierter klinische Studien, die Inzidenz von NCI-CTC-Nutropenie Grad 3–4 pro Patient und der fieberhaften Neutropenie waren bei Patienten, die Trastuzumab erhielten, höher Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie im Vergleich zu denen, die erhielt allein eine Chemotherapie. Die Inzidenz des septischen Todes war bei ähnlich Patienten, die Trastuzumab erhielten, und diejenigen, die dies nicht taten .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Trastuzumab-Produkte wurden nicht getestet krebserzeugendes Potenzial.

Es wurden keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität beobachtet, als Trastuzumab wurde in der Standard-Ames-Bakterien- und menschlichen Peripherie getestet Blutlymphozyten-Mutagenitätstests in Konzentrationen von bis zu 5000 µg / ml . In einem In-vivo-Mikronukleus-Assay gibt es keine Hinweise auf eine Chromosomenschädigung der Maus Knochenmarkzellen wurden nach intravenösen Bolusdosen von bis zu 118 beobachtet mg / kg Trastuzumab.

Eine Fruchtbarkeitsstudie wurde bei weiblichem Cynomolgus durchgeführt Affen in Dosen, die bis zum 25-fachen der wöchentlich empfohlenen menschlichen Dosis von 2 mg / kg betragen Trastuzumab und hat keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit ergeben, gemessen durch Menstruationszyklusdauer und weibliche Sexualhormonspiegel.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Trastuzumab-Produkte können beim Fötus Schaden anrichten einer schwangeren Frau verabreicht. In Post-Marketing-Berichten wurde Trastuzumab verwendet während der Schwangerschaft traten Fälle von Oligohydramnios und Oligohydramnios auf Sequenz, die sich als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und manifestiert Neugeborenen-Tod . Approhe den Patienten auf die potenziellen Risiken für ein Fötus. Es gibt klinische Überlegungen, ob Trastuzumab-Produkte verwendet werden eine schwangere Frau oder wenn eine Patientin innerhalb von 7 Monaten nach dem schwanger wird letzte Dosis eines Trastuzumab-Produkts .

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In den USA allgemein Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2% bis 4% und 15% bis 20% beziehungsweise.

Klinische Überlegungen

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen

Überwachen Sie Frauen, die KANJINTI während der Schwangerschaft oder erhalten haben innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis für Oligohydramnios. Wenn Oligohydramnios tritt auf, führen fetale Tests durch, die für das Gestationsalter geeignet sind und im Einklang mit den kommunalen Pflegestandards.

Daten

Humandaten

In Post-Marketing-Berichten wurde Trastuzumab während verwendet Die Schwangerschaft führte zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz Manifestation im Fötus als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenen-Tod. In diesen Fallberichten wurden Oligohydramnios bei schwangeren Frauen beschrieben die Trastuzumab entweder allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Im In einigen Fallberichten stieg der Amniotikflüssigkeitsindex nach Trastuzumab an gestoppt. In einem Fall wurde die Trastuzumab-Therapie nach dem Fruchtwasserindex wieder aufgenommen verbessert und Oligohydramnios wiederholt.

Tierdaten

In Studien, in denen Trastuzumab schwanger verabreicht wurde Cynomolgusaffen während der Organogenese in Dosen von bis zu 25 mg / kg zweimal wöchentlich verabreicht (bis zum 25-fachen der empfohlenen wöchentlichen menschlichen Dosis von 2 mg / kg), Trastuzumab überquerte frühzeitig die Plazentaschranke (Destation Tage 20 bis 50) und späte (Gestation Days 120 bis 150) Schwangerschaftsphasen. Das Die resultierenden Konzentrationen von Trastuzumab im fetalen Serum und in der Fruchtwasser waren ungefähr 33% bzw. 25% derjenigen, die im mütterlichen Serum vorhanden waren, dies jedoch nicht waren verbunden mit nachteiligen Entwicklungseffekten.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Trastuzumab-Produkte in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Veröffentlichte Daten legen nahe, dass humanes IgG vorhanden ist Muttermilch, gelangt aber nicht in den Neugeborenen- und Säuglingskreislauf erhebliche Beträge.

Trastuzumab war in der Milch des Laktierens vorhanden Cynomolgusaffen, aber nicht mit neonataler Toxizität verbunden . Berücksichtigen Sie die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens zusammen mit dem Das klinische Bedürfnis der Mutter nach KANJINTI-Behandlung und mögliche Nebenwirkungen auf dem gestillten Kind von KANJINTI oder von der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung. Diese Überlegung sollte auch die Trastuzumab-Produktwäsche berücksichtigen außerhalb von 7 Monaten .

Daten

Bei stillenden Cynomolgus-Affen war Trastuzumab vorhanden in der Muttermilch bei etwa 0,3% der mütterlichen Serumkonzentrationen danach vor (beginnender Gestationstag 120) und nach der Geburt (bis zum postpartalen Tag 28) Dosen von 25 mg / kg, die zweimal wöchentlich verabreicht werden (25-mal so viel wie wöchentlich) menschliche Dosis von 2 mg / kg Trastuzumab-Produkten). Säuglingsaffen mit nachweisbar Die Trastuzumab-Serumspiegel zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder Entwicklung von der Geburt bis zum Alter von 1 Monat.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzung Potenzial vor der Einleitung von KANJINTI .

Empfängnisverhütung

Frauen

Trastuzumab-Produkte können beim Einnehmen embryo-fetalen Schaden anrichten während der Schwangerschaft verabreicht.

Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um es effektiv zu nutzen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit KANJINTI und für 7 Monate nach dem letzte Dosis von KANJINTI .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab-Produkten in pädiatrische Patienten wurden nicht etabliert.

Geriatrische Anwendung

Trastuzumab wurde 386 Patienten verabreicht, die waren 65 Jahre oder älter (253 in der Adjuvansbehandlung und 133 in metastatische Einstellungen für die Behandlung von Brustkrebs). Das Risiko einer Herzfunktionsstörung war bei geriatrischen Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten bei beiden erhöht diejenigen, die in den Studien 5 und 6 eine Behandlung für metastatische Erkrankungen erhalten, oder adjuvante Therapie in den Studien 1 und 2. Einschränkungen bei der Datenerfassung und Unterschiede im Studiendesign der 4 Studien zu Trastuzumab im Adjuvans Die Behandlung von Brustkrebs schließt eine Bestimmung der Toxizität aus Das Profil von Trastuzumab bei älteren Patienten unterscheidet sich von jüngeren Patienten. Die gemeldete klinische Erfahrung reicht nicht aus, um festzustellen, ob die Wirksamkeitsverbesserungen (ORR, TTP, OS, DFS) der Trastuzumab-Behandlung in älteren Jahren Patienten unterscheiden sich von denen, die bei Patienten <65 Jahre für beobachtet wurden metastatische Erkrankung und adjuvante Behandlung.

In Studie 7 (metastasierter Magenkrebs) der 294 Patienten, die mit Trastuzumab behandelt wurden, 108 (37%) waren 65 Jahre oder älter 13 (4,4%) waren 75 und älter. Keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede oder Wirksamkeit wurden beobachtet.

Patienten, die nach dem Absetzen Anthracyclin erhalten Trastuzumab-Produkte können aufgrund von vermehrten Herzfunktionsstörungen ausgesetzt sein Trastuzumabs lange Auswaschzeit basierend auf der Populations-PK-Analyse . Wenn möglich, sollten Ärzte Anthracyclin-basiert vermeiden Therapie für bis zu 7 Monate nach Absetzen von Trastuzumab-Produkten. Wenn Anthracycline werden verwendet, die Herzfunktion des Patienten sollte überwacht werden vorsichtig.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Kardiomyopathie
• Infusionsreaktionen
• Embryo-Fetal-Toxizität
• Lungentoxizität
• Verschlimmerung von Chemotherapie-induzierte Neutropenie

Die häufigste nachteilige Reaktionen bei Patienten, die Trastuzumab-Produkte im Adjuvans und erhalten metastasierter Brustkrebs ist Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Infusion Reaktionen, Durchfall, Infektionen, erhöhter Husten, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Atemnot, Hautausschlag, Neutropenie, Anämie und Myalgie. Unerwünschte Reaktionen erfordern Unterbrechung oder Absetzen der Trastuzumab-Produktbehandlung umfassen CHF, signifikanter Rückgang der linksventrikulären Herzfunktion, schwere Infusion Reaktionen und Lungentoxizität .

Im metastasierten Magen Krebseinstellung, die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) waren erhöht (≥ 5% Unterschied) bei Patienten, die Trastuzumab erhalten, im Vergleich für Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten, waren Neutropenie, Durchfall, Müdigkeit Anämie, Stomatitis, Gewichtsverlust, Infektionen der oberen Atemwege, Fieber, Thrombozytopenie, Schleimhautentzündung, Nasopharyngitis und Dysgeusie. Das die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Trastuzumab führten Die Behandlung ohne Fortschreiten der Krankheit war Infektion, Durchfall und fieberhafte Neutropenie.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien sind durchgeführt unter sehr unterschiedlichen Bedingungen, Nebenwirkungen beobachtet in Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in der verglichen werden klinische Studien mit einem anderen Arzneimittel und spiegeln möglicherweise nicht die in beobachteten Raten wider üben.

Adjuvante Brustkrebsstudien

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition wider zur einjährigen Trastuzumab-Therapie in drei randomisierten, offenen Studien Studien 1, 2 und 3 mit (n = 3678) oder ohne (n = 3363) Trastuzumab in der adjuvante Behandlung von Brustkrebs.

Die in Tabelle 3 unten zusammengefassten Daten aus Studie 3 die Exposition gegenüber Trastuzumab bei 1678 Patienten widerspiegeln; der Median Die Behandlungsdauer betrug 51 Wochen und die mittlere Anzahl von Infusionen betrug 18. Unter die 3386 Patienten, die an der Beobachtung teilnahmen, und einjährige Trastuzumab-Waffen von Studie 3 mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 12,6 Monaten im Trastuzumab Arm, das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich: 21 bis 80 Jahre), 83% der Patienten waren Kaukasier und 13% Asiaten.

Tabelle 3: Nebenwirkungen für Studie 3^a, Alle Klassen^b

In Studie 3 ein Vergleich von 3-wöchentlichem Trastuzumab Die Behandlung für zwei Jahre gegenüber einem Jahr wurde ebenfalls durchgeführt. Die Rate von Die asymptomatische Herzfunktionsstörung war im 2-jährigen Trastuzumab erhöht Behandlungsarm (8,1% gegenüber 4,6% im einjährigen Trastuzumab-Behandlungsarm). Bei mehr Patienten trat mindestens eine Nebenwirkung des 3. Grades oder höher auf der 2-jährige Trastuzumab-Behandlungsarm (20,4%) im Vergleich zum einjährigen Trastuzumab-Behandlungsarm (16,3%).

Die Sicherheitsdaten aus den Studien 1 und 2 wurden erhalten von 3655 Patienten, von denen 2000 Trastuzumab erhielten; die mittlere Behandlungsdauer war 51 Wochen. Das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich: 24-80); 84% der Patienten waren Weiß, 7% Schwarz, 4% Hispanic und 3% Asiatisch.

In Studie 1 nur Klasse 3-5 unerwünschte Ereignisse, behandlungsbedingte Ereignisse 2. Grades und Atemnot 2.-5 während und für bis zu 3 Monate nach protokollspezifischer Behandlung gesammelt. Die folgenden nicht kardialen Nebenwirkungen vom Grad 2-5 traten bei an Inzidenz von mindestens 2% höher bei Patienten, die Trastuzumab plus erhalten Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein: Müdigkeit (29,5% vs. 22,4%) Infektion (24,0% vs. 12,8%), Hitzewallungen (17,1% vs. 15,0%), Anämie (12,3% vs. 6,7%), Atemnot (11,8% vs. 4,6%), Hautausschlag / Abschuppung (10,9% vs. 7,6%), Leukopenie (10,5% vs. 8,4%), Neutropenie (6,4% vs. 4,3%), Kopfschmerzen (6,2% vs. 3,8%), Schmerzen (5,5% vs. 3,0%), Ödeme (4,7% vs. 2,7%) und Schlaflosigkeit (4,3% vs. 1,5%). Das Die meisten dieser Ereignisse waren in der Schwere der 2. Klasse.

In Studie 2 war die Datenerfassung beschränkt auf die folgenden vom Prüfer zugewiesenen behandlungsbedingten Nebenwirkungen Reaktionen: Hämatologische Toxizitäten NCI-CTC Grad 4 und 5, Grad 3-5 nicht hämatologische Toxizitäten, ausgewählte Toxizitäten der Klassen 2-5, die mit assoziiert sind Taxane (Myalgie, Arthralgien, Nagelveränderungen, motorische Neuropathie, sensorisch Neuropathie) und Herztoxizitäten 1. bis 5. Grades, die während der Chemotherapie auftreten und / oder Trastuzumab-Behandlung. Die folgenden nicht kardialen Nebenwirkungen von Grad 2-5 trat bei Patienten mit einer Inzidenz von mindestens 2% höher auf Erhalt von Trastuzumab plus Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein: Arthralgie (12,2% vs. 9,1%), Nagelveränderungen (11,5% gegenüber 6,8%), Atemnot (2,4% vs. 0,2%) und Durchfall (2,2% vs. 0%). Die meisten dieser Ereignisse waren Grad 2 in Schweregrad.

Sicherheitsdaten aus Studie 4 die Exposition gegenüber Trastuzumab im Rahmen eines adjuvanten Behandlungsschemas aus widerspiegeln 2124 Patienten, die mindestens eine Dosis Studienbehandlung erhalten (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Die mediane Gesamtbehandlungsdauer betrug in beiden 54 Wochen AC-TH- und TCH-Arme. Die mittlere Anzahl von Infusionen betrug 26 im AC-TH-Arm und 30 im TCH-Arm, einschließlich wöchentlicher Infusionen während der Chemotherapiephase und alle drei Wochen Dosierung in der Monotherapieperiode. Unter diesen Patienten ist die Das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich 22 bis 74 Jahre). In Studie 4 die Toxizität Das Profil war mit Ausnahme des in den Studien 1, 2 und 3 angegebenen ähnlich von einer geringen Inzidenz von CHF im TCH-Arm.

Metastasierter Brustkrebs Studien

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition wider Trastuzumab in einer randomisierten, offenen Studie, Studie 5, der Chemotherapie mit (n = 235) oder ohne (n = 234) Trastuzumab bei Patienten mit Metastasierung Brustkrebs und eine einarmige Studie (Studie 6; n = 222) bei Patienten mit metastasierter Brustkrebs. Die Daten in Tabelle 4 basieren auf den Studien 5 und 6.

Unter den 464 behandelten Patienten In Studie 5 betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre (Bereich: 25-77 Jahre). Neunundachtzig Prozent waren Weiße, 5% Schwarze, 1% Asiaten und 5% andere rassische / ethnische Gruppen. Alle Die Patienten erhielten 4 mg / kg Anfangsdosis Trastuzumab, gefolgt von 2 mg / kg wöchentlich. Der Prozentsatz der Patienten, für die eine Trastuzumab-Behandlung erhalten wurde ≥ 6 Monate und ≥ 12 Monate waren 58% bzw. 9%.

Unter den 352 behandelten Patienten In Einzelwirkstoffstudien (213 Patienten aus Studie 6) betrug das Durchschnittsalter 50 Jahre (Bereich 28-86 Jahre), 86% waren Weiße, 3% waren Schwarze, 3% waren Asiaten und 8% in andere rassische / ethnische Gruppen. Die meisten Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 4 mg / kg von Trastuzumab, gefolgt von 2 mg / kg wöchentlich. Der Prozentsatz der Patienten, die erhielt Trastuzumab-Behandlung für ≥ 6 Monate und ≥ 12 Monate waren 31% bzw. 16%.

Tabelle 4: Inzidenz von Unerwünschten pro Patient Reaktionen treten bei ≥5% der Patienten in unkontrollierten Studien oder bei auf Erhöhte Inzidenz im Trastuzumab-Arm (Studien 5 und 6)

Metastasierter Magenkrebs

Die folgenden Daten basieren auf der Exposition von 294 Patienten Trastuzumab in Kombination mit einem Fluorpyrimidin (Capecitabin oder 5-FU) und Cisplatin (Studie 7). Im Trastuzumab plus Chemotherapie-Arm die Initiale Die Dosis von Trastuzumab 8 mg / kg wurde am Tag 1 (vor der Chemotherapie) verabreicht gefolgt von 6 mg / kg alle 21 Tage bis zum Fortschreiten der Krankheit. Cisplatin war verabreicht mit 80 mg / m² am Tag 1 und das Fluorpyrimidin wurde als verabreicht entweder Capecitabin 1000 mg / m² oral zweimal täglich an den Tagen 1-14 oder 5-Fluorouracil 800 mg / m² / Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion Tage 1 bis 5.

Chemotherapie wurde verabreicht für sechs 21-Tage-Zyklen. Die mediane Dauer der Trastuzumab-Behandlung betrug 21 Wochen Die mittlere Anzahl der verabreichten Trastuzumab-Infusionen betrug acht.

Tabelle 5: Studie 7: Pro Patient Inzidenz von Nebenwirkungen aller Klassen (Inzidenz ≥ 5% zwischen den Waffen) oder Grad 3/4 (Inzidenz> 1% zwischen den Waffen) und höher Inzidenz in Trastuzumab Arm

Die folgenden Unterabschnitte enthalten zusätzliche Details in Bezug auf Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit adjuvanter Brust beobachtet wurden Krebs, metastasierter Brustkrebs, metastasierter Magenkrebs oder nach dem Inverkehrbringen Erfahrung.

Kardiomyopathie

Serielle Messung des Herzes Funktion (LVEF) wurde in klinischen Studien bei der adjuvanten Behandlung von erhalten Brustkrebs. In Studie 3 betrug die mittlere Follow-up-Dauer 12,6 Monate (12,4 Monate im Beobachtungsarm; 12,6 Monate im 1-jährigen Trastuzumab Arm); und in den Studien 1 und 2 7,9 Jahre im AC-T-Arm, 8,3 Jahre in der AC-TH Arm. In den Studien 1 und 2 wurden 6% aller randomisierten Patienten mit LVEF nach dem AC Die Bewertung durfte nach Abschluss von Trastuzumab nicht einleiten AC-Chemotherapie aufgrund von Herzfunktionsstörungen (LVEF <LLN oder ≥ 16 Punkte Rückgang des LVEF vom Ausgangswert bis zum Ende des AC).

Nach der Einleitung von Trastuzumab-Therapie, die Inzidenz von neu einsetzenden dosislimitierenden Myokard Die Dysfunktion war bei Patienten, die Trastuzumab und Paclitaxel erhielten, höher als im Vergleich zu denen, die Paclitaxel allein in den Studien 1 und 2 und in erhalten Patienten, die eine einjährige Trastuzumab-Monotherapie erhalten, verglichen mit der Beobachtung in Studie 3 . Die Inzidenz von Neueinsätzen pro Patient Die von LVEF gemessene Herzfunktionsstörung blieb im Vergleich zur ähnlich Analyse mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,0 Jahren im AC-TH-Arm durchgeführt. Diese Die Analyse zeigte auch Hinweise auf eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion 64,5% der Patienten, bei denen in der AC-TH-Gruppe symptomatische CHF auftraten, sind spätestens asymptomatisch und 90,3% mit vollem oder teilweisem LVEF Erholung.

Tabelle 6^a : Inzidenz neuer Onset pro Patient Myokarddysfunktion (von LVEF) Studien 1, 2, 3 und 4

Abbildung 1: Studien 1 und 2: Kumulative Inzidenz von Zeit bis zum ersten LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Basis bis zur Basis Unter 50% mit Tod als konkurrierendem Risikoereignis

Zeit 0 ist die Initiation von Paclitaxel- oder Trastuzumab + Paclitaxel-Therapie.

Abbildung 2: Studie 3: Kumulative Inzidenz der Zeit bis zum ersten LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Grundlinie bis unter 50% mit dem Tod als Konkurrierendes Risikoereignis

Zeit 0 ist das Datum von Randomisierung.

Abbildung 3: Studie 4: Kumulative Inzidenz von Zeit bis zum ersten LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Basis bis zur Basis Unter 50% mit Tod als konkurrierendem Risikoereignis

Zeit 0 ist das Datum von Randomisierung.

Die Inzidenz der Behandlung emergente Herzinsuffizienz bei Patienten in der Metasta

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen in der klinischen Klinik beim Menschen vor Versuche. Einzeldosen über 8 mg / kg wurden nicht getestet.

Wirkmechanismus

Die HER2 (oder c-erbB2) Das Protoonkogen codiert ein Transmembranrezeptorprotein von 185 kDa strukturell verwandt mit dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor. Trastuzumab Es wurde gezeigt, dass Produkte sowohl in In-vitro-Tests als auch bei Tieren hemmen die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren.

Trastuzumab-Produkte sind Mediatoren der Antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC). In vitro Es wurde gezeigt, dass durch Trastuzumab-Produkte vermittelter ADCC bevorzugt ausgeübt wird auf HER2 Überdruck von Krebszellen im Vergleich zu Krebszellen, die dies nicht tun HER2 überexprimieren.

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Trastuzumab auf elektrokardiographische (EKG) Endpunkte, einschließlich der Dauer des QTc-Intervalls, waren bewertet bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren. Trastuzumab hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die QTc-Intervalldauer und es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen Serum-Trastuzumab-Konzentrationen und Veränderung in QTcF-Intervalldauer bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in a bewertet gepoolte populationspharmakokinetische (PK) Modellanalyse von 1.582 Probanden mit hauptsächlich Brustkrebs und metastasierten Magenkrebs (MGC) intravenöser Trastuzumab. Die Gesamttrastuzumab-Clearance nimmt mit abnehmender Geschwindigkeit zu Konzentrationen aufgrund paralleler linearer und nichtlinearer Eliminationswege.

Obwohl die durchschnittliche Trastuzumab-Exposition höher war nach dem ersten Zyklus bei Brustkrebspatientinnen, die die dreiwöchentliche erhalten Zeitplan im Vergleich zum wöchentlichen Zeitplan von Trastuzumab, dem Durchschnitt Die stationäre Exposition war bei beiden Dosierungen im Wesentlichen gleich. Der Durchschnitt Trastuzumab-Exposition nach dem ersten Zyklus und im stationären Zustand sowie Die Zeit bis zum Steady State war bei Brustkrebspatientinnen höher als bei MGC Patienten mit der gleichen Dosierung; der Grund für diesen Expositionsunterschied ist unbekannt. Zusätzliche vorhergesagte Trastuzumab-Exposition und PK-Parameter nach dem ersten Trastuzumab-Zyklus und bei stationärer Exposition sind beschrieben in den Tabellen 7 bzw. 8.

Populations-PK-basierte Simulationen zeigen dies an Absetzen von Trastuzumab, Konzentrationen in mindestens 95% des Brustkrebses und MGC-Patienten werden auf ungefähr 3% der vorhergesagten Bevölkerung abnehmen Steady-State-Talspiegel im Serum (ungefähr 97% Auswaschung) nach 7 Monaten .

Tabelle 7: Bevölkerungsvorhergestellter Zyklus 1 PK Expositionen (Median mit 5. - 95. Perzentilen) in Brustkrebs und MGC-Patienten

Tabelle 8: Bevölkerung Voraussichtliche Steady-State-PK-Expositionen (Median mit 5. - 95. Perzentil) in Brustkrebs und MGC-Patienten

Spezifische Populationen

Basierend auf einer Bevölkerung pharmakokinetische Analyse, es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet in der Pharmakokinetik von Trastuzumab nach Alter (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), Rasse (asiatisch (n = 264); nicht asiatisch (n = 1324)) und Niere Beeinträchtigung (mild (Kreatinin-Clearance (CLcr) 60 bis 90 ml / min) (n = 636) oder mäßig (CLcr 30 bis 60 ml / min) (n = 133). Die Pharmakokinetik von Trastuzumab Produkte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Nierenerkrankung im Endstadium mit oder ohne Hämodialyse oder Leberfunktionsstörung ist unbekannt.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es gab keine formelle Droge Interaktionsstudien mit Trastuzumab-Produkten beim Menschen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und Begleitmedikamenten in klinischen Studien wurden nicht beobachtet.

Paclitaxel und Doxorubicin

Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin und ihre Hauptmetaboliten (d.h.6-α-Hydroxylpaclitaxel (POH) bzw. Doxorubicinol (DOL)) wurden in Gegenwart nicht verändert von Trastuzumab bei Verwendung als Kombinationstherapie in klinischen Studien. Trastuzumab Die Konzentrationen wurden im Rahmen dieser Kombinationstherapie nicht verändert.

Docetaxel und Carboplatin

Als Trastuzumab war in Kombination mit Docetaxel oder Carboplatin verabreicht, weder das Plasma Konzentrationen von Docetaxel oder Carboplatin noch die Plasmakonzentrationen von Trastuzumab wurden verändert.

Cisplatin und Capecitabin

In einer Arzneimittelwechselwirkungssubstudie durchgeführt bei Patienten in Studie 7, der Pharmakokinetik von Cisplatin, Capecitabin und ihre Metaboliten wurden in Kombination mit nicht verändert Trastuzumab.

Klinische Studien

Adjuvans Brustkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab bei Frauen, die erhalten adjuvante Chemotherapie bei HER2-Überdruck von Brustkrebs wurde in bewertet eine integrierte Analyse von zwei randomisierten, offenen klinischen Studien (Studien) 1 und 2) mit insgesamt 4063 Frauen beim protokollspezifischen Finale insgesamt Überlebensanalyse, eine dritte randomisierte, offene klinische Studie (Studie 3) mit insgesamt 3386 Frauen bei endgültiger krankheitsfreier Überlebensanalyse für einjährige Trastuzumab-Behandlung versus Beobachtung und eine vierte randomisierte offene klinische Studie mit insgesamt 3222 Patienten (Studie 4).

Studien 1 und 2

In den Studien 1 und 2 waren Brusttumorproben erforderlich HER2-Überexpression (3+ durch IHC) oder Genamplifikation (durch FISH) zu zeigen. HER2 Die Prüfung wurde vor der Randomisierung von einem Zentrallabor überprüft (Studie 2) oder musste in einem Referenzlabor durchgeführt werden (Studie 1). Patienten mit einer Vorgeschichte von aktiven Herzerkrankungen aufgrund von Symptomen, abnormal elektrokardiographische, radiologische oder linksventrikuläre Auswurffraktion Befunde oder unkontrollierte Hypertonie (diastolisch> 100 mm Hg oder systolisch > 200 mm Hg) waren nicht förderfähig.

Die Patienten wurden randomisiert (1: 1), um Doxorubicin und zu erhalten Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel (AC → Paclitaxel) allein oder Paclitaxel plus Trastuzumab (AC → Paclitaxel + Trastuzumab). In beiden In Studien erhielten die Patienten vier 21-Tage-Zyklen von Doxorubicin 60 mg / m² und Cyclophosphamid 600 mg / m².

Paclitaxel wurde entweder wöchentlich (80 mg / m²) oder verabreicht alle 3 Wochen (175 mg / m²) für insgesamt 12 Wochen in Studie 1; Paclitaxel war nur nach dem Wochenplan in Studie 2 verabreicht. Trastuzumab war verabreicht bei 4 mg / kg am Tag der Einleitung von Paclitaxel und dann bei a Dosis von 2 mg / kg wöchentlich für insgesamt 52 Wochen. Trastuzumab Behandlung war dauerhaft abgesetzt bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz entwickelten, oder anhaltender / wiederkehrender LVEF-Rückgang .

Die Strahlentherapie wurde, falls verabreicht, nach dem eingeleitet Abschluss der Chemotherapie. Patienten mit ER + - und / oder PR + -Tumoren erhielten Hormontherapie. Der primäre Endpunkt der kombinierten Wirksamkeitsanalyse war Krankheitsfreies Überleben (DFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis Wiederauftreten, Auftreten von kontralateralem Brustkrebs, andere zweite primäre Krebs oder Tod. Der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt wurden 3752 Patienten in das Gelenk aufgenommen Wirksamkeitsanalyse des primären Endpunkts der DFS nach einer mittleren Nachuntersuchung von 2,0 Jahren im AC → Paclitaxel + Trastuzumab Arm. Das vorgeplante Die endgültige OS-Analyse aus der Gelenkanalyse umfasste 4063 Patienten und war durchgeführt, wenn 707 Todesfälle nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,3 Jahren in aufgetreten waren der AC → Paclitaxel + Trastuzumab Arm. Die Daten aus beiden Armen in Studie 1 und zwei der drei Studienarme in Studie 2 wurden für Wirksamkeitsanalysen zusammengefasst. Die in die primäre DFS-Analyse einbezogenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 49 Jahren (Bereich 22–80 Jahre; 6%> 65 Jahre), 84% waren weiß, 7% schwarz, 4% spanisch, und 4% Asian / Pacific Islander. Die Krankheitsmerkmale umfassten 90% infiltrierende Kanalhistologie, 38% T1, 91% Knotenbeteiligung, 27% Zwischenhistologie und 66% hochwertige Pathologie und 53% ER + - und / oder PR + -Tumoren. Ähnlich für die Wirksamkeit wurden demografische und basische Merkmale angegeben auswertbare Bevölkerung nach 8,3 Jahren medianer Nachverfolgung in der AC → Paclitaxel + Trastuzumab Arm.

Studie 3

In Studie 3 mussten Brusttumorproben nachweisen HER2-Überexpression (3+ durch IHC) oder Genamplifikation (durch FISH) wie bestimmt in einem zentralen Labor. Patienten mit Knoten-negativer Erkrankung mussten dies tun haben ≥ T1c Primärtumor. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte Versagen oder LVEF <55%, unkontrollierte Arrhythmien, Angina, die Medikamente benötigt, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Hinweise auf Transmural Infarkt am EKG, schlecht kontrollierte Hypertonie (systolisch> 180 mm Hg oder diastolisch> 100 mm Hg) waren nicht förderfähig.

Studie 3 sollte ein bis zwei Jahre vergleichen dreiwöchentliche Trastuzumab-Behandlung versus Beobachtung bei Patienten mit HER2 positive EBC nach Operation, etablierte Chemotherapie und Strahlentherapie (wenn anwendbar). Die Patienten wurden nach Abschluss der endgültigen Situation randomisiert (1: 1: 1) Operation und mindestens vier Chemotherapiezyklen, um keine zusätzliche zu erhalten Behandlung oder ein Jahr Trastuzumab-Behandlung oder zwei Jahre Trastuzumab Behandlung. Patienten, die sich einer Lumpektomie unterzogen, hatten ebenfalls den Standard abgeschlossen Strahlentherapie. Patienten mit ER + - und / oder PgR + -Krankheit erhielten ein systemisches Adjuvans Hormontherapie nach Ermessen des Prüfers. Trastuzumab wurde verabreicht mit eine Anfangsdosis von 8 mg / kg, gefolgt von nachfolgenden Dosen von 6 mg / kg einmal pro Stück drei Wochen. Das Hauptergebnis war Disease-Free Survival (DFS), definiert als in den Studien 1 und 2.

In einem Protokoll wurde ein vorläufiger Wirksamkeitsvergleich festgelegt Eine einjährige Trastuzumab-Behandlung zur Beobachtung wurde im Median durchgeführt Follow-up-Dauer von 12,6 Monaten im Trastuzumab-Arm und bildete die Basis für die endgültigen DFS-Ergebnisse aus dieser Studie. Unter den 3386 Patienten randomisiert auf die Beobachtung (n = 1693) und Trastuzumab ein Jahr (n = 1693) Behandlungsarme, das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich 21–80), 83% waren Kaukasier, und 13% waren Asiaten. Krankheitsmerkmale: 94% infiltrierendes duktales Karzinom, 50% ER + und / oder PgR +, 57% Knoten positiv, 32% Knoten negativ und in 11% von Patienten, Knotenstatus war aufgrund des vorherigen Neo-Adjuvans nicht bewertbar Chemotherapie. Sechsundneunzig Prozent (1055/1098) der Patienten mit Knotennegativ Krankheit hatte ein hohes Risiko: unter den 1098 Patienten mit Knotennegativ Krankheit, 49% (543) waren ER- und PgR- und 47% (512) waren ER und / oder PgR + und hatte mindestens eines der folgenden Merkmale mit hohem Risiko: pathologisch Tumorgröße größer als 2 cm, Grad 2–3 oder Alter <35 Jahre. Vorher Randomisierung, 94% der Patienten hatten eine Chemotherapie auf Anthracyclinbasis erhalten Regime.

Nach den endgültigen DFS-Ergebnissen wird die Beobachtung mit verglichen Eine einjährige Trastuzumab-Behandlung wurde bekannt gegeben, eine prospektiv geplante Analyse Dazu gehörte der Vergleich eines Jahres mit zwei Jahren Trastuzumab-Behandlung bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 8 Jahren durchgeführt wurde. Basierend darauf Eine Analyse, bei der die Trastuzumab-Behandlung um zwei Jahre verlängert wurde, war nicht möglich zusätzlichen Nutzen gegenüber der Behandlung für ein Jahr zeigen (Hazard Ratios von zwei Jahren Trastuzumab versus einjährige Trastuzumab-Behandlung in der Behandlungsabsicht (ITT) Population für krankheitsfreies Überleben (DFS) = 0,99 (95% CI: 0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und Gesamtüberleben (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78).

Studie 4

In Studie 4 mussten Brusttumorproben nachweisen HER2-Genamplifikation (nur FISH +), bestimmt in einem Zentrallabor. Die Patienten mussten entweder eine notenpositive oder eine notennegative Erkrankung haben Krankheit mit mindestens einem der folgenden Hochrisikomerkmale: ER / PR-negativ, Tumorgröße> 2 cm, Alter <35 Jahre oder histologische und / oder nukleare Klasse 2 oder 3. Patienten mit einer Vorgeschichte von CHF, Myokardinfarkt, Grad 3 oder 4 Herzrhythmusstörungen, medikamentenbedürftige Angina, klinisch signifikant Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierte Hypertonie (diastolisch> 100 mm Hg), T4 oder N2 oder bekannter N3- oder M1-Brustkrebs waren nicht förderfähig.

Die Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1), um Doxorubicin zu erhalten und Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel (AC-T), Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab (AC-TH) oder Docetaxel und Carboplatin plus Trastuzumab (TCH). Sowohl in den AC-T- als auch in den AC-TH-Armen Doxorubicin 60 mg / m² und Cyclophosphamid 600 mg / m² wurden alle 3 verabreicht Wochen für vier Zyklen; Docetaxel 100 mg / m² wurde alle 3 Wochen verabreicht vier Zyklen. Im TCH-Arm Docetaxel 75 mg / m² und Carboplatin (an einem Ziel) Alle 3 wurden AUC von 6 mg / ml / min als 30- bis 60-minütige Infusion verabreicht Wochen für sechs Zyklen.

Trastuzumab wurde wöchentlich verabreicht (Anfangsdosis von 4 mg / kg, gefolgt von einer wöchentlichen Dosis von 2 mg / kg) gleichzeitig mit T oder TC und dann alle 3 Wochen (6 mg / kg) als Monotherapie für insgesamt 52 Wochen. Strahlung Die Therapie wurde, falls verabreicht, nach Abschluss der Chemotherapie eingeleitet. Patienten mit ER + - und / oder PR + -Tumoren erhielten eine Hormontherapie. Krankheitsfrei Das Überleben (DFS) war das Hauptergebnis.

Unter den 3222 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 49 Jahre (Bereich 22 bis 74 Jahre; 6% ≥ 65 Jahre). Krankheitsmerkmale enthalten 54% ER + und / oder PR + und 71% Knoten positiv. Vor der Randomisierung alle Patienten wurde wegen Brustkrebs primär operiert.

Die Ergebnisse für DFS für die integrierte Analyse von Studien 1 und 2, Studie 3 sowie Studie 4 und OS-Ergebnisse für die Integrierten Die Analyse der Studien 1 und 2 sowie der Studie 3 ist in Tabelle 9 dargestellt. Für Studien 1 und 2, die Dauer der DFS nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,0 Jahren in der AC → TH-Arm ist in Abbildung 4 dargestellt und die Dauer des Betriebssystems nach einem Median Das Follow-up von 8,3 Jahren im AC → TH-Arm ist in Abbildung 5 dargestellt. Das Die Dauer der DFS für Studie 4 ist in Abbildung 6 dargestellt. In allen vier Studien Zum Zeitpunkt der endgültigen DFS-Analyse gab es nicht genügend Patienten innerhalb jeder der folgenden Untergruppen, um festzustellen, ob die Behandlung Die Wirkung war anders als die der gesamten Patientenpopulation: Patienten mit niedriger Tumorgrad, Patienten innerhalb bestimmter ethnischer / rassischer Untergruppen (Schwarz, Hispanische, asiatische / pazifische Inselbewohnerpatienten) und Patienten> 65 Jahre. Für die Studien 1 und 2 betrug die OS-Gefahrenquote 0,64 (95% CI: 0,55, 0,74). Um 8.3 In Jahren des mittleren Follow-up (AC → TH) wurde die Überlebensrate auf geschätzt 86,9% im AC → TH-Arm und 79,4% im AC → T-Arm. Das letzte Betriebssystem Analyseergebnisse aus den Studien 1 und 2 zeigen, dass der OS-Nutzen nach Alter und Hormon ist Rezeptorstatus, Anzahl der positiven Lymphknoten, Tumorgröße und -grad und Die Operation / Strahlentherapie stimmte mit dem Behandlungseffekt in der Gesamtbevölkerung. Bei Patienten ≤ 50 Jahre (n = 2197) ist das Betriebssystem Die Hazard Ratio betrug 0,65 (95% CI: 0,52, 0,81) und bei Patienten> 50 Jahre (n = 1866) betrug die OS-Gefahrenquote 0,63 (95% CI: 0,51, 0,78). In der Untergruppe von Patienten mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung (ER-positiv und / oder PR-positiv) (n = 2223) betrug die Hazard Ratio für OS 0,63 (95% CI: 0,51, 0,78). In der Untergruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-negativer Erkrankung (ER-negativ und PR-negativ) (n = 1830) betrug die Hazard Ratio für OS 0,64 (95% CI: 0,52, 0,80). In der Untergruppe der Patienten mit einer Tumorgröße von ≤ 2 cm (n = 1604) ist die Die Hazard Ratio für OS betrug 0,52 (95% CI: 0,39, 0,71). In der Untergruppe der Patienten Bei einer Tumorgröße> 2 cm (n = 2448) betrug das Hazard Ratio für OS 0,67 (95% CI: 0,56, 0,80).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse von Adjuvans Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 + 2, Studie 3 und Studie 4)

Abbildung 4: Dauer des krankheitsfreien Überlebens in Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 und 2)

Abbildung 5: Dauer des Gesamtüberlebens bei Patienten mit Adjuvans Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 und 2)

Abbildung 6: Dauer des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten mit Adjuvans Behandlung von Brustkrebs (Studie 4)

Explorative Analysen der DFS als eine Funktion der HER2-Überexpression oder Genamplifikation wurde durchgeführt für Patienten in den Studien 2 und 3, in denen sich die Daten der zentralen Labortests befanden verfügbar. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt. Die Anzahl der Ereignisse in Studie 2 war klein mit Ausnahme der IHC 3 + / FISH + -Untergruppe, die bildete 81% der Daten. Es können keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden Wirksamkeit innerhalb anderer Untergruppen aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen. Die Nummer Die Ereignisse in Studie 3 waren ausreichend, um signifikante Auswirkungen auf die DFS in nachzuweisen der IHC 3 + / FISH unbekannt und die FISH + / IHC unbekannte Untergruppen.

Tabelle 10: Behandlungsergebnisse in Studien 2 und 3 als Funktion der HER2-Überexpression oder -Verstärkung

Metastasierter Brustkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab bei der Behandlung von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs wurde untersucht in eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie in Kombination mit einer Chemotherapie (Studie) 5, n = 469 Patienten) und eine offene klinische Einzelwirkstoffstudie (Studie 6, n = 222 Patienten). In beiden Studien wurden Patienten mit metastasiertem Brustkrebs untersucht deren Tumoren das HER2-Protein überexprimieren. Patienten waren berechtigt, wenn sie 2 hatten oder 3 Überexpressionsniveaus (basierend auf einer Skala von 0 bis 3) durch immunhistochemische Bewertung des Tumorgewebes durch ein zentrales Testlabor.

Zuvor nicht behandelte Metastatik Brustkrebs (Studie 5)

Studie 5 war ein multizentrisches, randomisiertes Open-Label klinische Studie an 469 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, die dies nicht getan hatten wurde zuvor mit einer Chemotherapie bei metastasierten Erkrankungen behandelt. Tumor Die Proben wurden von IHC (Clinical Trial Assay, CTA) getestet und mit 0, 1+ bewertet 2+ oder 3+, wobei 3+ die stärkste Positivität anzeigt. Nur Patienten mit 2+ oder mehr als 3 positive Tumoren waren förderfähig (etwa 33% der gescreenten). Patienten wurden randomisiert, um eine Chemotherapie allein oder in Kombination mit Trastuzumab zu erhalten intravenös als 4 mg / kg Ladedosis gefolgt von wöchentlichen Dosen von verabreicht Trastuzumab bei 2 mg / kg. Für diejenigen, die zuvor eine Anthracyclin-Therapie erhalten hatten In der adjuvanten Umgebung bestand die Chemotherapie aus Paclitaxel (175 mg / m² über 3) Stunden alle 21 Tage für mindestens sechs Zyklen); für alle anderen Patienten Die Chemotherapie bestand aus Anthracyclin plus Cyclophosphamid (AC: Doxorubicin) 60 mg / m² oder Epirubicin 75 mg / m² plus 600 mg / m² Cyclophosphamid alle 21 Tage für sechs Zyklen). 65 Prozent der Patienten wurden randomisiert aufgenommen Die Chemotherapie allein in dieser Studie erhielt Trastuzumab zum Zeitpunkt der Krankheit Fortschritt als Teil einer separaten Erweiterungsstudie.

Basierend auf der Bestimmung durch eine unabhängige Antwort Bewertungskomitee Die Patienten randomisierten Trastuzumab und Chemotherapie erlebte eine signifikant längere mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, eine höhere Gesamtantwortrate (ORR) und eine längere mittlere Antwortdauer als im Vergleich zu Patienten, die allein auf Chemotherapie randomisiert wurden. Patienten randomisiert zu Trastuzumab und Chemotherapie hatten ebenfalls ein längeres medianes Überleben . Diese Behandlungseffekte wurden sowohl bei Patienten beobachtet, die Trastuzumab erhielten plus Paclitaxel und bei denen, die Trastuzumab plus AC erhalten haben; jedoch die Das Ausmaß der Effekte war in der Paclitaxel-Untergruppe größer.

Tabelle 11: Studie 5: Wirksamkeitsergebnisse in Erstbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs

Daten aus Studie 5 legen dies nahe Die vorteilhaften Behandlungseffekte waren weitgehend auf Patienten mit dem höchster HER2-Proteinüberexpression (3+) .

Tabelle 12: Behandlungseffekte in Studie 5 als Funktion von HER2 Überexpression oder Verstärkung

Dosierungsformen und Stärken

• Zur Injektion: 420 mg KANJINTI als weiß bis blass gelbes lyophilisiertes Pulver in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche.

Lagerung und Handhabung

KANJINTI (Trastuzumab-anns) für Injektion 420 mg / Fläschchen wird in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche als weiß bis blass geliefert gelbes lyophilisiertes steriles Pulver unter Vakuum. Jeder Karton enthält einen Mehrfachdosis-Durchstechflasche von KANJINTI. NDC 55513-132-01.

Stabilität und Lagerung

Bewahren Sie KANJINTI-Fläschchen in der Originalkarton zum Schutz vor Licht im Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C bis 46 ° F) bis zur Rekonstitution.

Hergestellt von: Amgen Inc. Eins Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320-1799 US-Lizenz-Nr. 1080. Überarbeitet: Jun 2019