Komposition:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 15.04.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Morbus Crohn
IXIFI ist angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische Remission bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver Morbus Crohn zu induzieren und aufrechtzuerhalten, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben.
IXIFI ist angezeigt, um die Anzahl der entwässernden enterokutanen und rektovaginalen Fisteln zu verringern und den Fistelverschluss bei erwachsenen Patienten mit fistulierender Morbus Crohn aufrechtzuerhalten.
Pädiatrische Morbus Crohn
IXIFI ist angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische Remission bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis schwer aktiver Morbus Crohn zu induzieren und aufrechtzuerhalten, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben.
Ulzerative Kolitis
IXIFI ist angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren, klinische Remission und Schleimhautheilung zu induzieren und aufrechtzuerhalten und den Kortikosteroidkonsum bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa zu eliminieren, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben.
Rheumatoide Arthritis
IXIFI ist in Kombination mit Methotrexat angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren, das Fortschreiten von Strukturschäden zu hemmen und die körperliche Funktion bei Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis zu verbessern.
Spondylitis ankylosans
IXIFI ist angezeigt, um Anzeichen und Symptome bei Patienten mit aktiver Spondylitis ankylosans zu reduzieren.
Psoriasis Arthritis
IXIFI ist angezeigt, um Anzeichen und Symptome einer aktiven Arthritis zu reduzieren, das Fortschreiten struktureller Schäden zu hemmen und die körperliche Funktion bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis zu verbessern.
Plaque-Psoriasis
IXIFI ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronisch schwerem (d. H., umfangreiche und / oder behindernde Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind und wenn andere systemische Therapien medizinisch weniger geeignet sind. IXIFI sollte nur Patienten verabreicht werden, die engmaschig überwacht werden und regelmäßig Nachuntersuchungen bei einem Arzt durchführen .
Morbus Crohn
Die empfohlene Dosis von IXIFI beträgt 5 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von Erwachsenen mit mäßig bis schwer aktivem Morbus Crohn oder fistulisierende Morbus Crohn. Bei erwachsenen Patienten, die ansprechen und dann ihr Ansprechen verlieren, kann eine Behandlung mit 10 mg / kg in Betracht gezogen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten, die bis Woche 14 nicht ansprechen, mit fortgesetzter Dosierung ansprechen, und es sollte erwogen werden, IXIFI bei diesen Patienten abzusetzen.
Pädiatrische Morbus Crohn
Die empfohlene IXIFI-Dosis für pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis schwer aktivem Morbus Crohn beträgt 5 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen.
Ulzerative Kolitis
Die empfohlene Dosis von IXIFI beträgt 5 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktivem Ulzerativ Kolitis.
Rheumatoide Arthritis
Die empfohlene Dosis von IXIFI beträgt 3 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 3 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis. IXIFI sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Bei Patienten mit unvollständigem Ansprechen kann erwogen werden, die Dosis auf 10 mg / kg anzupassen oder so oft wie alle 4 Wochen zu behandeln, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Risiko schwerer Infektionen bei höheren Dosen erhöht ist .
Spondylitis ankylosans
Die empfohlene Dosis von IXIFI beträgt 5 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 6 Wochen danach zur Behandlung der aktiven Spondylitis ankylosans.
Psoriasis Arthritis
Die empfohlene Dosis von IXIFI beträgt 5 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis. IXIFI kann mit oder ohne Methotrexat verwendet werden.
Plaque-Psoriasis
Die empfohlene Dosis von IXIFI beträgt 5 mg / kg als intravenöses Induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem Erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von chronisch schwer (d. H., umfangreiche und / oder deaktivierende Plaque-Psoriasis.
Überwachung zur Bewertung der Sicherheit
Vor Beginn des IXIFI und regelmäßig während der Therapie sollten die Patienten auf aktive Tuberkulose untersucht und auf latente Infektionen getestet werden .
Verabreichungsanweisungen zu Infusionsreaktionen
Zu den Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Infliximab-Produkten gehörten grippeähnliche Symptome, Kopfschmerzen, Atemnot, Hypotonie, vorübergehendes Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Symptome und Hautausschläge. Während der IXIFI-Infusion kann jederzeit eine Anaphylaxie auftreten. Ungefähr 20% der mit Infliximab behandelten Patienten zeigten in allen klinischen Studien eine Infusionsreaktion im Vergleich zu 10% der mit Placebo behandelten Patienten . Vor der Infusion mit IXIFI kann die Prämedikation nach Ermessen des Arztes verabreicht werden. Die Prämedikation kann Antihistaminika (Anti-H1 +/- Anti-H2), Paracetamol und / oder Kortikosteroide umfassen.
Während der Infusion können sich leichte bis mittelschwere Infusionsreaktionen nach Verlangsamung oder Suspension der Infusion und nach Auflösung der Reaktion die Wiedereinführung bei niedrigerer Infusionsrate und / oder die therapeutische Verabreichung von Antihistaminika, Paracetamol und / oder Kortikosteroiden verbessern. Für Patienten, die die Infusion nach diesen Interventionen nicht vertragen, sollte IXIFI abgesetzt werden.
Während oder nach der Infusion sollten Patienten mit schweren infusionsbedingten Überempfindlichkeitsreaktionen von der weiteren IXIFI-Behandlung abgebrochen werden. Das Management schwerer Infusionsreaktionen sollte durch die Anzeichen und Symptome der Reaktion bestimmt werden. Zur Behandlung der Anaphylaxie sollten geeignetes Personal und Medikamente zur Verfügung stehen.
Allgemeine Überlegungen und Anweisungen zur Vorbereitung und Verwaltung
IXIFI ist zur Verwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes vorgesehen. Die rekonstituierte Infusionslösung sollte von einem ausgebildeten Arzt mit aseptischer Technik nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
- Berechnen Sie die Dosis, das Gesamtvolumen der erforderlichen rekonstituierten IXIFI-Lösung und die Anzahl der benötigten IXIFI-Durchstechflaschen. Jede IXIFI-Durchstechflasche enthält 100 mg des Infliximab-qbtx-Antikörpers.
- Rekonstituieren Sie jede IXIFI-Durchstechflasche mit 10 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP, mit einer Spritze, die mit einer 21-Gauge- oder kleineren Nadel ausgestattet ist, wie folgt: Entfernen Sie die Klappplatte aus der Durchstechflasche und wischen Sie die Oberseite mit einem Alkoholtupfer ab. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in das Fläschchen ein und leiten Sie den Strom von sterilem Wasser zur Injektion (USP) zur Glaswand des Fläschchens. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig, indem Sie das Fläschchen drehen, um das lyophilisierte Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie längeres oder heftiges Rühren. NICHT SCHÜTTELN. Das Schäumen der Lösung bei der Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die rekonstituierte Lösung 5 Minuten stehen. Die rekonstituierte Lösungskonzentration beträgt 10 mg / ml. Die Lösung sollte farblos bis hellbraun und opaleszierend sein, und die Lösung kann einige durchscheinende Partikel entwickeln, da Infliximab ein Protein ist. Nicht verwenden, wenn sich der lyophilisierte Kuchen nicht vollständig aufgelöst hat oder wenn undurchsichtige Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
- Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten IXIFI-Lösungsdosis mit steriler 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP auf 250 ml, indem Sie ein Volumen entnehmen, das dem Volumen des rekonstituierten IXIFI entspricht, aus der 0,9% igen Natriumchlorid-Injektion, USP, 250 ml Flasche oder Beutel. Verdünnen Sie die rekonstituierte IXIFI-Lösung nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel. Das Gesamtvolumen der rekonstituierten IXIFI-Lösung wird langsam in die 250-ml-Infusionsflasche oder den 250-ml-Infusionsbeutel gegeben. Sanft mischen. Die resultierende Infusionskonzentration sollte zwischen 0,4 mg / ml und 4 mg / ml liegen
- Die IXIFI-Infusion sollte innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung beginnen. Die Infusion muss über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden verabreicht werden und ein Infusionsset mit einem inline, sterilen, nicht pyrogenen, proteinarmen Filter (Porengröße 1,2 μm oder weniger) verwenden. Die Fläschchen enthalten keine antibakteriellen Konservierungsmittel. Daher sollte nicht verwendeter Teil der Infusionslösung nicht zur Wiederverwendung gelagert werden.
- Es wurden keine physikalisch-biochemischen Verträglichkeitsstudien durchgeführt, um die gleichzeitige Anwendung von IXIFI mit anderen Wirkstoffen zu bewerten. IXIFI sollte nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen in derselben intravenösen Linie infundiert werden.
- Parenterale Arzneimittel sollten vor und nach der Rekonstitution vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn sichtbar undurchsichtige Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel beobachtet werden, sollte die Lösung nicht verwendet werden.
IXIFI in Dosen> 5 mg / kg sollte Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz nicht verabreicht werden. In einer randomisierten Studie zur Bewertung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA), Funktionsklasse III / IV) war eine Infliximab-Behandlung mit 10 mg / kg mit einer erhöhten Inzidenz von Tod und Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung verbunden Herzinsuffizienz .
IXIFI sollte nicht erneut an Patienten verabreicht werden, bei denen eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Infliximab-Produkte aufgetreten ist. Zusätzlich sollte IXIFI nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen inaktive Bestandteile des Produkts oder gegen murine Proteine verabreicht werden.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Schwere Infektionen
Patienten, die mit Infliximab-Produkten behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerer Infektionen mit verschiedenen Organsystemen und -stellen, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führen können.
Opportunistische Infektionen aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilz-, Virus- oder parasitären Organismen wie Aspergillose, Blastomykose, Candidiasis, Kokzidioidomykose, Histoplasmose, Legionellose, Listeriose, Pneumozystose und Tuberkulose wurden bei TNF-Blockern berichtet. Patienten haben häufig eher eine disseminierte als eine lokalisierte Krankheit.
Die Behandlung mit IXIFI sollte bei Patienten mit einer aktiven Infektion, einschließlich klinisch wichtiger lokalisierter Infektionen, nicht eingeleitet werden. Patienten über 65 Jahre, Patienten mit komorbiden Erkrankungen und / oder Patienten, die gleichzeitig Immunsuppressiva wie Kortikosteroide oder Methotrexat einnehmen, haben möglicherweise ein höheres Infektionsrisiko. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten berücksichtigt werden:
- mit chronischer oder wiederkehrender Infektion;
- die Tuberkulose ausgesetzt waren;
- mit einer Geschichte einer opportunistischen Infektion;
- die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose gelebt oder gereist sind; oder
- mit zugrunde liegenden Bedingungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
Tuberkulose
Bei Patienten, die Infliximab-Produkte erhielten, wurden Fälle von Reaktivierung von Tuberkulose oder neuen Tuberkulose-Infektionen beobachtet, einschließlich Patienten, die zuvor eine Behandlung für latente oder aktive Tuberkulose erhalten haben. Fälle von aktiver Tuberkulose traten auch bei Patienten auf, die während der Behandlung der latenten Tuberkulose mit Infliximab-Produkten behandelt wurden.
Die Patienten sollten vor Beginn des IXIFI und regelmäßig während der Therapie auf Tuberkulose-Risikofaktoren untersucht und auf latente Infektionen getestet werden. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion vor der Therapie mit TNF-Blocker das Risiko einer Reaktivierung der Tuberkulose während der Therapie verringert. Eine Verhärtung von 5 mm oder mehr mit Tuberkulin-Hauttests sollte als positives Testergebnis angesehen werden, wenn bewertet wird, ob vor Beginn der IXIFI eine Behandlung für latente Tuberkulose erforderlich ist, selbst bei Patienten, die zuvor mit Bacille Calmette-Guérin (BCG) geimpft wurden.
Eine Anti-Tuberkulose-Therapie sollte auch vor Beginn des IXIFI bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und bei Patienten mit einem negativen Test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für Tuberkulose-Infektion. Die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um die Entscheidung zu treffen, ob die Einleitung einer Anti-Tuberkulose-Therapie für einen einzelnen Patienten angemessen ist.
Tuberkulose sollte bei Patienten, die während der IXIFI-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, stark in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die zuvor oder kürzlich in Länder mit einer hohen Prävalenz von Tuberkulose gereist sind oder engen Kontakt zu einer Person mit aktiver Tuberkulose hatten.
Überwachung
Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit IXIFI engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden, einschließlich der Entwicklung einer Tuberkulose bei Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf latente Tuberkulose-Infektionen getestet wurden. Tests auf latente Tuberkulose-Infektionen können während der Therapie mit IXIFI ebenfalls falsch negativ sein
IXIFI sollte abgesetzt werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion oder Sepsis entwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit IXIFI eine neue Infektion entwickelt, sollte engmaschig überwacht, einer sofortigen und vollständigen diagnostischen Untersuchung unterzogen werden, die für einen immungeschwächten Patienten geeignet ist, und eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet werden.
Invasive Pilzinfektionen
Bei Patienten, die in Regionen leben oder reisen, in denen Mykosen endemisch sind, sollte eine invasive Pilzinfektion vermutet werden, wenn sie eine schwere systemische Krankheit entwickeln. Während einer diagnostischen Untersuchung sollte eine geeignete empirische Antimykotika-Therapie in Betracht gezogen werden. Antigen- und Antikörpertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ sein. Wenn möglich, Die Entscheidung zur Verabreichung einer empirischen Antimykotika-Therapie bei diesen Patienten sollte in Absprache mit einem Arzt getroffen werden, der über Fachkenntnisse in der Diagnose und Behandlung invasiver Pilzinfektionen verfügt, und sollte sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch das Risiko einer Antimykotika-Therapie berücksichtigen.
Bösartige Erkrankungen
Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen, die mit TNF-blockierenden Mitteln (Anfang der Therapie ≤ 18 Jahre), einschließlich Infliximab-Produkten, behandelt wurden, wurden einige tödliche Malignitäten berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, einschließlich Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom. Die anderen Fälle stellten eine Vielzahl von Malignitäten dar, einschließlich seltener Malignome, die normalerweise mit Immunsuppression und Malignitäten verbunden sind, die normalerweise bei Kindern und Jugendlichen nicht beobachtet werden. Die Malignitäten traten nach einem Median von 30 Monaten (Bereich 1 bis 84 Monate) nach der ersten Dosis der TNF-Blocker-Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Diese Fälle wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet und stammen aus verschiedenen Quellen, einschließlich Registern und spontanen Postmarketing-Berichten.
Lymphome
In den kontrollierten Abschnitten klinischer Studien aller TNF-blockierenden Mittel wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. In den kontrollierten und offenen Abschnitten klinischer Infliximab-Studien entwickelten 5 Patienten Lymphome bei 5707 mit Infliximab behandelten Patienten (mediane Follow-up-Dauer 1,0 Jahre) gegenüber 0 Lymphomen bei 1600 Kontrollpatienten (mediane Follow-up-Dauer 0,4 Jahre). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden 2 Lymphome bei einer Rate von 0,08 Fällen pro 100 Patientenjahre Follow-up beobachtet, was ungefähr dreimal höher ist als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. In der kombinierten klinischen Studienpopulation für rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa und Plaque-Psoriasis wurden 5 Lymphome mit einer Rate von 0,10 Fällen pro 100 Patientenjahre Follow-up beobachtet, was ungefähr der Fall ist vierfach höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis oder Plaque-Psoriasis, insbesondere Patienten mit hochaktiver Erkrankung und / oder chronischer Exposition gegenüber immunsuppressiven Therapien, haben möglicherweise ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfach) als die allgemeine Bevölkerung für die Entwicklung des Lymphoms, selbst in das Fehlen einer TNF-blockierenden Therapie. Fälle von akuter und chronischer Leukämie wurden bei Verwendung von TNF-Blockern nach dem Inverkehrbringen bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Selbst ohne TNF-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein höheres (ungefähr doppeltes) Risiko als bei der Allgemeinbevölkerung für die Entwicklung von Leukämie.
Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL)
Postmarketing-Fälle von hepatosplenischem T-Zell-Lymphom (HSTCL), einer seltenen Art von T-Zell-Lymphom, wurden bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab-Produkten behandelt wurden. Diese Fälle hatten einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und waren tödlich. Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit den Immunsuppressiva Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erhalten, die gleichzeitig mit einem TNF-Blocker bei oder vor der Diagnose durchgeführt wurde. Die Mehrzahl der gemeldeten Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, und die meisten betrafen jugendliche und junge erwachsene Männer. Es ist ungewiss, ob das Auftreten von HSTCL mit TNF-Blockern oder TNF-Blockern in Kombination mit diesen anderen Immunsuppressiva zusammenhängt. Bei der Behandlung von Patienten, Die Überlegung, ob IXIFI allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin angewendet werden soll, sollte die Möglichkeit berücksichtigen, dass ein höheres Risiko für HSTCL mit Kombinationstherapie besteht als ein beobachtetes erhöhtes Risiko für Immunogenität und Überempfindlichkeitsreaktionen mit Infliximab Produktmonotherapie aus den Daten der klinischen Studie aus Studien mit Infliximab .
Hautkrebs
Bei Patienten, die mit TNF-Blocker-Therapie behandelt wurden, einschließlich Infliximab-Produkten, wurde über Melanom und Merkelzellkarzinom berichtet . Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird für alle Patienten empfohlen, insbesondere für Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
Gebärmutterhalskrebs
Eine bevölkerungsbezogene retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung von Daten aus schwedischen nationalen Gesundheitsregistern ergab einen zwei- bis dreifachen Anstieg der Inzidenz von invasivem Gebärmutterhalskrebs bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu biologisch naiven Patienten oder der Allgemeinbevölkerung, insbesondere solchen über 60 Jahre alt. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Gebärmutterhalskrebs kann nicht ausgeschlossen werden. Bei mit IXIFI behandelten Frauen sollte das regelmäßige Screening fortgesetzt werden .
Andere bösartige Erkrankungen
In den kontrollierten Abschnitten klinischer Studien mit einigen TNF-Blocker, einschließlich Infliximab-Produkten, wurden bei Patienten, die diese TNF-Blocker erhielten, im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Malignitäten (ausgenommen Lymphom- und Nonmelanom-Hautkrebs (NMSC)) beobachtet. Während der kontrollierten Portionen von Infliximab-Studien bei Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa und Plaque-Psoriasis wurde bei 14 Patienten 4019 mit Infliximab behandelte Patienten diagnostiziert (ohne Lymphom und NMSC) vs. 1 von 1597 Kontrollpatienten (mit einer Rate von 0,52 / 100 Patientenjahren bei mit Infliximab behandelten Patienten vs. eine Rate von 0,11 / 100 Patientenjahren bei Kontrollpatienten), mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 0,5 Jahren für mit Infliximab behandelte Patienten und 0,4 Jahren für Kontrollpatienten. Von diesen waren die häufigsten Malignitäten Brust, Darm und Melanom. Die Rate der Malignitäten bei mit Infliximab behandelten Patienten war ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung erwartet, während die Rate bei Kontrollpatienten niedriger war als erwartet.
In einer klinischen Studie zur Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Malignitäten, die den größten Teil der Lunge oder des Kopf- und Halsursprungs hatten, berichtet. Alle Patienten hatten in der Vergangenheit stark geraucht . Verschreiber sollten vorsichtig sein, wenn sie die Anwendung von IXIFI bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD in Betracht ziehen
Psoriasis-Patienten sollten auf Nichtmelanom-Hautkrebs (NMSCs) überwacht werden, insbesondere bei Patienten, bei denen zuvor eine längere Phototherapie durchgeführt wurde. Im Erhaltungsteil klinischer Studien für Infliximab waren NMSCs bei Patienten mit vorheriger Phototherapie häufiger .
Die mögliche Rolle der TNF-blockierenden Therapie bei der Entwicklung von Malignitäten ist nicht bekannt . Die Raten in klinischen Studien für Infliximab können nicht mit den Raten in klinischen Studien mit anderen TNF-Blockern verglichen werden und sagen möglicherweise keine Raten voraus, die bei einer breiteren Patientenpopulation beobachtet wurden. Bei der Prüfung der IXIFI-Behandlung bei Patienten mit Malignität in der Vorgeschichte oder bei der weiteren Behandlung bei Patienten, die während der Einnahme von IXIFI eine Malignität entwickeln, ist Vorsicht geboten
Reaktivierung des Hepatitis B-Virus
Die Verwendung von TNF-Blockern, einschließlich Infliximab-Produkten, wurde mit der Reaktivierung des Hepatitis B-Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, die chronische Träger dieses Virus sind. In einigen Fällen war die HBV-Reaktivierung in Verbindung mit einer TNF-Blocker-Therapie tödlich. Die Mehrzahl dieser Berichte trat bei Patienten auf, die gleichzeitig andere Medikamente erhielten, die das Immunsystem unterdrücken, was ebenfalls zur Reaktivierung des HBV beitragen kann. Die Patienten sollten vor Beginn der TNF-Blocker-Therapie, einschließlich IXIFI, auf eine HBV-Infektion getestet werden. Für Patienten, die positiv auf Hepatitis B-Oberflächenantigen testen, wird die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Hepatitis B empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit der Behandlung von Patienten vor, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einer TNF-Blocker-Therapie, um eine HBV-Reaktivierung zu verhindern. Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Blockern benötigen, sollten während der gesamten Therapie und für mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf klinische und Laborzeichen einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, sollten TNF-Blocker gestoppt und eine antivirale Therapie mit einer geeigneten unterstützenden Behandlung eingeleitet werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der TNF-Blocker-Therapie nach Kontrolle der HBV-Reaktivierung ist nicht bekannt. Daher sollten verschreibende Ärzte bei der Wiederaufnahme der TNF-Blocker-Therapie in dieser Situation Vorsicht walten lassen und die Patienten genau überwachen.
Hepatotoxizität
Schwere Leberreaktionen, einschließlich akutem Leberversagen, Gelbsucht, Hepatitis und Cholestase, wurden in Postmarketing-Daten bei Patienten berichtet, die Infliximab-Produkte erhielten. In einigen dieser Fälle wurde eine Autoimmunhepatitis diagnostiziert. Schwere Leberreaktionen traten zwischen 2 Wochen und mehr als 1 Jahr nach Beginn des Infliximab auf; In vielen dieser Fälle wurden vor der Entdeckung der Leberschädigung keine Erhöhungen der Aminotransferase-Spiegel in der Leber festgestellt. Einige dieser Fälle waren tödlich oder erforderten eine Lebertransplantation. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten auf Anzeichen einer Leberschädigung untersucht werden. Wenn Gelbsucht und / oder ausgeprägte Leberenzymerhöhungen (z.≥5-mal die Obergrenze des Normalwerts) entwickeln sich, IXIFI sollte eingestellt und eine gründliche Untersuchung der Anomalie durchgeführt werden. In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Infliximab-Produkte erhielten, leichte oder mäßige Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass eine schwere Leberschädigung fortschreiten musste .
Patienten mit Herzinsuffizienz
Infliximab-Produkte wurden bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit nachteiligen Ergebnissen in Verbindung gebracht und sollten bei Patienten mit Herzinsuffizienz erst nach Prüfung anderer Behandlungsoptionen angewendet werden. Die Ergebnisse einer randomisierten Studie zur Bewertung der Anwendung von Infliximab bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Functional Class III / IV) deuteten auf eine höhere Mortalität bei Patienten mit 10 mg / kg Infliximab und eine höhere Rate kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse bei Dosen von 5 mg / kg hin. kg und 10 mg / kg. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit und ohne erkennbare auslösende Faktoren bei Patienten, die Infliximab einnahmen. Es gab auch Postmarketing-Berichte über neu auftretende Herzinsuffizienz, einschließlich Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekannte vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre alt. Wenn entschieden wird, Patienten mit Herzinsuffizienz IXIFI zu verabreichen, sollten sie während der Therapie engmaschig überwacht werden, und IXIFI sollte abgebrochen werden, wenn neue oder sich verschlimmernde Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten .
Hämatologische Reaktionen
Bei Patienten, die Infliximab-Produkte erhielten, wurde über Fälle von Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige tödlich verlaufen. Der kausale Zusammenhang mit der Infliximab-Produkttherapie bleibt unklar. Obwohl keine Risikogruppe (en) identifiziert wurden, ist bei Patienten, die mit IXIFI behandelt werden und noch andauern oder in der Vergangenheit signifikante hämatologische Anomalien aufgetreten sind, Vorsicht geboten. Allen Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf Blutdyskrasien oder Infektionen hinweisen (z.anhaltendes Fieber) während der Behandlung mit IXIFI. Bei Patienten, die signifikante hämatologische Anomalien entwickeln, sollte ein Absetzen der IXIFI-Therapie in Betracht gezogen werden.
Überempfindlichkeit
Infliximab-Produkte wurden mit Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, die in ihrer Zeit des Beginns variieren und in einigen Fällen einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Urtikaria, Atemnot und / oder Hypotonie, sind während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion aufgetreten.
In einigen Fällen wurden jedoch bei Patienten nach der anfänglichen Therapie mit Infliximab-Produkten (d. H.bereits nach der zweiten Dosis) und wenn die Infliximab-Produkttherapie nach einer längeren Zeit ohne Behandlung wieder aufgenommen wurde. Zu den mit diesen Reaktionen verbundenen Symptomen gehören Fieber, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Myalgien, Polyarthralgien, Hand- und Gesichtsödeme und / oder Dysphagie. Diese Reaktionen waren mit einem deutlichen Anstieg der Antikörper gegen Infliximab, einem Verlust nachweisbarer Serumkonzentrationen von Infliximab-Produkten und einem möglichen Verlust der Arzneimittelwirksamkeit verbunden.
IXIFI sollte wegen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden. Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen (z.Paracetamol, Antihistaminika, Kortikosteroide und / oder Adrenalin sollten im Falle einer Reaktion zur sofortigen Anwendung verfügbar sein .
In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis führte die erneute Verabreichung von Infliximab nach einer Zeit ohne Behandlung zu einer höheren Inzidenz von Infusionsreaktionen im Vergleich zur regelmäßigen Erhaltungsbehandlung . Im Allgemeinen sollte das Nutzen-Risiko einer erneuten Verabreichung von IXIFI nach einer Nichtbehandlung, insbesondere als in den Wochen 0, 2 und 6 verabreichtes Re-Induktionssystem, sorgfältig abgewogen werden. In dem Fall, in dem die IXIFI-Erhaltungstherapie bei Psoriasis unterbrochen wird, sollte IXIFI als Einzeldosis gefolgt von einer Erhaltungstherapie wieder aufgenommen werden.
Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Reaktionen während und nach der Infusion
Während und innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der IXIFI-Infusion wurden schwere zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardischämie / -infarkt (etwas tödlich), Hypotonie, Bluthochdruck und Arrhythmien berichtet. Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurden während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion von IXIFI gemeldet. Überwachen Sie die Patienten während der Infusion und brechen Sie die Infusion ab, wenn eine ernsthafte Reaktion auftritt. Das weitere Management von Reaktionen sollte durch Anzeichen und Symptome bestimmt werden .
Neurologische Reaktionen
Wirkstoffe, die TNF hemmen, wurden mit einer ZNS-Manifestation systemischer Vaskulitis, Anfällen und neuem Auftreten oder Verschlimmerung klinischer Symptome und / oder radiologischen Hinweisen auf demyelinisierende Störungen des Zentralnervensystems, einschließlich Multipler Sklerose und Optikusneuritis, sowie peripherer demyelinisierender Störungen, einschließlich Guillain, in Verbindung gebracht -Barré-Syndrom. Verschreiber sollten bei der Anwendung von IXIFI bei Patienten mit diesen neurologischen Störungen Vorsicht walten lassen und ein Absetzen von IXIFI in Betracht ziehen, wenn sich diese Störungen entwickeln.
Verwendung mit Anakinra
Schwerwiegende Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Anakinra und einem anderen TNFα-Blocker, Etanercept, ohne zusätzlichen klinischen Nutzen im Vergleich zu Etanercept allein beobachtet. Aufgrund der Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination von Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet werden, können ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinra und anderen TNFα-Blockern resultieren. Daher wird die Kombination von IXIFI und Anakinra nicht empfohlen.
Verwenden Sie mit Abatacept
In klinischen Studien wurde die gleichzeitige Verabreichung von TNF-Blockern und Abatacept mit einem erhöhten Infektionsrisiko einschließlich schwerer Infektionen im Vergleich zu TNF-Blockern allein ohne erhöhten klinischen Nutzen in Verbindung gebracht. Daher wird die Kombination von IXIFI und Abatacept nicht empfohlen .
Gleichzeitige Verabreichung mit anderen biologischen Therapeutika
Es liegen keine ausreichenden Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab-Produkten mit anderen biologischen Therapeutika vor, die zur Behandlung der gleichen Erkrankungen wie IXIFI verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von IXIFI mit diesen Biologika wird wegen der Möglichkeit eines erhöhten Infektionsrisikos nicht empfohlen .
Wechsel zwischen biologisch krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs)
Beim Wechsel von einem biologischen zu einem anderen sollte Vorsicht geboten sein, da eine Überlappung der biologischen Aktivität das Infektionsrisiko weiter erhöhen kann.
Autoimmunität
Die Behandlung mit Infliximab-Produkten kann zur Bildung von Autoantikörpern und zur Entwicklung eines Lupus-ähnlichen Syndroms führen. Wenn ein Patient nach der Behandlung mit IXIFI Symptome entwickelt, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen, sollte die Behandlung abgebrochen werden .
Lebende Impfstoffe / therapeutische Infektionserreger
Bei Patienten, die eine Anti-TNF-Therapie erhalten, liegen nur begrenzte Daten zum Ansprechen auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung einer Infektion durch Lebendimpfstoffe vor. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen führen, einschließlich disseminierter Infektionen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit IXIFI wird nicht empfohlen.
Bei einem Säugling, der danach einen BCG-Impfstoff erhielt, wurde über ein tödliches Ergebnis aufgrund einer disseminierten BCG-Infektion berichtet in der Gebärmutter Exposition gegenüber Infliximab-Produkten. Es ist bekannt, dass Infliximab-Produkte die Plazenta überqueren und bis zu 6 Monate nach der Geburt nachgewiesen wurden. Vor der Verabreichung eines Lebendimpfstoffs an Säuglinge, die ausgesetzt sind, wird eine Wartezeit von mindestens 6 Monaten nach der Geburt empfohlen in der Gebärmutter zu Infliximab-Produkten.
Andere Verwendungen therapeutischer Infektionserreger wie abgeschwächte Lebendbakterien (z.Die BCG-Blaseninstillation zur Behandlung von Krebs kann zu klinischen Infektionen führen, einschließlich disseminierter Infektionen. Es wird empfohlen, therapeutische Infektionserreger nicht gleichzeitig mit IXIFI zu verabreichen
Es wird empfohlen, alle pädiatrischen Patienten vor Beginn der IXIFI-Therapie mit allen Impfungen auf den neuesten Stand zu bringen. Das Intervall zwischen Impfung und Beginn der IXIFI-Therapie sollte den aktuellen Impfrichtlinien entsprechen.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.
Patienten oder ihre Betreuer sollten über die potenziellen Vorteile und Risiken von IXIFI informiert werden. Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, den Medikationsleitfaden vor Beginn der IXIFI-Therapie zu lesen und ihn jedes Mal erneut zu lesen, wenn sie eine Infusion erhalten. Es ist wichtig, dass die allgemeine Gesundheit des Patienten bei jedem Behandlungsbesuch bewertet wird und dass alle Fragen erörtert werden, die sich aus der Lektüre des Medikationsleitfadens durch den Patienten oder seine Pflegekraft ergeben.
Immunsuppression
Informieren Sie die Patienten darüber, dass IXIFI die Fähigkeit ihres Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen beeinträchtigen kann. Weisen Sie die Patienten an, wie wichtig es ist, ihre Ärzte zu kontaktieren, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln, einschließlich Tuberkulose und Reaktivierung von Hepatitis-B-Virusinfektionen. Patienten sollten während der Einnahme von IXIFI über das Risiko von Lymphomen und anderen malignen Erkrankungen beraten werden
Andere medizinische Bedingungen
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Anzeichen neuer oder sich verschlimmernder Erkrankungen wie Herzerkrankungen, neurologische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen zu melden. Weisen Sie die Patienten auf, Symptome einer Zytopenie wie Blutergüsse, Blutungen oder anhaltendes Fieber zu melden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die Bedeutung der Ergebnisse nichtklinischer Studien für das menschliche Risiko ist unbekannt. Eine Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe wurde mit Mäusen durchgeführt, denen cV1q-Anti-Maus-TNF & agr; zur Bewertung der Tumorigenität verabreicht wurde. CV1q ist ein analoger Antikörper, der die Funktion von TNF & agr; bei Mäusen hemmt. Die Tiere wurden 1 von 3 Dosisgruppen zugeordnet: Kontrolle, 10 mg / kg oder 40 mg / kg cV1q, die 6 Monate lang wöchentlich verabreicht wurden. Die wöchentlichen Dosen von 10 mg / kg und 40 mg / kg betragen das 2- bzw. 8-fache der menschlichen Dosis von 5 mg / kg für Morbus Crohn. Die Ergebnisse zeigten, dass cV1q bei Mäusen keine Tumorigenität verursachte. In der wurden keine klastogenen oder mutagenen Wirkungen von Infliximab beobachtet in vivo Maus-Mikronukleus-Test oder der Salmonella-Escherichia coli (Ames) Assay. Chromosomenaberrationen wurden in einem mit menschlichen Lymphozyten durchgeführten Assay nicht beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Infliximab die Fruchtbarkeit beim Menschen beeinträchtigen kann. In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionstoxizität mit dem in der 6-monatigen Studie zur chronischen Toxizität verwendeten analogen Mausantikörper wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Die verfügbaren Daten aus der veröffentlichten Literatur zur Verwendung von Infliximab-Produkten während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Infliximab-Produkten und nachteiligen Schwangerschaftsergebnissen berichtet. Infliximab-Produkte überqueren die Plazenta und Säuglinge werden exponiert in der Gebärmutter sollten mindestens 6 Monate nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden . In einer Entwicklungsstudie, die an Mäusen unter Verwendung eines analogen Antikörpers durchgeführt wurde, wurden keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet .
Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Klinische Überlegungen
Fetale / neonatale Nebenwirkungen
Infliximab-Produkte überqueren die Plazenta und wurden bis zu 6 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Folglich besteht für diese Säuglinge möglicherweise ein erhöhtes Infektionsrisiko, einschließlich einer disseminierten Infektion, die tödlich verlaufen kann. Vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.BCG-Impfstoff oder andere Lebendimpfstoffe wie der Rotavirus-Impfstoff) für diese Säuglinge . Fälle von Agranulozytose bei exponierten Säuglingen in der Gebärmutter wurden auch gemeldet .
Daten
Tierdaten
Da Infliximab-Produkte bei anderen Arten als Menschen und Schimpansen nicht mit TNFα kreuzreagieren, wurden Tierreproduktionsstudien mit Infliximab-Produkten nicht durchgeführt. Eine embryofetale Entwicklungsstudie wurde an trächtigen Mäusen unter Verwendung eines analogen Antikörpers durchgeführt, der die funktionelle Aktivität von Maus-TNF & agr; selektiv hemmt. Dieser Antikörper, der während des Zeitraums der Organogenese am Schwangerschaftstag 6 und 12 in IV-Dosen von bis zu 40 mg / kg verabreicht wurde, ergab keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Dosen von 10 bis 15 mg / kg in pharmakodynamischen Tiermodellen mit dem analogen Anti-TNF-Antikörper erzeugten eine maximale pharmakologische Wirksamkeit.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um die Menge der in der Muttermilch enthaltenen Infliximab-Produkte und die Auswirkungen auf das gestillte Kind zu informieren. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Infliximab-Produkten auf die Milchproduktion vor.
Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an einem Infliximab-Produkt und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Infliximab-Produkten oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab-Produkten wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren für die Induktions- und Erhaltungsbehandlung von Morbus Crohn nachgewiesen. Infliximab-Produkte wurden jedoch bei Kindern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa <6 Jahre nicht untersucht.
Pädiatrische Morbus Crohn
IXIFI ist angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische Remission bei pädiatrischen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver Morbus Crohn zu induzieren und aufrechtzuerhalten, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben .
Infliximab wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie bei pädiatrischer Morbus Crohn untersucht. Die längerfristige Sicherheit (über 1 Jahr) und Wirksamkeit von Infliximab-Produkten bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen.
Eine pädiatrische Beurteilung für IXIFI zeigt, dass IXIFI bei einer anderen pädiatrischen Indikation sicher und wirksam ist. IXIFI ist jedoch aufgrund der Marketing-Exklusivität für REMICADE (infliximab) nicht für eine solche Angabe zugelassen.
Juvenile rheumatoide Arthritis (JRA)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie für 14 Wochen bewertet, gefolgt von einer doppelblinden, allaktiven Behandlungsverlängerung für a maximal 44 Wochen. Patienten mit aktiver JRA im Alter zwischen 4 und 17 Jahren, die mindestens 3 Monate lang mit MTX behandelt worden waren, wurden eingeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von Folsäure, oralen Kortikosteroiden (≤ 0,2 mg / kg / Tag Prednison oder gleichwertig), NSAIDs und / oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatikern (DMARDs) war zulässig.
Dosen von 3 mg / kg Infliximab oder Placebo wurden in den Wochen 0, 2 und 6 intravenös verabreicht. Patienten, die in den Wochen 14, 16 und 20 und dann alle 8 Wochen bis Woche 44 randomisiert auf Placebo übergingen, erhielten 6 mg / kg Infliximab. Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, erhielten in einer begleitenden Verlängerungsstudie bis zu 2 Jahre lang eine offene Behandlung mit Infliximab.
Die Studie konnte die Wirksamkeit von Infliximab bei der Behandlung von JRA nicht feststellen. Zu den wichtigsten Beobachtungen in der Studie gehörten eine hohe Placebo-Ansprechrate und eine höhere Immunogenitätsrate als bei Erwachsenen beobachtet. Zusätzlich wurde eine höhere Clearance-Rate von Infliximab beobachtet als bei Erwachsenen .
Insgesamt 60 Patienten mit JRA wurden mit Dosen von 3 mg / kg behandelt und 57 Patienten mit Dosen von 6 mg / kg. Der Anteil der Patienten mit Infusionsreaktionen, die 3 mg / kg Infliximab erhielten, betrug über 52 Wochen 35% (21/60), verglichen mit 18% (10/57) bei Patienten, die über 38 Wochen 6 mg / kg erhielten. Die häufigsten berichteten Infusionsreaktionen waren Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen und Hypotonie. In der Infliximab-Gruppe mit 3 mg / kg hatten 4 Patienten eine schwerwiegende Infusionsreaktion und 3 Patienten berichteten über eine mögliche anaphylaktische Reaktion (2 davon gehörten zu den schwerwiegenden Infusionsreaktionen). In der Infliximab-Gruppe mit 6 mg / kg hatten 2 Patienten eine schwerwiegende Infusionsreaktion, von denen 1 eine mögliche anaphylaktische Reaktion hatte. Zwei der 6 Patienten mit schwerwiegenden Infusionsreaktionen erhielten Infliximab durch schnelle Infusion (Dauer weniger als 2 Stunden). Antikörper gegen Infliximab entwickelten sich bei 38% (20/53) der Patienten, die 3 mg / kg Infliximab erhielten, verglichen mit 12% (6/49) der Patienten, die 6 mg / kg erhielten.
Insgesamt 68% (41/60) der Patienten, die 3 mg / kg Infliximab in Kombination mit MTX erhielten, traten über 52 Wochen in eine Infektion auf, verglichen mit 65% (37/57) der Patienten, die 6 mg / kg Infliximab in Kombination mit erhielten MTX über 38 Wochen. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis, und die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Infektion war eine Lungenentzündung. Andere bemerkenswerte Infektionen waren die primäre Varizelleninfektion bei 1 Patienten und Herpes zoster bei 1 Patienten.
Geriatrische Anwendung
In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und Plaque-Psoriasis, Bei 181 Patienten mit rheumatoider Arthritis und 75 Patienten mit Plaque-Psoriasis wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, ab 65 Jahren, die Infliximab erhielten, im Vergleich zu jüngeren Patienten - obwohl die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten ab 65 Jahren sowohl in Infliximab- als auch in Kontrollgruppen höher war als bei jüngeren Patienten. In Studien zu Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans und Psoriasis-Arthritis gab es nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren. In der älteren Bevölkerung gibt es im Allgemeinen eine höhere Inzidenz von Infektionen. Die Inzidenz schwerer Infektionen bei mit Infliximab behandelten Patienten ab 65 Jahren war höher als bei Patienten unter 65 Jahren. Daher ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten .
Verwendung mit Anakinra oder Abatacept
Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen wurde in klinischen Studien mit anderen TNFα-Blockern in Kombination mit Anakinra oder Abatacept ohne zusätzlichen klinischen Nutzen beobachtet. Aufgrund der Art der Nebenwirkungen, die bei diesen Kombinationen mit einer TNF-Blocker-Therapie beobachtet wurden, können ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinra oder Abatacept mit anderen TNFα-Blockern resultieren. Daher wird die Kombination von IXIFI und Anakinra oder Abatacept nicht empfohlen .
Verwendung mit Tocilizumab
Die Verwendung von Tocilizumab in Kombination mit biologischen DMARDs wie TNF-Antagonisten, einschließlich IXIFI, sollte aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten Immunsuppression und eines erhöhten Infektionsrisikos vermieden werden.
Verwendung mit anderen biologischen Therapeutika
Die Kombination von IXIFI mit anderen biologischen Therapeutika zur Behandlung der gleichen Erkrankungen wie IXIFI wird nicht empfohlen .
Methotrexat (MTX) und andere begleitende Medikamente
Spezifische Arzneimittelwechselwirkungsstudien, einschließlich Wechselwirkungen mit MTX, wurden nicht durchgeführt. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn erhielt ein oder mehrere Begleitmedikamente. Bei rheumatoider Arthritis waren Begleitmedikamente neben MTX nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs), Folsäure, Kortikosteroide und / oder Betäubungsmittel. Begleitende Medikamente gegen Morbus Crohn waren Antibiotika, Virostatika, Kortikosteroide, 6-MP / AZA und Aminosalicylate. In klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis umfassten Begleitmedikamente MTX bei etwa der Hälfte der Patienten sowie NSAIDs, Folsäure und Kortikosteroide. Die gleichzeitige Anwendung von MTX kann die Inzidenz der Produktion von Anti-Arzneimittel-Antikörpern verringern und die Infliximab-Produktkonzentrationen erhöhen.
Immunsuppressiva
Bei Patienten mit Morbus Crohn, die Immunsuppressiva erhielten, traten im Vergleich zu Patienten ohne Immunsuppressiva tendenziell weniger Infusionsreaktionen auf . Die Serum-Infliximab-Konzentrationen schienen durch die Verwendung von Medikamenten zur Behandlung der Morbus Crohn, einschließlich Kortikosteroiden, Antibiotika (Metronidazol oder Ciprofloxacin) und Aminosalicylaten, zu Studienbeginn nicht beeinflusst zu werden.
Cytochrom P450 Substrate
Die Bildung von CYP450-Enzymen kann durch erhöhte Zytokinspiegel (z., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) während chronischer Entzündungen. Daher wird erwartet, dass für ein Molekül, das die Zytokinaktivität antagonisiert, wie z. B. Infliximab-Produkte, die Bildung von CYP450-Enzymen normalisiert werden könnte. Bei Beginn oder Absetzen von IXIFI bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit einem engen therapeutischen Index behandelt werden, Überwachung der Wirkung (z.Warfarin) oder Arzneimittelkonzentration (z.Cyclosporin oder Theophyllin) wird empfohlen und die Einzeldosis des Arzneimittels kann nach Bedarf angepasst werden.
Lebende Impfstoffe / therapeutische Infektionserreger
Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit IXIFI zu verabreichen. Es wird auch empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht mehr an Säuglinge zu verabreichen in der Gebärmutter Exposition gegenüber Infliximab-Produkten für mindestens 6 Monate nach der Geburt .
Es wird empfohlen, therapeutische Infektionserreger nicht gleichzeitig mit IXIFI zu verabreichen .
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Unerwünschte Reaktionen bei Erwachsenen
Die hier beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Infliximab bei 4779 erwachsenen Patienten wider (1304 Patienten mit rheumatoider Arthritis, 1106 Patienten mit Morbus Crohn, 202 mit Spondylitis ankylosans, 293 mit Psoriasis-Arthritis, 484 mit Colitis ulcerosa, 1373 mit Plaque-Psoriasis, und 17 Patienten mit anderen Erkrankungen) darunter 2625 Patienten, die über 30 Wochen hinaus exponiert wurden, und 374 Patienten, die über 1 Jahr hinaus exponiert wurden. (Informationen zu Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Infusionsbedingte Reaktionen
Eine Infusionsreaktion wurde in klinischen Studien als jedes unerwünschte Ereignis definiert, das während einer Infusion oder innerhalb von 1 Stunde nach einer Infusion auftrat.
In klinischen Phase-3-Studien zeigten 18% der mit Infliximab behandelten Patienten eine Infusionsreaktion im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Von mit Infliximab behandelten Patienten, die während der Induktionsperiode eine Infusionsreaktion hatten, zeigten 27% während der Erhaltungsperiode eine Infusionsreaktion. Von den Patienten, die während der Induktionsperiode keine Infusionsreaktion hatten, zeigten 9% während der Erhaltungsperiode eine Infusionsreaktion. Unter allen Infliximab-Infusionen gingen 3% mit unspezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost einher, 1% mit kardiopulmonalen Reaktionen (hauptsächlich Brustschmerzen, Hypotonie, Bluthochdruck oder Atemnot) und <1% mit Juckreiz, Urtikaria oder der Kombination Symptome von Juckreiz / Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen. Bei <1% der Patienten traten schwerwiegende Infusionsreaktionen auf, darunter Anaphylaxie, Krämpfe, erythematöser Ausschlag und Hypotonie. Ungefähr 3% der Patienten brachen Infliximab wegen Infusionsreaktionen ab, und alle Patienten erholten sich mit Behandlung und / oder Absetzen der Infusion. Infliximab-Infusionen über die anfängliche Infusion hinaus waren nicht mit einer höheren Inzidenz von Reaktionen verbunden. Die Infusionsreaktionsraten blieben bei Psoriasis bis zu einem Jahr in der Psoriasis-Studie I stabil. In der Psoriasis-Studie II waren die Raten über die Zeit variabel und nach der endgültigen Infusion etwas höher als nach der anfänglichen Infusion. In allen 3 Psoriasis-Studien ist der Prozentsatz der Gesamtinfusionen, die zu Infusionsreaktionen führen (d. H.Ein unerwünschtes Ereignis innerhalb von 1 Stunde betrug 7% in der 3 mg / kg-Gruppe, 4% in der 5 mg / kg-Gruppe und 1% in der Placebo-Gruppe.
Patienten, bei denen Antikörper gegen Infliximab positiv wurden, hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit (ungefähr zwei- bis dreifach) eine Infusionsreaktion als Patienten, die negativ waren. Die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva schien die Häufigkeit sowohl von Antikörpern gegen Infliximab als auch von Infusionsreaktionen zu verringern .
Infusionsreaktionen nach erneuter Verabreichung
In einer klinischen Studie mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Langzeitwartungstherapie im Vergleich Nachbehandlung mit einem Induktionsschema von Infliximab nach Krankheitsausbrennen, 4% (8/219) der Patienten im Arm für die Nachbehandlungstherapie erlebte schwerwiegende Infusionsreaktionen gegenüber <1% (1/222) im Erhaltungstherapiearm. Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, taten dies nicht eine gleichzeitige immunsuppressive Therapie erhalten. In dieser Studie trat die Mehrzahl der schwerwiegenden Infusionsreaktionen während der zweite Infusion in Woche 2. Zu den Symptomen gehörten, ohne darauf beschränkt zu sein, Atemnot, Urtikaria, Gesichtsödem und Hypotonie. In allem In den Fällen wurde die Behandlung mit Infliximab abgebrochen und / oder eine andere Behandlung mit vollständiger Auflösung der Anzeichen und Symptome eingeleitet.
Verzögerte Reaktionen / Reaktionen nach erneuter Verabreichung
In Psoriasis-Studien zeigten ungefähr 1% der mit Infliximab behandelten Patienten eine mögliche verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion allgemein als Serumkrankheit oder eine Kombination aus Arthralgie und / oder Myalgie mit Fieber und / oder Hautausschlag gemeldet. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen nach der wiederholten Infusion auf.
Infektionen
In klinischen Studien mit Infliximab wurden behandelte Infektionen bei 36% der mit Infliximab behandelten Patienten (durchschnittlich 51 Wochen) berichtet Follow-up) und bei 25% der mit Placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 37 Wochen Follow-up). Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der Atemwege (einschließlich Sinusitis, Pharyngitis und Bronchitis) und Harnwegsinfektionen. Unter mit Infliximab behandelten Patienten umfassten schwerwiegende Infektionen Lungenentzündung, Cellulitis, Abszess, Hautgeschwüre, Sepsis und bakterielle Infektionen. In klinischen Studien wurden 7 opportunistische Infektionen berichtet; Jeweils 2 Fälle von Kokzidioidomykose (1 Fall war tödlich) und Histoplasmose (1 Fall war tödlich) sowie jeweils 1 Fall von Pneumozystose, Nocardiose und Cytomegalovirus. Tuberkulose wurde bei 14 Patienten berichtet, von denen 4 an Miliartuberkulose starben. Andere Fälle von Tuberkulose, einschließlich disseminierter Tuberkulose, wurden ebenfalls nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Die meisten dieser Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 2 Monate nach Beginn der Therapie mit Infliximab auf und können das Wiederauftreten latenter Erkrankungen widerspiegeln . In den 1-jährigen placebokontrollierten Studien RA I und RA II, 5,3% der Patienten, die alle 8 Wochen Infliximab mit MTX erhielten, entwickelten schwere Infektionen im Vergleich zu 3,4% der Placebo-Patienten, die MTX erhielten. Von 924 Patienten, die Infliximab erhielten, 1,7% entwickelten eine Lungenentzündung und 0,4% entwickelten eine TB, im Vergleich zu 0,3% bzw. 0,0% im Placebo-Arm. In einem kürzeren (22 Wochen) placebokontrollierte Studie mit 1082 RA-Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, 3 mg / kg oder 10 mg / kg Infliximab-Infusionen bei 0, 2, und 6 Wochen, gefolgt von alle 8 Wochen mit MTX, Schwerwiegende Infektionen waren in der 10 mg / kg Infliximab-Gruppe häufiger (5,3%) als die 3 mg / kg oder Placebo-Gruppe (1,7% in beiden). Während der 54-wöchigen Crohn-II-Studie entwickelten 15% der Patienten mit fistulierendem Morbus Crohn einen neuen fistelbedingten Abszess.
In klinischen Infliximab-Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurden Infektionen, die mit antimikrobiellen Mitteln behandelt wurden, bei 27% der mit Infliximab behandelten Patienten (durchschnittlich 41 Wochen Follow-up) und bei 18% der mit Placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 32 Wochen) berichtet Follow-up). Die Arten von Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen, die bei Patienten mit Colitis ulcerosa gemeldet wurden, waren ähnlich wie in anderen klinischen Studien.
Dem Auftreten schwerer Infektionen können konstitutionelle Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Gewichtsverlust und Müdigkeit vorausgehen. Das Der Mehrzahl der schwerwiegenden Infektionen können jedoch auch Anzeichen oder Symptome vorausgehen, die an der Infektionsstelle lokalisiert sind.
Autoantikörper / Lupus-ähnliches Syndrom
Ungefähr die Hälfte der mit Infliximab behandelten Patienten in klinischen Studien, die zu Studienbeginn negativ gegenüber antinukleären Antikörpern (ANA) waren entwickelte während der Studie eine positive ANA im Vergleich zu ungefähr einem Fünftel der mit Placebo behandelten Patienten. Anti-dsDNA-Antikörper wurden bei ungefähr einem Fünftel der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 0% der mit Placebo behandelten Patienten neu nachgewiesen. Berichte über Lupus und lupusähnliche Syndrome bleiben jedoch ungewöhnlich.
Bösartige Erkrankungen
In kontrollierten Studien entwickelten mehr mit Infliximab behandelte Patienten bösartige Erkrankungen als mit Placebo behandelte Patienten .
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie zur Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, die entweder aktuelle Raucher oder Ex-Raucher waren, wurden 157 Patienten mit Infliximab in ähnlichen Dosen wie bei rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn behandelt. Von diesen mit Infliximab behandelten Patienten entwickelten 9 eine Malignität, einschließlich 1 Lymphom, für eine Rate von 7,67 Fällen pro 100 Patientenjahre Follow-up (mediane Follow-up-Dauer 0,8 Jahre; 95% Konfidenzintervall (CI) 3,51 -14,56). Es wurde 1 Malignität unter 77 Kontrollpatienten für eine Rate von 1,63 Fällen pro 100 Patientenjahre Follow-up gemeldet (mediane Follow-up-Dauer 0,8 Jahre; 95% CI 0,04 -9,10). Die Mehrzahl der Malignitäten entwickelte sich in Lunge oder Kopf und Hals.
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer randomisierten Studie zur Bewertung von Infliximab bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III / IV; linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 35%) wurden 150 Patienten randomisiert und mit 3 Infusionen Infliximab 10 mg / kg, 5 mg / kg oder Placebo bei 0, 2 und behandelt 6 Wochen. Bei Patienten, die die Mortalität erhielten, wurden höhere Inzidenzen von Mortalität und Krankenhausaufenthalt aufgrund einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz beobachtet 10 mg / kg Infliximab-Dosis. Nach 1 Jahr waren 8 Patienten in der Infliximab-Gruppe mit 10 mg / kg gestorben, verglichen mit jeweils 4 Todesfällen in der 5 mg / kg Infliximab und die Placebogruppen. In beiden gab es Trends zu erhöhter Atemnot, Hypotonie, Angina pectoris und Schwindel die Behandlungsgruppen 10 mg / kg und 5 mg / kg Infliximab im Vergleich zu Placebo. Infliximab wurde bei Patienten mit leichtem Herzen nicht untersucht Fehler (NYHA Klasse I / II) .
Immunogenität
Die Behandlung mit Infliximab-Produkten kann mit der Entwicklung von Antikörpern gegen Infliximab verbunden sein. Ein Enzymimmunoassay (EIA) -Verfahren wurde ursprünglich verwendet, um Anti-Infliximab-Antikörper in klinischen Studien mit Infliximab zu messen. Die UVP-Methode unterliegt einer Störung durch Serum-Infliximab, was möglicherweise zu einer Unterschätzung der Rate der Bildung von Patientenantikörpern führt. Anschließend wurde eine separate, arzneimitteltolerante Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) -Methode zum Nachweis von Antikörpern gegen Infliximab entwickelt und validiert. Diese Methode ist 60-fach empfindlicher als die ursprüngliche UVP. Mit der ECLIA-Methode können alle klinischen Proben als positiv oder negativ für Antikörper gegen Infliximab eingestuft werden, ohne dass die nicht schlüssige Kategorie erforderlich ist.
Die Inzidenz von Antikörpern gegen Infliximab bei Patienten, denen ein 3-Dosis-Induktionsprogramm gefolgt von einer Erhaltungsdosierung verabreicht wurde, war ungefähr 10%, bewertet durch 1 bis 2 Jahre Infliximab-Behandlung. Eine höhere Inzidenz von Antikörpern gegen Infliximab war beobachtet bei Patienten mit Morbus Crohn, die Infliximab nach drogenfreien Intervallen> 16 Wochen erhielten. In einer Studie über Psoriasis-Arthritis, in der 191 Patienten erhielten 5 mg / kg mit oder ohne MTX, bei 15% der Patienten traten Antikörper gegen Infliximab auf. Die Mehrheit von Antikörper-positive Patienten hatten niedrige Titer. Patienten, die antibody-positiv waren, hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit höhere Clearance-Raten verringerte Wirksamkeit und eine Infusionsreaktion als Patienten, die antikörpernegativ waren. Die Antikörperentwicklung war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn, die immunsuppressive Therapien wie 6-MP / AZA oder MTX erhielten, geringer
In der Psoriasis-Studie II, die sowohl die Dosen von 5 mg / kg als auch von 3 mg / kg umfasste, wurden bei 36% der behandelten Patienten Antikörper beobachtet mit 5 mg / kg alle 8 Wochen für 1 Jahr und bei 51% der Patienten, die 1 Jahr lang alle 8 Wochen mit 3 mg / kg behandelt wurden. In der Psoriasis-Studie III, das sowohl die Dosen von 5 mg / kg als auch von 3 mg / kg enthielt, wurden bei 20% der mit 5 mg / kg behandelten Patienten Antikörper beobachtet Induktion (Wochen 0, 2 und 6) und bei 27% der Patienten, die mit 3 mg / kg Induktion behandelt wurden. Trotz des Anstiegs der Antikörperbildung ist die Infusionsreaktionsraten in den Studien I und II bei Patienten, die mit 5 mg / kg Induktion behandelt wurden, gefolgt von einer 8-wöchigen Aufrechterhaltung für 1 Jahr und in Studie III waren bei Patienten, die mit 5 mg / kg Induktion (14,1% -23,0%) und schwerwiegenden Infusionsreaktionsraten (<1%) behandelt wurden, ähnlich diejenigen, die in anderen Studienpopulationen beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung einer offensichtlich erhöhten Immunogenität bei Wirksamkeit und Infusion Reaktionen bei Psoriasis-Patienten im Vergleich zu Patienten mit anderen Krankheiten, die langfristig mit Infliximab behandelt wurden, sind nicht bekannt.
Die Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, deren Testergebnisse bei einem Immunoassay positiv auf Antikörper gegen Infliximab waren, und sie sind stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays abhängig. Zusätzlich die beobachtete Inzidenz von Antikörperpositivität in einem Der Assay kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Probenhandhabung, den Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Infliximab-Produkte mit der Inzidenz von Antikörper gegen andere Produkte können irreführend sein.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die Infliximab-Produkte erhielten, wurde über schwere Leberschäden berichtet, einschließlich akutem Leberversagen und Autoimmunhepatitis Bei Patienten, die TNF-Blockierungsmittel erhielten, ist eine Reaktivierung des Hepatitis B-Virus aufgetreten.einschließlich Infliximab-Produkten, die chronische Träger dieses Virus sind .
In klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans, Plaque-Psoriasis, und Psoriasis-Arthritis, Erhöhungen der Aminotransferasen wurden beobachtet (ALT häufiger als AST) bei einem größeren Anteil der Patienten, die Infliximab erhalten als bei Kontrollen (Tabelle 1) sowohl wenn Infliximab als Monotherapie verabreicht wurde als auch wenn es in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wurde. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und AST-Erhöhungen entwickelten, asymptomatisch, und die Anomalien nahmen ab oder lösten sich entweder durch Fortsetzung oder Absetzen von Infliximab oder durch Modifikation von Begleitmedikamenten auf.
Tabelle 1. Anteil der Patienten mit erhöhter ALT in klinischen Studien
Anteil der Patienten mit erhöhter ALT | ||||||
> 1 bis <3 x ULN | ≥3 x ULN | ≥5 x ULN | ||||
Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | Placebo | Infliximab | |
Rheumatoide Arthritisa | 24% | 34% | 3% | 4% | <1% | <1% |
Morbus Crohnb | 34% | 39% | 4% | 5% | 0% | 2% |
Colitis ulcerosac | 12% | 17% | 1% | 2% | <1% | <1% |
Spondylitis ankylosansd | 15% | 51% | 0% | 10% | 0% | 4% |
Psoriasis-Arthritise | 16% | 50% | 0% | 7% | 0% | 2% |
Plaque-Psoriasisf | 24% | 49% | <1% | 8% | 0% | 3% |
a Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten. Das mediane Follow-up betrug 58 Wochen. b Placebo-Patienten in den 2 Phase-3-Studien an Morbus Crohn erhielten zu Studienbeginn eine Anfangsdosis von 5 mg / kg Infliximab und waren in der Erhaltungsphase unter Placebo. Patienten, die in die Placebo-Erhaltungsgruppe randomisiert und später auf Infliximab übergegangen wurden, werden in die ALT-Analyse in die Infliximab-Gruppe aufgenommen. c Das mediane Follow-up betrug 54 Wochen. Das mediane Follow-up betrug 30 Wochen. Insbesondere betrug die mediane Follow-up-Dauer 30 Wochen für Placebo und 31 Wochen für Infliximab. d Das mediane Follow-up betrug 24 Wochen für die Placebogruppe und 102 Wochen für die Infliximab-Gruppe. e Das mediane Follow-up betrug 39 Wochen für die Infliximab-Gruppe und 18 Wochen für die Placebo-Gruppe. f ALT-Werte werden in 2 Phase-3-Psoriasis-Studien mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 50 Wochen für Infliximab und 16 Wochen für erhalten Placebo. |
Nebenwirkungen in Psoriasis-Studien
Während des placebokontrollierten Teils über die 3 klinischen Studien bis Woche 16, der Anteil der Patienten, bei denen mindestens 1 schwerwiegende Nebenwirkung auftrat (SAE; definiert als zum Tod führen, lebensbedrohlich, erfordert Krankenhausaufenthalt, oder anhaltende oder signifikante Behinderung / Unfähigkeit) war 0,5% in der 3 mg / kg Infliximab-Gruppe, 1,9% in der Placebogruppe, und 1,6% in der 5 mg / kg Infliximab-Gruppe.
Unter den Patienten in den 2 Phase-3-Studien, 12,4% der Patienten, die alle 8 Wochen bis 1 Jahr der Erhaltungsbehandlung Infliximab 5 mg / kg erhielten, hatten in Studie I mindestens 1 SAE. In Studie II, 4,1% und 4,7% der Patienten, die alle 8 Wochen Infliximab 3 mg / kg und 5 mg / kg erhielten, beziehungsweise, während eines Jahres der Erhaltungstherapie erlebte mindestens 1 SAE .
Ein Todesfall aufgrund einer bakteriellen Sepsis trat 25 Tage nach der zweiten Infusion von 5 mg / kg Infliximab auf. Schwerwiegende Infektionen waren Sepsis und Abszesse. In Studie I traten bei 2,7% der Patienten, die alle 8 Wochen bis zu einem Jahr Erhaltungsbehandlung Infliximab 5 mg / kg erhielten, mindestens 1 schwere Infektion auf. In Studie II traten bei 1,0% und 1,3% der Patienten, die Infliximab 3 mg / kg bzw. 5 mg / kg erhielten, während eines Behandlungsjahres mindestens eine schwere Infektion auf. Die häufigste schwerwiegende Infektion (die einen Krankenhausaufenthalt erfordert) war Abszess (Haut, Hals und Perirektal), über den 5 (0,7%) Patienten in der Infliximab-Gruppe mit 5 mg / kg berichteten. Es wurden zwei aktive Fälle von Tuberkulose gemeldet: 6 Wochen und 34 Wochen nach Beginn von Infliximab.
In dem placebokontrollierten Teil der Psoriasis-Studien wurde bei 7 von 1123 Patienten, die Infliximab in einer beliebigen Dosis erhielten, mindestens ein NMSC diagnostiziert, verglichen mit 0 von 334 Patienten, die Placebo erhielten.
In den Psoriasis-Studien traten bei 1% (15/1373) der Patienten Serumkrankheiten oder eine Kombination aus Arthralgie und / oder Myalgie mit Fieber und / oder Hautausschlag auf, normalerweise zu Beginn des Behandlungsverlaufs. Von diesen Patienten erforderten 6 einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Fieber, schwerer Myalgie, Arthralgie, geschwollenen Gelenken und Unbeweglichkeit.
Andere unerwünschte Reaktionen
Sicherheitsdaten sind von 4779 erwachsenen Patienten verfügbar, die mit Infliximab behandelt wurden, darunter 1304 mit rheumatoider Arthritis, 1106 mit Morbus Crohn, 484 mit Colitis ulcerosa, 202 mit Spondylitis ankylosans, 293 mit Psoriasis-Arthritis, 1373 mit Plaque-Psoriasis und 17 mit anderen Erkrankungen. (Informationen zu anderen Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Tabelle 2. Nebenwirkungen, die bei 5% oder mehr der Patienten auftreten, die 4 oder mehr Infusionen wegen rheumatoider Arthritis erhalten
Placebo | Infliximab | |
(n = 350) | (n = 1129) | |
Durchschnittliche Wochen der Nachsorge | 59 | 66 |
Gastrointestinal | ||
Übelkeit | 20% | 21% |
Bauchschmerzen | 8% | 12% |
Durchfall | 12% | 12% |
Dyspepsie | 7% | 10% |
Atemwege | ||
Infektion der oberen Atemwege | 25% | 32% |
Sinusitis | 8% | 14% |
Pharyngitis | 8% | 12% |
Husten | 8% | 12% |
Bronchitis | 9% | 10% |
Haut- und Gliedmaßenstörungen | ||
Hautausschlag | 5% | 10% |
Pruritus | 2% | 7% |
Körper als allgemeine Störung | ||
Müdigkeit | 7% | 9% |
Schmerz | 7% | 8% |
Störungen des Widerstandsmechanismus | ||
Fieber | 4% | 7% |
Moniliasis | 3% | 5% |
Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems | ||
Kopfschmerzen | 14% | 18% |
Störungen des Bewegungsapparates | ||
Arthralgie | 7% | 8% |
Störungen des Harnsystems | ||
Harnwegsinfektion | 6% | 8% |
Herz-Kreislauf-Erkrankungen, allgemein | ||
Hypertonie | 5% | 7% |
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Infliximab beobachtet wurden, waren Infektionen . Andere schwerwiegende, medizinisch relevante Nebenwirkungen ≥ 0,2% oder klinisch signifikante Nebenwirkungen nach Körpersystem waren wie folgt:
- Körper als Ganzes: allergische Reaktion, Ödem
- Blut: Panzytopenie
- Herz-Kreislauf: Hypotonie
- Gastrointestinal: Verstopfung, Darmverschluss
- Zentral und peripher Nervös: Schwindel
- Herzfrequenz und Rhythmus: Bradykardie
- Leber und Galle: Hepatitis
- Stoffwechsel und Ernährung: Dehydration
- Thrombozyten, Blutungen und Gerinnsel: Thrombozytopenie
- Neoplasmen: Lymphom
- Rote Blutkörperchen: Anämie, hämolytische Anämie
- Widerstandsmechanismus: Cellulitis, Sepsis, Serumkrankheit, Sarkoidose
- Atemwege: Infektion der unteren Atemwege (einschließlich Lungenentzündung), Pleuritis, Lungenödem
- Haut und Gliedmaßen: vermehrtes Schwitzen
- Gefäß (extracardiac): Thrombophlebitis
- Weiße Zelle und Reticuloendothelial: Leukopenie, Lymphadenopathie
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Pädiatrische Morbus Crohn
Bei den pädiatrischen Patienten, die Infliximab erhielten, wurden einige Unterschiede in den Nebenwirkungen festgestellt, verglichen mit denen, die bei Erwachsenen mit Morbus Crohn beobachtet wurden. Diese Unterschiede werden in den folgenden Absätzen erörtert.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger bei 103 randomisierten pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn berichtet, denen 54 Wochen lang 5 mg / kg Infliximab verabreicht wurden, als bei 385 erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn, die ein ähnliches Behandlungsschema erhielten: Anämie (11%) Leukopenie (9%) Spülen (9%) Virusinfektion (8%) Neutropenie (7%) Knochenbruch (7%) bakterielle Infektion (6%) und allergische Reaktion der Atemwege (6%).
Infektionen wurden bei 56% der randomisierten pädiatrischen Patienten in Study Peds Crohn und bei 50% der erwachsenen Patienten in Study Crohns I berichtet. In Study Peds Crohns, Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die alle 8 Wochen erhielten, als bei allen 12-wöchigen Infusionen (74% und 38%, beziehungsweise) während schwerwiegende Infektionen für 3 Patienten alle 8 Wochen und 4 Patienten in der 12-wöchigen Erhaltungsbehandlungsgruppe gemeldet wurden. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis, und die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Infektion war Abszess. Eine Lungenentzündung wurde bei 3 Patienten berichtet (2 in jeder 8-wöchigen und 1 in jeder 12-wöchigen Erhaltungsbehandlungsgruppe). Herpes zoster wurde für 2 Patienten in jeder 8-wöchigen Erhaltungsbehandlungsgruppe berichtet.
In Study Peds Crohns traten bei 18% der randomisierten Patienten 1 oder mehr Infusionsreaktionen auf, ohne dass ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen erkennbar war. Von den 112 Patienten in Study Peds Crohn gab es keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen und 2 Patienten hatten nicht schwerwiegende anaphylaktoide Reaktionen.
In Study Peds Crohn's, in denen alle Patienten stabile Dosen von 6 MP, AZA oder MTX erhielten, ausgenommen nicht schlüssige Proben, hatten 3 von 24 Patienten Antikörper gegen Infliximab. Obwohl 105 Patienten auf Antikörper gegen Infliximab getestet wurden, wurden 81 Patienten als nicht schlüssig eingestuft, da sie aufgrund einer Testinterferenz durch das Vorhandensein von Infliximab in der Probe nicht als negativ eingestuft werden konnten.
Erhöhungen der ALT bis zum Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) wurden bei 18% der pädiatrischen Patienten in klinischen Studien zur Morbus Crohn beobachtet; 4% hatten ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN und 1% hatten Erhöhungen ≥ 5 x ULN. (Die mediane Nachsorge betrug 53 Wochen.)
Postmarketing-Erfahrung
Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Infliximab-Produkten bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die folgenden Nebenwirkungen, von denen einige tödlich verlaufen, wurden bei der Anwendung von Infliximab-Produkten nach der Zulassung gemeldet: Neutropenie, Agranulozytose (einschließlich exponierter Säuglinge) in der Gebärmutter zu Infliximab) interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich Lungenfibrose / interstitieller Pneumonitis und schnell fortschreitender Krankheit) idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Perikarderguss, systemische und kutane Vaskulitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, periphere demyelinisierende Störungen (wie das Guillain-Barré-Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, und multifokale motorische Neuropathie) Neueinsatz und Verschlechterung der Psoriasis (alle Subtypen einschließlich Pustel, hauptsächlich palmoplantar) transversale Myelitis, und Neuropathien (Zusätzliche neurologische Reaktionen wurden ebenfalls beobachtet) , akutes Leberversagen, Gelbsucht, Hepatitis, und Cholestasis , schwere Infektionen , bösartige Erkrankungen, einschließlich Melanom, Merkelzellkarzinom, und Durchbruchinfektion von Gebärmutterhalskrebs und Impfstoff einschließlich Rindertuberkulose (verbreitete BCG-Infektion) nach Impfung bei einem exponierten Säugling in der Gebärmutter zu Infliximab .
Infusionsbedingte Reaktionen
Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich Kehlkopf- / Haryngealödem und schwerem Bronchospasmus, sowie Anfälle mit der Verabreichung von Infliximab-Produkten in Verbindung gebracht.
Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurden in Verbindung mit Infliximab-Produkten während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion gemeldet. Zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardischämie / -infarkt (etwas tödlich) und Arrhythmien, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten, wurden ebenfalls berichtet .
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen bei Kindern berichtet: Infektionen (einige tödlich), einschließlich opportunistischer Infektionen und Tuberkulose, Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Schwerwiegende Nebenwirkungen in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Infliximab-Produkten in der pädiatrischen Bevölkerung waren ebenfalls bösartige Erkrankungen, einschließlich hepatosplenischer T-Zell-Lymphome, vorübergehende Leberenzymanomalien, Lupus-ähnliche Syndrome und die Entwicklung von Autoantikörpern.
Einzeldosen bis zu 20 mg / kg Infliximab wurden ohne direkte toxische Wirkung verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen oder Wirkungen zu überwachen und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Wirkmechanismus
Infliximab-Produkte neutralisieren die biologische Aktivität von TNF & agr; durch Bindung mit hoher Affinität an die löslichen und transmembranförmigen Formen von TNF & agr; und hemmen die Bindung von TNF & agr; an seine Rezeptoren. Infliximab-Produkte neutralisieren TNFβ (Lymphootoxin-α) nicht, ein verwandtes Zytokin, das dieselben Rezeptoren wie TNFα verwendet. Zu den biologischen Aktivitäten, die TNFα zugeschrieben werden, gehören: Induktion proinflammatorischer Zytokine wie Interleukine (IL) 1 und 6, Verbesserung der Leukozytenmigration durch Erhöhung der Durchlässigkeit der Endothelschicht und Expression von Adhäsionsmolekülen durch Endothelzellen und Leukozyten, Aktivierung der Funktionsaktivität von Neutrophil und Eosinophil, Induktion von Akutphasenreaktanten und anderen Leberproteinen, sowie Gewebeabbau-Enzyme, die von Synoviozyten und / oder Chondrozyten produziert werden. Zellen, die Transmembran TNFα exprimieren, das durch Infliximab-Produkte gebunden ist, können lysiert werden in vitro oder in vivo Infliximab-Produkte hemmen die funktionelle Aktivität von TNFα in einer Vielzahl von Produkten. in vitro Bioassays unter Verwendung menschlicher Fibroblasten, Endothelzellen, Neutrophile, B- und T-Lymphozyten und Epithelzellen. Die Beziehung dieser biologischen Reaktionsmarker zu den Mechanismen, mit denen Infliximab-Produkte ihre klinischen Wirkungen ausüben, ist unbekannt. Anti-TNFα-Antikörper reduzieren die Krankheitsaktivität im Tamarin-Colitis-Modell auf Baumwollspitze und verringern Synovitis und Gelenkerosionen in einem murinen Modell kollageninduzierter Arthritis. Infliximab-Produkte verhindern Krankheiten bei transgenen Mäusen, die infolge der konstitutiven Expression von menschlichem TNF & agr; eine Polyarthritis entwickeln und bei Verabreichung nach Ausbruch der Krankheit erodierte Gelenke heilen lassen.
Pharmakodynamik
Erhöhte TNFα-Konzentrationen wurden in betroffenen Geweben und Flüssigkeiten von Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gefunden. Bei rheumatoider Arthritis, Die Behandlung mit Infliximab-Produkten verringerte die Infiltration von Entzündungszellen in entzündete Bereiche des Gelenks sowie die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion vermitteln (E-Selectin, interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und Gefäßzelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) Chemoattraktion (Chemotaktisches IL-8- und Monozytenprotein (MCP-1) und Gewebeabbau (Matrixmetalloproteinase (MMP) 1 und 3). Bei Morbus Crohn reduzierte die Behandlung mit Infliximab-Produkten die Infiltration von Entzündungszellen und die TNFα-Produktion in entzündeten Bereichen des Darms und verringerte den Anteil mononukleärer Zellen aus der Lamina propria, die TNFα und Interferon exprimieren können. Nach der Behandlung mit Infliximab-Produkten zeigten Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn im Vergleich zum Ausgangswert verringerte IL-6- und C-reaktives Protein (CRP) im Serum. Periphere Blutlymphozyten von mit Infliximab-Produkten behandelten Patienten zeigten keine signifikante Abnahme der Anzahl oder der proliferativen Reaktionen auf in vitro mitogene Stimulation im Vergleich zu Zellen von unbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-Arthritis führte die Behandlung mit Infliximab-Produkten zu einer Verringerung der Anzahl von T-Zellen und Blutgefäßen in den Synovium- und Psoriasis-Hautläsionen sowie zu einer Verringerung der Makrophagen im Synovium. Bei Plaque-Psoriasis kann die Behandlung mit Infliximab-Produkten die epidermale Dicke und Infiltration von Entzündungszellen verringern. Die Beziehung zwischen diesen pharmakodynamischen Aktivitäten und den Mechanismen, mit denen Infliximab-Produkte ihre klinischen Wirkungen ausüben, ist unbekannt.
Pharmakokinetik
Bei Erwachsenen zeigten einzelne intravenöse (IV) Infusionen von 3 mg / kg bis 20 mg / kg Infliximab eine lineare Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und der maximalen Serumkonzentration. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand war dosisunabhängig und zeigte an, dass Infliximab hauptsächlich im Gefäßkompartiment verteilt war. Pharmakokinetische Ergebnisse für Einzeldosen von 3 mg / kg bis 10 mg / kg bei rheumatoider Arthritis, 5 mg / kg bei Morbus Crohn und 3 mg / kg bis 5 mg / kg bei Plaque-Psoriasis zeigen, dass die mittlere terminale Halbwertszeit von Infliximab beträgt 7,7 bis 9,5 Tage.
Nach einer Anfangsdosis von Infliximab führten wiederholte Infusionen nach 2 und 6 Wochen nach jeder Behandlung zu vorhersehbaren Konzentrations-Zeit-Profilen. Bei fortgesetzter wiederholter Behandlung mit 3 mg / kg oder 10 mg / kg im Abstand von 4 oder 8 Wochen trat keine systemische Akkumulation von Infliximab auf. Die Entwicklung von Antikörpern gegen Infliximab erhöhte die Infliximab-Clearance. 8 Wochen nach einer Erhaltungsdosis von 3 bis 10 mg / kg Infliximab lagen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen zwischen ungefähr 0,5 und 6 µg / ml; Infliximab-Konzentrationen waren jedoch bei Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Infliximab wurden, nicht nachweisbar (<0,1 µg / ml). In Patientenuntergruppen, die nach Alter, Gewicht oder Geschlecht definiert sind, wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob es Unterschiede in der Clearance oder im Verteilungsvolumen bei Patienten mit ausgeprägter Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion gibt.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Infliximab (einschließlich Spitzen- und Talspiegel und terminaler Halbwertszeit) waren bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) und erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn nach Verabreichung von 5 mg / kg Infliximab ähnlich.
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei Kindern mit JRA mit einem Körpergewicht von bis zu 35 kg, die 6 mg / kg Infliximab erhielten, und bei Kindern mit JRA mit einem Körpergewicht von mehr als 35 kg bis zum Körpergewicht des Erwachsenen 3 mg / kg Infliximab erhielten, die stationäre Fläche unter der Konzentrationskurve (AUCss) war ähnlich wie bei Erwachsenen, die 3 mg / kg Infliximab erhielten.
Klinische Studien
Morbus Crohn
Aktive Morbus Crohn
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 653 Patienten mit mittelschwerer bis schwer aktiver Morbus Crohn (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 und ≤ 400) mit bewertet ein unzureichendes Ansprechen auf frühere konventionelle Therapien. Gleichzeitig waren stabile Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und / oder Immunmodulationsmitteln zulässig, und 92% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Medikamente.
In der Einzeldosisstudie mit 108 Patienten erreichten 16% (4/25) der Placebo-Patienten in Woche 4 ein klinisches Ansprechen (Rückgang der CDAI ≥ 70 Punkte) vs. 81% (22/27) der Patienten, die 5 mg / kg Infliximab erhielten (p <0,001, zweiseitiger Fisher's Exact-Test). Zusätzlich erreichten 4% (1/25) der Placebo-Patienten und 48% (13/27) der Patienten, die 5 mg / kg Infliximab erhielten, in Woche 4 eine klinische Remission (CDAI <150).
In einer Mehrfachdosis-Studie (Akzent I (Studiere Crohns I) 545 Patienten erhielten in Woche 0 5 mg / kg und wurden dann in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert; Die Placebo-Erhaltungsgruppe erhielt in den Wochen 2 und 6 Placebo, und dann alle 8 Wochen; Die 5 mg / kg Erhaltungsgruppe erhielt in den Wochen 2 und 6 5 mg / kg, und dann alle 8 Wochen; und die 10 mg / kg Erhaltungsgruppe erhielt 5 mg / kg in den Wochen 2 und 6, und dann 10 mg / kg alle 8 Wochen. Patienten, die in Woche 2 angesprochen wurden, wurden randomisiert und getrennt von Patienten analysiert, die in Woche 2 nicht angesprochen wurden. Kortikosteroidverjüngung war nach Woche 6 zulässig.
In Woche 2 sprachen 57% (311/545) der Patienten klinisch an. In Woche 30 erreichte ein signifikant größerer Anteil dieser Patienten in den Erhaltungsgruppen 5 mg / kg und 10 mg / kg eine klinische Remission im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe (Tabelle 3).
Zusätzlich befand sich ein signifikant größerer Anteil der Patienten in den Erhaltungsgruppen 5 mg / kg und 10 mg / kg Infliximab in klinischer Remission und konnte die Anwendung von Kortikosteroid im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe in Woche 54 abbrechen (Tabelle 3).
Tabelle 3. Klinische Remission und Steroidentzug
Einzelne 5 mg / kg Dosisa | Drei-Dosen-Induktionb | ||
Placebo-Wartung | Infliximab Wartung q 8 Wochen | ||
5 mg / kg | 10 mg / kg | ||
Woche 30 | 25/102 | 41/104 | 48/105 |
Klinische Remission | 25% | 39% | 46% |
P-Wertc | 0,022 | 0,001 | |
Woche 54 | |||
Patienten in Remission, die das verwendete Kortikosteroid absetzen können | 6/54 11% |
14/56 25% |
18/53 34% |
P-Wertc | 0,059 | 0,005 | |
a Infliximab in Woche 0 b Infliximab 5 mg / kg in den Wochen 0, 2 und 6 verabreicht c P-Werte stellen paarweise Vergleiche mit Placebo dar d Von denen, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhalten |
Patienten in den Infliximab-Erhaltungsgruppen (5 mg / kg und 10 mg / kg) hatten eine längere Zeit bis zum Verlust des Ansprechens als Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe (Abbildung 1). In den Wochen 30 und 54, Eine signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert wurde bei den mit 5 mg / kg und 10 mg / kg Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Placebogruppe im Fragebogen zur krankheitsspezifischen entzündlichen Darmerkrankung beobachtet (IBDQ) insbesondere der Darm und die systemischen Komponenten, und in der Zusammenfassung der physischen Komponenten des allgemeinen Fragebogens zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität SF-36.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung des Anteils der Patienten, die bis Woche 54 nicht das Ansprechen verloren hatten
In einer Untergruppe von 78 Patienten mit Schleimhautgeschwüren zu Studienbeginn, die an einer endoskopischen Substudie teilnahmen, hatten 13 von 43 Patienten in der Infliximab-Erhaltungsgruppe einen endoskopischen Nachweis der Schleimhautheilung im Vergleich zu 1 von 28 Patienten in der Placebo-Gruppe in Woche 10. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die in Woche 10 eine Schleimhautheilung zeigten, zeigten 9 von 12 Patienten in Woche 54 auch eine Schleimhautheilung.
Patienten, die eine Reaktion erreichten und anschließend das Ansprechen verloren, konnten Infliximab episodisch in einer Dosis erhalten, die 5 mg / kg höher war als die Dosis, auf die sie randomisiert wurden. Die Mehrheit dieser Patienten reagierte auf die höhere Dosis. Unter den Patienten, die in Woche 2 nicht angesprochen wurden, sprachen 59% (92/157) der Infliximab-Erhaltungspatienten bis Woche 14 an, verglichen mit 51% (39/77) der Placebo-Erhaltungspatienten. Bei Patienten, die bis Woche 14 nicht ansprachen, führte eine zusätzliche Therapie nicht zu signifikant mehr Reaktionen .
Morbus Crohn fistulieren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit fistulierendem Morbus Crohn mit Fisteln mit einer Dauer von mindestens 3 Monaten bewertet. Die gleichzeitige Anwendung stabiler Dosen von Kortikosteroiden, 5-Aminosalicylaten, Antibiotika, MTX, 6-Mercaptopurin (6-MP) und / oder Azathioprin (AZA) war zulässig.
In der ersten Studie erhielten 94 Patienten in den Wochen 0, 2 und 6 3 Dosen Placebo oder Infliximab. Die Fistelreaktion (≥ 50% Verringerung der Anzahl der enterokutanen Fisteln, die bei leichter Kompression bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Besuchen ohne Erhöhung der Medikamente oder Operationen bei Morbus Crohn abfließen) wurde bei 68% (21/31) der Patienten in den 5 mg / kg beobachtet Infliximab-Gruppe (P= 0,002) und 56% (18/32) der Patienten in der 10 mg / kg Infliximab-Gruppe (P = 0,021) vs. 26% (8/31) der Patienten im Placebo-Arm. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion und die mittlere Ansprechdauer bei mit Infliximab behandelten Patienten betrugen 2 bzw. 12 Wochen. Die Schließung aller Fisteln wurde bei 52% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der mit Placebo behandelten Patienten erreicht (P<0,001).
In der zweiten Studie (ACCENT II (Studie Crohns II)) mussten eingeschriebene Patienten mindestens 1 entwässernde enterokutane (perianale, abdominale) Fistel haben. Alle Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 5 mg / kg Infliximab. Die Patienten wurden in Woche 14 zu Placebo oder 5 mg / kg Infliximab-Erhaltung randomisiert. Die Patienten erhielten in Woche 14 und dann alle 8 Wochen bis Woche 46 Erhaltungsdosen. Patienten, die in beiden Wochen 10 und 14 eine Fistelreaktion hatten (die Fistelreaktion wurde genauso definiert wie in der ersten Studie), wurden getrennt von Patienten, die nicht angesprochen wurden, randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum Verlust des Ansprechens bei Patienten, die eine Fistelreaktion hatten.
Unter den randomisierten Patienten (273 der 296 ursprünglich eingeschriebenen) hatten 87% perianale Fisteln und 14% Bauchfisteln. Acht Prozent hatten auch rektovaginale Fisteln. Mehr als 90% der Patienten hatten zuvor eine immunsuppressive und antibiotische Therapie erhalten.
In Woche 14 waren 65% (177/273) der Patienten in Fistelreaktion. Patienten, die randomisiert auf die Infliximab-Erhaltung randomisiert wurden, hatten im Vergleich zur Placebo-Erhaltungsgruppe eine längere Zeit bis zum Verlust der Fistelreaktion (Abbildung 2). In Woche 54 hatten 38% (33/87) der mit Infliximab behandelten Patienten keine abfließenden Fisteln im Vergleich zu 22% (20/90) der mit Placebo behandelten Patienten (P= 0,02). Im Vergleich zur Placebo-Erhaltung hatten Patienten unter Infliximab-Erhaltung einen Trend zu weniger Krankenhausaufenthalten.
Abbildung 2: Lebensabschnittschätzungen des Anteils der Patienten, die bis Woche 54 kein Fistelreaktion verloren hatten
Patienten, die eine Fistelreaktion erreichten und anschließend das Ansprechen verloren, konnten eine Infliximab-Erhaltungstherapie in einer Dosis erhalten, die 5 mg / kg höher war als die Dosis, auf die sie randomisiert wurden. Von den Placebo-Erhaltungspatienten sprachen 66% (25/38) auf 5 mg / kg Infliximab an, und 57% (12/21) der Infliximab-Erhaltungspatienten sprachen auf 10 mg / kg an.
Es war unwahrscheinlich, dass Patienten, die bis Woche 14 keine Reaktion erreicht hatten, auf zusätzliche Dosen von Infliximab ansprachen.
Ähnliche Anteile der Patienten in beiden Gruppen entwickelten neue Fisteln (insgesamt 17%) und ähnliche Zahlen entwickelten Abszesse (insgesamt 15%).
Pädiatrische Morbus Crohn
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurde in einer randomisierten, offenen Studie (Studie Peds Crohn) an 112 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mäßig bis schwer aktiver Morbus Crohn und einer unzureichenden Reaktion auf herkömmliche Therapien bewertet. Das Durchschnittsalter betrug 13 Jahre und der mittlere pädiatrische Morbus Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI) betrug 40 Jahre (auf einer Skala von 0 bis 100). Alle Patienten mussten eine stabile Dosis von 6 MP, AZA oder MTX erhalten. 35% erhielten zu Studienbeginn auch Kortikosteroide.
Alle Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Induktionsdosierung von 5 mg / kg Infliximab. In Woche 10 wurden 103 Patienten randomisiert auf ein Erhaltungsschema von 5 mg / kg Infliximab randomisiert, das entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen verabreicht wurde.
In Woche 10 sprachen 88% der Patienten klinisch an (definiert als Abnahme des PCDAI-Scores von ≥ 15 Punkten gegenüber dem Ausgangswert und des gesamten PCDAI-Scores von ≤ 30 Punkten), und 59% befanden sich in klinischer Remission (definiert als PCDAI-Score von ≤ 10 Punkte).
Der Anteil der pädiatrischen Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen erreichten, war im Vergleich zum Anteil der Erwachsenen, die in Studie Crohns I ein klinisches Ansprechen erreichten, günstig. Die Studiendefinition des klinischen Ansprechens in Studie Peds Crohn basierte auf dem PCDAI-Score, in der Erwägung, dass der CDAI-Score in der Erwachsenenstudie Crohns I .. verwendet wurde
Sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54 war der Anteil der Patienten an klinischem Ansprechen in jeder 8-wöchigen Behandlungsgruppe höher als in jeder 12-wöchigen Behandlungsgruppe (73% vs. 47% in Woche 30 und 64% vs. 33% in Woche 54). Sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54 war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in jeder 8-wöchigen Behandlungsgruppe höher als in jeder 12-wöchigen Behandlungsgruppe (60% vs. 35% in Woche 30 und 56% vs. 24% in Woche 54) (Tabelle 4).
Bei Patienten in Studie Peds Crohn, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, betrug der Anteil der Patienten, die in der Woche 30 Kortikosteroide während der Remission absetzen konnten, 46% für jede 8-wöchige Erhaltungsgruppe und 33% für jede 12-wöchige Erhaltungsgruppe. In Woche 54 betrug der Anteil der Patienten, die in Remission Kortikosteroide absetzen konnten, 46% pro 8-wöchiger Erhaltungsgruppe und 17% pro 12-wöchiger Erhaltungsgruppe.
Tabelle 4. Reaktion und Remission in Studie Peds Crohns
5 mg / kg Infliximab | ||
Alle 8 Wochen | Alle 12 Wochen | |
Behandlungsgruppe | Behandlungsgruppe | |
Patienten randomisiert | 52 | 51 |
Klinisches Ansprechena | ||
Woche 30 | 73%d | 47% |
Woche 54 | 64%d | 33% |
Klinische Remissionb | ||
Woche 30 | 60%c | 35% |
Woche 54 | 56%d | 24% |
a Definiert als Abnahme des PCDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 15 Punkten und eines Gesamtscores von ≤ 30 Punkten. b Definiert als PCDAI-Score von ≤ 10 Punkten. c P-Wert <0,05 d P-Wert <0,01 |
Ulzerative Kolitis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 728 Patienten mit mäßig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score) bewertet5 6 bis 12 (vom möglichen Bereich von 0 bis 12), Endoskopie-Teilnehmer ≥2) mit unzureichender Reaktion auf herkömmliche orale Therapien (Studien UC I und UC II). Die gleichzeitige Behandlung mit stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und / oder Immunmodulationsmitteln war zulässig. Kortikosteroidverjüngung war nach Woche 8 zulässig. Die Patienten wurden in Woche 0 randomisiert, um eines der beiden Placebo zu erhalten, 5 mg / kg Infliximab oder 10 mg / kg Infliximab in den Wochen 0, 2, 6, und danach alle 8 Wochen bis Woche 46 in Studie UC I, und in den Wochen 0, 2, 6, und danach alle 8 Wochen bis Woche 22 in Studie UC II. In Studie UC II, Die Patienten durften nach Ermessen des Prüfers die Blindtherapie bis Woche 46 fortsetzen.
Patienten in Studie UC I hatten nicht angesprochen oder waren gegenüber oralen Kortikosteroiden, 6 MP oder AZA intolerant. Patienten in Studie UC II hatten nicht reagiert oder waren gegenüber den oben genannten Behandlungen und / oder Aminosalicylaten nicht intolerant. Ähnliche Anteile der Patienten in den Studien UC I und UC II erhielten zu Studienbeginn Kortikosteroide (61% bzw. 51%), 6-MP / AZA (49% und 43%) und Aminosalicylate (70% bzw. 75%). Mehr Patienten in Studie UC II als UC I nahmen ausschließlich Aminosalicylate für UC ein (26% vs. 11%). Das klinische Ansprechen wurde als eine Abnahme des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 30% und ≥ 3 Punkte definiert, begleitet von einer Abnahme des rektalen Blutungsabonnenten um ≥ 1 oder einem rektalen Blutungsabonnement von 0 oder 1.
Klinisches Ansprechen, klinische Remission und Schleimhautheilung
Sowohl in der Studie UC I als auch in der Studie UC II erreichten höhere Prozentsätze der Patienten in beiden Infliximab-Gruppen ein klinisches Ansprechen, eine klinische Remission und eine Schleimhautheilung als in der Placebogruppe. Jeder dieser Effekte blieb bis zum Ende jeder Studie erhalten (Woche 54 in Studie UC I und Woche 30 in Studie UC II). Darüber hinaus zeigte ein größerer Anteil der Patienten in Infliximab-Gruppen ein anhaltendes Ansprechen und eine anhaltende Remission als in den Placebo-Gruppen (Tabelle 5).
Von den Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, befanden sich größere Anteile der Patienten in den Infliximab-Behandlungsgruppen in klinischer Remission und konnten in Woche 30 Kortikosteroide absetzen, verglichen mit den Patienten in den Placebo-Behandlungsgruppen (22% in Infliximab-Behandlungsgruppen vs. 10% in der Placebo-Gruppe in Studie UC I; 23% in Infliximab-Behandlungsgruppen vs. 3% in der Placebogruppe in Studie UC II). In Studie UC I wurde dieser Effekt bis Woche 54 beibehalten (21% in Infliximab-Behandlungsgruppen vs. 9% in der Placebogruppe). Die mit Infliximab assoziierte Reaktion war im Allgemeinen in den Dosisgruppen 5 mg / kg und 10 mg / kg ähnlich.
Tabelle 5. Reaktion, Remission und Schleimhautheilung in Colitis-Studien zu ulcerosa
Studie UC I | Studie UC II | |||||
Placebo | 5 mg / kg Infliximab | 10 mg / kg Infliximab | Placebo | 5 mg / kg Infliximab | 10 mg / kg Infliximab | |
Patienten randomisiert | 121 | 121 | 122 | 123 | 121 | 120 |
Klinisches Ansprechena, d | ||||||
Woche 8 | 37% | 69% * | 62% * | 29% | 65% * | 69% * |
Woche 30 | 30% | 52% * | 51% ** | 26% | 47% * | 60% * |
Woche 54 | 20% | 45% * | 44% * | NA | NA | NA |
Anhaltende Reaktiond | ||||||
(Klinische Reaktion in den Wochen 8 und 30) | 23% | 49% * | 46% * | 15% | 41% * | 53% * |
(Klinische Reaktion in den Wochen 8, 30 und 54) | 14% | 39% * | 37% * | NA | NA | NA |
Klinische Remissionb, d | ||||||
Woche 8 | 15% | 39% * | 32% ** | 6% | 34% * | 28% * |
Woche 30 | 16% | 34% ** | 37% * | 11% | 26% ** | 36% * |
Woche 54 | 17% | 35% ** | 34% ** | NA | NA | NA |
Anhaltende Reaktiond | ||||||
(Klinische Reaktion in den Wochen 8 und 30) | 8% | 23% ** | 26% * | 2% | 15% * | 23% * |
(Klinische Reaktion in den Wochen 8, 30 und 54) | 7% | 20% ** | 20% ** | NA | NA | NA |
Schleimhautheilungc, d | ||||||
Woche 8 | 34% | 62% * | 59% * | 31% | 60% * | 62% * |
Woche 30 | 25% | 50% * | 49% * | 30% | 46% ** | 57% * |
Woche 54 | 18% | 45% * | 47% * | NA | NA | NA |
* P <0,001, ** P <0,01 a Definiert als Abnahme des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 30% und ≥ 3 Punkte, begleitet von einer Abnahme des rektalen Blutungsabonnenten um ≥ 1 oder einem rektalen Blutungsabonnement von 0 oder 1. (Der Mayo-Score besteht aus der Summe von vier Unterstrichen: Stuhlfrequenz, Rektalblutung, globale Beurteilung des Arztes und Endoskopiebefunde.) b Definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, kein einzelner Subscore> 1. c Definiert als 0 oder 1 am Endoskopie-Teilnehmer des Mayo-Scores. d Patienten, bei denen eine verbotene Veränderung der Medikamente, eine Ostomie oder Kolektomie oder eine abgebrochene Studieninfusion aufgrund mangelnder Wirksamkeit vorliegt, werden ab dem Zeitpunkt des Ereignisses als nicht klinisch angesprochen, klinisch remissioniert oder mukosal geheilt angesehen. |
Die Verbesserung mit Infliximab war bis Woche 54 über alle Mayo-Unterabschlüsse hinweg konsistent (Studie UC I in Tabelle 6 gezeigt; Studie UC II bis Woche 30 war ähnlich).
Tabelle 6. Anteil der Patienten in Studie UC I mit Mayo-Unterzählungen, die auf eine inaktive oder milde Erkrankung bis Woche 54 hinweisen
Studie UC I | |||
Infliximab | |||
Placebo | 5 mg / kg | 10 mg / kg | |
(n = 121) | (n = 121) | (n = 122) | |
Stuhlfrequenz | |||
Grundlinie | 17% | 17% | 10% |
Woche 8 | 35% | 60% | 58% |
Woche 30 | 35% | 51% | 53% |
Woche 54 | 31% | 52% | 51% |
Rektale Blutung | |||
Grundlinie | 54% | 40% | 48% |
Woche 8 | 74% | 86% | 80% |
Woche 30 | 65% | 74% | 71% |
Woche 54 | 62% | 69% | 67% |
Globale Bewertung des Arztes | |||
Grundlinie | 4% | 6% | 3% |
Woche 8 | 44% | 74% | 64% |
Woche 30 | 36% | 57% | 55% |
Woche 54 | 26% | 53% | 53% |
Endoskopiebefunde | |||
Grundlinie | 0% | 0% | 0% |
Woche 8 | 34% | 62% | 59% |
Woche 30 | 26% | 51% | 52% |
Woche 54 | 21% | 50% | 51% |
Rheumatoide Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, zentralen Studien bewertet: ATTRACT (Studie RA I) und ASPIRE (Studie RA II). Die gleichzeitige Anwendung stabiler Dosen von Folsäure, oralen Kortikosteroiden (≤ 10 mg / Tag) und / oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) war zulässig.
Studie RA I war eine placebokontrollierte Studie an 428 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit MTX. Die eingeschriebenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren, mittlere Krankheitsdauer von 8,4 Jahren, mittlere geschwollene und zarte Gelenkzahl von 20 bzw. 31, und hatten eine mittlere Dosis von 15 mg / Woche MTX. Die Patienten erhielten entweder Placebo + MTX oder 1 von 4 Dosen / Schedulen Infliximab + MTX: 3 mg / kg oder 10 mg / kg Infliximab durch IV-Infusion in den Wochen 0, 2, und 6 gefolgt von zusätzlichen Infusionen alle 4 oder 8 Wochen in Kombination mit MTX .
Studie RA II war eine placebokontrollierte Studie mit 3 aktiven Behandlungsarmen bei 1004 MTX-naiven Patienten mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis von 3 oder weniger Jahren Dauer. Die eingeschriebenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren mit einer mittleren Krankheitsdauer von 0,6 Jahren, einer mittleren geschwollenen und empfindlichen Gelenkzahl von 19 bzw. 31 Jahren und> 80% der Patienten hatten Gelenkauslöschungen zu Studienbeginn. Bei der Randomisierung erhielten alle Patienten in den Wochen 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen MTX (optimiert auf 20 mg / Woche) und entweder Placebo, 3 mg / kg oder 6 mg / kg Infliximab.
Die Daten zur Verwendung von Infliximab ohne gleichzeitige MTX sind begrenzt .
Klinisches Ansprechen
In Studie RA I führten alle Dosen / Zeitpläne von Infliximab + MTX zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome, gemessen anhand der Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR 20), wobei ein höherer Prozentsatz der Patienten einen ACR 20, 50 und 70 erreichte im Vergleich zu Placebo + MTX (Tabelle 7). Diese Verbesserung wurde in Woche 2 beobachtet und bis Woche 102 aufrechterhalten. Bei allen mit Infliximab + MTX behandelten Patienten wurden im Vergleich zu Placebo + MTX größere Auswirkungen auf jede Komponente des ACR 20 beobachtet (Tabelle 8). Mehr mit Infliximab behandelte Patienten erreichten ein wichtiges klinisches Ansprechen als mit Placebo behandelte Patienten (Tabelle 7).
In Studie RA II führten beide Dosen von Infliximab + MTX nach 54-wöchiger Behandlung zu einem statistisch signifikant höheren Ansprechen bei Anzeichen und Symptomen im Vergleich zu MTX allein, gemessen am Anteil der Patienten, die ACR 20, 50 und 70-Antworten erreichten (Tabelle 7) ). Mehr mit Infliximab behandelte Patienten erreichten ein wichtiges klinisches Ansprechen als mit Placebo behandelte Patienten (Tabelle 7).
Tabelle 7. ACR-Reaktion (Prozent der Patienten)
Antwort | Studie RA I | Studie RA II | ||||||
Infliximab + MTX | Infliximab + MTX | |||||||
3 mg / kg | 10 mg / kg | 3 mg / kg | 6 mg / kg | |||||
Placebo + MTX | q 8 Wochen | q 4 Wochen | q 8 Wochen | q 4 Wochen | Placebo + MTX | q 8 Wochen | q 8 Wochen | |
(n = 88) | (n = 86) | (n = 86) | (n = 87) | (n = 81) | (n = 274) | (n = 351) | (n = 355) | |
ACR 20 | ||||||||
Woche 30 | 20% | 50%a | 50%a | 52%a | 58%a | N / A | N / A | N / A |
Woche 54 |
Dosierungsformen und Stärken
Zur Injektion: 100 mg Fläschchen: 100 mg lyophilisiertes Infliximab-qbtx in einer 15-ml-Durchstechflasche zur Injektion zur intravenösen Anwendung.
Lagerung und Handhabung
Jedes IXIFI 15 ml Fläschchen ist einzeln in einem Karton verpackt.
NDC 0069-0811-01 100 mg Fläschchen
Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab-qbtx für das endgültige Rekonstitutionsvolumen von 10 ml
Lagerung und Stabilität
Bewahren Sie ungeöffnete IXIFI-Fläschchen im Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C auf. Verwenden Sie IXIFI nicht über das auf dem Karton und der Durchstechflasche angegebene Verfallsdatum hinaus. Dieses Produkt enthält kein Konservierungsmittel.
Ungeöffnete IXIFI-Fläschchen dürfen auch für einen einzigen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei Temperaturen bis maximal 30 ° C gelagert werden, jedoch nicht über dem ursprünglichen Ablaufdatum. Das neue Ablaufdatum muss auf den Karton geschrieben sein. Nach dem Entfernen aus dem Kühlhaus kann IXIFI nicht wieder gekühlt gelagert werden.
(Für Lagerbedingungen des rekonstituierten Produkts
Hergestellt von: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Ringaskiddy, Co. Cork, Irland. Überarbeitet: Dezember 2017