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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 29.03.2022
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- Antivirus (ohne HIV) bedeutet
Behandlung von Influenza bei Erwachsenen und Kindern über 3 Jahren;
Influenza-Prävention bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren, bei denen ein hohes Infektionsrisiko mit dem Virus besteht (in großen Gruppen bei geschwächten Patienten);
Grippeprävention bei Kindern über 3 Jahren.
Innerhalbunabhängig vom Essen oder Essen.
Behandlung
Die Einnahme des Arzneimittels muss spätestens 2 Tage nach dem Auftreten der Krankheitssymptome beginnen.
Erwachsene und Jugendliche ≥ 12 Jahre. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 150 mg. Das Medikament wird in einer Dosis von 75 mg (1 Kappen) verschrieben. 75 mg oder 1 Kappen. 30 mg + 1 Kappen. 45 mg) 2 mal täglich 5 Tage nach innen.
Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg oder ≥ 8 Jahren. Kinder, die Kapseln schlucken können, können sich auch mit 75 mg (1 Kappe) behandeln lassen. 75 mg oder 1 Kappen. 30 mg + 1 Kappen. 45 mg) 2 mal täglich für 5 Tage.
Kinder ≥ 3 Jahre. Das empfohlene Dosierungsschema von Oseltamivir in Kapseln von 30 und 45 mg (innerhalb von 5 Tagen): bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 15 kg, Die Dosis beträgt 30 mg 2 mal täglich; > 15–23 kg - 45 mg 2 mal täglich; > 23–40 kg - 60 mg 2 mal täglich.
Prävention
Die Einnahme des Arzneimittels muss spätestens 2 Tage nach Kontakt mit Patienten beginnen.
Erwachsene und Jugendliche ≥ 12 Jahre. Jeweils 75 mg (1 Kappen. 75 mg oder 1 Kappen. 30 mg + 1 Kappen. 45 mg) 1 Mal pro Tag nach dem Kontakt mit dem Patienten nach innen. Während der saisonalen Grippeepidemie - 75 mg 1-mal täglich für 6 Wochen. Die vorbeugende Maßnahme dauert so lange, wie das Medikament eingenommen wird.
Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg oder ≥ 8 Jahren. Kinder, die Kapseln schlucken können, können auch eine vorbeugende Therapie erhalten, indem sie jeweils 75 mg (1 Kappe) einnehmen. 75 mg oder 1 Kappen. 30 mg + 1 Kappen. 45 mg) 1 Mal pro Tag für 10 Tage.
Kinder ≥ 3 Jahre. Empfohlenes Dosierungsschema für Oseltamivir in den Kapseln 30 und 45 mg (innerhalb von 10 Tagen): bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 15 kg, Die Dosis beträgt 30 mg 1 Mal pro Tag; > 15–23 kg - 45 mg 1 Mal pro Tag; > 23–40 kg - 60 mg 1 Mal pro Tag.
Dosierung in besonderen Fällen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Behandlung. Kranke mit Cl-Kreatinin mit einer Dosiskorrektur von mehr als 60 ml / min sind nicht erforderlich. Bei Patienten mit Cl-Kreatinin von 30 bis 60 ml / min, Die Oseltamivir-Dosis sollte 5 Tage lang zweimal täglich auf 30 mg reduziert werden; von 10 bis 30 ml / min, Die Oseltamivir-Dosis sollte 5 Tage lang einmal täglich auf 30 mg reduziert werden; zu Patienten, auf einer ständigen Hämodialyse gelegen, Oseltamivir in der Anfangsdosis von 30 mg kann vor der Dialyse eingenommen werden, wenn Grippesymptome innerhalb von 48 Stunden zwischen den Dialysesitzungen auftraten. Um die Plasmakonzentration auf dem therapeutischen Niveau zu halten, sollte Oseltamivir nach jeder Dialysesitzung 30 mg eingenommen werden. Patienten mit Peritonealdialyse sollten in einer Anfangsdosis von 30 mg vor der Dialyse und dann 30 mg alle 5 Tage eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Oseltamivira bei Patienten mit dem Endstadium von CNN (mit Cl-Kreatinin ≤ 10 ml / min), die sich nicht in der Dialyse befinden, wurde nicht untersucht. In dieser Hinsicht gibt es in dieser Patientengruppe keine Empfehlungen für die Dosierung.
Prävention. Kranke mit Cl-Kreatinin mit einer Dosiskorrektur von mehr als 60 ml / min sind nicht erforderlich. Bei Patienten mit Cl-Kreatinin von 30 bis 60 ml / min sollte die Oseltamivir-Dosis einmal täglich auf 30 mg reduziert werden. Bei Patienten mit Cl-Kreatinin von 10 bis 30 ml / min wird empfohlen, die Oseltamivir-Dosis auf 30 mg pro Tag zu reduzieren. Patienten mit ständiger Hämodialyse können Oseltamivir in der Anfangsdosis von 30 mg vor der Dialyse einnehmen. Um die Plasmakonzentration auf dem therapeutischen Niveau zu halten, sollte Oseltamivir nach jeder nachfolgenden ungeraden Dialysesitzung 30 mg eingenommen werden. Patienten mit Peritonealdialyse sollten in einer Anfangsdosis von 30 mg vor der Dialyse und dann alle 7 Tage mit 30 mg eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Oseltamivira bei Patienten mit dem Endstadium von CNN (mit Cl-Kreatinin ≤ 10 ml / min), die sich nicht in der Dialyse befinden, wurde nicht untersucht. In dieser Hinsicht gibt es in dieser Patientengruppe keine Empfehlungen für die Dosierung.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Korrektur der Dosis bei der Behandlung und Vorbeugung von Influenza bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter bis mäßiger Schwere ist nicht erforderlich. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Oseltamivir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Patienten von Alter und Alter
Eine Korrektur der Dosis zur Vorbeugung oder Behandlung von Influenza ist nicht erforderlich.
Patienten mit geschwächter Immunität (nach Transplantation)
Für die saisonale Grippeprävention bei Patienten mit geschwächter Immunität im Alter von ≥ 3 Jahren - für 12 Wochen ist eine Dosiskorrektur nicht erforderlich.
In Studien zur Behandlung von Influenza bei Erwachsenen / Patienten im Jugendalter waren Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Reaktionen (NR). Die meisten HP traten am 1. oder 2. Behandlungstag auf und gingen 1-2 Tage lang alleine. In Studien zur Influenza-Prävention bei Erwachsenen und Jugendlichen waren Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schmerzen die häufigsten HPs. Bei Kindern war Erbrechen am häufigsten. Die beschriebene HP erforderte in den meisten Fällen nicht die Abschaffung des Arzneimittels.
Behandlung und Prävention von Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen
Tabelle 1 zeigt HP, am häufigsten entstehen (≥1%) bei der Einnahme der empfohlenen Oseltamivir-Dosis in der Forschung zur Prävention und Behandlung von Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen (75 mg 2 mal täglich für 5 Tage — zur Behandlung und 75 mg 1 Zeit pro Tag bis zu 6 Wochen — zur Prävention) und deren Häufigkeit im Vergleich zu Placebo mindestens 1% höher ist. Die Forschung zur Behandlung von Influenza umfasst Erwachsene / Jugendliche ohne begleitende Pathologie und kranke Risikogruppen, t.e. Patienten mit hohem Risiko für Grippekomplikationen (Patienten älterer und seniler Alters, Patienten mit chronischen Herz- oder Atemwegserkrankungen). Im Allgemeinen entsprach das Sicherheitsprofil für gefährdete Patienten diesem bei Erwachsenen / Patienten im Jugendalter ohne begleitende Pathologie.
In Studien zur Influenza-Prävention unterschied sich das Sicherheitsprofil bei Patienten, die die empfohlene Dosis des Arzneimittels erhielten (75 mg einmal täglich bis 6 Wochen), trotz längerer Anwendung des Arzneimittels nicht von dem in Studien zur Influenza-Behandlung Medikament.
Tabelle 1
Prozentsatz der Erwachsenen / Jugendlichen mit HP, die in der Oseltamivir-Gruppe mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in Studien zur Behandlung und Vorbeugung von Influenza-Infektionen auftreten (Unterschied zu Placebo ≥ 1%)
Systemorganische Klasse / HP | Behandlung | Prävention | Frequenzkategorieа | ||
Oseltamivir (75 mg 2 mal / Tag) n = 2647% | Platsebo n = 1977,% | Oseltamivir (75 mg 1 Mal / Tag) n = 1945% | Platsebo n = 1588,% | ||
Von der Seite des LCD | |||||
Übelkeit | 0 | 6 | 8 | 4 | sehr oft |
Erbrechen | 8 | 3 | 2 | 1 | oft |
Von der Seite des Nervensystems | |||||
Kopfschmerzen | 2 | 1 | 17 | 16 | sehr oft |
Allgemeine Störungen | |||||
Schmerz | <1 | <1 | 4 | 3 | oft |
а Die Frequenzkategorie wird nur für die Oseltamivir-Gruppe dargestellt. Die folgenden Frequenzkategorien werden verwendet, um die Frequenz von HP abzuschätzen: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100, <1/10).
Ferner werden HP vorgestellt, die bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Oseltamivir als Therapie und Prävention von Influenza-Infektionen erhielten, mit einer Häufigkeit von ≥ 1% auftraten. Diese unerwünschten Phänomene wurden entweder häufiger bei Patienten beobachtet, die Placebo erhielten, oder die Häufigkeit zwischen Gruppen von Oseltamivir und Placebo betrug weniger als 1%.
Von der Seite des LCD (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Durchfall (6 gegenüber 7%), Bauchschmerzen (einschließlich Bauchschmerzen, 2 gegenüber 3%); Prävention - Durchfall (3 gegenüber 4%), Schmerzen im Oberbauch (2 gegen 2%), Dyspepsie (1 gegen 1%).
Infektionen und Invasionen (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Bronchitis (3 gegenüber 4%), Sinusitis (1 gegenüber 1%), einfacher Herpes (1 gegenüber 1%); Prävention - Nazofaryngitis (4 gegen 4%), Infektionen der oberen Atemwege (3 gegenüber 3%), Flussinfektion (2% gegenüber 3%).
Allgemeine Störungen (Oltamivir versus Placebo) : Behandlung - Schwindel (einschließlich Schwindel, 2 gegen 3%); Prävention - Müdigkeit (7 gegen 7%), Pyrexie (2 gegen 2%), grippeähnliche Krankheit (1 gegen 2%), Schwindel (1 gegen 1%), Schmerzen in den Gliedmaßen (1 gegen 1%).
Von der Seite des Nervensystems (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Schlaflosigkeit (1 gegenüber 1%); Prävention - Schlaflosigkeit (1 gegen 1%).
Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum (Oseltamivir versus Placebo) : Behandlung - Husten (2 gegenüber 2%), Verstopfung der Nase (1 gegenüber 1%); Prävention - verstopfte Nase (7 gegenüber 7%), Angina (5 gegenüber 5%), Husten (5 gegenüber 6%), Rhinorea (1 gegenüber 1%).
Von der Seite des Skelettsystems und des Bindegewebes (Oltamivir versus Placebo) : Prävention - Rückenschmerzen (2 gegenüber 3%), Arthralgie (1 gegenüber 2%), Myalgie (1 gegenüber 1%).
Aus den Genitalien und der Brustdrüse (Oseltamivir versus Placebo) : Prävention - Dismenorea (3 gegenüber 3%).
Behandlung und Prävention von Influenza-Infektionen im älteren und senilen Alter
Das Sicherheitsprofil von 942 älteren und senilen Patienten, die Oseltamivir oder Placebo erhielten, unterschied sich klinisch nicht von dem bei Menschen in einem jüngeren Alter (bis zu 65 Jahre).
Prävention von Influenza-Infektionen bei Patienten mit geschwächter Immunität
In einer 12-wöchigen Studie zur Influenza-Prävention mit 475 Patienten mit geschwächter Immunität (einschließlich 18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren) wurde bei Patienten, die Oseltamivir einnahmen (n = 238), das Sicherheitsprofil bereits in den Grippepräventionsstudien beschrieben.
Behandlung und Prävention von Influenza-Infektionen bei Kindern ohne Begleiterkrankungen im Alter von 1 bis 12 Jahren und Patienten mit Asthma bronchiale
In Studien zur Behandlung einer natürlichen Flussinfektion bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren wurde HP bei Anwendung von Oseltamivir (n = 858) mit einer Häufigkeit von ≥ 1% und mindestens 1% häufiger im Vergleich zu Placebo (n = 622) gab es Erbrechen. Bei Kindern, die zu Hause 1 Mal täglich die empfohlene Dosis des Arzneimittels als Postexpositionsprophylaxe erhielten, war Erbrechen am häufigsten (8% in der Oseltamivir-Gruppe gegenüber 2% in der Gruppe der Patienten, die keine vorbeugende Behandlung erhielten). Oseltamivir wurde gut vertragen, aufgezeichnete unerwünschte Phänomene entsprachen denen, die zuvor bei der Behandlung von Influenza bei Kindern beschrieben wurden.
Die folgenden sind HP, die bei Kindern mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in Grippebehandlungsstudien (n = 858) oder mit einer Häufigkeit von ≥ 5% in Grippepräventionsstudien (n = 148) festgestellt wurden. Diese unerwünschten Phänomene wurden in der Placebogruppe häufiger beobachtet / mangelnde Prävention, Unterschiede zwischen den Gruppen von Oseltamivir und Placebo / mangelnde Prävention betrugen weniger als 1%.
Auf der Seite des LCD (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Durchfall (9 gegenüber 9%), Übelkeit (4 gegenüber 4%), Bauchschmerzen (einschließlich Bauchschmerzen, 3 gegenüber 3%).
Infektionen und Invasionen (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - durchschnittliche Otitis (5 gegenüber 8%), Bronchitis (2 gegenüber 3%), Lungenentzündung (1 gegenüber 3%), Sinusitis (1 gegenüber 2%).
Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum (Oseltamivir versus Placebo) : Behandlung - Asthma (einschließlich Exazerbation, 3 gegen 4%), Nasenbluten (2 gegenüber 2%); Prävention - Husten (12 gegenüber 26%), verstopfte Nase (11 gegenüber 20%).
Aus der Haut und dem Unterhautgewebe (Oseltamivir versus Placebo): Behandlung - Dermatitis (einschließlich allergischer und atopischer Dermatitis, 1 gegen 2%).
An der Seite des Hörorgans und der Labyrinthstörungen (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Ohrenschmerzen (1 gegenüber 1%).
Von der Seite des Sichtorgans (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Bindehautentzündung (einschließlich Rötung der Augen, Ausscheidung aus dem Auge und Schmerzen in den Augen, 1 gegen <1%).
Zusätzliche HP, die während der Behandlung der Influenza bei Kindern festgestellt wurde und die oben beschriebenen Kriterien nicht erfüllte
Aus dem Blut- und Lymphsystem (Oseltamivir versus Placebo): Behandlung - Lymphoadenopathie (<1 gegenüber 1%).
An der Seite des Hörorgans und der Labyrinthstörungen (Oseltamivir gegen Placebo) : Behandlung - Beschädigung der Trommelrolle (<1 gegenüber 1%).
Postmarket-Überwachung
Ferner wird HP bei der Verwendung von Oseltamivir vorgestellt, die während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden. Die Häufigkeit der Entwicklung von HP-Daten und / oder ein kausaler Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels kann nicht festgestellt werden. Die wahre Bevölkerungszahl ist angesichts des freiwilligen Charakters der Botschaften unbekannt.
Von der Haut und dem Unterhautgewebe : Überempfindlichkeitsreaktionen - Dermatitis, Hautausschlag, Ekzeme, Urtikaria, multiformes exsudatives Erythem, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Allergien, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Quinke-Ödem.
Aus Leber und Gallenwege : Hepatitis, erhöhte Aktivität von Leberenzymen bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen, die Oseltamivir erhielten; fulminante Hepatitis (einschließlich.h. mit tödlichem Ausgang), Leberversagen, Gelbsucht.
Aus der Nervenkugel : Eine Flussinfektion kann mit verschiedenen neurologischen Symptomen und Verhaltensänderungen verbunden sein, einschließlich Symptomen wie Halluzinationen, Delir und abnormalem Verhalten. In einigen Fällen können sie zum Tod führen. Solche Phänomene können sowohl vor dem Hintergrund der Entwicklung von Enzephalopathie oder Enzephalitis als auch ohne Manifestation dieser Krankheiten auftreten. Bei Patienten (hauptsächlich Kindern und Jugendlichen), die Oseltamivir zur Behandlung von Influenza einnahmen, wurden Krämpfe und Delir registriert (einschließlich Symptome wie Bewusstseinsstörungen, Orientierungslosigkeit in Zeit und Raum, abnormales Verhalten, Delir, Halluzinationen, Erregung, Angstzustände, Albträume). Diese Fälle gingen selten mit lebensbedrohlichen Handlungen einher. Die Rolle von Oseltamivir bei der Entwicklung dieser Phänomene ist unbekannt. Ähnliche neuropsychiatrische Störungen sind auch bei Patienten mit Grippe festzustellen, die kein Oseltamivir erhielten.
Von der Seite des LCD : gastrointestinale Blutungen nach Einnahme von Oseltamivir (insbesondere der Zusammenhang zwischen den Phänomenen der hämorrhagischen Kolitis und der Aufnahme von Oseltamivir kann nicht ausgeschlossen werden, da diese Phänomene sowohl nach der Genesung des Patienten von der Grippe als auch nach der Abbruch des Arzneimittels verschwunden sind).
Von der Seite des Sichtkörpers : Sehbehinderung.
Von Herzen : Arrhythmie.
In den meisten Fällen ging eine Überdosierung während klinischer Studien und bei der Anwendung von Oseltamivir nach dem Inverkehrbringen nicht mit unerwünschten Phänomenen einher. In anderen Fällen stimmten die Überdosierungssymptome mit HP überein, das im Abschnitt Seitenaktionen vorgestellt wurde.
Antivirales Medikament - Oseltamiviraphosphat - ist eine Prolecurity, sein aktiver Metabolit (Oxetamiviracarboxylat, OK) ist ein wirksamer und selektiver Inhibitor der Neuramidase von Influenzaviren vom Typ A und B - ein Enzym, das die Freisetzung neu gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen katalysiert, ihr Eindringen in die Atemwege. Verlangsamen Sie das Wachstum des Influenzavirus in vitro und unterdrückt die Replikation des Virus und seine Pathogenität in vivoreduziert die Freisetzung von Influenza A- und B-Viren aus dem Körper. Studien an klinischen Isolatoren des Influenzavirus haben gezeigt, dass IC50 OK ist 0,1–1,3 nM für das Influenza-A-Virus und 2,6 nM für das Influenza-B-Virus. Nach veröffentlichten Studien die Medianwerte von IC50 für Influenza B Virus ist etwas höher und beträgt 8,5 nM .
Widerstand
Klinische Forschung. Das Risiko von Influenzaviren mit verringerter Empfindlichkeit oder Arzneimittelresistenz wurde in klinischen Studien untersucht. Bei allen Trägern des OK-resistenten Virus war der Träger vorübergehend, hatte keinen Einfluss auf die Elimination des Virus und verursachte keine Verschlechterung des klinischen Zustands.
Patientenpopulation | Patienten mit Mutationen, die zu Resistenzen führen | |
Phoenix * | Geno und Phänotypisierung * | |
Erwachsene und Jugendliche | 4/1245 (0,32%) | 5/1245 (0,4%) |
Kinder (1-12 Jahre) | 19/464 (4,1%) | 25/464 (5,4%) |
* In keiner der Studien wurde eine vollständige Genotypisierung durchgeführt.
Bei der Einnahme von Oseltamivir zum Zwecke der Postaktprophylaxe (7 Tage), der Verhinderung des Kontakts in der Familie (10 Tage) und der saisonalen Prophylaxe (42 Tage) bei Personen mit einer normalen Funktion des Immunsystems gab es keine Fälle von Resistenz gegen das Medikament. In einer 12-wöchigen saisonalen Präventionsstudie an Personen mit geschwächter Immunität gab es auch keine Fälle von Widerstand.
Daten aus einzelnen klinischen Fällen und Beobachtungsstudien
Bei Patienten, die kein Oseltamivir erhielten, wurden Mutationen von Influenza A- und B-Viren gefunden, die unter natürlichen Bedingungen auftraten und eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivir aufwiesen. Im Jahr 2008 wurde bei mehr als 99% der in Europa zirkulierenden H1N1-Virusstämme von 2008 eine H275Y-Ersatzmutation nachgewiesen, die zu Resistenzen führte. Das H1N1-Grippevirus 2009 war in den meisten Fällen empfindlich gegenüber Oseltamivir. Ostamivir-resistente Stämme treten bei Personen mit normaler Immunsystemfunktion und Personen mit geschwächter Immunität auf, die Oseltamivir eingenommen haben. Der Grad der Empfindlichkeitsreduzierung gegenüber Oseltamivir und die Häufigkeit des Auftretens solcher Viren können je nach Jahreszeit und Region variieren. Bei Patienten mit pandemischer Influenza H1N1, die das Medikament sowohl zur Behandlung als auch zur Vorbeugung erhielten, wurde eine Resistenz gegen Oseltamivir gefunden.
Die Inzidenz von Resistenzen kann bei jüngeren Patienten und Patienten mit geschwächter Immunität höher sein. Oseltamivir-resistente Labordämme von Influenzaviren und Influenzaviren von Patienten, die eine Oseltamivir-Therapie erhalten, tragen Neuraminidase N1- und N2-Mutationen. Mutationen, die zur Stabilität führen, sind häufig spezifisch für den Subtyp der Neuramidase.
Bei der Entscheidung über die Verwendung von Oseltamivir sollte die saisonale Empfindlichkeit des Influenzavirus gegenüber dem Arzneimittel berücksichtigt werden (die neuesten Informationen finden Sie auf der WHO-Website).
Präklinische Daten
Präklinische Daten, die auf der Grundlage von Standardstudien zur Untersuchung der pharmakologischen Sicherheit, Genotoxizität und chronischen Toxizität erhalten wurden, zeigten keine besondere Gefahr für den Menschen.
Klerische Arbeit: Die Ergebnisse von 3 Studien zur Identifizierung des krebserzeugenden Potenzials (2-Jahres-Studien an Ratten und Mäusen für Oseltamivir und eine 6-monatige Studie an transgenen Mäusen Tg: AC für aktiven Metaboliten) waren negativ.
Mutagenität : Genotoxische Standardtests für Oseltamivir und aktiven Metaboliten waren negativ.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit : Oseltamivir in einer Dosis von 1500 mg / kg / Tag hatte keinen Einfluss auf die Fortpflanzungsfunktion von Männern und weiblichen Ratten.
Teratogenität : In Studien zur Teratogenität von Oseltamivir in einer Dosis von bis zu 1500 mg / kg / Tag (bei Ratten) und bis zu 500 mg / kg / Tag (bei Kaninchen) wurde kein Einfluss auf die Embryonalentwicklung festgestellt. In Studien der vorgeburtlichen und postnatalen Entwicklungsperioden bei Ratten, wenn Oseltamivir in einer Dosis von 1500 mg / kg / Tag eingeführt wurde, Es wurde ein Anstieg der Lieferzeit beobachtet: die Sicherheitsgrenze zwischen Exposition beim Menschen und dem Maximum, keine Wirkung haben, Dosis von Ratten (500 mg / kg / Tag) für Oseltamivir ist 480 mal höher, und für seinen aktiven Metaboliten — 44 mal. Die Exposition im Fötus betrug 15–20% der Exposition bei der Mutter.
Andere: Oseltamivir und aktiver Metabolit dringen in die Milch laktierender Ratten ein. Nach begrenzten Daten dringen Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in die Muttermilch ein. Nach den Ergebnissen der Extrapolation von Daten, die in Tierstudien erhalten wurden, kann ihre Muttermilchmenge 0,01 bzw. 0,3 mg / Tag betragen.
Ungefähr 50% der getesteten Meerschweinchen mit der Einführung maximaler Dosen der aktiven Oseltamivir-Substanz wurden in Form von Erythem sensibilisiert. Reversible Augenreizungen bei Kaninchen wurden ebenfalls aufgedeckt.
Während sehr hohe orale Einzeldosen (657 mg / kg und höher) von Phosphatoseltamivira erwachsene Ratten nicht beeinflussten, wirkten sich diese Dosen toxisch auf unreife 7-Tage-Rattenjungen aus, einschließlich h. führte zum Tod von Tieren. Unerwünschte Wirkungen wurden bei chronischer Verabreichung in einer Dosis von 500 mg / kg / Tag vom 7. bis 21. Tag der postnatalen Periode nicht beobachtet.
Absorption. Oseltamivira-Phosphat wird leicht in das LCD aufgenommen und unter dem Einfluss von Leber- und Darm-Estheraz stark in aktiven Metaboliten umgewandelt.
Die Konzentration des aktiven Metaboliten im Plasma wird innerhalb von 30 Minuten bestimmt, Tmax - 2-3 Stunden und mehr als das 20-fache der Heilungskonzentration. Mindestens 75% der darin eingenommenen Dosis gelangen in Form eines aktiven Metaboliten in den Systemblutkreislauf, weniger als 5% - in Form eines Anfangsarzneimittels. Die Plasmakonzentrationen sowohl des Protekarismus als auch des aktiven Metaboliten sind proportional zur Dosis und hängen nicht vom Essen ab.
Verteilung. Vd aktiver Metabolit - 23 l.
Nach Studien an Tieren wurde nach Einnahme von Phosphat nach innen Oseltamivir sein aktiver Metabolit in allen Hauptinfektionsschwerpunkten (Licht, Waschwasser der Bronchien, Schleimhaut der Nasenhöhle, Mittelohr und Luftröhre) in Konzentrationen gefunden, die dies bewirken eine antivirale Wirkung.
Die Verbindung von aktivem Metaboliten mit Plasmaproteinen beträgt 3%. Die Verbindung des Arzneimittels mit Plasmaproteinen beträgt 42%, was nicht ausreicht, um signifikante Arzneimittelwechselwirkungen zu verursachen.
Stoffwechsel. Oseltamivira-Phosphat wird unter dem Einfluss von Estherazen, die hauptsächlich in der Leber liegen, stark in aktiven Metaboliten umgewandelt. Weder Phosphatoseltamivira noch aktiver Metabolit sind Substrate oder Inhibitoren der Isoperik des Cytochromsystems P450.
Die Schlussfolgerung. Es wird in Form eines aktiven Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (> 90%). Der aktive Metabolit wird keiner weiteren Transformation unterzogen und von den Nieren (> 99%) durch KF- und Kanalsekretion angezeigt. Die renale Clearance (18,8 l / h) überschreitet SCF (7,5 l / h), was darauf hinweist, dass das Medikament auch durch Kanalsekretion abgezogen wird. Weniger als 20% der eingenommenen Medikamente werden über den Darm ausgeschieden. T1/2 aktiver Metabolit 6–10 Stunden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Patienten mit Nierenschäden. Bei der Anwendung von Oseltamivir (100 mg 2-mal täglich für 5 Tage) bei Patienten mit unterschiedlich starker Nierenschädigung ist der AUC-Wert von Kohlendioxid umgekehrt proportional zur Abnahme der Funktion der Nieren.
Die Pharmakokinetik von Oseltamivira bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium (Cl-Kreatinin ≤ 10 ml / min), die sich nicht in der Dialyse befinden, wurde nicht untersucht. In dieser Hinsicht gibt es in dieser Patientengruppe keine Empfehlungen für die Dosierung.
Patienten mit Leberschäden. Erhalten in vitro In Tierversuchen wurden in klinischen Studien auch Daten zum Fehlen eines signifikanten Anstiegs des AUC-Oseltamivirphosphats in einer beeinträchtigten Lunge und einer mäßigen Leberfunktion bestätigt. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Oseltamivira-Phosphat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Patienten von Alter und Alter. Bei Patienten ab älterem Alter (65–78 Jahre) ist die Exposition des Metaboliten im Gleichgewicht 25–35% höher als bei jüngeren Patienten, wenn ähnliche Dosen Oseltamivir verschrieben werden. T1/2 Das Medikament bei Patienten ab älter und altersalter unterschied sich nicht signifikant von dem bei jüngeren Patienten. Angesichts der Daten zur Exposition des Arzneimittels und seiner Toleranz gegenüber Patienten ab Alter ist eine Dosiskorrektur bei der Behandlung und Vorbeugung von Influenza nicht erforderlich.
Kinder. Bei kleinen Kindern erfolgt die Entfernung des Arzneimittels und des aktiven Metaboliten schneller als bei Erwachsenen, was zu einer geringeren AUC in Bezug auf eine bestimmte Dosis führt. Die Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von 2 mg / kg liefert die gleiche AUC an Kohlendioxid wie bei Erwachsenen, nachdem einmal eine Kapsel mit 75 mg des Arzneimittels eingenommen wurde (entspricht etwa 1 mg / kg). Die Arzneimittel von Oseltamivira bei Kindern über 12 Jahren sind die gleichen wie bei Erwachsenen.
Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen sind nach pharmakologischen und pharmakokinetischen Studien unwahrscheinlich. Oseltamivira-Phosphat wird unter dem Einfluss von Estherazen, die sich hauptsächlich in der Leber befinden, stark in aktiven Metaboliten umgewandelt. Medizinische Wechselwirkungen aufgrund des Wettbewerbs um die Verknüpfung mit aktiven Estheraz-Zentren sind in literarischen Quellen nicht weit verbreitet. Der geringe Bindungsgrad von Oseltamivir und aktivem Metaboliten mit Plasmaproteinen deutet nicht auf das Vorhandensein von Wechselwirkungen hin, die mit der Verschiebung von Arzneimitteln aus der Verbindung mit Proteinen verbunden sind.
Forschung in vitro zeigen, dass weder Phosphatoseltamivira noch sein aktiver Metabolit das bevorzugte Substrat für die polyfunktionale Oxidation des P450-Cytochromsystems oder für Glucuronyltransferaz sind. Es gibt keinen Grund für die Interaktion mit oralen Kontrazeptiva.
Zimethidin, eine unspezifische Hemmung des Isopurmesystems des P450-Cytochromsystems und der Wettbewerb bei der Kanalsekretion mit alkalischen Arzneimitteln und Kationen, beeinflusst die Plasmakonzentrationen von Oseltamivir und seinem aktiven Metaboliten nicht.
Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln im Zusammenhang mit dem Wettbewerb um Kanalsekretion sind unwahrscheinlich, da die Sicherheitsreserve für die meisten dieser Arzneimittel, der Weg zur Entfernung des aktiven Metaboliten von Oseltamivir (CF- und Anionskanalsekretion) sowie die Ausgangsfähigkeit berücksichtigt werden von jedem der Wege.
Probenezid führt zu einem etwa zweifachen Anstieg des aktiven AUC-Metaboliten von Oseltamivir (aufgrund einer Abnahme der aktiven Kanalsekretion in den Nieren). Eine Dosiskorrektur bei gleichzeitiger Anwendung mit Probenezid ist jedoch angesichts der Sicherheitsreserve des aktiven Metaboliten nicht erforderlich.
Die gleichzeitige Einnahme von Amoxicillin beeinflusst die Plasmakonzentrationen von Oseltamivir und seinen Bestandteilen nicht und zeigt einen schwachen Wettbewerb um die Ausscheidung durch anionische Kanalsekretion.
Die gleichzeitige Einnahme von Paracetamol beeinflusst die Plasmakonzentrationen von Oseltamivir und seinem aktiven Metaboliten oder Paracetamol nicht.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Oseltamivir, seinem Hauptmetaboliten, wurden nicht gleichzeitig mit Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Cimethidin oder Anthacidika (Magnesium- und Aluminiumhydroxid, Carbonat-Calcium), Warfarin, Rimantadin oder Amantadin nachgewiesen.
Bei Verwendung eines Soltemivirs mit häufig verwendeten Arzneimitteln wie APF-Inhibitoren (Enalapril, Captopril), Thiaziddiuretika (Bendroflumethiazid), Antibiotika (Penicillin, Cephalosporine, Azitromycin, Redytromycin und Doxycyclin), N-Blockern2-Histamin (Ranitidin, Cimetidin), Beta-Adrenoblockatoren (Propranololol), Xanthine (Teophyllin), Gelomimetika (Pseudoephedrin), Opiate (Codein), GX, Inhalationsbroncholithika und Nicht-Drogen-Analgetika.
Anwendung von Oseltamivir in Kombination mit Arzneimitteln mit einem engen Breitengrad therapeutischer Wirkungen (z. Chloropamid, Methotrexat, Butadion) ist mit Vorsicht erforderlich.