Iloperidone

Iloperidon® ist für die Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen angezeigt.

Bei der Entscheidung für eine alternative Behandlung dieser Erkrankung sollte der verschreibende Arzt berücksichtigen, dass Iloperidon mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden ist. Die Verlängerung des QTc-Intervalls ist bei einigen anderen Arzneimitteln mit der Fähigkeit verbunden, torsade-de-Pointe-Arrhythmie zu verursachen, eine potenziell tödliche polymorphe ventrikuläre Tachykardie, die zum plötzlichen Tod führen kann. In vielen Fällen würde dies zu dem Schluss führen, dass andere Medikamente zuerst ausprobiert werden sollten. Ob Iloperidon torsade de pointes verursacht oder die rate des plötzlichen Todes erhöht, ist noch nicht bekannt.

Patienten müssen zu einer wirksamen Dosis von Iloperidon titriert werden. Daher kann sich die Kontrolle der Symptome während der ersten 1 bis 2 behandlungswochen im Vergleich zu einigen anderen Antipsychotika verzögern, die keine ähnliche titration erfordern. Verschreibende ärzte sollten bei der Auswahl eines antipsychotikums zur Behandlung von Schizophrenie auf diese Verzögerung achten.

Übliche Dosis

Iloperidon muss langsam aus einer niedrigen Anfangsdosis titriert werden, um eine orthostatische Hypotonie aufgrund seiner alphaadrenergen blockierungseigenschaften zu vermeiden. Die empfohlene Anfangsdosis Für iloperidon-Tabletten beträgt 1 mg oral zweimal täglich. Dosiserhöhungen, um den Zielbereich von 6-12 mg zweimal täglich (12_24 mg/Tag) zu erreichen, können mit täglichen dosisanpassungen vorgenommen werden, die 2 mg zweimal täglich (4 mg/Tag) nicht überschreiten). Die empfohlene höchstdosis beträgt 12 mg zweimal täglich (24 mg / Tag). Iloperidon-Dosen über 24 mg / Tag wurden in den klinischen Studien nicht systematisch untersucht. Die Wirksamkeit wurde mit Iloperidon in einem Dosisbereich von 6 bis 12 mg zweimal täglich nachgewiesen. Verschreibende ärzte sollten sich der Tatsache bewusst sein, dass Patienten zu einer wirksamen Dosis von Iloperidon titriert werden müssen. Daher kann sich die Kontrolle der Symptome während der ersten 1 bis 2 behandlungswochen im Vergleich zu einigen anderen Antipsychotika verzögern, die keine ähnliche titration erfordern. Verschreibende ärzte sollten sich auch bewusst sein, dass einige Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Iloperidon verbunden sind, dosisabhängig sind.

Iloperidon kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden.

Dosierung in Speziellen Populationen

Dosisanpassung bei Patienten, die Iloperidon gleichzeitig mit potenziellen CYP2D6-Inhibitoren einnehmen: Die iloperidon-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin oder Paroxetin um die Hälfte reduziert werden. Wenn der CYP2D6-inhibitor aus der Kombinationstherapie zurückgezogen wird, sollte Die iloperidon-Dosis auf die Stelle erhöht werden, an der Sie zuvor war.

Dosisanpassung bei Patienten, die Iloperidon gleichzeitig mit potenziellen CYP3A4-Inhibitoren einnehmen: Die iloperidon-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder clarithromycin um die Hälfte reduziert werden. Wenn der CYP3A4-inhibitor aus der Kombinationstherapie zurückgezogen wird, sollte Die iloperidon-Dosis auf den vorherigen Wert erhöht werden.

Dosisanpassung für Patienten, die Iloperidon einnehmen, die schlechte metabolisierer von CYP2D6 sind: Die iloperidondosis sollte bei schlechten metabolisierer von CYP2D6 um die Hälfte reduziert werden.

Leberfunktionsstörung: bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung ist Keine Dosisanpassung an Iloperidon erforderlich. Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung können eine Dosisreduktion benötigen, wenn klinisch indiziert. Iloperidon wird nicht für Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung empfohlen.

Wartung-Behandlung

In einer längerfristigen Studie verzögerte Iloperidon die Zeit bis zum Rückfall bei Patienten mit Schizophrenie, die mit Iloperidon bis zu 24 mg/Tag stabilisiert waren, wirksam. Die Patienten sollten regelmäßig neu bewertet werden, um die Notwendigkeit einer erhaltungsbehandlung festzustellen.

Wiedereinführung der Behandlung bei Patienten, die Zuvor Abgesetzt wurden

Obwohl es keine Daten gibt, um die neuinitiation der Behandlung spezifisch zu behandeln, wird empfohlen, den Zeitplan für die initiationstitration einzuhalten, wenn die Patienten ein Intervall von mehr als 3 Tagen außerhalb von Iloperidon hatten.

Iloperidon ist bei Personen mit einer bekannten überempfindlichkeitsreaktion auf das Produkt kontraindiziert. Anaphylaxie, Angioödem und andere überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

erhöhte Mortalität bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose

Antipsychotika erhöhen das Risiko des Todes bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien zur demenzbedingten Psychose im Zusammenhang mit Demenz (eine Dauer von 10 Wochen und weitgehend bei Patienten, die atypische Antipsychotika Einnahmen) ergaben ein Sterberisiko bei den medikamentös behandelten Patienten zwischen 1,6 und 1,7 mal so hoch wie bei placebo-behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie Betrug die Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer rate von etwa 2,6% bei placebo-behandelten Patienten.

Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, Schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (Z. B. Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiöser (Z. B. Lungenentzündung) Natur zu sein. Iloperidon ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall, bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien an älteren Patienten mit Demenz hatten randomisierte Patienten mit Risperidon, aripiprazol und Olanzapin eine höhere Inzidenz von Schlaganfällen und vorübergehenden ischämischen Anfällen, einschließlich tödlichem Schlaganfall. Iloperidon ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

QT-Verlängerung

In einer offenen QTc-Studie an Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung (n=160) war Iloperidon mit Einer QTC-Verlängerung von 9 msec bei einer iloperidon-Dosis von 12 mg zweimal täglich assoziiert. Die Wirkung von Iloperidon auf das QT-Intervall wurde durch das Vorhandensein einer metabolischen Hemmung von CYP450 2D6 oder 3A4 (Paroxetin 20 mg einmal täglich bzw. Unter Bedingungen der metabolischen Hemmung für 2D6 und 3A4 war Iloperidon 12 mg zweimal täglich mit einem mittleren qtcf-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von etwa 19 msec verbunden.

Während des klinischen Programms vor der Markteinführung wurden keine Fälle von torsade de pointes oder anderen schweren Herzrhythmusstörungen beobachtet.

Die Anwendung von iloperidon sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden, von denen bekannt ist, dass Sie die QTc verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse 1A (Z. B. Chinidin, procainamid) oder der Klasse III (Z. B. Amiodaron, sotalol), Antiarrhythmika, Antipsychotika (Z. B. Chlorpromazin, Thioridazin), Antibiotika (Z. B. gatifloxacin, moxifloxacin) oder einer anderen Klasse von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie das QTc-Intervall verlängern (Z. B. pentamidin, levomethadylacetat, Methadon). Iloperidon sollte auch bei Patienten mit einer bekannten genetischen Anfälligkeit für angeborenes long-QT-Syndrom und bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden.

Bestimmte Umstände können das Risiko einer torsade de pointes und/oder eines plötzlichen Todes im Zusammenhang mit der Verwendung von Arzneimitteln erhöhen, die das QTc-Intervall verlängern, einschließlich (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls; (5) kürzlicher akuter Myokardinfarkt; und/oder (6) nicht kompensierte Herzinsuffizienz.

Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Iloperidon mit Arzneimitteln , die Den iloperidonstoffwechsel hemmen, und bei Patienten mit verminderter Aktivität von CYP2D6.

es wird empfohlen, dass Patienten, die für eine Iloperidon-Behandlung in Betracht gezogen werden und bei denen ein Risiko für signifikante Elektrolytstörungen besteht, Kalium-und magnesiummessungen im Ausgangswert mit periodischer überwachung durchführen. Hypokaliämie (und/oder hypomagnesiämie) kann das Risiko einer QT-Verlängerung und Arrhythmie erhöhen. Iloperidon sollte bei Patienten mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, Z. B. QT-Verlängerung, akutem Myokardinfarkt, nicht kompensierter Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen, vermieden werden. Iloperidon sollte bei Patienten mit persistierenden QTc-Messungen abgesetzt werden > 500 msec.

Wenn bei Patienten, die Iloperidon einnehmen, Symptome auftreten, die auf das auftreten von Herzrhythmusstörungen hinweisen können, Z. B. Schwindel, Herzklopfen oder Synkopen, sollte der verschreibende Arzt eine weitere Bewertung einschließlich der herzüberwachung einleiten.

neuroleptisches malignes Syndrom (NMS)

Ein potenziell tödlicher symptomkomplex, der manchmal Als neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS) bezeichnet wird, wurde in Verbindung mit der Verabreichung von Antipsychotika, einschließlich Iloperidon, berichtet. Klinische Manifestationen umfassen hyperpyrexie, muskelsteifigkeit, veränderten psychischen status (einschließlich katatonischer Zeichen) und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Zusätzliche Anzeichen können erhöhte Kreatinphosphokinase, myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Die diagnostische Beurteilung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Bei der Diagnose ist es wichtig, Fälle zu identifizieren, in denen das klinische Erscheinungsbild sowohl schwere Erkrankungen (Z. B. Lungenentzündung, systemische Infektion usw.) umfasst.) und unbehandelte oder unzureichend behandelte extrapyramidale Anzeichen und Symptome (EPS). Andere wichtige überlegungen in der Differentialdiagnose umfassen zentrale anticholinerge Toxizität, Hitzschlag, drogenfieber und primäre Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS).

Die Behandlung dieses Syndroms sollte Folgendes umfassen: (1) sofortiges absetzen der Antipsychotika und anderer Arzneimittel, die für die gleichzeitige Therapie nicht unerlässlich sind, (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische überwachung sowie (3) Behandlung schwerwiegender medizinischer Probleme, für die spezifische Behandlungen verfügbar sind. Es gibt keine Allgemeine übereinstimmung über spezifische pharmakologische behandlungsschemata für NMS.

Wenn ein patient nach der Genesung von NMS eine antipsychotische medikamentöse Behandlung benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig abgewogen werden. Der patient sollte sorgfältig überwacht werden, da Rezidive von NMS gemeldet wurden.

Tardive Dyskinesie

Tardive Dyskinesie ist ein Syndrom, das aus potenziell irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungen besteht, die sich bei Patienten entwickeln können, die mit Antipsychotika behandelt werden. Obwohl die Prävalenz des Syndroms bei älteren Menschen, insbesondere älteren Frauen, am höchsten zu sein scheint, ist es unmöglich, sich auf prävalenzschätzungen zu verlassen, um zu Beginn der antipsychotischen Behandlung vorherzusagen, welche Patienten das Syndrom wahrscheinlich entwickeln. Ob sich Antipsychotika in Ihrem Potenzial unterscheiden, tardive Dyskinesien zu verursachen, ist unbekannt.

Es wird angenommen, dass das Risiko, eine tardive Dyskinesie zu entwickeln, und die Wahrscheinlichkeit, dass Sie irreversibel wird, zunehmen, wenn die Behandlungsdauer und die kumulative Gesamtdosis an verabreichtem Antipsychotikum zunehmen. Das Syndrom kann sich jedoch, wenn auch viel seltener, nach relativ kurzen behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln.

Es ist keine Behandlung für festgestellte Fälle von tardiver Dyskinesie bekannt, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig zurücktreten kann, wenn die antipsychotische Behandlung abgebrochen wird. Die antipsychotische Behandlung selbst kann jedoch die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und dadurch möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Wirkung der symptomatischen Unterdrückung auf den langzeitverlauf des Syndroms ist unbekannt.

Angesichts dieser überlegungen sollte Iloperidon so verschrieben werden, dass das auftreten von tardiver Dyskinesie höchstwahrscheinlich minimiert wird. Die Behandlung mit chronischen Antipsychotika sollte im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein, die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass Sie (1) auf Antipsychotika anspricht, und (2) für die alternative, gleichermaßen wirksame, aber potenziell weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, sollten die kleinste Dosis und die kürzeste Behandlungsdauer gesucht werden, die ein zufriedenstellendes klinisches ansprechen hervorrufen. Die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung sollte regelmäßig neu bewertet werden.

Wenn bei einem Patienten mit Iloperidon Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte ein absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Einige Patienten können jedoch trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit Iloperidon benötigen.

Metabolische Veränderungen

Atypische Antipsychotika wurden mit metabolischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und körpergewichtszunahme. Während gezeigt wurde, dass alle atypischen Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie Und Diabetes Mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und verbunden mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Iloperidon behandelt wurden. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischem Antipsychotikum und glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten hintergrundrisikos für diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Verwirrungen ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hyperglykämie bei Patienten hin, die mit den in diesen Studien enthaltenen atypischen Antipsychotika behandelt wurden.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika begonnen werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus (e.g., Fettleibigkeit, Familienanamnese von diabetes), die die Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung nüchternblutzuckertests unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest Unterziehen. In einigen Fällen hat sich die Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde; einige Patienten benötigten jedoch eine Fortsetzung der antidiabetischen Behandlung trotz absetzen des verdächtigen Arzneimittels.

Daten aus einer 4-wöchigen Studie mit fester Dosis bei Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie, in der nüchternblutproben entnommen wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Veränderung der Nüchternblutzucker

Gepoolte Analysen von glukosedaten aus klinischen Studien, einschließlich längerfristiger Studien, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Veränderung der Glukose

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden.

Daten aus einer placebokontrollierten 4-wöchigen festdosisstudie, in der nüchternblutproben entnommen wurden, bei Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Veränderung der Fastenlipide

Gepoolte Analysen von Cholesterin - und triglyceriddaten aus klinischen Studien, einschließlich längerfristiger Studien, sind in Tabelle 4 und Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 4: Veränderung des Cholesterins

Tabelle 5: Veränderung der Triglyceride

Gewichtszunahme

Gewichtszunahme wurde bei atypischer antipsychotischer Anwendung beobachtet. Klinische überwachung des Gewichts wird empfohlen.

In allen kurz-und Langzeitstudien Betrug die Durchschnittliche Gesamtänderung gegenüber dem Ausgangswert am Endpunkt 2,1 kg.

Änderungen des Körpergewichts (kg) und des Anteils der Probanden mit ≥ 7% körpergewichtszunahme aus 4 placebokontrollierten, 4-oder 6 - wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Erwachsenen Probanden sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Veränderung des Körpergewichts

Anfälle

In kurzfristigen placebokontrollierten Studien (4 bis 6 Wochen) traten bei 0,1% (1/1344) der mit Iloperidon behandelten Patienten Anfälle auf, verglichen mit 0,3% (2/587) unter placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Iloperidon bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Erkrankungen, die möglicherweise die anfallsschwelle senken, vorsichtig angewendet werden. Bedingungen, die die anfallsschwelle senken, können bei einer Bevölkerung ab 65 Jahren häufiger auftreten.

Orthostatische Hypotonie Und Synkope

Iloperidon kann eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und Synkope einhergeht. Dies spiegelt die alpha1-adrenergen Antagonisten Eigenschaften. In doppelblinden placebokontrollierten Kurzzeitstudien, in denen die Dosis wie oben empfohlen langsam erhöht wurde, wurde bei 0, 4% (5/1344) der mit Iloperidon behandelten Patienten eine Synkope berichtet, verglichen mit 0, 2% (1/587) unter placebo. Orthostatische Hypotonie wurde bei 5% der Patienten mit 20-24 mg/Tag, 3% der Patienten mit 10-16 mg/Tag und 1% der Patienten mit placebo berichtet. Eine schnellere titration würde die rate der orthostatischen Hypotonie und Synkope erhöhen.

Iloperidon sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (Z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt in der Anamnese, Ischämie oder Leitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen angewendet werden, die den Patienten für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten). Die überwachung orthostatischer Vitalzeichen sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die anfällig für Hypotonie sind.

Fällt

Iloperidon kann Somnolenz, haltungshypotonie, Motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu stürzen und folglich zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen kann. Bei Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikamenten, die diese Effekte verschlimmern könnten, führen Sie eine vollständige Risikobewertung durch, wenn Sie eine antipsychotische Behandlung einleiten, und wiederholen Sie diese bei Patienten, die eine langfristige antipsychotische Therapie erhalten.

Leukopenie, Neutropenie Und Agranulozytose

In klinischen Studien und postmarketing-Erfahrungen wurden Ereignisse von Leukopenie/Neutropenie berichtet, die zeitlich mit Antipsychotika zusammenhängen. Agranulozytose (einschließlich tödlicher Fälle) wurde ebenfalls berichtet.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie / Neutropenie sind vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) und die Geschichte der medikamenteninduzierten Leukopenie/Neutropenie. Patienten mit einer vorbestehenden niedrigen WBC oder einer medikamenteninduzierten Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte sollten Ihr vollständiges Blutbild (CBC) in den ersten Monaten der Therapie Häufig überwachen lassen und Iloperidon beim ersten Anzeichen eines Rückgangs der WBC in Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren absetzen.

Patienten mit Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion überwacht und umgehend behandelt werden, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute neutrophilenzahl < 1000 / mm³) sollte iloperidon absetzen und haben Ihre WBC bis zur Genesung gefolgt.

Hyperprolaktinämie

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonisieren, erhöht Iloperidon den Prolaktinspiegel.

Hyperprolaktinämie kann Hypothalamus-GnRH unterdrücken, was zu einer verminderten Hypophysen-gonadotropin-Sekretion führt. Dies wiederum kann die Fortpflanzungsfunktion hemmen, indem die gonorsteroidogenese sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten beeinträchtigt wird. Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz wurden mit Prolaktin-erhöhenden verbindungen berichtet. Langjährige hyperprolaktinämie im Zusammenhang mit Hypogonadismus kann bei weiblichen und männlichen Patienten zu einer verminderten Knochendichte führen.

Gewebekultur-Experimenten zeigen, dass etwa ein Drittel der menschlichen Brustkrebs sind Prolaktin-abhängigen in vitro, ein Faktor der potenziellen Bedeutung, wenn die Verschreibung dieser Medikamente in Betracht gezogen wird bei einem Patienten mit zuvor erkannten Brustkrebs. Bei Mäusen und Ratten, die mit Iloperidon behandelt wurden, wurden proliferative Veränderungen der Brustdrüse und ein Anstieg des serumprolaktins beobachtet. Weder klinische Studien noch epidemiologische Studien, die bisher durchgeführt wurden, haben einen Zusammenhang zwischen der chronischen Verabreichung dieser arzneimittelklasse und der tumorigenese beim Menschen gezeigt; die verfügbaren Beweise werden zu diesem Zeitpunkt als zu begrenzt angesehen, um schlüssig zu sein.

In einer kurzfristigen placebokontrollierten Studie (4 Wochen) Betrug die mittlere änderung der plasmaprolaktinspiegel für die mit 24 mg/Tag behandelte iloperidon-Gruppe vom Ausgangswert zum Endpunkt einen Anstieg von 2.6 ng / mL im Vergleich zu einer Abnahme von 6.3 ng/mL in der placebo-Gruppe. In dieser Studie wurden bei 26% der mit Iloperidon behandelten Erwachsenen erhöhte plasmaprolaktinspiegel beobachtet, verglichen mit 12% in der Placebogruppe. In den kurzzeitversuchen war Iloperidon im Vergleich zu größeren prolaktinerhöhungen, die bei einigen anderen Antipsychotika beobachtet wurden, mit einem bescheidenen Prolaktinspiegel assoziiert. In gepoolten Analysen aus klinischen Studien, einschließlich längerfristiger Studien, wurde bei 3210 Erwachsenen, die mit iloperidon behandelt wurden, bei 2 männlichen Probanden über Gynäkomastie berichtet (0.1%) im Vergleich zu 0% bei placebo-behandelten Patienten und Galaktorrhoe wurde bei 8 weiblichen Probanden berichtet (0.2%) im Vergleich zu 3 weiblichen Probanden (0.5%) bei placebo-behandelten Patienten.

Körper-Temperatur-Regulierung

Eine Störung der Fähigkeit des Körpers, die Körpertemperatur zu senken, wurde Antipsychotika zugeschrieben. Bei der Verschreibung von Iloperidon bei Patienten, bei denen Zustände auftreten, die zu einer Erhöhung der Körpertemperatur beitragen können, wie Z. B. anstrengendes Training, extreme Hitze, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten mit anticholinerger Aktivität oder Austrocknung.

Dysphagie

Ösophagusdysmotilität und aspiration wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten. Iloperidon und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie vorsichtig angewendet werden.

Selbstmord

Die Möglichkeit eines selbstmordversuchs ist psychotischen Erkrankungen inhärent, und eine enge überwachung von Risikopatienten sollte die medikamentöse Therapie begleiten. Verschreibungen für Iloperidon sollten für die kleinste Menge Tabletten im Einklang mit einem guten Patientenmanagement geschrieben werden, um das Risiko einer überdosierung zu verringern.

Priapismus

Drei Fälle von Priapismus wurden im pre-marketing-iloperidon-Programm berichtet. Es wurde berichtet, dass Arzneimittel mit alpha-adrenergen blockierungseffekten Priapismus induzieren. Iloperidon teilt diese pharmakologische Aktivität. Schwerer Priapismus kann einen chirurgischen Eingriff erfordern.

Potenzial für Kognitive und Motorische Beeinträchtigung

Iloperidon hat wie andere Antipsychotika das Potenzial, das Urteilsvermögen, das denken oder die motorischen Fähigkeiten zu beeinträchtigen. In kurzfristigen, placebokontrollierten Studien wurde bei 11, 9% (104/874) der Erwachsenen Patienten, die mit Iloperidon in Dosen von 10 mg/Tag oder mehr behandelt wurden, über Somnolenz (einschließlich Sedierung) berichtet 5, 3% (31/587) mit placebo behandelt. Patienten sollten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, gewarnt werden, bis Sie einigermaßen sicher sind, dass die Therapie mit Iloperidon Sie nicht nachteilig beeinflusst.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese: Lebenslange karzinogenitätsstudien wurden an CD-1-Mäusen und Sprague Dawley-Ratten durchgeführt. Iloperidon wurde oral in Dosen von 2,5, 5,0 und 10 mg/kg/Tag an CD-1-Mäuse und 4, 8 und 16 mg/kg/Tag an Sprague Dawley-Ratten verabreicht (0,5, 1,0 und 2,0 mal bzw. 1,6, 3,2 und 6,5 mal die MRHD von 24 mg/Tag auf mg/m² - basis). Es gab eine erhöhte Inzidenz von malignen brustdrüsentumoren bei weiblichen Mäusen, die nur mit der niedrigsten Dosis (2,5 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Es gab keine behandlungsbedingten Erhöhungen der Neoplasie bei Ratten.

Das Karzinogene Potenzial des iloperidonmetaboliten P95, der ein wichtiger zirkulierender Metabolit von iloperidon beim Menschen ist, aber bei Mäusen oder Ratten nicht in signifikanten Mengen vorhanden ist, wurde in einer lebenslangen karzinogenitätsstudie bei Wistar-Ratten in oralen Dosen von 25, 75 und 200 mg/kg/Tag bei Männern und 50, 150 und 250 (reduziert von 400) mg/kg/Tag bei Frauen und. Drogenbedingte neoplastische Veränderungen traten bei Männern, in der Hypophyse (pars distalis Adenom) in allen Dosen und in der Bauchspeicheldrüse (inselzellenadenom) in der hohen Dosis auf. Plasmaspiegel von P95 (AUC) bei Männern in den getesteten Dosen (25, 75 und 200 mg/kg/Tag) waren ungefähr 0.4, 3 bzw. 23 mal die Exposition des Menschen gegenüber P95 bei der MRHD von iloperidon.

Mutagenese

Iloperidon war im Ames-test und in den in-vivo-Maus-Knochenmark-und Rattenleber-mikronukleustests negativ. Iloperidon induzierte chromosomenaberrationen in cho-Zellen (Chinese Hamster Ovary) in vitro in Konzentrationen, die ebenfalls eine gewisse Zytotoxizität verursachten.

Der iloperidonmetabolit P95 war im Ames-test, Dem V79-chromosomenaberrationstest und einem in vivo - Maus-Knochenmark-mikronukleustest negativ.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Iloperidon verringerte die Fertilität bei 12 und 36 mg / kg in einer Studie, in der sowohl männliche als auch weibliche Ratten behandelt wurden. Die no-effect-Dosis Betrug 4 mg/kg, was das 1,6-fache der MRHD von 24 mg/Tag auf mg / m² - basis ist.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Expositionsregister

Es gibt ein schwangerschaftsexpositionsregister, das die schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Iloperidon ausgesetzt waren. Für weitere Informationen wenden Sie sich an das Nationale Schwangerschaftsregister für Atypische Antipsychotika unter 1-866-961-2388 oder besuchen Sie http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risikoübersicht

Neugeborene, deren Mütter während des Dritten schwangerschaftstrimesters Antipsychotika, einschließlich Iloperidon, ausgesetzt sind, sind einem Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen nach der Entbindung ausgesetzt. Die begrenzten verfügbaren Daten mit Iloperidon bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentös bedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Iloperidon war nicht teratogen, wenn es schwangeren Ratten während der Organogenese oral in Dosen bis zum 26-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 24 mg/Tag auf mg/m² - basis verabreicht wurde. Es verlängerte jedoch die Dauer der Schwangerschaft und Geburt, erhöhte stillgeburten, frühe intrauterine Todesfälle, erhöhte Inzidenz von Entwicklungsverzögerungen und verringerte das überleben von Welpen nach der Geburt. Iloperidon war bei oraler Verabreichung an schwangere Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zum 20-fachen der MRHD auf mg/m² - basis nicht teratogen. Es erhöhte jedoch die frühen intrauterinen Todesfälle und verringerte die Lebensfähigkeit des Fötus zu Beginn der höchsten Dosis, die auch eine mütterlich toxische Dosis war.

Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Klinische Überlegungen

Fetale/Neonatale Nebenwirkungen

Extrapyramidale und / oder Entzugserscheinungen, einschließlich Erregung, Hypertonie, Hypotonie, tremor, Somnolenz, Atemnot und fütterungsstörungen, wurden bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter im Dritten schwangerschaftstrimester Antipsychotika ausgesetzt waren. Diese Symptome haben in der schwere variiert. Einige Neugeborene erholten sich innerhalb von Stunden oder Tagen ohne spezifische Behandlung; andere erforderten einen längeren Krankenhausaufenthalt. Überwachen Sie Neugeborene auf extrapyramidale und / oder Entzugserscheinungen und behandeln Sie die Symptome angemessen.

Daten

Tierdaten

In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie erhielten schwangere Ratten 4, 16 oder 64 mg/kg/Tag (1,6, 6,5 und 26-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 24 mg/Tag auf mg/m² basis) von iloperidon oral während der Organogenese. Die höchste Dosis verursachte einen erhöhten frühen intrauterinen Tod, ein verringertes Gewicht und eine verringerte Länge des Fötus, eine verringerte fetale skelettverknöcherung und eine erhöhte Inzidenz geringfügiger fetaler skelettanomalien und-Variationen; diese Dosis verursachte auch einen verringerten nahrungsverbrauch und Gewichtszunahme der Mutter.

In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie erhielten schwangere Kaninchen während der Organogenese 4, 10 oder 25 mg/kg/Tag (3, 8 und 20 mal die MRHD auf mg/m² basis) von iloperidon. Die höchste Dosis verursachte erhöhte frühe intrauterine Todesfälle und verringerte die Lebensfähigkeit des Fötus zu Beginn; diese Dosis verursachte auch mütterliche Toxizität.

In zusätzlichen Studien, in denen Ratten iloperidon in Dosen erhielten, die den oben genannten ähnlich waren, beginnend entweder vor der Empfängnis oder ab dem Tag 17 der Schwangerschaft und fortsetzend durch die Entwöhnung, nachteilige fortpflanzungseffekte umfassten längere Schwangerschaft und Geburt, erhöhte totgeburtenraten, erhöhte Inzidenz von fetalen viszeralen Variationen, verringertes fötales und pup-Gewicht und verringertes postpartales pup-überleben. Es gab keine Arzneimittelwirkungen auf die neurobehaviorale oder reproduktive Entwicklung der überlebenden Welpen. Die Dosen ohne Wirkung reichten von 4 bis 12 mg/kg, mit Ausnahme des Anstiegs der totgeburtenraten, der bei der niedrigsten getesteten Dosis von 4 mg/kg auftrat, was 1.6 mal die MRHD auf mg / m & sup2; basis. Maternale Toxizität wurde gesehen, in der höheren Dosierungen in diesen Studien.

Der iloperidonmetabolit P95, ein wichtiger zirkulierender Metabolit von iloperidon beim Menschen, aber bei Ratten nicht in signifikanten Mengen vorhanden, wurde schwangeren Ratten während der Organogenese in oralen Dosen von 20, 80 oder 200 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Verzögerte skelettale Ossifikation trat bei allen Dosen auf. Es wurde keine signifikante mütterliche Toxizität erzeugt. Plasmaspiegel von P95 (AUC) in der höchsten getesteten Dosis waren 2 mal so hoch wie beim Menschen, der die MRHD von iloperidon erhielt.

Laktation

Risikoübersicht

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von iloperidon oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen von iloperidon auf ein gestilltes Kind oder die Auswirkungen von iloperidon auf die muttermilchproduktion vor. Iloperidon ist in rattenmilch vorhanden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen raten Sie einer Frau, während der Behandlung mit Iloperidon nicht zu stillen.

Daten

Die übertragung von Radioaktivität in die Milch laktierender Ratten wurde nach einer Einzeldosis von [14C] iloperidon bei 5 mg/kg untersucht. Die Konzentration der Radioaktivität in der Milch bei 4 Stunden nach der Dosis war fast 10-Fach größer als die im plasma zur gleichen Zeit. Bis 24 Stunden nach der Dosierung waren die radioaktivitätskonzentrationen in der Milch jedoch auf Werte gesunken, die etwas niedriger waren als im plasma. Das metabolische Profil in Milch war qualitativ ähnlich dem im plasma.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen und Jugendlichen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Iloperidon zur Behandlung von Schizophrenie umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Erwachsene Patienten. Von den 3210 Patienten, die in premarketing-Studien mit Iloperidon behandelt wurden, waren 25 (0,5%) ≥ 65 Jahre alt und es gab keine Patienten & ge; 75 Jahre alt.

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Iloperidon behandelt wurden, haben im Vergleich zu placebo ein erhöhtes Sterberisiko. Iloperidon ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Nierenfunktionsstörung

Da Iloperidon stark metabolisiert wird und weniger als 1% des Arzneimittels unverändert ausgeschieden wird, ist es unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung allein einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Iloperidon hat. Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL / min) hatte minimale Wirkung auf Cmax von iloperidon (in einer Einzeldosis von 3 mg gegeben) und seine Metaboliten P88 und P95 in einem der 3an

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in der klinischen Studie eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider. Die folgenden Informationen stammen aus einer Datenbank mit klinischen Studien für Iloperidon, die aus 3229 Patienten besteht, die Iloperidon in Dosen von 10 mg/Tag oder mehr zur Behandlung von Schizophrenie ausgesetzt sind. Von diesen erhielten 999 Iloperidon für mindestens 6 Monate, wobei 657 iloperidon für mindestens 12 Monate ausgesetzt waren. Alle diese Patienten, die Iloperidon erhielten, nahmen an klinischen Studien mit mehreren Dosen Teil. Die Bedingungen und die Dauer der Behandlung mit Iloperidon variierten stark und umfassten (in überlappenden Kategorien), offene und doppelblinde Studienphasen, stationäre und ambulante Studien, Studien mit fester und flexibler Dosis sowie kurz - und langzeitexposition.

Die in diesen Abschnitten vorgestellten Informationen wurden aus gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten, 4-oder 6wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Patienten abgeleitet, die Iloperidon in täglichen Dosen innerhalb eines Bereichs von 10 bis 24 mg erhielten (n=874).

Nebenwirkungen bei einer Inzidenz von 2% oder Mehr bei iloperidon-Behandelten Patienten und häufiger als Placebo

Tabelle 7 listet die gepoolten inzidenzfälle von Nebenwirkungen auf, die spontan in vier placebokontrollierten, 4-oder 6 - wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis berichtet wurden, und listet die Reaktionen auf, die bei 2% oder mehr der mit Iloperidon behandelten Patienten in einer der Dosisgruppen auftraten und bei denen die Inzidenz bei mit Iloperidon behandelten Patienten in jeder dosisgruppe höher war als die Inzidenz bei mit placebo behandelten Patienten.max. Zahlen auf die nächste Ganzzahl gerundet.

Dosisabhängige Nebenwirkungen in Klinischen Studien

Basierend auf den gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten 4-oder 6 - wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis waren Nebenwirkungen, die bei den mit Iloperidon behandelten Patienten mit einer Inzidenz von mehr als 2% auftraten und bei denen die Inzidenz bei Patienten, die mit iloperidon behandelt wurden, doppelt so hoch war wie bei Patienten, die mit iloperidon behandelt wurden 10-16 mg/Tag waren: Bauchbeschwerden, Schwindel, Hypotonie, Steifheit des Bewegungsapparates, Tachykardie und Gewichtszunahme.

Häufige und Medikamentöse Nebenwirkungen in Klinischen Studien

Basierend auf den gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten, 4-oder 6 - wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis traten bei den mit Iloperidon behandelten Patienten mit einer Inzidenz von 5% und mindestens der doppelten placebo-rate für mindestens 1 Dosis die folgenden Nebenwirkungen auf: Schwindel, trockener Mund, Müdigkeit, verstopfte Nase, Somnolenz, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Gewichtszunahme. Schwindel, Tachykardie und Gewichtszunahme waren bei 20-24 mg/Tag mindestens doppelt so Häufig wie bei 10-16 mg/Tag.

Extrapyramidale Symptome (EPS) in Klinischen Studien

Gepoolte Daten aus den 4 placebokontrollierten, 4-oder 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis lieferten Informationen zu EPS. Unerwünschte Ereignisdaten, die aus diesen Studien erhoben wurden, zeigten die folgenden raten von EPS-bedingten unerwünschten Ereignissen, wie in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: prozentualer Anteil von EPS im Vergleich zu Placebo

Nebenwirkungen im Zusammenhang Mit Dem Abbruch der Behandlung in Klinischen Studien

Basierend auf den gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten, 4-oder 6 - wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis ergab sich kein Unterschied in der Häufigkeit von absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse zwischen iloperidon-behandelten (5%) und placebo - behandelten (5%) Patienten. Die Arten unerwünschter Ereignisse, die zum absetzen führten, waren bei den mit Iloperidon und placebo behandelten Patienten ähnlich.

Demografische Unterschiede bei Nebenwirkungen in Klinischen Studien

Eine Untersuchung der bevölkerungsuntergruppen in den 4 placebokontrollierten, 4-oder 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis ergab keine Hinweise auf sicherheitsunterschiede aufgrund von Alter, Geschlecht oder Rasse.

Labortestanomalien in Klinischen Studien

Es gab keine Unterschiede zwischen Iloperidon und placebo in der Häufigkeit des Abbruchs aufgrund von Veränderungen in der Hämatologie, Urinanalyse oder serumchemie.

In kurzfristigen placebokontrollierten Studien (4 bis 6 Wochen) gab es 1, 0% (13/1342) iloperidon - behandelte Patienten mit Hämatokrit mindestens einmal unter dem erweiterten Normalbereich während der Behandlung nach der Randomisierung, verglichen mit 0, 3% (2/585) unter placebo. Der erweiterte Normalbereich für einen erniedrigten Hämatokrit wurde in jeder dieser Studien als Wert definiert, der 15% unter dem Normalbereich für das zentralisierte Labor liegt, das in der Studie verwendet wurde.

Andere Reaktionen Bei der Bewertung von Iloperidon vor dem Inverkehrbringen

Im folgenden finden Sie eine Liste Von MedDRA-Begriffen, die Nebenwirkungen bei Patienten widerspiegeln, die mit Iloperidon in mehreren Dosen behandelt wurden & ge; 4 mg / Tag in jeder Phase einer Studie mit der Datenbank von 3210 mit Iloperidon behandelten Patienten. Alle gemeldeten Reaktionen sind enthalten, mit Ausnahme derjenigen, die bereits in Tabelle 7 aufgeführt sind, oder anderer Teile der Nebenwirkungen  (6), derjenigen, die in den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen (5) berücksichtigt wurden, jener reaktionsbegriffe, die so allgemein waren, dass Sie nicht informativ waren, Reaktionen, die bei weniger als 3 Patienten berichtet wurden und die weder schwerwiegend noch lebensbedrohlich waren, Reaktionen, die ansonsten als hintergrundreaktionen üblich sind, und Reaktionen, die als unwahrscheinlich.

Reaktionen werden weiter nach MedDRA-systemorganklassen kategorisiert und in der Reihenfolge Abnehmender Häufigkeit gemäß den folgenden Definitionen aufgeführt: häufige Nebenwirkungen sind solche, die bei mindestens 1/100 Patienten auftreten (nur diejenigen, die nicht in Tabelle 7 aufgeführt sind, erscheinen in dieser Auflistung); seltene Nebenwirkungen sind solche, die bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auftreten; seltene Ereignisse sind solche, die bei weniger als 1/1000 Patienten auftreten.

Blut-und Lymphstörungen: Selten - Anämie, Eisenmangelanämie; Selten - Leukopenie

Herzerkrankungen: Häufig - Herzklopfen; Selten - Arrhythmie, atrioventrikuläre Blockade ersten Grades, Herzinsuffizienz (einschließlich kongestiv und akut)

Ohr-und Labyrinthstörungen: Selten - Schwindel, tinnitus

Endokrine Störungen: Selten - Hypothyreose

Augenerkrankungen: Häufig - Konjunktivitis (einschließlich allergisch); Selten - trockenes Auge, blepharitis, Augenlidödem, Augenschwellung, linsenförmige Trübungen, Katarakt, Hyperämie (einschließlich Bindehaut)

Magen-Darm-Erkrankungen: Selten - gastritis, speichelhypersekretion, Stuhlinkontinenz, Mundgeschwüre; Selten - aphthöse stomatitis, Zwölffingerdarmgeschwür, Hiatushernie, hyperchlorhydrie, lippengeschwüre, Refluxösophagitis, stomatitis

Allgemeine Störungen und Erkrankungen Am Arbeitsplatz: Selten - ödeme (allgemein, Lochfraß, aufgrund von Herzerkrankungen), Schwierigkeiten beim gehen, Durst; Selten - Hyperthermie

Hepatobiliäre Störungen: Selten - cholelithiasis

Untersuchungen: Häufig: Gewicht verringert; Selten - Hämoglobin verringert, neutrophilenzahl erhöht, Hämatokrit verringert

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: Selten - gesteigerter Appetit, Dehydratation, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Häufig - Myalgie, Muskelkrämpfe; Selten - torticollis

Störungen des Nervensystems: Selten - Parästhesien, Psychomotorische Hyperaktivität, Unruhe, Amnesie, nystagmus; Selten - restless-legs-Syndrom

Psychiatrische Störungen: Häufig - Unruhe, aggression, Wahnvorstellung; Selten - Feindseligkeit, verminderte libido, paranoia, Anorgasmie, verwirrungszustand, Manie, Katatonie, Stimmungsschwankungen, Panikattacke, Zwangsstörung, Bulimie nervosa, delirium, Polydipsie psychogen, impulskontrollstörung, schwere depression

Nieren-und Harnwegserkrankungen: Häufig - Harninkontinenz; Selten - Dysurie, pollakisurie, enuresis, nephrolithiasis; Selten - Harnverhalt, Nierenversagen akut

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Häufig - erektile Dysfunktion; Selten - hodenschmerzen, Amenorrhoe, Brustschmerzen; Selten - menstruation unregelmäßig, Gynäkomastie, Menorrhagie, Metrorrhagie, postmenopausale Blutungen, prostatitis.

Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen: Selten - epistaxis, asthma, Rhinorrhoe, verstopfte Nasennebenhöhlen, nasentrockenheit; Selten - trockener Hals, Schlafapnoe-Syndrom, Dyspnoe-Belastung

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von iloperidon nach der Zulassung festgestellt: retrograde Ejakulation und überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie; Angioödem; Engegefühl im Hals; oropharynxschwellung; Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund und Zunge; Urtikaria; Hautausschlag; und Juckreiz). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Menschliche Erfahrung

In Pre-marketing-Studien mit über 3210 Patienten wurde eine versehentliche oder absichtliche überdosierung von Iloperidon bei 8 Patienten im Bereich von 48 mg bis 576 mg, die gleichzeitig eingenommen wurden, und 292 mg, die über einen Zeitraum von 3 Tagen eingenommen wurden, dokumentiert. Aus diesen Fällen wurden keine Todesfälle gemeldet. Die größte bestätigte einzelaufnahme von Iloperidon Betrug 576 mg; bei diesem Patienten wurden keine nachteiligen physikalischen Wirkungen festgestellt. Die nächstgrößte bestätigte Einnahme von Iloperidon Betrug 438 mg über einen Zeitraum von 4 Tagen; extrapyramidale Symptome und ein QTc-Intervall von 507 msec wurden für diesen Patienten ohne kardiale Folgen berichtet. Dieser patient nahm die iloperidon-Behandlung für weitere 11 Monate wieder auf. Im Allgemeinen waren die berichteten Anzeichen und Symptome diejenigen, die aus einer übertreibung der bekannten pharmakologischen Wirkungen resultierten (e.g. Schläfrigkeit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie) von Iloperidon.

Management der Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Iloperidon. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Im Falle einer akuten überdosierung sollte der Arzt einen Atemweg einrichten und aufrechterhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Belüftung gewährleisten. Magenspülung (nach intubation, wenn der patient bewusstlos ist) und die Verabreichung von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel sollten in Betracht gezogen werden. Die Möglichkeit einer obtundation, Krampfanfälle oder dystonische Reaktion von Kopf und Hals nach überdosierung kann ein aspirationsrisiko mit induzierter emesis verursachen. Die kardiovaskuläre überwachung sollte sofort beginnen und eine kontinuierliche EKG-überwachung umfassen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Wenn eine antiarrhythmische Therapie verabreicht wird, sollten Disopyramid, procainamid und Chinidin nicht angewendet werden, da Sie das Potenzial für QT-verlängerende Wirkungen haben, die zu denen von Iloperidon Additiv sein können. In ähnlicher Weise ist zu erwarten, dass die alpha-blockierenden Eigenschaften von bretylium zu denen von Iloperidon Additiv sein können, was zu einer problematischen Hypotonie führt. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Maßnahmen wie intravenösen Flüssigkeiten oder Sympathomimetika behandelt werden (Epinephrin und Dopamin sollten nicht angewendet werden, da die beta-stimulation die Hypotonie bei der Einstellung der Iloperidon-induzierten alpha-blockade verschlimmern kann). Bei schweren extrapyramidalen Symptomen sollten anticholinerge Medikamente verabreicht werden. Eine enge medizinische überwachung sollte fortgesetzt werden, bis sich der patient erholt hat.

Iloperidone wirkt als antagonist mit hoher (nM) Affinität zu serotonin-5-HT_2A Dopamin-D₂ und D₃ - Rezeptoren und Noradrenalin-NE∞1-Rezeptoren (K_i - Werte von 5.6, 6.3, 7.1 und 0.36 nM, bzw.). Iloperidon hat eine moderate Affinität für Dopamin D₄ und serotonin 5-HT₆ und 5-HT₇ Rezeptoren (K_i Werte von 25, 43 und 22, nM jeweils) und eine geringe Affinität für die serotonin 5-HT_1A, Dopamin D₁ und Histamin H₁ Rezeptoren (K_i sub > Werte von 168, 216 bzw. 437 Nm). Iloperidone hat keine nennenswerte Affinität (K_i> 1000 nM) für cholinerge muskarinrezeptoren. Das affinit y des iloperidonmetaboliten P88 ist im Allgemeinen gleich oder kleiner als das der elternverbindung, während der Metabolit P95 nur Affinität für 5-HT_2A zeigt (K_i Wert von 3.91) und NE_∞1A, NE_∞1B, NE_∞1D, und NE_∞2C - Rezeptoren (K_i - Werte von 4.7, 2.7, 8.8 und 4.7 nM bzw.).

Die beobachteten mittleren eliminationshalbwertszeiten für iloperidon, P88 und P95 in CYP2D6-extensiven metabolisatoren (EM) betragen 18, 26 bzw. Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 3 -4 Tagen nach der Dosierung erreicht. Die Akkumulation von iloperidon ist aus der Einzeldosis-Pharmakokinetik vorhersehbar. Die Pharmakokinetik von iloperidon ist mehr als dosisproportional. Die Elimination von iloperidon erfolgt hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel mit 2 P450-isozymen, CYP2D6 und CYP3A4.

Absorption: Iloperidon wird nach Verabreichung der Tablette mit spitzenplasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 4 Stunden gut resorbiert; während die relative Bioverfügbarkeit der tablettenformulierung im Vergleich zur Lösung zum einnehmen 96% beträgt. Die Verabreichung von iloperidon mit einer fettreichen standardmahlzeit wirkte sich nicht signifikant auf die C_max oder AUC von iloperidon, P88 oder P95 aus, verzögerte jedoch T_max um 1 Stunde für iloperidon, 2 Stunden für P88 und 6 Stunden für P95. Iloperidon kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden.

Verteilung: Iloperidon hat eine scheinbare clearance (clearance / Bioverfügbarkeit) von 47 bis 102 L/h mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 1340-2800 L. bei therapeutischen Konzentrationen beträgt die ungebundene Fraktion von iloperidon im plasma ˜3% und von jedem Metaboliten (P88 und P95) ˜8%.

Metabolismus und Elimination: Iloperidon wird hauptsächlich durch 3 biotransformationswege metabolisiert: carbonylreduktion, Hydroxylierung (vermittelt durch CYP2D6) und O-Demethylierung (vermittelt durch CYP3A4). Es gibt 2 vorherrschende iloperidonmetaboliten, P95 und P88. Der iloperidonmetabolit P95 repräsentiert 47,9% der AUC von iloperidon und seinen Metaboliten im plasma im steady-state für ausgedehnte metabolisierer (EM) und 25% für schlechte metabolisierer (PM). Der aktive Metabolit P88 macht 19,5% und 34,0% der gesamten plasmaexposition in EM bzw.

Ungefähr 7% -10% der kaukasier und 3% -8% der schwarzen/Afroamerikaner haben keine Fähigkeit, CYP2D6-Substrate zu metabolisieren, und werden als schlechte metabolisierer (PM) klassifiziert, während der rest intermediäre, extensive oder ultrarapide metabolisierer sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Iloperidon mit bekannten starken CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin führt zu einer 2,3-fachen Erhöhung der iloperidonplasmaexposition, und daher sollte die Hälfte der iloperidondosis verabreicht werden.

In ähnlicher Weise haben PMS von CYP2D6 eine höhere Exposition gegenüber iloperidon im Vergleich zu EMs und PMs sollte Ihre Dosis um die Hälfte reduzieren. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6 PMs zu identifizieren.

Der Großteil der radioaktiven Materialien wurde im Urin zurückgewonnen (durchschnittlich 58,2% bzw. 45,1% in EM bzw. PM), wobei der Kot 19,9% (EM) bis 22,1% (PM) der dosierten Radioaktivität ausmachte.

Transporterinteraktion: Iloperidon und P88 sind keine Substrate von P-gp und iloperidon ist ein schwacher P-gp-inhibitor.