Herzuma

Adjuvans Brustkrebs

HERZUMA ist zur adjuvanten Behandlung von HER2-Überdruckknoten positiv oder Knotennegativ (ER / PR negativ oder mit einem Hochrisikomerkmal) Brustkrebs indiziert

• als Teil eines Behandlungsschemas bestehend aus Doxorubicin, Cyclophosphamid und entweder Paclitaxel oder Docetaxel
• als Teil eines Behandlungsschemas mit Docetaxel und Carboplatin

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus, basierend auf einer von der FDA zugelassenen Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt .

Metastasierter Brustkrebs

HERZUMA ist angezeigt:

• In Kombination mit Paclitaxel zur Erstbehandlung von HER2-überdrückendem metastasiertem Brustkrebs
• Als Einzelwirkstoff zur Behandlung von HER2-überdrückendem Brustkrebs bei Patienten, die ein oder mehrere Chemotherapien für metastatische Erkrankungen erhalten haben.

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus, basierend auf einer von der FDA zugelassenen Begleitdiagnose für ein Trastuzumab-Produkt .

Patientenauswahl

Wählen Sie Patienten für die HERZUMA-Therapie basierend auf HER2-Proteinüberexpression oder HER2-Genamplifikation in Tumorproben . Die Bewertung der HER2-Proteinüberexpression und der HER2-Genamplifikation sollte unter Verwendung von FDA-zugelassenen Tests durchgeführt werden, die für Brustkrebs spezifisch sind, und zwar durch Laboratorien mit nachgewiesenen Fähigkeiten. Informationen zu den von der FDA zugelassenen Tests zum Nachweis von HER2-Proteinüberexpression und HER2-Genamplifikation finden Sie unter: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Eine unsachgemäße Assay-Leistung, einschließlich der Verwendung von suboptimal festem Gewebe, der Nichtverwendung spezifizierter Reagenzien, der Abweichung von spezifischen Assay-Anweisungen und der Nichteinbeziehung geeigneter Kontrollen für die Assay-Validierung, kann zu unzuverlässigen Ergebnissen führen.

Empfohlene Dosen und Zeitpläne

• Nicht als intravenösen Stoß oder Bolus verabreichen. Mischen Sie HERZUMA nicht mit anderen Medikamenten.
• Ersetzen Sie HERZUMA (Trastuzumab-pkrb) nicht durch oder durch Ado-Trastuzumab-Emtansin.

Adjuvansbehandlung, Brustkrebs

Verabreichen Sie nach der folgenden Dosis und planen Sie insgesamt 52 Wochen HERZUMA-Therapie:

Während und nach Paclitaxel, Docetaxel oder Docetaxel und Carboplatin:

• Anfangsdosis von 4 mg / kg als intravenöse Infusion über 90 Minuten, dann bei 2 mg / kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten wöchentlich während der Chemotherapie in den ersten 12 Wochen (Paclitaxel oder Docetaxel) oder 18 Wochen (Docetaxel und Carboplatin).
• Eine Woche nach der letzten wöchentlichen Dosis von HERZUMA alle drei Wochen HERZUMA mit 6 mg / kg als intravenöse Infusion über 30–90 Minuten verabreichen.
• Eine Verlängerung der adjuvanten Behandlung über ein Jahr hinaus wird nicht empfohlen .

Metastatische Behandlung, Brustkrebs

• Verabreichen Sie HERZUMA allein oder in Kombination mit Paclitaxel in einer Anfangsdosis von 4 mg / kg als 90-minütige intravenöse Infusion, gefolgt von anschließenden einmal wöchentlichen Dosen von 2 mg / kg als 30-minütige intravenöse Infusionen bis zum Fortschreiten der Krankheit.

Wichtige Dosierungsüberlegungen

Wenn der Patient eine HERZUMA-Dosis um eine Woche oder weniger verpasst hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentlicher Zeitplan: 2 mg / kg; dreiwöchentlicher Zeitplan: 6 mg / kg) so bald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus. Nachfolgende HERZUMA-Erhaltungsdosen sollten 7 Tage oder 21 Tage später gemäß dem wöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Zeitplan verabreicht werden.

Wenn der Patient eine HERZUMA-Dosis um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte eine Nachladedosis HERZUMA so bald wie möglich über einen Zeitraum von ungefähr 90 Minuten (wöchentlicher Zeitplan: 4 mg / kg) verabreicht werden. Nachfolgende HERZUMA-Erhaltungsdosen (wöchentlicher Zeitplan: 2 mg / kg; dreiwöchentlicher Zeitplan 6 mg / kg) sollten 7 Tage oder 21 Tage später gemäß dem wöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Zeitplan verabreicht werden.

Infusionsreaktionen

• Verringern Sie die Infusionsrate bei leichten oder mäßigen Infusionsreaktionen
• Unterbrechen Sie die Infusion bei Patienten mit Atemnot oder klinisch signifikanter Hypotonie
• Unterbrechen Sie HERZUMA bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen.

Kardiomyopathie

Bewerten Sie die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) vor Beginn der HERZUMA und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Halten Sie die HERZUMA-Dosierung für eine der folgenden Methoden mindestens 4 Wochen ein:

• ≥ 16% absolute Abnahme des LVEF gegenüber den Vorbehandlungswerten
• LVEF unter institutionellen Grenzwerten des Normalwerts und ≥ 10% absoluter Rückgang des LVEF von Vorbehandlungswerten.

HERZUMA kann wieder aufgenommen werden, wenn der LVEF innerhalb von 4 bis 8 Wochen wieder an normale Grenzen zurückkehrt und die Die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt ≤ 15%.

HERZUMA dauerhaft für einen anhaltenden (> 8 Wochen) LVEF-Rückgang oder für die mehr als dreimalige Suspendierung der HERZUMA-Dosierung wegen Kardiomyopathie absetzen.

Vorbereitung für die Verwaltung

Um Medikationsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Fläschchenetiketten zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das zubereitete und verabreichte Medikament HERZUMA (Trastuzumab-pkrb) und nicht Ado-Trastuzumab-Emtansin ist.

Rekonstitution

Rekonstituieren Sie jede 420-mg-Durchstechflasche HERZUMA mit 20 ml bakteriostatischem Injektionswasser (BWFI), USP, und enthalten Sie 1,1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel, um eine Mehrfachdosislösung mit 21 mg / ml Trastuzumab-pkrb zu erhalten, die 20 ml (420 mg Trastuzumab) enthält. Rekonstituieren Sie bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol 20 ml steriles Wasser zur Injektion (SWFI) ohne Konservierungsmittel, um eine Lösung mit einmaliger Verwendung zu erhalten.

Verwenden Sie bei der Durchführung der folgenden Rekonstitutionsschritte eine geeignete aseptische Technik:

• Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam die 20 ml Verdünnungsmittel in das Fläschchen mit dem lyophilisierten HERZUMA-Kuchen. Der Verdünnungsstrom sollte in den lyophilisierten Kuchen geleitet werden. Das rekonstituierte Fläschchen liefert eine Lösung für die Verwendung mit mehreren Dosen, die 21 mg / ml Trastuzumab-pkrb enthält.
• Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, um die Rekonstitution zu unterstützen. NICHT SCHÜTTELN .
• Bei der Rekonstitution kann ein leichter Schaum des Produkts auftreten. Lassen Sie das Fläschchen ca. 5 Minuten ungestört stehen.
• Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Optisch auf Partikel und Verfärbungen untersuchen. Die Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln sein, klar bis leicht opaleszierend und farblos bis hellgelb.
• Bewahren Sie rekonstituiertes HERZUMA im Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) auf unbenutzte HERZUMA nach 28 Tagen entsorgen. Wenn HERZUMA mit SWFI rekonstituiert wird Verwenden Sie ohne Konservierungsmittel sofort und entsorgen Sie nicht verwendete Teile. Nicht einfrieren.

Verdünnung

• Bestimmen Sie die Dosis (mg) von HERZUMA . Berechnen Sie das Volumen der benötigten rekonstituierten HERZUMA-Lösung mit 21 mg / ml, ziehen Sie diese Menge aus dem Fläschchen und fügen Sie sie einem Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP hinzu VERWENDEN SIE KEINE DEXTROSE (5%) LÖSUNG
• Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen.
• Die in Polyvinylchlorid- oder Polyethylenbeuteln mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP verdünnte Infusionslösung sollte vor der Verwendung nicht länger als 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden . Nicht einfrieren.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Kardiomyopathie

Trastuzumab-Produkte können linksventrikuläre Herzfunktionsstörungen, Arrhythmien, Bluthochdruck, Behinderung des Herzversagens, Kardiomyopathie und Herztod verursachen . Trastuzumab-Produkte können auch einen asymptomatischen Rückgang der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) verursachen.

Es gibt einen 4-6-fachen Anstieg der Inzidenz symptomatischer Myokardfunktionsstörungen bei Patienten, die Trastuzumab-Produkte als Einzelwirkstoff oder in Kombinationstherapie erhalten, im Vergleich zu Patienten, die keine Trastuzumab-Produkte erhalten. Die höchste absolute Inzidenz tritt auf, wenn ein Trastuzumab-Produkt mit einem Anthracyclin verabreicht wird.

Halten Sie HERZUMA für ≥ 16% absolute Abnahme des LVEF von Vorbehandlungswerten oder einen LVEF-Wert unter den institutionellen Grenzwerten des Normalwerts und ≥ 10% absolute Abnahme des LVEF von zurück Vorbehandlungswerte . Die Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme von HERZUMA bei Patienten mit Trastuzumab-Produkt-induzierter linksventrikulärer Herzfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Bei Patienten, die nach dem Absetzen von HERZUMA Anthracyclin erhalten, besteht möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für Herzfunktionsstörungen .

Herzüberwachung

Führen Sie eine gründliche Herzuntersuchung durch, einschließlich Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Bestimmung des LVEF durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan. Der folgende Zeitplan wird empfohlen:

• Basis-LVEF-Messung unmittelbar vor Beginn von HERZUMA
• LVEF-Messungen alle 3 Monate während und nach Abschluss von HERZUMA
• Wiederholen Sie die LVEF-Messung in Intervallen von 4 Wochen, wenn HERZUMA wegen einer signifikanten linksventrikulären Herzfunktionsstörung zurückgehalten wird
• LVEF-Messungen alle 6 Monate für mindestens 2 Jahre nach Abschluss von HERZUMA als Bestandteil der adjuvanten Therapie.

In Studie 1 brachen 15% (158/1031) der Patienten Trastuzumab aufgrund klinischer Hinweise auf eine Myokardfunktionsstörung oder einen signifikanten Rückgang des LVEF nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 8,7 Jahren in der AC-TH (Anthracyclin, Cyclophosphamid, Paclitaxel) ab. und Trastuzumab) Arm. Im Studie 4, insgesamt 2,9% (31/1056) von Patienten in der TCH (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab) Arm (1,5% während der Chemotherapiephase und 1,4% während der Monotherapiephase) und 5,7% (61/1068) von Patienten im AC-TH-Arm (1,5% während der Chemotherapiephase und 4,2% während der Monotherapiephase) abgesetztes Trastuzumab aufgrund von Herztoxizität.

Unter 64 Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie (Studien 1 und 2) erhielten, die eine Herzinsuffizienz entwickelten, starb ein Patient an Kardiomyopathie, ein Patient starb plötzlich ohne dokumentierte Ätiologie und 33 Patienten erhielten schließlich Herzmedikamente. Ungefähr 24% der überlebenden Patienten erholten sich zu einem normalen LVEF (definiert als ≥ 50%) und keine Symptome für die Fortsetzung des medizinischen Managements zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung. Die Inzidenz von Herzinsuffizienz (CHF) ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme von HERZUMA bei Patienten mit Trastuzumab-Produkt-induzierter linksventrikulärer Herzfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Tabelle 1: Inzidenz von Herzinsuffizienz in adjuvanten Brustkrebsstudien

Tabelle 2: Inzidenz von Herzfunktionsstörungen^a in metastasierten Brustkrebsstudien

In Studie 4 war die Inzidenz von NCI-CTC-Herzischämie / -infarkt Grad 3/4 in den Trastuzumab-haltigen Therapien (AC-TH: 0,3% (3/1068) und TCH: 0,2% (2/1056)) höher als in AC-T keine .

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen bestehen aus einem Symptomkomplex, der durch Fieber und Schüttelfrost gekennzeichnet ist. Gelegentlich waren Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen (in einigen Fällen an Tumorstellen), Kopfschmerzen, Schwindel, Atemnot, Hypotonie, Hautausschlag und Asthenie .

In Post-Marketing-Berichten wurden schwerwiegende und tödliche Infusionsreaktionen gemeldet. Schwere Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Anaphylaxie, Angioödem, Hypoxie und schwerer Hypotonie, wurden normalerweise während oder unmittelbar nach der anfänglichen Infusion berichtet. Der Beginn und der klinische Verlauf waren jedoch unterschiedlich, einschließlich einer fortschreitenden Verschlechterung, einer anfänglichen Verbesserung, gefolgt von einer klinischen Verschlechterung, oder verzögerten Ereignissen nach der Infusion mit einer raschen klinischen Verschlechterung. Bei tödlichen Ereignissen trat der Tod innerhalb von Stunden bis Tagen nach einer schwerwiegenden Infusionsreaktion auf.

Unterbrechen Sie die HERZUMA-Infusion bei allen Patienten mit Atemnot, klinisch signifikanter Hypotonie und Intervention der verabreichten medizinischen Therapie (einschließlich Adrenalin, Kortikosteroiden, Diphenhydramin, Bronchodilatatoren und Sauerstoff). Die Patienten sollten bis zur vollständigen Auflösung der Anzeichen und Symptome untersucht und sorgfältig überwacht werden. Ein dauerhafter Abbruch sollte bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen stark in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur am besten geeigneten Methode zur Identifizierung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion möglicherweise sicher mit Trastuzumab-Produkten zurückgezogen werden. Vor der Wiederaufnahme der Trastuzumab-Infusion wurde die Mehrheit der Patienten mit schwerer Infusionsreaktion mit Antihistaminika und / oder Kortikosteroiden vormediziert. Während einige Patienten Trastuzumab-Infusionen tolerierten, hatten andere trotz Vormedikation wiederkehrende schwere Infusionsreaktionen.

Embryo-Fetal-Toxizität

Trastuzumab-Produkte können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. In Post-Marketing-Berichten führte die Anwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenzen, die sich als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenensterben manifestierten.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential vor Beginn von HERZUMA. Weisen Sie schwangere Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential darauf hin, dass die Exposition gegenüber HERZUMA während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis zu fetalen Schäden führen kann. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Behandlung und 7 Monate nach der letzten HERZUMA-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden .

Lungentoxizität

Die Verwendung von Trastuzumab-Produkten kann zu einer schwerwiegenden und tödlichen Lungentoxizität führen. Die pulmonale Toxizität umfasst Atemnot, interstitielle Pneumonitis, Lungeninfiltrate, Pleuraergüsse, nicht kardiogenes Lungenödem, Lungeninsuffizienz und Hypoxie, akutes Atemnotsyndrom und Lungenfibrose. Solche Ereignisse können als Folgen von Infusionsreaktionen auftreten . Patienten mit symptomatischer intrinsischer Lungenerkrankung oder mit einer ausgedehnten Tumorbeteiligung der Lunge, die in Ruhe zu Atemnot führt, scheinen eine schwerere Toxizität zu haben.

Verschlimmerung der durch Chemotherapie verursachten Neutropenie

In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien waren die Inzidenzen pro Patient der NCI-CTC-Neutropenie Grad 3 bis 4 und der fieberhaften Neutropenie bei Patienten, die Trastuzumab in Kombination mit einer myelosuppressiven Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten. Die Inzidenz des septischen Todes war bei Patienten, die Trastuzumab erhielten, und bei Patienten, die dies nicht taten, ähnlich .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Trastuzumab-Produkte wurden nicht auf krebserzeugendes Potenzial getestet.

Es wurden keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität beobachtet, wenn Trastuzumab in den Standard-Ames-Mutagenitätstests für bakterielle und humane periphere Blutlymphozyten in Konzentrationen von bis zu 5000 µg / ml getestet wurde. In einem in vivo Mikronukleus-Assay, nach intravenösen Bolus-Dosen von bis zu 118 mg / kg Trastuzumab wurden keine Hinweise auf eine Chromosomenschädigung der Knochenmarkzellen der Maus beobachtet.

Eine Fruchtbarkeitsstudie wurde an weiblichen Cynomolgus-Affen in Dosen durchgeführt, die bis zum 25-fachen der wöchentlich empfohlenen menschlichen Dosis von 2 mg / kg Trastuzumab betragen, und es wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit gezeigt, gemessen anhand der Dauer des Menstruationszyklus und der weiblichen Sexualhormonspiegel.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Trastuzumab-Produkte können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. In Berichten nach dem Inverkehrbringen führte die Anwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz, die sich als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenensterben manifestierten . Approhe den Patienten über die potenziellen Risiken für einen Fötus. Es gibt klinische Überlegungen, ob ein Trastuzumab-Produkt bei einer schwangeren Frau angewendet wird oder ob eine Patientin innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis eines Trastuzumab-Produkts schwanger wird .

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Klinische Überlegungen

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen

Überwachen Sie Frauen, die HERZUMA während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis erhalten haben, auf Oligohydramnios. Wenn Oligohydramnios auftreten, führen Sie fetale Tests durch, die für das Gestationsalter geeignet sind und den Pflegestandards der Gemeinschaft entsprechen.

Daten

Humandaten

In Berichten nach dem Inverkehrbringen führte die Anwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz, die sich im Fötus als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenen-Tod manifestierten. In diesen Fallberichten wurden Oligohydramnios bei schwangeren Frauen beschrieben, die Trastuzumab entweder allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. In einigen Fällen stieg der Amniotikflüssigkeitsindex nach dem Absetzen von Trastuzumab an. In einem Fall wurde die Trastuzumab-Therapie wieder aufgenommen, nachdem sich der Fruchtwasserindex verbessert und Oligohydramnios wiederholt hatten.

Tierdaten

In Studien, in denen Trastuzumab trächtigen Cynomolgus-Affen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 25 mg / kg zweimal wöchentlich verabreicht wurde (bis zum 25-fachen der empfohlenen wöchentlichen menschlichen Dosis von 2 mg / kg) Trastuzumab überquerte früh die Plazentaschranke (Gestationstage 20 bis 50) und spät (Gestationstage 120 bis 150) Phasen der Schwangerschaft. Die resultierenden Konzentrationen von Trastuzumab im fetalen Serum und in der Fruchtwasserflüssigkeit betrugen ungefähr 33% bzw. 25% der im mütterlichen Serum vorhandenen, waren jedoch nicht mit nachteiligen Entwicklungseffekten verbunden.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Trastuzumab-Produkten in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Veröffentlichte Daten legen nahe, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist, jedoch nicht in erheblichen Mengen in den Neugeborenen- und Säuglingsumlauf gelangt. Trastuzumab war in der Milch laktierender Cynomolgus-Affen vorhanden, jedoch nicht mit einer Toxizität bei Neugeborenen verbunden . Berücksichtigen Sie die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sowie den klinischen Bedarf der Mutter an HERZUMA-Behandlung und mögliche nachteilige Auswirkungen von HERZUMA oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind. Diese Überlegung sollte auch die Auswaschfrist für Trastuzumab-Produkte von 7 Monaten berücksichtigen .

Daten

Bei stillenden Cynomolgus-Affen war Trastuzumab in der Muttermilch in etwa 0,3% der Serumkonzentrationen der Mutter nach Dosen vor (beginnender Gestationstag 120) und nach der Geburt (durch postpartalen Tag 28) von 25 mg / kg zweimal wöchentlich ( 25-fache der empfohlenen wöchentlichen menschlichen Dosis von 2 mg / kg Trastuzumab-Produkten). Säuglingsaffen mit nachweisbaren Trastuzumab-Serumspiegeln zeigten von der Geburt bis zum Alter von 1 Monat keine nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential vor Beginn von HERZUMA

Empfängnisverhütung

Frauen

Trastuzumab-Produkte können bei Verabreichung während der Schwangerschaft embryo-fetale Schäden verursachen. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Behandlung mit HERZUMA und 7 Monate nach der letzten HERZUMA-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab-Produkten bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Trastuzumab wurde 386 Patienten ab 65 Jahren verabreicht (253 in der adjuvanten Behandlung und 133 in metastasierten Brustkrebsbehandlungsumgebungen). Das Risiko einer Herzfunktionsstörung war bei geriatrischen Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten sowohl bei Patienten, die in den Studien 5 und 6 eine Behandlung für metastatische Erkrankungen erhielten, als auch bei der adjuvanten Therapie in den Studien 1 und erhöht 2. Einschränkungen bei der Datenerfassung und Unterschiede im Studiendesign der 4 Studien zu Trastuzumab bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs schließen eine Bestimmung aus, ob sich das Toxizitätsprofil von Trastuzumab bei älteren Patienten von jüngeren Patienten unterscheidet. Die berichtete klinische Erfahrung reicht nicht aus, um festzustellen, ob sich die Wirksamkeitsverbesserungen (ORR, TTP, OS, DFS) der Trastuzumab-Behandlung bei älteren Patienten von denen unterscheiden, die bei Patienten <65 Jahre bei metastasierten Erkrankungen und adjuvanter Behandlung beobachtet wurden.

Patienten, die nach dem Absetzen von Trastuzumab-Produkten Anthracyclin erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Herzfunktionsstörungen aufgrund der langen Auswaschzeit von Trastuzumab, basierend auf der PK-Analyse der Population . Wenn möglich, sollten Ärzte eine Therapie auf Anthracyclinbasis bis zu 7 Monate nach Absetzen von Trastuzumab-Produkten vermeiden. Wenn Anthracycline verwendet werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Kardiomyopathie
• Infusionsreaktionen
• Embryo-Fetal-Toxizität
• Lungentoxizität
• Verschlimmerung der durch Chemotherapie induzierten Neutropenie

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Trastuzumab-Produkte im adjuvanten und metastasierten Brustkrebs erhalten, sind Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Infusionsreaktionen, Durchfall, Infektionen, erhöhter Husten, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Atemnot, Hautausschlag, Neutropenie, Anämie und Myalgie. Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Trastuzumab-Produktbehandlung erfordern, umfassen CHF, einen signifikanten Rückgang der linksventrikulären Herzfunktion, schwere Infusionsreaktionen und Lungentoxizität .

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Adjuvante Brustkrebsstudien

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber einer einjährigen Trastuzumab-Therapie in zwei randomisierten, offenen Studien wider, Studien 1 und 2 mit oder ohne Trastuzumab bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs.

In Studie 3 wurde auch ein Vergleich der Trastuzumab-Behandlung über zwei Jahre mit einem Jahr durchgeführt. Die Rate der asymptomatischen Herzfunktionsstörungen war im 2-jährigen Trastuzumab-Behandlungsarm erhöht (8,1% gegenüber 4,6% im einjährigen Trastuzumab-Behandlungsarm). Bei mehr Patienten trat im 2-jährigen Trastuzumab-Behandlungsarm (20,4%) mindestens eine Nebenwirkung des Grades 3 oder höher auf, verglichen mit dem einjährigen Trastuzumab-Behandlungsarm (16,3%).

Die Sicherheitsdaten aus den Studien 1 und 2 wurden von 3655 Patienten erhalten, von denen 2000 Trastuzumab erhielten; Die mittlere Behandlungsdauer betrug 51 Wochen. Das Durchschnittsalter betrug 49 Jahre (Bereich: 24–80); 84% der Patienten waren Weiße, 7% Schwarze, 4% Hispanoamerikaner und 3% Asiaten.

In Studie 1 wurden während und bis zu 3 Monate nach protokollspezifischer Behandlung nur unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 bis 5, behandlungsbedingte Ereignisse vom Grad 2 und Atemnot vom Grad 2 gesammelt. Die folgenden nichtkardialen Nebenwirkungen vom Grad 2 bis 5 traten bei Patienten, die Trastuzumab plus Chemotherapie erhielten, im Vergleich zur Chemotherapie allein mit einer Inzidenz von mindestens 2% höher auf: Müdigkeit (29,5% vs. 22,4%), Infektion (24,0% vs. 12,8%), Hitzewallungen (17,1% vs. 15,0%), Anämie (12,3% vs. 6,7%), Atemnot (11,8% vs. 4,6%), Hautausschlag / Abschuppung (10,9% vs. 7,6%), Leukopenie (10,5% vs. 8,4%), Neutropenie (6,4% vs. 4,3%), Kopfschmerzen (6,2% vs. 3,8%), Schmerzen (5,5% vs. 3,0%), Ödeme (4,7% vs. 2,7%) und Schlaflosigkeit (4,3% vs. 1,5%). Die meisten dieser Ereignisse waren in der Schwere der 2. Klasse.

In Studie 2, Die Datenerfassung beschränkte sich auf die folgenden vom Prüfer zugewiesenen behandlungsbedingten Nebenwirkungen: hämatologische Toxizitäten NCI-CTC Grad 4 und 5, Nicht hämatologische Toxizitäten Grad 3–5, ausgewählte Toxizitäten der Klassen 2 bis 5 im Zusammenhang mit Taxanen (Myalgie, Arthralgien, Nagelwechsel, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie) und Herztoxizitäten vom Grad 1–5, die während der Chemotherapie und / oder Trastuzumab-Behandlung auftreten. Die folgenden nichtkardialen Nebenwirkungen vom Grad 2 bis 5 traten bei Patienten, die Trastuzumab plus Chemotherapie erhielten, im Vergleich zur Chemotherapie allein mit einer Inzidenz von mindestens 2% höher auf: Arthralgie (12,2% vs. 9,1%), Nageländerungen (11,5% vs. 6,8%), Atemnot (2,4% vs. 0,2%) und Durchfall (2,2% vs. 0%). Die meisten dieser Ereignisse waren in der Schwere der 2. Klasse.

Sicherheitsdaten aus Studie 4 spiegeln die Exposition gegenüber Trastuzumab im Rahmen eines adjuvanten Behandlungsschemas von 2124 Patienten wider, die mindestens eine Dosis Studienbehandlung erhalten (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Die mediane Gesamtbehandlungsdauer betrug sowohl im AC-TH- als auch im TCH-Arm 54 Wochen.

Die mittlere Anzahl von Infusionen betrug 26 im AC-TH-Arm und 30 im TCH-Arm, einschließlich wöchentlicher Infusionen während der Chemotherapiephase und alle drei Wochen Dosierung in der Monotherapieperiode. Bei diesen Patienten betrug das Durchschnittsalter 49 Jahre (Bereich 22 bis 74 Jahre). In Studie 4 war das Toxizitätsprofil ähnlich dem in den Studien 1 und 2 berichteten, mit Ausnahme einer geringen Inzidenz von CHF im TCH-Arm.

Metastatische Brustkrebsstudien

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber Trastuzumab in einer randomisierten, offenen Studie, Studie 5, von wider Chemotherapie mit (n = 235) oder ohne (n = 234) Trastuzumab bei Patienten mit metastasierter Brust Krebs und eine einarmige Studie (Studie 6; n = 222) bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs. Die Daten in Tabelle 3 basieren auf den Studien 5 und 6.

Unter den 464 in Studie 5 behandelten Patienten betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre (Bereich: 25–77 Jahre). Neunundachtzig Prozent waren Weiße, 5% Schwarze, 1% Asiaten und 5% andere rassische / ethnische Gruppen. Alle Patienten erhielten 4 mg / kg Anfangsdosis Trastuzumab, gefolgt von 2 mg / kg wöchentlich. Das Prozentsätze der Patienten, die eine Trastuzumab-Behandlung für ≥ 6 Monate und ≥ 12 Monate erhalten haben waren 58% bzw. 9%.

Unter den 352 Patienten, die in Einzelwirkstoffstudien behandelt wurden (213 Patienten aus Studie 6), war der Median Das Alter betrug 50 Jahre (Bereich 28–86 Jahre), 86% waren Weiße, 3% waren Schwarze, 3% waren Asiaten und 8% in anderen rassischen / ethnischen Gruppen. Die meisten Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 4 mg / kg Trastuzumab gefolgt von 2 mg / kg wöchentlich. Der Prozentsatz der Patienten, die Trastuzumab erhielten Die Behandlung für ≥ 6 Monate und ≥ 12 Monate betrug 31% bzw. 16%.

Tabelle 3: Inzidenz von Nebenwirkungen pro Patient bei ≥ 5% der Patienten in unkontrollierten Studien oder bei erhöhter Inzidenz des Trastuzumab-Arms (Studien 5 und 6)

Die folgenden Unterabschnitte enthalten zusätzliche Einzelheiten zu Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit adjuvantem Brust- und metastasiertem Brustkrebs oder nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden.

Kardiomyopathie

Die serielle Messung der Herzfunktion (LVEF) wurde in klinischen Studien zur adjuvanten Behandlung von Brustkrebs erhalten. In den Studien 1 und 2 betrug die mittlere Follow-up-Dauer im AC-T-Arm 7,9 Jahre und im AC-TH-Arm 8,3 Jahre. In den Studien 1 und 2 durften 6% aller randomisierten Patienten mit LVEF-Bewertung nach dem AC nach Abschluss der AC-Chemotherapie aufgrund einer Herzfunktionsstörung (LVEF <LLN oder ≥ 16 Punkte Rückgang des LVEF) kein Trastuzumab einleiten von der Grundlinie bis zum Ende der Wechselstromversorgung). Nach Beginn der Trastuzumab-Therapie war die Inzidenz einer neu einsetzenden dosislimitierenden Myokardfunktion bei Patienten, die Trastuzumab und Paclitaxel erhielten, höher als bei Patienten, die nur Paclitaxel in den Studien 1 und 2 erhielten . Die von LVEF gemessene Inzidenz von neu auftretenden Herzfunktionsstörungen pro Patient blieb im Vergleich zu der Analyse, die bei einer mittleren Nachuntersuchung von durchgeführt wurde, ähnlich 2,0 Jahre im AC-TH-Arm. Diese Analyse zeigte auch Hinweise auf eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion bei 64,5% der Patienten, bei denen im ACTH symptomatischer CHF auftrat Gruppe ist spätestens asymptomatisch und 90,3% haben eine vollständige oder teilweise LVEF-Wiederherstellung.

Tabelle 4a: Inzidenz neuer Myokardfunktionsstörungen pro Patient (nach LVEF) Studien 1, 2 und 4

Abbildung 1: Studien 1 und 2: Kumulative Inzidenz der Zeit bis zum ersten LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkte von der Basislinie bis unter 50% mit dem Tod als Konkurrierendes Risikoereignis

Zeit 0 ist der Beginn der Paclitaxel- oder Trastuzumab + Paclitaxel-Therapie.

Abbildung 2: Studie 4: Kumulative Inzidenz von Zeit bis zum ersten LVEF-Rückgang von ≥ 10 Prozentpunkten von der Grundlinie auf unter 50% mit Tod als konkurrierendem Risikoereignis

Zeit 0 ist das Datum der Randomisierung.

Die Inzidenz der Behandlung von Herzinsuffizienz bei Patienten in den metastasierten Brustkrebsstudien wurde anhand des Klassifizierungssystems der New York Heart Association (I - IV, wobei IV das schwerste Ausmaß an Herzinsuffizienz ist) nach Schweregrad klassifiziert . In den metastasierten Brustkrebsstudien war die Wahrscheinlichkeit einer Herzfunktionsstörung bei Patienten, die gleichzeitig mit Anthracyclinen Trastuzumab erhielten, am höchsten.

Infusionsreaktionen

Während der ersten Infusion mit Trastuzumab wurden am häufigsten Schüttelfrost und Fieber berichtet, die bei etwa 40% der Patienten in klinischen Studien auftraten. Die Symptome wurden mit Paracetamol, Diphenhydramin und Meperidin behandelt (mit oder ohne Verringerung der Trastuzumab-Infusionsrate); Bei <1% der Patienten war ein dauerhafter Absetzen von Trastuzumab wegen Infusionsreaktionen erforderlich. Andere Anzeichen und / oder Symptome können Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen (in einigen Fällen an Tumorstellen), Rigor, Kopfschmerzen, Schwindel, Atemnot, Hypotonie, erhöhter Blutdruck, Hautausschlag und Asthenie sein. Infusionsreaktionen traten bei 21% und 35% der Patienten auf und waren bei 1,4% und 9% der Patienten bei zweiten oder nachfolgenden Trastuzumab-Infusionen, die als Monotherapie bzw. in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurden, schwerwiegend. In der Post-Marketing-Umgebung wurden schwere Infusionsreaktionen wie Überempfindlichkeit, Anaphylaxie und Angioödem berichtet.

Anämie

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien wurde die Gesamtinzidenz von Anämie (30% vs. 21% (Studie 5)) der ausgewählten NCI-CTC-Anämie 2–5 Grad (12,3% vs. 6,7% (Studie 1)) und Anämie, die Transfusionen erfordert (0,1% vs. 0 Patienten (Studie 2)) waren bei Patienten, die erhielten, erhöht Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu denen, die allein eine Chemotherapie erhalten. Nach der Verabreichung von Trastuzumab als Einzelwirkstoff (Studie 6) betrug die Inzidenz von NCI-CTC-Anämie Grad 3 <1%.

Neutropenie

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien im adjuvanten Umfeld ist die Inzidenz ausgewählter NCI-CTC-Nutropenie Grad 4–5 (1,7% vs. 0,8% (Studie 2)) und der ausgewählten Neutropenie Grad 2–5 (6,4% vs. 4,3% (Studie 1)) waren bei Patienten, die Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten, erhöht. In einer randomisierten, kontrollierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Inzidenz von Neutropenie Grad 3/4 des NCI-CTC (32% vs. 22%) und fieberhafte Neutropenie (23% vs. 17%) waren auch bei Patienten erhöht, die in Kombination mit einer myelosuppressiven Chemotherapie randomisiert zu Trastuzumab randomisiert wurden, verglichen mit einer Chemotherapie allein.

Infektion

Die Gesamtinzidenz von Infektionen (46% vs. 30% (Studie 5)) der ausgewählten NCI-CTC-Infektion 2–5 Grad / fieberhafte Neutropenie (24,3% vs. 13,4% (Studie 1)) und der ausgewählten Infektion / fieberhaften Neutropenie Grad 3–5 (2,9% vs. 1,4%) (Studie 2)) waren bei Patienten, die Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. Die häufigste Infektionsstelle im adjuvanten Umfeld betraf die oberen Atemwege, die Haut und die Harnwege.

In Studie 4 war die Gesamtinzidenz von Infektionen mit der Zugabe von Trastuzumab zu AC-T, jedoch nicht zu TCH (44% (AC-TH), 37% (TCH), 38% (AC-T)) höher. Die Inzidenzen einer NCI-CTC-Infektion vom Grad 3–4 waren in den drei Armen ähnlich (25% (AC-TH), 21% (TCH), 23% (AC-T)).

In einer randomisierten, kontrollierten Studie zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs war die gemeldete Inzidenz fieberhafter Neutropenie höher (23% vs. 17%) bei Patienten, die Trastuzumab in Kombination mit einer myelosuppressiven Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein erhalten.

Lungentoxizität

Adjuvans Brustkrebs

Bei Frauen, die eine adjuvante Therapie für Brustkrebs erhalten, ist die Inzidenz der ausgewählten NCI-CTC-Lungentoxizität 2–5 (14,3% vs. 5,4% (Studie 1)) und der ausgewählten NCI-CTC-Lungentoxizität 3–5 und der spontan berichteten Dyspnoe 2. Grades (3,4% vs. 0,9% (Studie 2)) waren bei Patienten, die Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, höher als bei Chemotherapie allein. Die häufigste pulmonale Toxizität war Dyspnoe (NCI-CTC Grad 2–5: 11,8% vs. 4,6% (Studie 1); NCI-CTC Grad 2–5: 2,4% vs. 0,2% (Studie 2)).

Pneumonitis / Lungeninfiltrate traten bei 0,7% der Patienten auf, die Trastuzumab erhielten, verglichen mit 0,3% der Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten. Bei 3 Patienten, die Trastuzumab erhielten, trat ein tödliches Atemversagen auf, einer als Bestandteil des Versagens des Mehrorgansystems, verglichen mit 1 Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten.

Metastasierter Brustkrebs

Bei Frauen, die Trastuzumab zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhielten, war auch die Inzidenz von Lungentoxizität erhöht. Lungennebenereignisse wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen als Teil des Symptomkomplexes von Infusionsreaktionen berichtet. Lungenereignisse umfassen Bronchospasmus, Hypoxie, Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleuraergüsse, nicht kardiogene Lungenödem und akutes Atemnotsyndrom. Für eine detaillierte Beschreibung

Thrombose / Embolie

In 4 randomisierten, kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz thrombotischer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Trastuzumab und Chemotherapie erhielten, höher als bei Chemotherapie allein in drei Studien (2,6% vs. 1,5% (Studie 1), 2,5% und 3,7% vs. 2,2% (Studie 4) und 2,1% vs. 0% (Studie 5)).

Durchfall

Bei Frauen, die eine adjuvante Therapie gegen Brustkrebs erhalten, ist die Inzidenz von NCI-CTC-Durchfall 2–5 Grad (6,7% vs. 5,4% (Studie 1)) und von NCI-CTC-Durchfall 3–5 Grad (2,2% vs. 0% (Studie 2)) und Durchfall 1. bis 4. Grades (7% vs. 1%) waren bei Patienten, die Trastuzumab erhielten, höher als bei Kontrollen. In Studie 4 war die Inzidenz von Durchfall 3. bis 4. Grades höher (5,7% ACTH, 5,5% TCH vs. 3,0% AC-T) und von Grad 1–4 war höher (51% AC-TH, 63% TCH vs. 43% AC-T) bei Frauen, die Trastuzumab erhalten. Von den Patienten, die Trastuzumab als Einzelwirkstoff zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhielten, traten bei 25% Durchfall auf. Bei Patienten, die Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Durchfall beobachtet.

Nierentoxizität

In der Post-Marketing-Umgebung wurden seltene Fälle von nephrotischem Syndrom mit pathologischen Hinweisen auf Glomerulopathie berichtet. Die Zeit bis zum Einsetzen lag zwischen 4 Monaten und ungefähr 18 Monaten nach Beginn der Trastuzumab-Therapie. Pathologische Befunde waren membranöse Glomerulonephritis, fokale Glomerulosklerose und fibrilläre Glomerulonephritis. Zu den Komplikationen gehörten Volumenüberlastung und Herzinsuffizienz.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und der Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz der Positivität von Antikörpern (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Trastuzumab-Produkten irreführend sein.

Unter 903 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs wurde bei einem Patienten unter Verwendung eines enzymgebundenen Immunosorbens-Assays (ELISA) ein menschlicher anti-menschlicher Antikörper (HAHA) gegen Trastuzumab nachgewiesen. Bei diesem Patienten trat keine allergische Reaktion auf. Proben zur Beurteilung von HAHA wurden in Studien zu adjuvantem Brustkrebs nicht gesammelt.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Trastuzumab nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Infusionsreaktion
• Oligohydramnios oder Oligohydramnios-Sequenz, einschließlich Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Neugeborenen-Tod
• Glomerulopathie
• Immunthrombozytopenie

In klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen über 8 mg / kg wurden nicht getestet.

Wirkmechanismus

Das HER2- (oder c-erbB2-) Protoonkogen codiert ein Transmembranrezeptorprotein von 185 kDa, das strukturell mit dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor verwandt ist. In beiden wurden Trastuzumab-Produkte gezeigt in vitro Assays und bei Tieren, um die Proliferation menschlicher Tumorzellen zu hemmen, die HER2 überexprimieren.

Trastuzumab-Produkte sind Vermittler der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC). In vitroEs wurde gezeigt, dass durch Trastuzumab-Produkte vermittelter ADCC bevorzugt auf HER2 ausgeübt wird, wobei Krebszellen überexprimiert werden, verglichen mit Krebszellen, die HER2 nicht überexprimieren.

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die Auswirkungen von Trastuzumab auf elektrokardiographische (EKG) Endpunkte, einschließlich der QTc-Intervalldauer, wurden bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren bewertet. Trastuzumab hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die QTc-Intervalldauer und es gab keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen den Serumtrastuzumab-Konzentrationen und der Änderung der QTcF-Intervalldauer bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer gepoolten populationspharmakokinetischen (PK) Modellanalyse von 1.582 Probanden mit hauptsächlich Brustkrebs oder einer anderen Indikation, die intravenös Trastuzumab erhielt, bewertet. Die Gesamttrastuzumab-Clearance steigt aufgrund paralleler linearer und nichtlinearer Eliminationswege mit abnehmenden Konzentrationen an.

Die vorhergesagten Trastuzumab-Expositions- und PK-Parameter nach dem ersten Trastuzumab-Zyklus und bei stationärer Exposition sind in den Tabellen 5 bzw. 6 beschrieben.

Simulationen auf PK-Basis der Population zeigen, dass nach Absetzen von Trastuzumab die Konzentrationen bei mindestens 95% der Brustkrebspatienten und Patienten mit einer anderen Indikation um 7 auf ungefähr 3% der von der Population vorhergesagten Steady-State-Talspiegel im Serum sinken werden Monate .

Tabelle 5: Vorhergesagte PK-Expositionen im Zyklus 1 (Median mit 5)^th - 95^th Perzentile) bei Brustkrebspatienten

Tabelle 6: Bevölkerungsvorhergesagte PK-Expositionen im stationären Zustand (Median mit 5)^th - 95^th Perzentile) bei Brustkrebspatienten

Spezifische Populationen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse waren keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet in der Pharmakokinetik von Trastuzumab basierend auf dem Alter (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)) Rasse (asiatisch (n = 264); nicht asiatisch (n = 1324)) und Nierenfunktionsstörung (mild (Kreatinin-Clearance (CLcr) 60 bis 90 ml / min) (n = 636) oder mäßig (CLcr 30 bis 60 ml / min) (n = 1333))). Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Produkten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Nierenerkrankung im Endstadium mit oder ohne Hämodialyse oder Leberfunktionsstörung ist unbekannt.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es wurden keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Trastuzumab-Produkten beim Menschen durchgeführt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und Begleitmedikamenten, die in klinischen Studien verwendet wurden, wurden nicht beobachtet.

Paclitaxel und Doxorubicin

Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin und ihren Hauptmetaboliten (d.h.6-α-Hydroxylpaclitaxel (POH) bzw. Doxorubicinol (DOL) wurden in Gegenwart von Trastuzumab nicht verändert, wenn es in klinischen Studien als Kombinationstherapie verwendet wurde. Die Trastuzumab-Konzentrationen wurden im Rahmen dieser Kombinationstherapie nicht verändert.

Docetaxel und Carboplatin

Bei Verabreichung von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel oder Carboplatin wurden weder die Plasmakonzentrationen von Docetaxel oder Carboplatin noch die Plasmakonzentrationen von Trastuzumab verändert.

Klinische Studien

Adjuvans Brustkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab bei Frauen, die eine adjuvante Chemotherapie gegen HER2-überexprimierenden Brustkrebs erhielten, wurde in einer integrierten Analyse von zwei randomisierten bewertet, offenes Etikett, klinische Studien (Studien 1 und 2) mit insgesamt 4063 Frauen bei der protokollspezifischen endgültigen Gesamtüberlebensanalyse, ein dritter randomisiert, offenes Etikett, klinische Studie (Studie 3) mit insgesamt 3386 Frauen bei endgültiger krankheitsfreier Überlebensanalyse für eine einjährige Trastuzumab-Behandlung versus Beobachtung, und eine vierte randomisiert, offene klinische Studie mit insgesamt 3222 Patienten (Studie 4).

Studien 1 und 2

In den Studien 1 und 2 mussten Brusttumorproben HER2-Überexpression (3+ durch IHC) oder Genamplifikation (durch FISH) zeigen. HER2-Tests wurden vor der Randomisierung von einem Zentrallabor verifiziert (Studie 2) oder mussten in einem Referenzlabor durchgeführt werden (Studie 1). Patienten mit einer aktiven Herzerkrankung in der Vorgeschichte, die auf Symptomen, abnormalen elektrokardiographischen, radiologischen oder linksventrikulären Ejektionsfraktionsergebnissen oder unkontrollierter Hypertonie (diastolisch> 100 mm Hg oder systolisch> 200 mm Hg) beruhte, waren nicht förderfähig.

Die Patienten wurden randomisiert (1: 1) und erhielten Doxorubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel (AC → Paclitaxel) allein oder Paclitaxel plus Trastuzumab (AC → Paclitaxel + Trastuzumab). In beiden Studien erhielten die Patienten vier 21-Tage-Zyklen von Doxorubicin 60 mg / m² und Cyclophosphamid 600 mg / m² Paclitaxel wurde entweder wöchentlich (80 mg / m) verabreicht.²) oder alle 3 Wochen (175 mg / m²) für insgesamt 12 Wochen in Studie 1; Paclitaxel wurde nur nach dem Wochenplan in Studie 2 verabreicht. Trastuzumab wurde am Tag der Einleitung von Paclitaxel mit 4 mg / kg und dann insgesamt 52 Wochen lang in einer Dosis von 2 mg / kg wöchentlich verabreicht. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder einen anhaltenden / wiederkehrenden LVEF-Rückgang entwickelten, dauerhaft abgebrochen . Die Strahlentherapie wurde, falls verabreicht, nach Abschluss der Chemotherapie eingeleitet. Patienten mit ER + - und / oder PR + -Tumoren erhielten eine Hormontherapie. Der primäre Endpunkt der kombinierten Wirksamkeitsanalyse war Disease-Free Survival (DFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Wiederauftreten, Auftreten von kontralateralem Brustkrebs, anderem zweiten primären Krebs oder Tod. Der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt 3752 Patienten wurden nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,0 Jahren im AC → Paclitaxel + Trastuzumab-Arm in die gemeinsame Wirksamkeitsanalyse des primären Endpunkts der DFS einbezogen. Die vorgeplante endgültige OS-Analyse aus der Gelenkanalyse umfasste 4063 Patienten und wurde durchgeführt, als 707 Todesfälle nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,3 Jahren im AC → Paclitaxel + Trastuzumab-Arm aufgetreten waren. Die Daten beider Arme in Studie 1 und zwei der drei Studienarme in Studie 2 wurden für Wirksamkeitsanalysen zusammengefasst. Die in die primäre DFS-Analyse einbezogenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 49 Jahren (Bereich 22–80 Jahre; 6%> 65 Jahre), 84% waren weiß, 7% schwarz, 4% Hispanic und 4% Asian / Pacific Islander. Zu den Krankheitsmerkmalen gehörten 90% infiltrierende duktale Histologie, 38% T1, 91% Knotenbeteiligung, 27% fortgeschrittene und 66% hochwertige Pathologie und 53% ER + - und / oder PR + -Tumoren. Ähnliche demografische und basische Merkmale wurden für die Wirksamkeit der auswertbaren Population nach 8,3 Jahren medianer Nachbeobachtung im AC → Paclitaxel + Trastuzumab-Arm angegeben.

Studie 3

In Studie 3 mussten Brusttumorproben eine HER2-Überexpression (3+ durch IHC) oder eine Genamplifikation (durch FISH) zeigen, wie in einem Zentrallabor bestimmt. Patienten mit Knotennegativkrankheit mussten einen Primärtumor von ≥ T1c haben. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder LVEF <55%, unkontrollierten Arrhythmien, medikamentenbedürftiger Angina, klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung, Anzeichen eines transmuralen Infarkts an EKG, schlecht kontrollierter Hypertonie (systolisch> 180 mm Hg oder diastolisch> 100 mm Hg) waren nicht förderfähig.

Studie 3 wurde entwickelt, um ein und zwei Jahre Trastuzumab-Behandlung mit Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation, einer etablierten Chemotherapie und Strahlentherapie (falls zutreffend) zu vergleichen. Die Patienten wurden nach Abschluss der endgültigen Operation und mindestens vier Chemotherapiezyklen, um keine zusätzliche Behandlung zu erhalten, oder ein Jahr Trastuzumab-Behandlung oder zwei Jahre Trastuzumab-Behandlung randomisiert (1: 1: 1). Patienten, die sich einer Lumpektomie unterzogen, hatten ebenfalls eine Standardstrahlentherapie abgeschlossen. Patienten mit ER + - und / oder PgR + -Krankheit erhielten nach Ermessen des Prüfers eine systemische adjuvante Hormontherapie. Das Hauptergebnis war Disease-Free Survival (DFS), definiert als in den Studien 1 und 2.

Ein Protokoll, in dem eine vorläufige Wirksamkeitsanalyse zum Vergleich einer einjährigen Trastuzumab-Behandlung mit der Beobachtung festgelegt wurde, wurde mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 12,6 Monaten im Trastuzumab-Arm durchgeführt und bildete die Grundlage für die endgültigen DFS-Ergebnisse dieser Studie. Unter den 3386 Patienten, die auf die Behandlungsarme für Beobachtung (n = 1693) und Trastuzumab im Jahr (n = 1693) randomisiert wurden, betrug das Durchschnittsalter 49 Jahre (Bereich 21–80), 83% waren Kaukasier und 13% Asiaten. Krankheitsmerkmale: 94% infiltrierendes duktales Karzinom, 50% ER + und / oder PgR +, 57% Knoten positiv, 32% Knoten negativ, und bei 11% der Patienten war der Knotenstatus aufgrund des vorherigen Neoadjuvans nicht bewertbar Chemotherapie. Sechsundneunzig Prozent (1055/1098) der Patienten mit Knoten-negativer Erkrankung hatten Hochrisikomerkmale: Unter den 1098 Patienten mit Knoten-negativer Erkrankung waren 49% (543) ER - und PgR - und 47% (512) waren ER und / oder PgR + und hatten mindestens eine der folgenden Eigenschaften Hochrisikomerkmale: pathologische Tumorgröße größer als 2 cm, Grad 2–3 oder Alter <35 Jahre. Vor der Randomisierung hatten 94% der Patienten Chemotherapien auf Anthracyclin-Basis erhalten.

Nachdem die endgültigen DFS-Ergebnisse zum Vergleich der Beobachtung mit der einjährigen Trastuzumab-Behandlung bekannt gegeben worden waren, wurde eine prospektiv geplante Analyse durchgeführt, die einen Vergleich von einem Jahr mit zwei Jahren Trastuzumab-Behandlung bei einer mittleren Follow-up-Dauer von 8 Jahren umfasste. Basierend auf dieser Analyse, Eine Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung um zwei Jahre zeigte keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der Behandlung für ein Jahr (Gefahrenverhältnisse von zweijähriger Trastuzumab im Vergleich zu einer einjährigen Trastuzumab-Behandlung in der Absicht zu behandeln (ITT) Bevölkerung für krankheitsfreies Überleben (DFS) = 0,99 (95% CI: 0,87, 1.13) p-Wert = 0,90 und Gesamtüberleben (Betriebssystem) = 0,98 (0,83, 1.15) p-Wert = 0,78).

Studie 4

In Studie 4 mussten Brusttumorproben eine HER2-Genamplifikation (nur FISH +) zeigen, wie in einem Zentrallabor bestimmt. Die Patienten mussten entweder eine notenpositive Erkrankung oder eine notennegative Erkrankung mit mindestens einem der folgenden Hochrisikomerkmale haben: ER / PRnegative, Tumorgröße> 2 cm, Alter <35 Jahre oder histologische und / oder nukleare Klasse 2 oder 3. Patienten mit einer Vorgeschichte von CHF, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen 3. oder 4. Grades, medikamentenbedürftiger Angina, klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diastolisch> 100 mm Hg), T4 oder N2 oder bekanntem Brustkrebs N3 oder M1 waren nicht berechtigt.

Die Patienten wurden randomisiert (1: 1: 1) und erhielten Doxorubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel (AC-T), Doxorubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab (AC-TH) oder Docetaxel und Carboplatin plus Trastuzumab (TCH). Sowohl in den AC-T- als auch in den AC-TH-Armen Doxorubicin 60 mg / m² und Cyclophosphamid 600 mg / m² wurden alle 3 Wochen für vier Zyklen verabreicht; Docetaxel 100 mg / m² wurde alle 3 Wochen für vier Zyklen verabreicht. Im TCH-Arm Docetaxel 75 mg / m² und Carboplatin (bei einer Ziel-AUC von 6 mg / ml / min als 30- bis 60-minütige Infusion) wurden alle 3 Wochen für sechs Zyklen verabreicht. Trastuzumab wurde wöchentlich (Anfangsdosis von 4 mg / kg, gefolgt von einer wöchentlichen Dosis von 2 mg / kg) gleichzeitig mit T oder TC und dann alle 3 Wochen (6 mg / kg) als Monotherapie für insgesamt 52 Wochen verabreicht. Die Strahlentherapie wurde, falls verabreicht, nach Abschluss der Chemotherapie eingeleitet. Patienten mit ER + - und / oder PR + -Tumoren erhielten eine Hormontherapie. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) war das Hauptergebnis.

Unter den 3222 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 49 Jahre (Bereich 22 bis 74 Jahre; 6% ≥ 65 Jahre). Die Krankheitsmerkmale umfassten 54% ER + und / oder PR + und 71% Knoten positiv. Vor der Randomisierung wurden alle Patienten wegen Brustkrebs primär operiert.

Die Ergebnisse für die DFS für die integrierte Analyse der Studien 1 und 2 sowie der Ergebnisse der Studien 4 und des Betriebssystems für die integrierte Analyse der Studien 1 und 2 sind in Tabelle 7 dargestellt. Für die Studien 1 und 2 ist die Dauer der DFS nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,0 Jahren im AC → TH-Arm in Abbildung 3 und die Dauer des Betriebssystems nach einer mittleren Nachverfolgung von 8,3 Jahren im AC → TH dargestellt Arm ist in Abbildung 4 dargestellt. Die Dauer der DFS für Studie 4 ist in Abbildung 5 dargestellt. In allen vier Studien, zum Zeitpunkt der endgültigen DFS-Analyse, In jeder der folgenden Untergruppen gab es nicht genügend Patienten, um festzustellen, ob sich der Behandlungseffekt von dem der gesamten Patientenpopulation unterschied: Patienten mit niedrigem Tumorgrad, Patienten innerhalb bestimmter ethnischer / rassischer Untergruppen (Schwarz, Hispanic, Asian / Pacific Islander Patienten) und Patienten> 65 Jahre. Für die Studien 1 und 2 betrug die OS-Gefahrenquote 0,64 (95% CI: 0,55, 0,74). Um 8.3 In Jahren mit medianem Follow-up (AC → TH) wurde die Überlebensrate im AC → TH-Arm auf 86,9% und im AC → T-Arm auf 79,4% geschätzt. Die endgültigen OS-Analyseergebnisse aus den Studien 1 und 2 zeigen, dass der OS-Nutzen nach Alter, Hormonrezeptorstatus, Anzahl der positiven Lymphknoten, Tumorgröße und -grad sowie Operation / Strahlentherapie mit dem Behandlungseffekt in der Gesamtbevölkerung. Bei Patienten ≤ 50 Jahre (n = 2197) betrug die OS-Gefahrenquote 0,65 (95%) CI: 0,52, 0,81) und bei Patienten> 50 Jahre (n = 1866) betrug die OS-Gefahrenquote 0,63 (95%) CI: 0,51, 0,78). In der Untergruppe der Patienten mit hormonrezeptorpositiven Erkrankungen (ER-positiv und / oder PR-positiv) (n = 2223) betrug das Hazard Ratio für OS 0,63 (95% CI: 0,51, 0,78). In der Untergruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-negativer Erkrankung (ER-negativ und PR-negativ) (n = 1830) betrug die Hazard Ratio für OS 0,64 (95% CI: 0,52, 0,80). In der Untergruppe der Patienten mit Tumorgröße ≤ 2 cm (n = 1604), das Hazard Ratio für OS betrug 0,52 (95% CI: 0,39, 0,71). In der Untergruppe der Patienten mit einer Tumorgröße> 2 cm (n = 2448) betrug die Hazard Ratio für OS 0,67 (95%) CI: 0,56, 0,80).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aus der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 + 2 und Studie 4)

Abbildung 3: Dauer des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 und 2)

Abbildung 4: Dauer des Gesamtüberlebens bei Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studien 1 und 2)

Abbildung 5: Dauer des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten mit adjuvanter Behandlung von Brustkrebs (Studie 4)

Explorative Analysen der DFS als Funktion der HER2-Überexpression oder Genamplifikation wurden für Patienten in Studie 2 durchgeführt, in denen Daten zu zentralen Labortests verfügbar waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Die Anzahl der Ereignisse in Studie 2 war gering, mit Ausnahme der Untergruppe IHC 3 + / FISH +, die 81% der Daten ausmacht. Aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen können keine endgültigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit in anderen Untergruppen gezogen werden.

Tabelle 8: Behandlungsergebnisse in Studie 2 als Funktion der HER2-Überexpression oder -Verstärkung

Metastasierter Brustkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trastuzumab bei der Behandlung von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs wurde in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie in Kombination mit einer Chemotherapie (Studie 5, n = 469 Patienten) und einer offenen klinischen Einzelwirkstoffstudie (Studie 6, n) untersucht = 222 Patienten). In beiden Studien wurden Patienten mit metastasiertem Brustkrebs untersucht, deren Tumoren das HER2-Protein überexprimieren. Patienten waren berechtigt, wenn sie 2 oder 3 Überexpressionsniveaus (basierend auf einer Skala von 0 bis 3) durch immunhistochemische Bewertung des Tumorgewebes durch ein zentrales Testlabor hatten.

Zuvor unbehandelter metastasierter Brustkrebs (Studie 5)

Studie 5 war eine multizentrische, randomisierte, offene klinische Studie, die an 469 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt wurde, die zuvor nicht mit einer Chemotherapie gegen metastatische Erkrankungen behandelt worden waren. Tumorproben wurden von IHC (Clinical Trial Assay, CTA) getestet und mit 0, 1+, 2+ oder 3+ bewertet, wobei 3+ die stärkste Positivität anzeigten. Nur Patienten mit 2+ oder 3+ positiven Tumoren waren förderfähig (etwa 33% der untersuchten). Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Chemotherapie allein oder in Kombination mit Trastuzumab, das intravenös als Beladungsdosis von 4 mg / kg verabreicht wurde, gefolgt von wöchentlichen Dosen von Trastuzumab bei 2 mg / kg. Für diejenigen, die zuvor eine Anthracyclin-Therapie im adjuvanten Umfeld erhalten hatten, bestand die Chemotherapie aus Paclitaxel (175 mg / m)² über 3 Stunden alle 21 Tage für mindestens sechs Zyklen); Bei allen anderen Patienten bestand die Chemotherapie aus Anthracyclin plus Cyclophosphamid (AC: Doxorubicin 60 mg / m² oder Epirubicin 75 mg / m² plus 600 mg / m² Cyclophosphamid alle 21 Tage für sechs Zyklen). 65 Prozent der Patienten, die in dieser Studie randomisiert allein eine Chemotherapie erhielten, erhielten Trastuzumab zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit als Teil einer separaten Verlängerungsstudie.

Basierend auf der Bestimmung durch ein unabhängiges Ansprechbewertungskomitee erlebten die Patienten, die zu Trastuzumab und Chemotherapie randomisiert wurden, eine signifikant längere mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, eine höhere Gesamtansprechrate (ORR) und eine längere mediane Ansprechdauer im Vergleich zu Patienten, die randomisiert wurden Chemotherapie allein. Patienten, die zu Trastuzumab und Chemotherapie randomisiert wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes Überleben . Diese Behandlungseffekte wurden sowohl bei Patienten beobachtet, die Trastuzumab plus Paclitaxel erhielten, als auch bei Patienten, die Trastuzumab plus AC erhielten. Das Ausmaß der Wirkungen war jedoch in der Paclitaxel-Untergruppe größer.

Tabelle 9: Studie 5: Wirksamkeitsergebnisse bei der Erstbehandlung von metastasiertem Brustkrebs

Daten aus Studie 5 legen nahe, dass die vorteilhaften Behandlungseffekte weitgehend auf Patienten mit der höchsten HER2-Proteinüberexpression (3+) beschränkt waren .

Tabelle 10: Behandlungseffekte in Studie 5 als Funktion der HER2-Überexpression oder -Verstärkung

Zuvor behandelter metastasierter Brustkrebs (Studie 6)

Trastuzumab wurde als Einzelwirkstoff in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie (Studie 6) bei Patienten mit HER2-Überexpression von metastasiertem Brustkrebs untersucht, die nach einem oder zwei vorherigen Chemotherapien für metastatische Erkrankungen einen Rückfall erlitten hatten. Von 222 eingeschriebenen Patienten hatten 66% zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, 68% hatten zwei vorherige Chemotherapien für metastatische Erkrankungen erhalten und 25% hatten zuvor eine myeloablative Behandlung mit hämatopoetischer Rettung erhalten. Die Patienten wurden mit einer Beladungsdosis von 4 mg / kg IV behandelt, gefolgt von wöchentlichen Dosen von Trastuzumab bei 2 mg / kg IV

Die von einem unabhängigen Bewertungsausschuss festgelegte ORR (vollständige Antwort + teilweise Antwort) betrug 14%, mit einer vollständigen Antwortrate von 2% und einer teilweisen Rücklaufquote von 12%. Vollständige Reaktionen wurden nur bei Patienten mit einer auf Haut und Lymphknoten beschränkten Krankheit beobachtet. Die Gesamtansprechrate bei Patienten, deren Tumoren als CTA 3+ getestet wurden, betrug 18%, während sie bei Patienten, die als CTA 2+ getestet wurden, 6% betrugen.

Dosierungsformen und Stärken

Zur Injektion: 420 mg HERZUMA als cremefarbenes bis hellgelbes, konservierungsmittelfreies lyophilisiertes Pulver in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche.

Lagerung und Handhabung

HERZUMA (Trastuzumab-pkrb) zur Injektion von 420 mg / Fläschchen wird in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche als weißes bis hellgelbes lyophilisiertes steriles Pulver unter Vakuum geliefert. Jeder Karton enthält eine Mehrfachdosis-Durchstechflasche mit HERZUMA und eine Durchstechflasche (20 ml) mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion (BWFI), USP, die 1,1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel enthält.

NDC 63459-305-47.

Lagerung

Lagern Sie HERZUMA-Fläschchen bis zur Rekonstitution bei 2 ° C bis 8 ° C im Kühlschrank.

Hergestellt von: CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon 22014, Republik Korea. Überarbeitet: Dezember 2018