Hydrocortisone Acetate Pharaonia 1%

PANDEL^® (Hydrocortison-Probutat) Creme, 0,1%, ist zur Linderung der entzündlichen und juckenden Manifestationen von Corticosteroid-reagierenden Dermatosen bei Patienten ab 18 Jahren indiziert.

Insektenstich- und Stichreaktionen

Entzündungshemmendes Mittel.

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% ist für jeden Zustand angezeigt, bei dem eine schnelle und intensive Kortikosteroidwirkung erforderlich ist, wie z

1. Endokrine Störungen

Primäre oder sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz

2. Kollagenkrankheiten

Systemischer Lupus erythematodes

3. Dermatologische Erkrankungen

Schweres Erythema multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom)

4. Allergische Zustände

Bronchiales Asthma, anaphylaktische Reaktionen

5. Gastrointestinale Erkrankungen

Colitis ulcerosa, Morbus Crohn

6. Atemwegserkrankungen

Aspiration des Mageninhalts

7. Medizinische Notfälle

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% ist bei der Behandlung von Schock infolge einer Nebenniereninsuffizienz oder eines Schocks angezeigt, der nicht auf eine konventionelle Therapie anspricht, wenn eine Nebenniereninsuffizienz vorliegt.

Behandlung von Nebenniereninsuffizienz bei Erwachsenen.

Colitis ulcerosa, Proctosigmoiditis und körnige Proktitis.

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% Tabletten sind unter den folgenden Bedingungen angegeben.

Endokrine Störungen

Primäre oder sekundäre adrenokortikale Insuffizienz (Hydrocortison oder Cortison ist die erste Wahl; synthetische Analoga können gegebenenfalls in Verbindung mit Mineralocorticoiden verwendet werden; im Säuglingsalter ist die Mineralocortikoid-Supplementierung von besonderer Bedeutung)

Angeborene Nebennierenhyperplasie
Nicht suppurative Schilddrüsenentzündung
Mit Krebs verbundene Hyperkalzämie

Rheumatische Störungen

Als Zusatztherapie zur kurzfristigen Verabreichung (um den Patienten über eine akute Episode oder Exazerbation zu bringen) in:

Psoriasis-Arthritis
Rheumatoide Arthritis, einschließlich juveniler rheumatoider Arthritis (ausgewählte Fälle erfordern möglicherweise eine niedrig dosierte Erhaltungstherapie)
Spondylitis ankylosans
Akute und subakute Schleimbeutelentzündung
Akute unspezifische Tenosynovitis
Akute Gichtarthritis
Posttraumatische Arthrose
Synovitis der Arthrose
Epikondylitis

Kollagenkrankheiten

Während einer Exazerbation oder als Erhaltungstherapie in ausgewählten Fällen von:

Systemischer Lupus erythematodes
Systemische Dermatomyositis (Polymyositis)
Akute rheumatische Karditis

Dermatologische Krankheiten

Pemphigus
Bullöse Dermatitis herpetiformis
Schweres Erythema multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom)
Peeling-Dermatitis
Mykose fungoides
Schwere Psoriasis
Schwere seborrheische Dermatitis

Allergische Staaten

Kontrolle schwerer oder handlungsunfähiger allergischer Zustände, die für angemessene Versuche einer konventionellen Behandlung nicht geeignet sind:

Saisonale oder mehrjährige allergische Rhinitis
Serumkrankheit
Bronchiales Asthma
Kontaktdermatitis
Atopische Dermatitis
Überempfindlichkeitsreaktionen des Arzneimittels

Augenkrankheiten

Schwere akute und chronische allergische und entzündliche Prozesse, an denen das Auge und seine Adnexe beteiligt sind, wie z

Allergische Bindehautentzündung
Keratitis
Allergische Hornhaut-Randgeschwüre
Herpes zoster ophthalmicus
Iritis und Iridocyclitis
Chorioretinitis
Entzündung des vorderen Segments
Diffuse posteriore Uveitis und Choroiditis
Optische Neuritis
Sympathische Ophthalmie

Atemwegserkrankungen

Symptomatische Sarkoidose
Loeffler-Syndrom ist auf andere Weise nicht beherrschbar
Berylliose
Fulminierende oder verbreitete Lungentuberkulose bei gleichzeitiger Anwendung mit einer geeigneten antituberkulösen Chemotherapie
Aspirationspneumonitis

Hämatologische Störungen

Idiopathische thrombozytopenische Purpura bei Erwachsenen
Sekundärthrombozytopenie bei Erwachsenen
Erworbene (Autoimmun-) hämolytische Anämie
Erythroblastopenie (RBC-Anämie)
Angeborene (Erythroid) hypoplastische Anämie

Neoplastische Krankheiten

Für das palliative Management von:

Leukämien und Lymphome bei Erwachsenen
Akute Leukämie der Kindheit

Edelstaaten

Eine Diurese oder Remission von Proteinurie beim nephrotischen Syndrom ohne Urämie vom idiopathischen Typ oder aufgrund von Lupus erythematodes zu induzieren.

Gastrointestinale Krankheiten

Um den Patienten über einen kritischen Zeitraum der Krankheit zu retten in:

Colitis ulcerosa
Regionale Enteritis

Nervensystem

Akute Exazerbationen von Multipler Sklerose

Verschiedenes

Tuberkulose mit Subarachnoidblock oder bevorstehender Block bei gleichzeitiger Anwendung mit einer geeigneten antituberkulösen Chemotherapie
Trichinose mit neurologischer oder myokardialer Beteiligung

Tragen Sie je nach Schwere der Erkrankung ein- oder zweimal täglich einen dünnen PANDEL-Film auf den betroffenen Bereich auf. Vorsichtig einmassieren, bis das Medikament verschwindet.

Okklusive Verbände können zur Behandlung von refraktären Läsionen der Psoriasis und anderer tiefsitzender Dermatosen wie lokalisierter Neurodermatitis (Falsch-Simplex-Chronus) verwendet werden.

Stellen Sie PANDEL ein, wenn die Kontrolle erreicht ist. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung festgestellt wird, kann eine Neubewertung der Diagnose erforderlich sein.

Verwenden Sie PANDEL nicht mit Okklusivverbänden, es sei denn, der Arzt weist Sie an. Tragen Sie PANDEL nicht im Windelbereich auf, da Windeln oder Plastikhosen okklusive Verbände darstellen können.

Zur topischen Verabreichung.

Ein- oder zweimal täglich maximal 2-3 Tage lang sparsam auf einen kleinen Bereich auftragen. Nicht in der Schwangerschaft ohne ärztlichen Rat oder bei Kindern unter 10 Jahren anwenden.

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% kann durch intravenöse Injektion, intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die bevorzugte Methode für die anfängliche Notfalleinführung ist die intravenöse Injektion. Nach der ersten Notsituation sollte erwogen werden, ein länger wirkendes injizierbares Präparat oder ein orales Präparat zu verwenden.

Die Dosierung liegt normalerweise zwischen 100 mg und 500 mg, abhängig von der Schwere der Erkrankung, die durch intravenöse Injektion über einen Zeitraum von ein bis zehn Minuten verabreicht wird. Diese Dosis kann in Abständen von 2, 4 oder 6 Stunden wiederholt werden, wie durch das Ansprechen und den klinischen Zustand des Patienten angezeigt.

Im Allgemeinen sollte die hochdosierte Kortikosteroidtherapie nur fortgesetzt werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat - normalerweise nicht länger als 48 bis 72 Stunden. Wenn die Hydrocortison-Therapie über 48 bis 72 Stunden hinaus fortgesetzt werden muss, kann eine Hypernatriämie auftreten. Daher kann es vorzuziehen sein, Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% durch ein Kortikosteroid wie Methylprednisolon-Natriumsuccinat zu ersetzen, da nur eine geringe oder keine Natriumretention auftritt. Obwohl mit einer hohen Dosis verbundene Nebenwirkungen eine kurzfristige Kortikoidtherapie ungewöhnlich sind, können Magengeschwüre auftreten. Eine prophylaktische Antazida-Therapie kann angezeigt sein.

Patienten, die nach einer Kortikoidtherapie schwerem Stress ausgesetzt waren, sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer adrenokortikalen Insuffizienz untersucht werden.

Die Kortikosteroidtherapie ist eine Ergänzung und kein Ersatz für die konventionelle Therapie.

Bei Patienten mit Lebererkrankungen kann es zu einer erhöhten Wirkung kommen, und eine verringerte Dosierung kann in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten: Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% wird hauptsächlich unter akuten kurzfristigen Bedingungen angewendet. Es gibt keine Informationen, die darauf hindeuten, dass eine Änderung der Dosierung bei älteren Menschen gerechtfertigt ist. Die Behandlung älterer Patienten sollte jedoch unter Berücksichtigung der schwerwiegenderen Folgen der häufigen Nebenwirkungen von Kortikosteroiden im Alter geplant werden, und eine enge klinische Überwachung ist erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung: Während die Dosis für Säuglinge und Kinder reduziert werden kann, wird sie mehr von der Schwere des Zustands und der Reaktion des Patienten als von Alter oder Körpergewicht bestimmt, sollte jedoch nicht weniger als 25 mg täglich betragen.

Vorbereitung von Lösungen: Zur intravenösen oder intramuskulären Injektion die Lösung aseptisch vorbereiten, indem nicht mehr als 2 ml steriles Wasser für Injektionen in den Inhalt einer Durchstechflasche Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% 100 mg gegeben, geschüttelt und zur Verwendung zurückgezogen werden.

Zur intravenösen Infusion, Bereiten Sie die Lösung zuerst vor, indem Sie nicht mehr als 2 ml steriles Wasser für Injektionen in das Fläschchen geben; Diese Lösung kann dann zu 100 ml - 1000 ml gegeben werden (aber nicht weniger als 100 ml) von 5% Dextrose in Wasser (oder isotonische Kochsalzlösung oder 5% Dextrose in isotonischer Kochsalzlösung, wenn der Patient keine Natriumbeschränkung hat).

Bei gezielter Rekonstitution liegt der pH-Wert der Lösung zwischen 7,0 und 8,0.

Posologie

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% wird als Erhaltungstherapie verabreicht. Orale Ersatzdosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen individualisiert werden. Eine übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 - 30 mg pro Tag und wird einmal täglich morgens verabreicht. Bei Patienten mit einer verbleibenden endogenen Cortisolproduktion kann eine niedrigere Dosis ausreichend sein. 40 mg ist die höchste untersuchte Erhaltungsdosis. Es sollte die niedrigstmögliche Erhaltungsdosis verwendet werden. In Situationen, in denen der Körper übermäßigem körperlichen und / oder geistigen Stress ausgesetzt ist, müssen Patienten möglicherweise zusätzlich Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Freisetzung ersetzen, insbesondere nachmittags / abends. Siehe auch Abschnitt „Verwendung bei interkurrenten Erkrankungen“, in dem andere Möglichkeiten zur vorübergehenden Erhöhung der Dosis aufgeführt sind von Hydrocortison wird beschrieben.

Wechsel von der herkömmlichen oralen Glukokortikoidbehandlung zu Hydrocortisonacetat Pharaonia 1%

Bei dreimal täglicher Behandlung von Hydrocortison-Acetat Pharaonia 1% durch Patienten mit konventioneller oraler Hydrocortison-Ersatztherapie kann eine identische tägliche Gesamtdosis verabreicht werden. Aufgrund einer geringeren Bioverfügbarkeit der Tagesdosis von Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% im Vergleich zu herkömmlichen Hydrocortison-Tabletten, denen dreimal täglich ein klinisches Ansprechen verabreicht wird, muss das klinische Ansprechen überwacht werden, und es kann eine weitere Dosisindividualisierung erforderlich sein. In diesen Fällen wird empfohlen, Patienten von zweimal täglich verabreichten Hydrocortison-Tabletten, Cortisonacetat oder synthetischen Glukokortikoiden in Hydrocortisonacetat-Pharaonie 1% umzuwandeln. In diesen Fällen wird jedoch eine weitere Dosisindividualisierung erforderlich sein.

Verwendung bei interkurrenter Krankheit

Während einer interkurrenten Krankheit sollte ein hohes Bewusstsein für das Risiko einer akuten Nebenniereninsuffizienz bestehen.

In schweren Situationen ist sofort eine Dosiserhöhung erforderlich, und die orale Verabreichung von Hydrocortison muss durch eine parenterale, vorzugsweise intravenöse Behandlung ersetzt werden.

In weniger schweren Situationen, in denen eine intravenöse Verabreichung von Hydrocortison nicht erforderlich ist, zum Beispiel minderwertige Infektionen, Fieber jeglicher Ätiologie und stressiger Situationen wie geringfügiger chirurgischer Eingriffe, Die normale orale tägliche Ersatzdosis muss vorübergehend erhöht werden; Die tägliche Gesamtdosis sollte erhöht werden, indem die Erhaltungsdosis zweimal oder dreimal täglich in Intervallen von 8 ± 2 Stunden verabreicht wird (eine Zunahme der Anzahl der Verwaltungen, die Morgendosis nicht erhöhen). Sobald die interkurrente Krankheitsepisode beendet ist, können die Patienten zur normalen Erhaltungsdosis zurückkehren.

Spezielle Populationen

Ältere

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% bei Kindern / Jugendlichen unter 18 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% oral mit einem Glas Wasser einzunehmen, wenn sie mindestens 30 Minuten vor der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise in aufrechter Position, und zwischen 6.00 und 8.00 Uhr morgens aufwachen. Es sollte ganz geschluckt werden; Tabletten sollten nicht geteilt, gekaut oder zerkleinert werden. Wenn mehr als eine tägliche Verabreichung erforderlich ist, sollte die Morgendosis gemäß den Anweisungen verabreicht werden. Zusätzliche Dosen, die später tagsüber verabreicht werden, können mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Alle Altersgruppen:

Ein Applikator wurde zwei bis drei Wochen lang ein- oder zweimal täglich und danach jeden zweiten Tag in das Rektum eingeführt.

Die Anfangsdosis von Hydrocortisonacetat-Pharaonia-1% -Tabletten kann je nach behandelter Krankheitseinheit zwischen 20 mg und 240 mg Hydrocortison pro Tag variieren. In Situationen mit geringerem Schweregrad reichen im Allgemeinen niedrigere Dosen aus, während bei ausgewählten Patienten höhere Anfangsdosen erforderlich sein können. Die Anfangsdosis sollte beibehalten oder angepasst werden, bis eine zufriedenstellende Reaktion festgestellt wird. Wenn nach einem angemessenen Zeitraum ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen fehlt, sollte Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% abgesetzt und der Patient auf eine andere geeignete Therapie übertragen werden. Es sollte eingeschätzt werden, dass die Anforderungen an die Dosierung variabel sind und auf der Grundlage der Krankheit unter Behandlung und der Reaktion des Patienten angegeben werden müssen. Nach einer günstigen Antwort wird festgestellt, Die richtige Erhaltungsdosis sollte bestimmt werden, indem die anfängliche Medikamentendosis in kleinen Dekrementen in angemessenen Zeitintervallen verringert wird, bis die niedrigste Dosierung erreicht ist, die ein angemessenes klinisches Ansprechen aufrechterhält. Es sollte bedacht werden, dass eine ständige Überwachung der Arzneimittelsdosis erforderlich ist. In den Situationen, in denen Dosisanpassungen erforderlich sein können, sind Änderungen des klinischen Status infolge von Remissionen oder Exazerbationen im Krankheitsprozess enthalten, die individuelle Drogenreaktion des Patienten, und die Auswirkung der Exposition des Patienten gegenüber Stresssituationen, die nicht in direktem Zusammenhang mit der behandelten Krankheit stehen; In dieser letzteren Situation kann es erforderlich sein, die Dosierung von Hydrocortisonacetat-Pharaonie für einen Zeitraum, der mit dem Zustand des Patienten übereinstimmt, um 1% zu erhöhen. Wenn das Medikament nach einer Langzeittherapie abgesetzt werden soll, wird empfohlen, es schrittweise und nicht abrupt zurückzuziehen.

Multiple Sklerose

Bei der Behandlung von akuten Exazerbationen von Multipler Sklerose wurde gezeigt, dass tägliche Dosen von 200 mg Prednisolon für eine Woche, gefolgt von 80 mg jeden zweiten Tag für 1 Monat, wirksam sind (20 mg Hydrocortison entsprechen 5 mg Prednisolon).

Keiner.

Das Produkt darf nicht an Augen oder Gesicht, anogenitalen Bereich oder an gebrochener oder infizierter Haut angewendet werden, einschließlich Impetigo, Fieberbläschen, Akne, Fußpilz, Krätze oder infizierten Bissen oder Stichen.

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% ist kontraindiziert:

- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.

- bei Patienten mit systemischer Pilzinfektion, sofern keine spezifische Antiinfektios-Therapie angewendet wird.

- zur Verwendung auf intrathekalem Verabreichungsweg.

- zur Verwendung auf epiduralem Verabreichungsweg.

Die Verabreichung von abgeschwächten Lebend- oder Lebendimpfstoffen ist bei Patienten, die immunsuppressive Dosen von Kortikosteroiden erhalten, kontraindiziert.

Lokale Kontraindikationen für die Verwendung von intrarektalen Steroiden sind Obstruktion, Abszess, Perforation, Peritonitis, frische Darmanastomosen, ausgedehnte Fisteln sowie tuberkulöse, pilzliche oder virale Infektionen.

Systemische Pilzinfektionen und bekannte Überempfindlichkeit gegen Komponenten

WARNINGS

No information provided.

PRECAUTIONS

General: Systemic absorption of topical corticosteroids can produce reversible hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression with the potential for glucocorticosteroid insufficiency after withdrawal of treatment.Manifestations of Cushing's syndrome, hyperglycemia, and glucosuria can also be produced in some patients by systemic absorption of topical cor-ticosteroids while on treatment.

Patients applying a topical steroid to a large surface area or to areas under occlusion should be evaluated periodically for evidence of HPA-axis suppression. This may be done by using the ACTH stimulation, A.M.plasma cortisol or urinary free cortisol tests.

If HPA axis suppression is noted, an attempt should be made to withdraw the drug, to reduce the frequency of application, or to substitute a less potent steroid. Recovery of HPA axis function is generally prompt and complete upon discontinuation of the drug. Infrequently, signs and symptoms of steroid withdrawal may occur, requiring supplemental systemic corti-costeroids. For information on systemic supplementation, see prescribing information for those products.

Pediatric patients may be more susceptible to systemic toxicity from equivalent doses due to their larger skin surface to body mass ratios. (See PRECAUTIONS-Pediatric Use). If irritation develops, Pandel (hydrocortisone probutate cream) Cream, 0.1% should be discontinued and appropriate therapy instituted. Allergic contact dermatitis with corticosteroids is usually diagnosed by observing a failure to heal rather than noting a clinical exacerbation, as observed with most topical products not containing corticosteroids.

If concomitant skin infections are present or develop, an appropriate antifungal or antibacterial agent should be used. If a favorable response does not occur promptly, use of Pandel (hydrocortisone probutate cream) Cream, 0.1% should be discontinued until the infection has been adequately controlled.

Laboratory Tests

The following tests may be helpful in evaluating if HPA axis suppression does occur:

ACTH stimulation test
A.M.plasma cortisol test
Urinary free cortisol test

Carcinogenesis, Mutagenesis and Impairment of Fertility

Long-term animal studies have not been performed to evaluate the carcinogenic potential or the effect on fertility of topical corticosteroids.

In two mutagenicity experiments using hydrocortisone probutate, negative responses were observed in the occurrence of micronuclei in the bone marrow of mice and in the Ames reverse mutation test bacterial assay - with and without metabolic activation.

Pregnancy

Teratogenic Effects - Pregnancy Category C. Corticosteroids have been shown to be teratogenic in laboratory animals when administered systemically at relatively low dosage levels. Some corticosteroids have been shown to be teratogenic after dermal application to laboratory animals.

Hydrocortisone probutate has not been tested for teratogenicity when applied topically; however, it is absorbed percutaneously, and studies in Wistar rats using the subcutaneous route resulted in teratogenicity at dose levels equal to or greater than 1 mg/kg. This dose is approximately 12 times the human average topical dose of Pandel (hydrocortisone probutate cream) Cream, 0.1% assuming 3% absorption and an application of 30 g/day on a 70 kg individual. Abnormalities seen included delayed ossification of the caudal vertebrae and other skeletal variations, cleft palate, umbilical hernia, edema, and exencephalia.

In rabbits, hydrocortisone probutate given by the subcutaneous route was teratogenic at doses equal to or greater than 0.1 mg/kg. This dose is approximately 2 times the human average topical dose of Pandel (hydrocortisone probutate cream) Cream, 0.1% assuming 3% absorption and an application of 30 g/day on a 70 kg individual. Abnormalities seen included delayed ossification of the cau-dal vertebrae and other skeletal abnormalities, cleft palate and increased fetal mortality.

The differences between the doses used in animal studies and the proposed human dose may not fully predict the human outcome. The animals received a bolus subcutaneous dose, whereas humans receive a dermal application, where absorption is lower and highly dependent on various factors (e.g., vehicle, integrity of epidermal barrier, occlusion).

There are no adequate and well-controlled studies of the teratogenic potential of hydrocortisone probutate in pregnant women. Although human epidemiological studies do not indicate an increased incidence of teratogenicity with the use of topical corticosteroids, Pandel (hydrocortisone probutate cream) Cream should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mother

Systemically administered corticosteroids appear in human milk and could suppress growth, interfere with endogenous corticosteroid production, or cause other untoward effects. It is not known whether topical administration of corticosteroids could result in sufficient systemic absorption to produce detectable quantities in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Pandel (hydrocortisone probutate cream) Cream, 0.1% is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Because of a higher ratio of skin surface area to body mass, pediatric patients are at a greater risk than adults of HPA axis suppression and Cushing's syndrome when they are treated with topical corticosteroids. They are therefore also at a greater risk of adrenal insufficiency during and/or after withdrawal of treatment. Adverse effects including striae have been reported with inappropriate use of topical corticosteroids in infants and children.

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression, Cushing's syndrome, linear growth retardation, delayed weight gain, and intracranial hypertension have been reported in children receiving topical corticosteroids. Manifestations of adrenal suppression in children include low plasma cortisol levels and an absence of response to ACTH stimulation. Manifestations of intracranial hypertension include bulging fontanelles, headaches, and bilateral papilledema.

The product labelling shall include the following statements:

If the condition does not improve consult your doctor. Do not use on the eyes or face, anal or genital areas or on broken skin or infected skin, e.g. impetigo, cold sores, acne, athlete's foot, scabies or infected bites or stings. Do not use for other bites or stings or for other skin conditions.

Warnings and Precautions:

1. A Patient Information Leaflet is provided in the pack by the manufacturer.

2. Undesirable effects may be minimised by using the lowest effective dose for the minimum period. Frequent patient review is required to appropriately titrate the dose against disease activity.

3. Adrenal cortical atrophy develops during prolonged therapy and may persist for months after stopping treatment. In patients who have received more than physiological doses of systemic corticosteroids (approximately 30 mg hydrocortisone) for greater than 3 weeks, withdrawal should not be abrupt. How dose reduction should be carried out depends largely on whether the disease is likely to relapse as the dose of systemic corticosteroids is reduced. Clinical assessment of disease activity may be needed during withdrawal. If the disease is unlikely to relapse on withdrawal of systemic corticosteroids, but there is uncertainty about HPA suppression, the dose of systemic corticosteroid may be reduced rapidly to physiological doses. Once a daily dose of 30 mg hydrocortisone is reached, dose reduction should be slower to allow the HPA-axis to recover.

Abrupt withdrawal of systemic corticosteroid treatment, which has continued up to 3 weeks is appropriate if it considered that the disease is unlikely to relapse. Abrupt withdrawal of doses up to 160 mg hydrocortisone for 3 weeks is unlikely to lead to clinically relevant HPA-axis suppression, in the majority of patients. In the following patient groups, gradual withdrawal of systemic corticosteroid therapy should be considered even after courses lasting 3 weeks or less:

- Patients who have had repeated courses of systemic corticosteroids, particularly if taken for greater than 3 weeks.

- When a short course has been prescribed within one year of cessation of long-term therapy (months or years).

- Patients who may have reasons for adrenocortical insufficiency other than exogenous corticosteroid therapy.

- Patients receiving doses of systemic corticosteroid greater than 160 mg hydrocortisone.

- Patients repeatedly taking doses in the evening.

4. Patients should carry 'Steroid Treatment' cards which give clear guidance on the precautions to be taken to minimise risk and which provide details of prescriber, drug, dosage and the duration of treatment.

5. Immunosuppressant Effects/Increased Susceptibility to Infections:

Corticosteroids may increase susceptibility to infection, may mask some signs of infection, and new infections may appear during their use. Suppression of the inflammatory response and immune function increases the susceptibility to fungal, viral and bacterial infections and their severity. The clinical presentation may often be atypical and may reach an advanced stage before being recognised.

Administration of live or live, attenuated vaccines is contraindicated in patients receiving immunosuppressive doses of corticosteroids. Killed or inactivated vaccines may be administered to patients receiving immunosuppressive doses of corticosteroids; however, the response to such vaccines may be diminished. Indicated immunization procedures may be undertaken in patients receiving non-immunosuppressive doses of corticosteroids.

6. Persons who are on drugs which suppress the immune system are more susceptible to infections than healthy individuals. Chicken pox and measles, for example, can have a more serious or even fatal course in non-immune children or adults on corticosteroids. Chickenpox is of serious concern since this normally minor illness may be fatal in immunosuppressed patients. Patients (or parents of children) without a definite history of chickenpox should be advised to avoid close personal contact with chickenpox or herpes zoster and if exposed they should seek urgent medical attention. Passive immunization with varicella/zoster immunoglobin (VZIG) is needed by exposed non-immune patients who are receiving systemic corticosteroids or who have used them within the previous 3 months; this should be given within 10 days of exposure to chickenpox. If a diagnosis of chickenpox is confirmed, the illness warrants specialist care and urgent treatment. Corticosteroids should not be stopped and the dose may need to be increased.

7. Exposure to measles should be avoided. Medical advice should be sought immediately if exposure occurs. Prophylaxis with normal intramuscular immuneglobulin may be needed.

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9 The use of Hydrocortisone Acetate Pharaonia 1% in active tuberculosis should be restricted to those cases of fulminating or disseminated tuberculosis in which the corticosteroid is used for the management of the disease in conjunction with appropriate antituberculosis regimen. If corticosteroids are indicated in patients with latent tuberculosis or tuberculin reactivity, close observation is necessary as reactivation of the disease may occur. During prolonged corticosteroid therapy, these patients should receive chemoprophylaxis.

10. Allergic reactions may occur. Rarely skin reactions and anaphylactic/anaphylactoid reactions have been reported following parenteral Hydrocortisone Acetate Pharaonia 1% therapy. Physicians using the drug should be prepared to deal with such a possibility. Appropriate precautionary measures should be taken prior to administration, especially when the patient has a history of drug allergy.

11. Care should be taken for patients receiving cardioactive drugs such as digoxin because of steroid induced electrolyte disturbance/potassium loss.

12. Hepatobiliary disorders have been reported which may be reversible after discontinuation of therapy monitoring is required. Hydrocortisone may have an increased effect in patients with liver diseases since the metabolism and elimination of hydrocortisone is significantly decreased in these patients.

13. Ocular Effects:

Corticosteroids should be used cautiously in patients with ocular herpes simplex for fear of corneal perforation.

Prolonged use of corticosteroids may produce posterior subcapsular cataracts and nuclear cataracts (particularly in children), exophthalmos, or increased intraocular pressure, which may result in glaucoma with possible damage to the optic nerves. Establishment of secondary fungal and viral infections of the eye may also be enhanced in patients receiving glucocorticoids.

Corticosteroid therapy has been associated with central serous chorioretinopathy, which may lead to retinal detachment.

14. Severe medical events have been reported in association with the intrathecal/epidural routes of administration. There have been reports of epidural lipomatosis in patients taking corticosteroids, typically with long-term use at high doses.

15. Thrombosis including venous thromboembolism has been reported to occur with corticosteroids. As a result corticosteroids should be used with caution in patients who have or may be predisposed to thromboembolic disorders.

16. The role of corticosteroids in septic shock has been controversial, with early studies reporting both beneficial and detrimental effects. More recently, supplemental corticosteroids have been suggested to be beneficial in patients with established septic shock who exhibit adrenal insufficiency. However, their routine use in septic shock is not recommended. A systematic review of short-course, high-dose corticosteroids did not support their use. However, meta-analyses, and a review suggest that longer courses (5-11 days) of low-dose corticosteroids might reduce mortality, especially in patients with vasopressor-dependent septic shock.

17. Endocrine Effects:

In patients on corticosteroid therapy subjected to unusual stress, increased dosage of rapidly acting corticosteroids before, during and after the stressful situation is indicated. Pharmacologic doses of corticosteroids administered for prolonged periods may result in hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) suppression (secondary adrenocortical insufficiency). The degree and duration of adrenocortical insufficiency produced is variable among patients and depends on the dose, frequency, time of administration, and duration of glucocorticoid therapy. In addition, acute adrenal insufficiency leading to a fatal outcome may occur if glucocorticoids are withdrawn abruptly. Drug-induced secondary adrenocortical insufficiency may therefore be minimized by gradual reduction of dosage. This type of relative insufficiency may persist for months after discontinuation of therapy; therefore, in any situation of stress occurring during that period, hormone therapy should be reinstituted. A steroid “withdrawal syndrome,” seemingly unrelated to adrenocortical insufficiency, may also occur following abrupt discontinuance of glucocorticoids. This syndrome includes symptoms such as: anorexia, nausea, vomiting, lethargy, headache, fever, joint pain, desquamation, myalgia, weight loss, and/or hypotension. These effects are thought to be due to the sudden change in glucocorticoid concentration rather than to low corticosteroid levels. Because glucocorticoids can produce or aggravate Cushing's syndrome, glucocorticoids should be avoided in patients with Cushing's disease. There is an enhanced effect of corticosteroids on patients with hypothyroidism.

18. Cardiac Effects:

Adverse effects of glucocorticoids on the cardiovascular system, such as dyslipidemia and hypertension, may predispose treated patients with existing cardiovascular risk factors to additional cardiovascular effects, if high doses and prolonged courses are used. Accordingly, corticosteroids should be employed judiciously in such patients and attention should be paid to risk modification and additional cardiac monitoring if needed. Low dose therapy may reduce the incidence of complications in corticosteroid therapy. Systemic corticosteroids should be used with caution, and only if strictly necessary, in cases of congestive heart failure.

Special precautions:

Particular care is required when considering the use of systemic corticosteroids in patients with the following conditions and frequent patient monitoring is necessary.

1. Osteoporosis is generally associated with long-term use and large doses of glucocorticoids. Corticosteroids should be used with caution in patients with osteoporosis(post-menopausal females are particularly at risk).

2. Hypertension.

3. Existing or previous history of severe affective disorders (especially previous steroid psychosis).

4. Corticosteroids, including hydrocortisone, can increase blood glucose, worsen pre-existing diabetes, and predispose those on long-term corticosteroid therapy to diabetes mellitus (or a family history of diabetes).

5. History of tuberculosis.

6. Glaucoma (or a family history of glaucoma).

7. Previous corticosteroid-induced myopathy.

8. Liver failure or cirrhosis.

9. Corticosteroids should be used with caution in patients with renal insufficiency.

10. Epilepsy.

11. Peptic ulceration.

12. Fresh intestinal anastomoses.

13. Predisposition to thrombophlebitis.

14. Abscess or other pyogenic infections.

15. Ulcerative colitis.

16. Diverticulitis.

17. Myasthenia gravis.

18. Recent myocardial infarction (myocardial rupture has been reported).

19. Kaposi's sarcoma has been reported to occur in patients receiving corticosteroid therapy. Discontinuation of corticosteroids may result in clinical remission.

20. Pheochromocytoma crisis, which can be fatal, has been reported after administration of systemic corticosteroids. Corticosteroids should only be administered to patients with suspected or identified pheochromocytoma after an appropriate risk/benefit evaluation.

21. Investigations:

Hydrocortisone can cause elevation of blood pressure, salt and water retention and increased excretion of potassium. Dietary salt restriction and potassium supplementation may be necessary. All corticosteroids increase calcium excretion.

22. Psychiatric effects:

Patients and/or carers should be warned that potentially severe psychiatric adverse reactions may occur with systemic steroids. Symptoms typically emerge within a few days or weeks of starting treatment. Risks may be higher with high doses/systemic exposure that can increase the risk of side effects), although dose levels do not allow prediction of the onset, type, severity or duration of reactions. Most reactions recover after either dose reduction or withdrawal, although specific treatment may be necessary. Patients/carers should be encouraged to seek medical advice if worrying psychological symptoms develop, especially if depressed mood or suicidal ideation is suspected. Patients/carers should be alert to possible psychiatric disturbances that may occur either during or immediately after dose tapering/withdrawal of systemic steroids, although such reactions have been reported infrequently.

23. Gastrointestinal effect:

High doses of corticosteroids may produce acute pancreatitis. There is no universal agreement on whether corticosteroids per se are responsible for peptic ulcers encountered during therapy; however, glucocorticoid therapy may mask the symptoms of peptic ulcer so that perforation or hemorrhage may occur without significant pain. Glucocorticoid therapy may mask peritonitis or other signs or symptoms associated with gastrointestinal disorders such as perforation, obstruction or pancreatitis. In combination with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), the risk of developing gastrointestinal ulcers is increased.

24. Other:

Since complications of treatment with glucocorticoids are dependent on the size of the dose and the duration of treatment, a risk/benefit decision must be made in each individual case as to dose and duration of treatment as to whether daily or intermittent therapy should be used.

The lowest possible dose of corticosteroid should be used to control the condition under treatment and when reduction in dosage is possible, the reduction should be gradual.

Co-treatment with CYP3A inhibitors, including cobicistat-containing products, is expected to increase the risk of systemic side-effects. The combination should be avoided unless the benefit outweighs the increased risk of systemic corticosteroid side-effects, in which case patients should be monitored for systemic corticosteroid side-effects.

Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory agents should be used cautiously in conjunction with corticosteroids (see section

Acute adrenal insufficiency

Acute adrenal insufficiency may develop in patients with known adrenal insufficiency who are on inadequate daily doses or in situations with increased cortisol need. Events have been reported in patients treated with Hydrocortisone Acetate Pharaonia 1%. Adrenal crisis can develop in patients with acute adrenal insufficiency. Therefore, patients should be advised of the signs and symptoms of acute adrenal insufficiency and of adrenal crisis and the need to seek immediate medical attention.

During adrenal crisis parenteral, preferably intravenous administration of hydrocortisone in high doses, together with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for infusion, should be administered according to current treatment guidelines.

Concomitant infections

Patients with adrenal insufficiency and concomitant retroviral infection, such as HIV, need careful dose adjustment due to potential interaction with antiretroviral medicinal products and increased hydrocortisone dose due to the infection.

Scientific reports do not support immunosuppressive effects of hydrocortisone in doses that have been used for replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Therefore, there is no reason to believe that replacement doses of hydrocortisone will exacerbate any systemic infection or worsen the outcome of such an infection. Moreover, there is no reason to believe that doses of hydrocortisone used for replacement therapy in adrenal insufficiency may reduce the response to vaccines and increase the risk of generalised infection with live vaccines.

Gastric emptying and motility disorders

Modified-release tablets are not recommended in patients with increased gastrointestinal motility, i.e. chronic diarrhoea, due to the risk of impaired cortisol exposure. There are no data in patients with confirmed slow gastric emptying or decreased motility disease/disorder. The clinical response should be monitored in patients with these conditions.

Using higher than normal doses of hydrocortisone

High (supra-physiological) dosages of hydrocortisone can cause elevation of blood pressure, salt and water retention, and increased excretion of potassium. Long-term treatment with higher than physiological hydrocortisone doses can lead to clinical features resembling Cushing´s syndrome with increased adiposity, abdominal obesity, hypertension and diabetes, and thus result in an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality.

Old age and low body mass index are known risk factors for common adverse reactions of pharmacological doses of glucocorticoids such as osteoporosis, thinning of skin, diabetes mellitus, hypertension and increased susceptibility to infections.

All glucocorticoids increase calcium excretion and reduce the bone-remodelling rate. Patients with adrenal insufficiency on long-term glucocorticoid replacement therapy have been found to have reduced bone mineral density.

Prolonged use of high doses of glucocorticoids may produce posterior subcapsular cataracts, and glaucoma with possible damage to the optic nerves. Such effects have not been reported in patients receiving replacement therapy with glucocorticoids in doses used in adrenal insufficiency.

Psychiatric adverse reactions may occur with systemic glucocorticoids. This may occur during commencement of treatment and during dose adjustments. Risks may be higher when high doses are given. Most reactions resolve after dose reduction, although specific treatment may be necessary.

Thyroid function

Patients with adrenal insufficiency should be monitored for thyroid dysfunction as both hypothyroidism and hyperthyroidism may markedly influence the exposure of administered hydrocortisone.

Treatment of primary adrenal insufficiency often warrants addition of a mineralocorticoid.

General precautions common to all corticosteroid therapy should be observed during treatment with Hydrocortisone Acetate Pharaonia 1%, especially in the case of young children. Treatment should be administered with caution in patients with severe ulcerative disease because of their predisposition to perforation of the bowel wall. Although uncommon at this dosage local irritation may occur.

Patients/and or carers should be warned that potentially severe psychiatric adverse reactions may occur with systemic steroids.), although dose levels do not allow prediction of the onset, type, severity or duration of reactions. Most reactions recover after either dose reduction or withdrawal, although specific treatment may be necessary. Patients/carers should be encouraged to seek medical advice if worrying psychological symptoms develop, especially if depressed mood or suicidal ideation is suspected. Patients/carers should also be alert to possible psychiatric disturbances that may occur either during or immediately after dose tapering/withdrawal of systemic steroids, although such reactions have been reported infrequently.

Particular care is required when considering the use of systemic corticosteroids in patients with existing or previous history of severe affective disorders in themselves or in their first degree relatives. These would include depressive or manic-depressive illness and previous steroid psychosis.

WARNINGS

In patients on corticosteroid therapy subjected to unusual stress, increased dosage of rapidly acting corticosteroids before, during, and after the stressful situation is indicated.

Corticosteroids may mask some signs of infection, and new infections may appear during their use. Infections with any pathogen including viral, bacterial, fungal, protozoan or helminthic infections, in any location of the body, may be associated with the use of corticosteroids alone or in combination with other immunosuppressive agents that affect cellular immunity, humoral immunity, or neutrophil function.¹

These infections may be mild, but can be severe and at times fatal. With increasing doses of corticosteroids, the rate of occurrence of infectious complications increases.² There may be decreased resistance and inability to localize infection when corticosteroids are used.

Prolonged use of corticosteroids may produce posterior subcapsular cataracts, glaucoma with possible damage to the optic nerves, and may enhance the establishment of secondary ocular infections due to fungi or viruses.

Usage In Pregnancy

Since adequate human reproduction studies have not been done with corticosteroids, the use of these drugs in pregnancy, nursing mothers or women of childbearing potential requires that the possible benefits of the drug be weighed against the potential hazards to the mother and embryo or fetus. Infants born of mothers who have received substantial doses of corticosteroids during pregnancy, should be carefully observed for signs of hypoadrenalism.

Average and large doses of hydrocortisone or cortisone can cause elevation of blood pressure, salt and water retention, and increased excretion of potassium. These effects are less likely to occur with the synthetic derivatives except when used in large doses. Dietary salt restriction and potassium supplementation may be necessary. All corticosteroids increase calcium excretion.

Administration of live or live, attenuated vaccines is contraindicated in patients receiving immunosuppressive doses of corticosteroids. Killed or inactivated vaccines may be administered to patients receiving immunosuppressive doses of corticosteroids; however, the response to such vaccines may be diminished. Indicated immunization procedures may be undertaken in patients receiving nonimmunosuppressive doses of corticosteroids.

The use of Hydrocortisone Acetate Pharaonia 1% Tablets in active tuberculosis should be restricted to those cases of fulminating or disseminated tuberculosis in which the corticosteroid is used for the management of the disease in conjunction with an appropriate antituberculous regimen.

If corticosteroids are indicated in patients with latent tuberculosis or tuberculin reactivity, close observation is necessary as reactivation of the disease may occur. During prolonged corticosteroid therapy, these patients should receive chemoprophylaxis.

Persons who are on drugs which suppress the immune system are more susceptible to infections than healthy individuals. Chicken pox and measles, for example, can have a more serious or even fatal course in non-immune children or adults on corticosteroids. In such children or adults who have not had these diseases, particular care should be taken to avoid exposure. How the dose, route and duration of corticosteroid administration affects the risk of developing a disseminated infection is not known. The contribution of the underlying disease and/or prior corticosteroid treatment to the risk is also not known. If exposed to chicken pox, prophylaxis with varicella zoster immune globulin (VZIG) may be indicated. If exposed to measles, prophylaxis with pooled intramuscular immunoglobulin (IG) may be indicated. (See the respective package inserts for complete VZIG and IG prescribing information.) If chicken pox develops, treatment with antiviral agents may be considered. Similarly, corticosteroids should be used with great care in patients with known or suspected Strongyloides (threadworm) infestation. In such patients, corticosteroid-induced immunosuppression may lead to Strongyloides hyperinfection and dissemination with widespread larval migration, often accompanied by severe enterocolitis and potentially fatal gram-negative septicemia.

REFERENCES

1 Fekety R. Infections associated with corticosteroids and immunosuppressive therapy. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR, eds. Infectious Diseases. Philadelphia: WB Saunders Company 1992:1050–1.

2 Stuck AE, Minder CE, Frey FJ. Risk of infectious complications in patients taking glucocorticoids. Rev Infect Dis 1989:11(6):954–63.

PRECAUTIONS

General Precautions

Drug-induced secondary adrenocortical insufficiency may be minimized by gradual reduction of dosage. This type of relative insufficiency may persist for months after discontinuation of therapy; therefore, in any situation of stress occurring during that period, hormone therapy should be reinstituted. Since mineralocorticoid secretion may be impaired, salt and/or a mineralocorticoid should be administered concurrently.

There is an enhanced effect of corticosteroids on patients with hypothyroidism and in those with cirrhosis.

Corticosteroids should be used cautiously in patients with ocular herpes simplex because of possible corneal perforation.

The lowest possible dose of corticosteroid should be used to control the condition under treatment, and when reduction in dosage is possible, the reduction should be gradual.

Psychic derangements may appear when corticosteroids are used, ranging from euphoria, insomnia, mood swings, personality changes, and severe depression, to frank psychotic manifestations. Also, existing emotional instability or psychotic tendencies may be aggravated by corticosteroids.

Steroids should be used with caution in nonspecific ulcerative colitis, if there is a probability of impending perforation, abscess or other pyogenic infection; diverticulitis; fresh intestinal anastomoses; active or latent peptic ulcer; renal insufficiency; hypertension; osteoporosis; and myasthenia gravis.

Growth and development of infants and children on prolonged corticosteroid therapy should be carefully observed.

Kaposi's sarcoma has been reported to occur in patients receiving corticosteroid therapy. Discontinuation of corticosteroids may result in clinical remission.

Although controlled clinical trials have shown corticosteroids to be effective in speeding the resolution of acute exacerbations of multiple sclerosis, they do not show that corticosteroids affect the ultimate outcome or natural history of the disease. The studies do show that relatively high doses of corticosteroids are necessary to demonstrate a significant effect. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION.)

Since complications of treatment with glucocorticoids are dependent on the size of the dose and the duration of treatment, a risk/benefit decision must be made in each individual case as to dose and duration of treatment and as to whether daily or intermittent therapy should be used.

Keiner bekannt.

Die Wirkung von Kortikosteroiden auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu benutzen, wurde nicht systematisch bewertet. Nach der Behandlung mit Kortikosteroiden sind unerwünschte Wirkungen wie Synkope, Schwindel und Krämpfe möglich. Bei Betroffenen sollten Patienten keine Maschinen fahren oder bedienen.

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Müdigkeit und Episoden von kurz anhaltendem Schwindel wurden berichtet.

Unbehandelte und schlecht ersetzte Nebenniereninsuffizienz kann die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen beeinträchtigen.

Keiner bekannt.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während klinischer Studien für PANDEL gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Applikationsstelle, einschließlich Brennen bei 4, Stechen bei 2 und mäßige Parästhesie bei 1 von 226 Probanden.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von PANDEL nach der Zulassung festgestellt, da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden. Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Diese Nebenwirkungen sind wie folgt:

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Hautausschlag, papulovesikulärer Ausschlag

Reaktionen auf der Anwendungsstelle: Trockenheit, Erythem, Juckreiz, allergische Kontaktdermatitis.

Die folgenden lokalen Nebenwirkungen werden mit topischen Kortikosteroiden berichtet, und sie können bei Verwendung von Okklusivverbänden häufiger auftreten. Diese Reaktionen sind in einer ungefähr abnehmenden Reihenfolge des Auftretens aufgeführt: Juckreiz, Reizung, Trockenheit, Follikulitis, Hypertrichose, Akneiformausbrüche, Hypopigmentierung, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Sekundärinfektionen, Hautatrophie, Striae und Miliaria.

Die Behandlung mit Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% wird normalerweise gut vertragen, die Behandlung sollte jedoch abgebrochen werden, wenn Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Da Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% normalerweise kurzfristig angewendet wird, ist es unwahrscheinlich, dass Nebenwirkungen auftreten. Die Möglichkeit von Nebenwirkungen, die auf eine Kortikosteroidtherapie zurückzuführen sind, sollte jedoch erkannt werden. Solche Nebenwirkungen umfassen:

* Kein MedDRA PT

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Hydrocortison wird als Ersatztherapie zur Wiederherstellung des normalen Cortisolspiegels verabreicht. Das Nebenwirkungsprofil bei der Behandlung von Nebenniereninsuffizienz ist daher nicht mit dem bei anderen Erkrankungen vergleichbar, die viel höhere Dosen von oralen oder parenteralen Glukokortikoiden erfordern.

Insgesamt waren Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen bei Hydrocortisonacetat-Pharaonie 1% einmal täglich Tabletten mit modifizierter Freisetzung und Hydrocortison-Tabletten, die in einer 12-wöchigen Studie dreimal täglich verabreicht wurden, ähnlich. Müdigkeit wurde als sehr häufig gemeldet.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Insgesamt 80 Patienten (173 Datenjahre für Patienten) wurden in klinischen Studien mit Hydrocortison mit modifizierter Freisetzung behandelt. Nebenwirkungen aus diesen Studien und aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt aufgeführt:

Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis <1/10).

Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen für andere Hydrocortison-Arzneimittel berichtet, die für andere Indikationen als die Ersatztherapie für Nebenniereninsuffizienz in höheren Dosen (Frequenzen nicht bekannt) verabreicht wurden.

Störungen des Immunsystems

Aktivierung der Infektion (Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen einschließlich Herpes).

Endokrine Störungen

Induktion von Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Natrium- und Wasserretention und Ödemneigung, Bluthochdruck, Hypokaliämie.

Psychiatrische Störungen

Euphorie und Psychose, Schlaflosigkeit.

Augenerkrankungen

Erhöhter Augeninnendruck und Katarakt.

Gastrointestinale Störungen

Dyspepsie und Verschlechterung des vorhandenen Magengeschwürs.

Haut- und Unterhautstörungen

Cushing-ähnliche Symptome, Stria, Ekchymosen, Akne und Hirsutismus, beeinträchtigte Wundheilung.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Osteoporose mit spontanen Frakturen.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des United Kingdom Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Obwohl bei dieser Dosierung ungewöhnlich, kann es zu Reizungen kommen.

Nebenwirkungen sind bei Hydrocortisonacetat-Pharaonie 1% sehr ungewöhnlich, aber eine langfristige häufige Anwendung kann bei einigen Personen Probleme verursachen. Dies gilt insbesondere dann, wenn das Arzneimittel nicht wie angegeben angewendet wird. Obwohl bei dieser Dosierung ungewöhnlich, können die folgenden Nebenwirkungen auftreten; unerwartete Mast von Gesicht, Hals und Körper, Perioden können unerwartet aufhören und Haare beginnen im Gesicht zu wachsen (bei Frauen), dunkler Teint mit lila Markierungen, lokale Reizung.

Eine breite Palette von psychiatrischen Reaktionen, einschließlich affektiver Störungen (wie Reizbarkeit, Euphorie, depressive und labile Stimmung und Selbstmordgedanken), psychotischer Reaktionen (einschließlich Manie, Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Verschlimmerung von Schizophrenie), Verhaltensstörungen, Reizbarkeit, Angstzustände, Schlafstörungen und kognitive Dysfunktionen, einschließlich Verwirrung und Amnesie, wurden berichtet. Reaktionen sind häufig und können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auftreten. Bei Erwachsenen wurde die Häufigkeit schwerer Reaktionen auf 5-6% geschätzt. Über psychologische Auswirkungen wurde über den Entzug von Kortikosteroiden berichtet. Die Häufigkeit ist unbekannt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme zu melden unter:

www.mhra.gov.uk/yellowcard

Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen

Natriumretention
Flüssigkeitsretention
Herzinsuffizienz bei anfälligen Patienten
Kaliumverlust
Hypokalämische Alkalose
Hypertonie

Bewegungsapparat

Muskelschwäche
Steroidmyopathie
Verlust von Muskelmasse
Osteoporose
Tendonbruch, insbesondere der Achillessehne
Wirbelkompressionsfrakturen
Aseptische Nekrose von Femur- und Humerusköpfen
Pathologischer Bruch langer Knochen

Gastrointestinal

Magengeschwür mit möglicher Perforation und Blutung
Pankreatitis
Bauchdistanz
Ulzerative Ösophagitis
Nach der Behandlung mit Kortikosteroid wurden Erhöhungen der Alanintransaminase (ALT, SGPT), der Aspartattransaminase (AST, SGOT) und der alkalischen Phosphatase beobachtet. Diese Veränderungen sind normalerweise gering, mit keinem klinischen Syndrom verbunden und nach Absetzen reversibel.

Dermatologisch

Beeinträchtigte Wundheilung
Dünne zerbrechliche Haut
Petechien und Ekchymosen
Gesichts-Erythema
Erhöhtes Schwitzen
Kann Reaktionen auf Hauttests unterdrücken

Neurologisch

Erhöhter Hirndruck mit Papilledem (Pseudotumor cerebri) normalerweise nach der Behandlung
Krämpfe
Schwindel
Kopfschmerzen

Endokrin

Entwicklung des Cushingoid-Zustands
Unterdrückung des Wachstums bei Kindern
Sekundäre Nebennieren- und Hypophysenunempfindlichkeit, insbesondere in stressigen Zeiten wie bei Traumata, Operationen oder Krankheiten
Menstruationsunregelmäßigkeiten
Verminderte Kohlenhydrattoleranz
Manifestationen von latentem Diabetes mellitus
Erhöhte Anforderungen an Insulin oder orale Hypoglykämika bei Diabetikern

Ophthalmisch

Posterior subkapselartige Katarakte
Erhöhter Augeninnendruck
Glaukom
Exophthalmos

Stoffwechsel

Negativer Stickstoffhaushalt durch Proteinkatabolismus

Keine Informationen bereitgestellt

Es sind wahrscheinlich keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Gegenmittel erforderlich.

Es gibt kein klinisches Syndrom einer akuten Überdosierung mit Kortikosteroiden. Hydrocortison ist dialysierbar. Im Falle einer Überdosierung ist kein spezifisches Gegenmittel verfügbar; Die Behandlung ist unterstützend und symptomatisch.

Berichte über akute Toxizität und / oder Todesfälle nach Überdosierung mit Hydrocortison sind selten. Es ist kein Gegenmittel verfügbar. Die Symptome können von Erregung / Erregung bis zu Manie oder Psychose reichen. Anzeichen sind Bluthochdruck, erhöhte Plasmaglukosewerte und Hypokaliämie. Die Behandlung ist wahrscheinlich nicht für Reaktionen aufgrund chronischer Vergiftungen angezeigt, es sei denn, der Patient hat eine Erkrankung, die ihn ungewöhnlich anfällig für negative Auswirkungen von Hydrocortison machen würde. In diesem Fall sollte bei Bedarf eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Nicht zutreffend.

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

Vasoconstrictor Assay

Mit PANDEL durchgeführte Studien zeigen, dass es sich im mittleren Potenzbereich befindet, wie in Vasoconstrictor-Studien bei gesunden Probanden im Vergleich zu anderen topischen Kortikosteroiden gezeigt wurde. Ähnliche Blanchierungswerte implizieren jedoch nicht unbedingt eine therapeutische Äquivalenz.

Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal (HPA) -Achsenunterdrückung

In einer offenen HPA-Achsenunterdrückungsstudie wurden 19 erwachsene Probanden (23 bis 82 Jahre) mit atopischer Dermatitis oder Plaque-Psoriasis, die mehr als 20% Körperoberfläche (BSA) bedeckten, 21 Tage lang zweimal täglich mit PANDEL behandelt und auf HPA-Achsenunterdrückung untersucht . Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung an Krankheiten 36%. Das Kriterium für die Unterdrückung der HPA-Achse war ein Serumcortisolspiegel von weniger als oder gleich 18 Mikrogramm pro Deziliter 30 Minuten nach der Cosyntropin-Stimulation. Von diesen Probanden wurden 15 hinsichtlich ihrer Nachbehandlung der Nebennierenachsenfunktion als auswertbar angesehen. Eines der auswertbaren Probanden (6,7%) zeigte am 22. Tag im Labor Hinweise auf Unterdrückung. Dieses Subjekt hatte eine Psoriasis, die 48% der BSA zu Studienbeginn abdeckte, und es wurde berichtet, dass es 98% der zweimal täglichen Anwendungen von PANDEL während des 21-tägigen Behandlungszeitraums erhalten hatte. Es ist nicht bekannt, ob dieses Subjekt eine Wiederherstellung der Nebennierenfunktion hatte, da keine Folgetests durchgeführt wurden.

Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% ist ein Kortikosteroid mit entzündungshemmender Aktivität.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glukokortikoide, ATC-Code: H02AB09

Natürlich vorkommende und synthetische Glukokortikoide sind adrenokortikale Steroide.

Natürlich vorkommende Glukokortikoide (Hydrocortison und Cortison), die ebenfalls salzhaltige Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapie in adrenokortikalen Mangelzuständen eingesetzt. Ihre synthetischen Analoga werden hauptsächlich wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkung bei Störungen vieler Organsysteme verwendet

Hydrocortison-Natriumsuccinat hat die gleichen metabolischen und entzündungshemmenden Wirkungen wie Hydrocortison. Bei parenteraler und äquimolarer Gabe sind die beiden Verbindungen in der biologischen Aktivität äquivalent. Der hoch wasserlösliche Natriumsuccinatester von Hydrocortison ermöglicht die sofortige intravenöse Verabreichung hoher Hydrocortison-Dosen in einem kleinen Verdünnungsvolumen und ist besonders nützlich, wenn hohe Hydrocortisonspiegel im Blut schnell erforderlich sind. Nach der intravenösen Injektion von Hydrocortison-Natriumsuccinat sind nachweisbare Effekte innerhalb einer Stunde erkennbar und bleiben über einen variablen Zeitraum bestehen.

Glukokortikoide verursachen tiefgreifende und vielfältige Stoffwechseleffekte. Darüber hinaus verändern sie die Immunantwort des Körpers auf verschiedene Reize.

Die relative Wirksamkeit von Methylprednisolon-Natriumsuccinat und Hydrocortison-Natriumsuccinat, wie durch Depression der Eosinophil-Zahl nach intravenöser Verabreichung angezeigt, beträgt fünf zu eins. Dies steht im Einklang mit der relativen oralen Wirksamkeit von Methylprednisolon und Hydrocortison.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kortikosteroide zur systemischen Anwendung, Glukokortikoide. ATC-Code: H02AB09.

Pharmakodynamische Wirkung

Hydrocortison ist ein Glucocorticoid und die synthetische Form des endogen hergestellten Cortisols. Glukokortikoide sind wichtige Steroide für den Zwischenstoffwechsel, die Immunfunktion, das Bewegungsapparat und das Bindegewebe sowie das Gehirn. Cortisol ist das Hauptglukokortikoid, das von der Nebennierenrinde ausgeschieden wird.

Natürlich vorkommende Glukokortikoide (Hydrocortison und Cortisol), die ebenfalls salzhaltige Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz eingesetzt. Sie werden auch wegen ihrer starken entzündungshemmenden Wirkung bei Störungen vieler Organsysteme eingesetzt. Glukokortikoide verursachen tiefgreifende und vielfältige Stoffwechseleffekte. Darüber hinaus verändern sie die Immunantworten des Körpers auf verschiedene Reize.

Klinische Wirksamkeit

Die zentrale Studie war eine randomisierte zweiperiodische 12-wöchige Crossover-Multi-Center-Studie bei 64 Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz, von denen 11 gleichzeitig Diabetes mellitus und 11 Bluthochdruck hatten. In der Studie wurden einmal täglich verabreichte Tabletten mit modifizierter Freisetzung mit herkömmlichen Tabletten verglichen, die dreimal täglich unter Verwendung der gleichen Tagesdosis Hydrocortison (20 bis 40 mg) verabreicht wurden.

Im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten, die dreimal täglich verabreicht wurden, führten einmal tägliche Tabletten mit modifizierter Freisetzung in den ersten vier Stunden nach der Einnahme am Morgen zu einer erhöhten Cortisol-Exposition, jedoch zu einer verringerten Exposition am späten Nachmittag / Abend und über den Zeitraum von 24 Stunden (Abbildung 1) ).

Abbildung 1. Beobachtete mittlere Serumcortisolkonzentration gegenüber der Uhrzeit nach einmaliger und mehrfacher Dosierung bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (n = 62) nach oraler Verabreichung von Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% einmal täglich und Hydrocortison dreimal täglich.

Die Verwendung topisch angewendeter Steroide bei der Behandlung von Colitis ulcerosa, Proctosigmoiditis und körniger Proktitis ist bekannt.

Nicht zutreffend.

Die Pharmakokinetik von Hydrocortison bei gesunden männlichen Probanden zeigte eine nichtlineare Kinetik, wenn eine intravenöse Einzeldosis Hydrocortison-Natriumsuccinat von mehr als 20 mg verabreicht wurde, und die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter von Hydrocortison sind in Tabelle 2 dargestellt

Tabelle 2. Mittlere (SD) pharmakokinetische Hydrocortison-Parameter nach intravenösen Einzeldosen

AUC_0-∞ = Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich.

Absorption

Nach Verabreichung von 5, 10, 20 und 40 mg intravenösen Einzeldosen von Hydrocortison-Natriumsuccinat bei gesunden männlichen Probanden betrugen die nach der Dosierung erhaltenen mittleren Spitzenwerte 10 Minuten 312, 573, 1095 bzw. 1854 ng / ml. Hydrocortison-Natriumsuccinat wird bei intramuskulärer Verabreichung schnell resorbiert.

Verteilung

Hydrocortison ist weit verbreitet im Gewebe, überschreitet die Blut-Hirn-Schranke und wird in der Muttermilch ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand für Hydrocortison lag zwischen ungefähr 20 und 40 l (Tabelle 2). Hydrocortison bindet an das Glykoprotein-Transcortin (d. H., Kortikosteroidbindungsglobulin) und Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Hydrocortison beim Menschen beträgt ungefähr 92%.

Stoffwechsel

Hydrocortison (d.h.Cortisol) wird durch 11β-HSD2 zu Cortison und weiter zu Dihydrocortison und Tetrahydrocortison metabolisiert. Andere Metaboliten umfassen Dihydrocortisol, 5Î ± -Dihydrocortisol, Tetrahydrocortisol und 5Î ± -Tetrahydrocortisol. Cortison kann durch 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) in Cortisol umgewandelt werden. Hydrocortison wird auch durch CYP3A4 bis 6β-Hydroxycortisol (6β-OHF) metabolisiert, und 6β-OHF variierten zwischen 2,8% und 31,7% der insgesamt produzierten Metaboliten, was eine große interindividuelle Variabilität zeigt.

Ausscheidung

Die Ausscheidung der verabreichten Dosis ist innerhalb von 12 Stunden nahezu abgeschlossen. Wenn Hydrocortison-Natriumsuccinat intramuskulär verabreicht wird, wird es in einem ähnlichen Muster wie nach intravenöser Injektion ausgeschieden.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Hydrocortison schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, und es wurde berichtet, dass die Absorption für eine orale Dosis von 20 mg (Tabletten) mehr als 95% beträgt. Hydrocortison ist ein Wirkstoff der Klasse II gemäß dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS) mit einer hohen Darmpermeabilität und einer niedrigen Auflösungsrate, insbesondere bei höheren Dosen. Die Tablette mit modifizierter Freisetzung verfügt über eine äußere Beschichtungsschicht, die eine sofortige Freisetzung des Arzneimittels und einen verlängerten Freisetzungskern ermöglicht. Das Teil mit sofortiger Freisetzung sorgt für einen schnellen Einsetzen der Absorption und das Teil mit verlängerter Freisetzung bietet ein erweiterteres Plasmaprofil von Cortisol. Die Bioverfügbarkeit (AUC_0-24h) ist mit der Tablette mit modifizierter Freisetzung um 20% niedriger als mit der gleichen Tagesdosis Hydrocortison, die dreimal täglich als herkömmliche Tabletten verabreicht wird. Wenn die orale Dosis erhöht wird, erhöht sich die gesamte Plasmaexposition von Cortisol weniger als proportional. Die Exposition erhöhte sich verdreifacht, als die Dosis der Hydrocortison-modifizierten Freisetzung von 5 mg auf 20 mg anstieg.

Die Absorptionsrate von Hydrocortison wurde nach Nahrungsaufnahme verringert, was zu einer Verzögerung der Zeit bis zur maximalen Konzentration im Plasma von durchschnittlich weniger als 1 Stunde auf über 2,5 Stunden führte. Andererseits war das Ausmaß der Absorption und Bioverfügbarkeit für die 20-mg-Tablette nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Fasten um etwa 30% höher und es gab kein Absorptions- oder Dosisdumping.

Verteilung

Im Plasma ist Cortisol an Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG, auch Transkortin genannt) und Albumin gebunden. Die Bindung beträgt ca. 90%.

Beseitigung

Es wurde berichtet, dass die terminale Halbwertszeit etwa 1,5 Stunden nach intravenöser und oraler Dosierung von Hydrocortison-Tabletten beträgt. Die terminale Halbwertszeit von Cortisol nach Verabreichung von Hydrocortisonacetat Pharaonia 1% betrug etwa 3 Stunden und die Freisetzung der Formulierung wurde kontrolliert. Diese terminale Halbwertszeit ähnelt der Pharmakokinetik von endogenem Cortisol, das ebenfalls sekretgesteuert ist.

Hydrocortison (Cortisol) ist ein lipophiles Medikament, das vollständig über den Stoffwechsel mit einer geringen Clearance und entsprechend niedrigen Darm- und Leberextraktionsverhältnissen eliminiert wird.

Hydrocortison wird durch den Metabolismus vollständig durch 11-0-HD-Typ-1- und Typ-2-Enzyme und CYP 3A4 in der Leber und im peripheren Gewebe eliminiert. CYP 3A4 ist an der Clearance von Cortisol durch Bildung von 6β-Hydroxycortisol beteiligt, das im Urin ausgeschieden wird. Es wird erwartet, dass der Transport von Cortisol über Membranen hauptsächlich durch passive Diffusion vermittelt wird, weshalb die Nieren- und Gallenfreigaben vernachlässigbar sind.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung

Eine kleine Menge Cortisol wird unverändert im Urin ausgeschieden (<0,5% der täglichen Produktion), was bedeutet, dass Cortisol vollständig durch den Stoffwechsel ausgeschieden wird. Da schwere Nierenfunktionsstörungen Arzneimittel betreffen können, die über den Stoffwechsel vollständig ausgeschieden werden, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde keine Studie durchgeführt, jedoch Daten in der Literatur zur Hydrocortison-Unterstützung, wonach bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei schwerer Leberfunktionsstörung nimmt die funktionelle Lebermasse ab und damit die Metabolisierungskapazität für Hydrocortison. Dies kann eine Dosisindividualisierung erfordern.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Kindern oder Jugendlichen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Das topisch angewendete Steroid wirkt lokal und daher ist die Pharmakokinetik für ihre Aktivität nicht relevant.

There are no preclinical safety data of relevance to the consumer.

Carcinogenesis:

Hydrocortisone did not increase tumor incidences in male and female rats during a 2-year carcinogenicity study.

Mutagenesis:

Corticosteroids, a class of steroid hormones that includes hydrocortisone, are consistently negative in the bacterial mutagenicity assay. Hydrocortisone and dexamethasone induced chromosome aberrations in human lymphocytes in vitro and in mice in vivo. However, the biological relevance of these findings is not clear since hydrocortisone did not increase tumor incidences in male and female rats during a 2-year carcinogenicity study. Fludrocortisone (9α-fluorohydrocortisone, structurally similar to hydrocortisone) was negative in the human lymphocyte chromosome aberration assay.

Reproductive toxicity:

Corticosteroids have been shown to reduce fertility when administered to rats. Male rats were administered corticosterone at doses of 0, 10, and 25 mg/kg/day by subcutaneous injection once daily for 6 weeks and mated with untreated females. The high dose was reduced to 20 mg/kg/day after Day 15. Decreased copulatory plugs were observed, which may have been secondary to decreased accessory organ weight. The numbers of implantations and live fetuses were reduced. Corticosteroids have been shown to be teratogenic in many species when given in doses equivalent to the human dose. In animal reproduction studies, glucocorticoids have been shown to increase the incidence of malformations (cleft palate, skeletal malformations), embryo-fetal lethality (e.g., increase in resorptions), and intra-uterine growth retardation. With hydrocortisone, cleft palate was observed when administered to pregnant mice and hamsters during organogenesis

Animal experiments have shown that prenatal exposure to very high doses of glucocorticoids can induce malformations (cleft palate, skeletal malformations). Animal studies have also shown that prenatal exposure to high doses of glucocorticoids (but lower than teratogenic doses) may be associated with increased risk of intrauterine growth retardation, cardiovascular disease in adulthood and permanent changes in glucocorticoid receptor density, neurotransmitter turnover and behaviour.

None stated.

None known.

Not applicable.

Not applicable

None known.

Keiner.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

SIEHE BLATT .

1 Schütteln Sie den Kanister vor jedem Gebrauch kräftig.

2 Füllen Sie den Applikator so, dass der Schaum etwa 1⁄4 des Applikatorkörpers füllt. Dazu ist nur eine kurze Presse erforderlich.

3 Warten Sie, bis sich der Schaum nicht mehr ausdehnt.

4 Wiederholen Sie Schritt 2, bis sich der Schaum ausdehnt und gerade die Linie „Fill“ erreicht. Dies dauert normalerweise 2-4 kurze Presse / Wartezeiten.

5 Stellen Sie sich mit einem Bein auf einen Stuhl oder legen Sie sich auf die linke Seite. Vorsichtig in den hinteren Durchgang einführen und den Kolben vollständig in den Applikator drücken.