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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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Glibomet-Tabletten (Glyburid und Metformin HCl) sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern.
Allgemeine Überlegungen
Die Dosierung von Glibomet muss sowohl auf der Grundlage der Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit individualisiert werden, wobei die empfohlene Tagesdosis von 20 mg glyburid/2000 mg metformin nicht überschritten wird. Glibomet sollte zu den Mahlzeiten verabreicht werden und sollte in einer niedrigen Dosis mit allmählicher dosiseskalation wie unten beschrieben begonnen werden, um Hypoglykämie (hauptsächlich aufgrund von glyburid) zu vermeiden, GI-Nebenwirkungen (hauptsächlich aufgrund von metformin) zu reduzieren und die Bestimmung der minimalen wirksamen Dosis für eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers für den einzelnen Patienten zu ermöglichen.
Bei der Erstbehandlung und während der dosistitration sollte eine geeignete blutzuckerüberwachung verwendet werden, um das therapeutische ansprechen auf Glibomet zu bestimmen und die minimale wirksame Dosis für den Patienten zu ermitteln. Danach sollte HbA1c in Abständen von ungefähr 3 Monaten gemessen werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Das therapeutische Ziel bei allen Patienten mit Typ-2-diabetes ist es, FPG, PPG und HbA1c auf normal oder so nahe wie möglich zu senken. Idealerweise sollte das ansprechen auf die Therapie mit HbA (glykosyliertes Hämoglobin) bewertet werden, was ein besserer Indikator für eine langfristige glykämische Kontrolle ist als FPG allein.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen speziell die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung auf die Glibomet-Therapie bei Patienten untersucht wurde, die gleichzeitig glyburid (oder andere sulfonylharnstoffe) plus metformin einnehmen. Veränderungen der Blutzuckerkontrolle können bei solchen Patienten auftreten, wobei entweder Hyperglykämie oder Hypoglykämie möglich sind. Jede änderung der Therapie von Typ-2-diabetes sollte mit Sorgfalt und angemessener überwachung durchgeführt werden.
Glibomet bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung
Empfohlene Anfangsdosis: 1,25 mg / 250 mg ein-oder zweimal täglich zu den Mahlzeiten.
Für Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht zufriedenstellend behandelt werden kann, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Glibomet 1.25 mg / 250 mg einmal täglich zu einer Mahlzeit. Als Ersttherapie bei Patienten mit baseline HbA1c > 9% oder ein FPG > 200 mg/ dL, eine Anfangsdosis von Glibomet 1.25 mg / 250 mg zweimal täglich zu den morgen - und Abendmahlzeiten können verwendet werden. Dosiserhöhungen sollten in Schritten von 1 erfolgen.25 mg / 250 mg pro Tag alle 2 Wochen bis zur minimalen wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers zu erreichen. In klinischen Studien mit Glibomet als Ersttherapie gab es keine Erfahrung mit täglichen gesamtdosen > 10 mg/2000 mg pro Tag. Glibomet 5 mg / 500 mg sollte aufgrund eines erhöhten hypoglykämierisikos nicht als Ersttherapie angewendet werden.
Glibomet Anwendung bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle auf einem Sulfonylharnstoff und / oder Metformin
Empfohlene Anfangsdosis: 2,5 mg/500-mg-oder 5 mg/500 mg zweimal täglich mit Mahlzeiten.
Bei Patienten, die weder mit glyburid (oder einem anderen Sulfonylharnstoff) noch mit metformin allein ausreichend kontrolliert werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Glibomet 2, 5 mg/500 mg oder 5 mg/500 mg zweimal täglich zu den morgen-und Abendmahlzeiten. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, sollte die Anfangsdosis von Glibomet die bereits eingenommenen Tagesdosen von glyburid oder metformin nicht überschreiten. Die Tagesdosis sollte in Schritten von nicht mehr als 5 mg/500 mg bis zur minimalen wirksamen Dosis titriert werden, um eine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers oder eine maximale Dosis von 20 mg/2000 mg pro Tag zu erreichen.
Bei Patienten, die zuvor mit einer Kombinationstherapie mit glyburid (oder einem anderen Sulfonylharnstoff) plus metformin behandelt wurden, sollte die Anfangsdosis bei Umstellung auf Glibomet die bereits eingenommene Tagesdosis von glyburid (oder einer äquivalenten Dosis eines anderen sulfonylharnstoffs) und metformin nicht überschreiten. Die Patienten sollten nach einem solchen Wechsel genau auf Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie überwacht und Die glibomet-Dosis wie oben beschrieben titriert werden, um eine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers zu erreichen.
Zugabe von Thiazolidindionen zur Glibomet-Therapie
Bei Patienten, die Glibomet nicht ausreichend kontrollieren, kann der Glibomet-Therapie ein thiazolidindion zugesetzt werden. Wenn der Glibomet-Therapie ein thiazolidindion zugesetzt wird, kann Die aktuelle glibomet-Dosis fortgesetzt und das thiazolidindion in der empfohlenen Anfangsdosis eingeleitet werden. Bei Patienten, die eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dosis des thiazolidindions basierend auf dem empfohlenen titrationsplan erhöht werden. Die erhöhte glykämische Kontrolle, die mit Glibomet plus einem thiazolidindion erreicht werden kann, kann das Potenzial für Hypoglykämie zu jeder Tageszeit erhöhen. Bei Patienten, die bei der Einnahme von Glibomet und thiazolidindion eine Hypoglykämie entwickeln, sollte eine Verringerung der Dosis der glyburidkomponente von Glibomet in Betracht gezogen werden. Wie klinisch gerechtfertigt, sollte auch eine Anpassung der Dosierungen der anderen Komponenten des antidiabetikums in Betracht gezogen werden.
Patienten, die Colesevelam Erhalten
Wenn colesevelam mit glyburid koadministriert wird, wird die maximale Plasmakonzentration und die gesamtexposition gegenüber glyburid reduziert. Daher sollte Glibomet mindestens 4 Stunden vor colesevelam verabreicht werden.
Spezifische Patientenpopulationen
Glibomet wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Die anfangs-und Erhaltungsdosis von Glibomet sollte bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials für eine verminderte Nierenfunktion in dieser population konservativ sein. Jede Dosisanpassung erfordert eine sorgfältige Beurteilung der Nierenfunktion. Im Allgemeinen sollten ältere, geschwächte und unterernährte Patienten nicht auf die maximale Glibomet-Dosis titriert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden. Die überwachung der Nierenfunktion ist notwendig, um die Prävention von metformin-assoziierter Laktatazidose, insbesondere bei älteren Menschen, zu unterstützen. (Siehe WARNUNGEN.)
Glibomet ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. durch serumkreatininspiegel ≥ 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
- Bekannte überempfindlichkeit gegen metforminhydrochlorid oder glyburid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.
- Gleichzeitige Anwendung von bosentan.
Glibomet sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)
WARNHINWEISE
metforminhydrochlorid
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, die aufgrund einer metforminakkumulation während der Behandlung mit Glibomet-Tabletten (Glyburid und Metformin HCl) auftreten kann; wenn es Auftritt, ist es in etwa 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch in Verbindung mit einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschließlich diabetes mellitus, und Wann immer es signifikante gewebehypoperfusion und Hypoxämie gibt. Laktatazidose ist durch erhöhte laktatspiegel im Blut gekennzeichnet ( > 5 mmol / L), verminderter Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen mit erhöhtem anionenabstand und erhöhtem Laktat / Pyruvat-Verhältnis. Wenn metformin als Ursache für Laktatazidose in Verbindung gebracht wird, metformin Plasmaspiegel > 5 μg/mL sind in der Regel gefunden.
die berichtete Inzidenz von Laktatazidose bei Patienten, die metforminhydrochlorid erhalten, ist sehr gering (ungefähr 0.03-Fälle /1000 Patienten-Jahre, mit etwa 0.015 tödliche Fälle / 1000 patientenjahre ). In mehr als 20.000 patientenjahren Exposition gegenüber metformin in klinischen Studien gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz auf, einschließlich sowohl intrinsischer Nierenerkrankungen als auch renaler hypoperfusion, Häufig bei multiplen begleitenden medizinischen / chirurgischen Problemen und mehreren begleitmedikamenten. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die eine pharmakologische Behandlung erfordern, insbesondere Patienten mit instabiler oder akuter kongestiver Herzinsuffizienz, bei denen das Risiko einer hypoperfusion und Hypoxämie besteht, haben ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung und dem Alter des Patienten. Das Risiko einer Laktatazidose kann daher durch regelmäßige überwachung der Nierenfunktion bei Patienten, die metformin einnehmen, und durch Verwendung der mindestdosis an metformin signifikant verringert werden. Insbesondere sollte die Behandlung älterer Menschen von einer sorgfältigen überwachung der Nierenfunktion begleitet werden. Glibomet Behandlung sollte nicht bei Patienten begonnen werden ≥ 80 Jahre alt, es sei denn Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht reduziert, da diese Patienten sind anfälliger für die Entwicklung von Laktatazidose. Darüber hinaus sollte Glibomet bei vorliegen eines mit Hypoxämie, Dehydratation oder sepsis verbundenen Zustands unverzüglich zurückgehalten werden. Da eine beeinträchtigte Leberfunktion die Fähigkeit zur laktatreinigung erheblich einschränken kann, sollte Glibomet im Allgemeinen bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen auf Lebererkrankungen vermieden werden. Patienten sollten vor übermäßigem akuten oder chronischen Alkoholkonsum bei der Einnahme von Glibomet gewarnt werden, da Alkohol die Auswirkungen von metforminhydrochlorid auf den laktatstoffwechsel potenziert. Darüber hinaus sollte Glibomet vor jeder intravaskulären radiokontraststudie und bei jedem chirurgischen Eingriff vorübergehend abgesetzt werden (siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN).
der Beginn der Laktatazidose ist oft subtil und wird nur von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, myalgien, Atemnot, Zunehmender Somnolenz und unspezifischer Bauchschmerzen begleitet. Es kann zu Hypothermie, Hypotonie und resistenten bradyarrhythmien mit ausgeprägter Azidose kommen. Der patient und der Arzt des Patienten müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein, und der patient sollte angewiesen werden, den Arzt sofort zu Benachrichtigen, wenn Sie auftreten (siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN). Glibomet sollte zurückgezogen werden, bis die situation geklärt ist. Serumelektrolyte, ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH-Wert , laktatspiegel und sogar blutmetforminspiegel können nützlich sein. Sobald sich ein patient auf einem dosisniveau von Glibomet stabilisiert hat , sind gastrointestinale Symptome, die während der Einleitung der Therapie mit metformin auftreten, wahrscheinlich nicht medikamentös bedingt. Späteres auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf Laktatazidose oder andere schwere Erkrankungen zurückzuführen sein.
Spiegel von Fasten venösem plasmalactat über der Obergrenze von normal, aber weniger als 5 mmol / L bei Patienten, die Glibomet einnehmen, deuten nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hin und können durch andere Mechanismen wie schlecht kontrollierter diabetes oder Fettleibigkeit, starke körperliche Aktivität oder technische Probleme beim Umgang mit SARS erklärbar sein. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)
bei jedem Diabetiker mit metabolischer Azidose ohne Anzeichen einer Ketoazidose (ketonurie und ketonämie) sollte eine Laktatazidose vermutet werden.
Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Krankenhaus behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Glibomet einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und Allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Da metforminhydrochlorid dialysierbar ist (mit einer clearance von bis zu 170 mL/min unter guten hämodynamischen Bedingungen ), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und das angesammelte metformin zu entfernen. Ein solches management führt oft zu einer sofortigen Umkehrung der Symptome und Genesung. (Siehe auch KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMAßNAHMEN.)
Besondere WARNUNG VOR ERHÖHTEM KARDIOVASKULÄREN MORTALITÄTSRISIKO
es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus insulin mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer prospektiven Langzeitstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von glucoselowering-Medikamenten zur Vorbeugung oder Verzögerung von Gefäßkomplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigen diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von 4 Behandlungsgruppen zugeordnet wurden (Diabetes 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).
UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit Diät plus einer festen Dosis tolbutamid behandelt wurden (1.5g pro Tag) hatte eine rate der kardiovaskulären Mortalität ungefähr 2 & frac12; mal so hoch wie bei Patienten, die allein mit Diät behandelt wurden. Ein signifikanter Anstieg der gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Anwendung von tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität abgebrochen, wodurch die Möglichkeit für die Studie begrenzt wurde, einen Anstieg der gesamtmortalität zu zeigen. Trotz kontroversen über die interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine angemessene Grundlage für diese Warnung. Der patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von glyburid und alternative Therapiemöglichkeiten informiert werden.
Obwohl nur 1 Arzneimittel der sulfonylharnstoffklasse (tolbutamid) in diese Studie einbezogen wurde, ist es aus Sicherheitsgründen ratsam zu berücksichtigen, dass diese Warnung angesichts Ihrer engen ähnlichkeiten in der Wirkungsweise und chemischen Struktur auch für andere hypoglykämische Arzneimittel dieser Klasse gelten kann.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikominderung mit Glibomet oder einem anderen Antidiabetikum belegen.
Glibomet
Hypoglykämie
Glibomet kann Hypoglykämie oder hypoglykämische Symptome hervorrufen, daher sind die richtige Patientenauswahl, Dosierung und Anweisungen wichtig, um mögliche hypoglykämische Episoden zu vermeiden. Das Risiko einer Hypoglykämie ist erhöht, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengendes Training nicht durch kalorienergänzung ausgeglichen wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Mittel oder ethanol verwendet werden. Nieren-oder Leberinsuffizienz kann zu erhöhten arzneimittelspiegeln von glyburid und metforminhydrochlorid führen, und die Leberinsuffizienz kann auch die glukoneogene Kapazität verringern, die beide das Risiko von hypoglykämischen Reaktionen erhöhen. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren - oder hypophyseninsuffizienz oder alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und Menschen, die beta-adrenerge blockierende Medikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.
Glyburid
Hämolytische Anämie
Die Behandlung von Patienten mit glucose-6-Phosphat-dehydrogenase (G6PD) - Mangel mit sulfonylharnstoffen kann zu hämolytischer Anämie führen. Da Glibomet zur Klasse der sulfonylharnstoffe gehört, sollte bei Patienten mit G6PD-Mangel Vorsicht geboten und eine Alternative ohne Sulfonylharnstoff in Betracht gezogen werden. In postmarketing-berichten wurde auch über hämolytische Anämie bei Patienten berichtet, bei denen kein G6PD-Mangel bekannt war.
metforminhydrochlorid
Überwachung der Nierenfunktion
Es ist bekannt, dass Metformin wesentlich über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko einer metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Daher sollten Patienten mit serumkreatininspiegeln über der für Ihr Alter normalen Obergrenze kein Glibomet erhalten. Bei Patienten im fortgeschrittenen Alter sollte Glibomet sorgfältig titriert werden, um die mindestdosis für eine ausreichende glykämische Wirkung festzulegen, da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist. Bei älteren Patienten, insbesondere im Alter von ≥ 80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden, und im Allgemeinen sollte Glibomet nicht auf die maximale Dosis titriert werden (siehe WARNHINWEISE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Vor Beginn der Glibomet-Therapie und mindestens jährlich danach sollte die Nierenfunktion als normal beurteilt und überprüft werden. Bei Patienten, bei denen eine Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung erwartet wird, sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt und Glibomet abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen.
Verwendung Von Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion oder die metformin-Disposition Beeinflussen können
Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen oder die disposition von metformin beeinträchtigen können, wie kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN), sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Radiologische Untersuchungen unter Verwendung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln (Z. B. intravenöses urogramm, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravaskulären Kontrastmitteln)
Intravaskuläre kontraststudien mit jodierten Materialien können zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen und wurden bei Patienten, die metformin erhielten, mit einer Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Daher sollte Glibomet bei Patienten, bei denen eine solche Studie geplant ist, zum Zeitpunkt oder vor dem Eingriff vorübergehend abgesetzt und 48 Stunden nach dem Eingriff zurückgehalten und erst wieder hergestellt werden, nachdem die Nierenfunktion neu bewertet und als normal befunden wurde.
Hypoxische Zustände
Kardiovaskulärer Kollaps (Schock) aus welcher Ursache auch immer, akute Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie gekennzeichnete Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch prerenale azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse bei Patienten mit Glibomet-Therapie auftreten, sollte das Arzneimittel unverzüglich abgesetzt werden.
Chirurgische Eingriffe
Die Glibomet-Therapie sollte für jeden chirurgischen Eingriff vorübergehend ausgesetzt werden (mit Ausnahme geringfügiger Eingriffe, die nicht mit einer eingeschränkten Aufnahme von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten verbunden sind) und sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die orale Einnahme des Patienten wieder aufgenommen und die Nierenfunktion als normal bewertet wurde.
Alkoholkonsum
Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von metformin auf den laktatstoffwechsel potenziert. Patienten sollten daher vor übermäßigem, akutem oder chronischem Alkoholkonsum gewarnt werden, während Sie Glibomet erhalten. Aufgrund seiner Wirkung auf die glukoneogene Kapazität der Leber kann Alkohol auch das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Da eine beeinträchtigte Leberfunktion mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, sollte Glibomet im Allgemeinen bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen auf Lebererkrankungen vermieden werden.
Vitamin B12-Spiegel
In kontrollierten klinischen Studien mit metformin von 29 Wochen Dauer wurde bei etwa 7% der Patienten eine Abnahme auf subnormale Spiegel von zuvor normalem serumvitamin B12 ohne klinische Manifestationen beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-absorption aus dem B12-intrinsischen faktorkomplex, ist jedoch sehr selten mit Anämie verbunden und scheint mit absetzen der metformin-oder vitamin-B-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Die jährliche Messung hämatologischer Parameter wird bei Patienten unter metformin empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: Labortests ).
Bestimmte Personen (Personen mit unzureichender vitamin-B12-oder Kalziumaufnahme oder-absorption) scheinen prädisponiert zu sein, subnormale vitamin-B12-Spiegel zu entwickeln. Bei diesen Patienten können routinemäßige Serum-vitamin-B12-Messungen im Abstand von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.
Veränderung des Klinischen Status von Patienten mit Zuvor Kontrolliertem Typ-2-Diabetes
Ein patient mit Typ-2-diabetes, der zuvor gut mit metformin kontrolliert wurde und laboranomalien oder klinische Erkrankungen (insbesondere vage und schlecht definierte Erkrankungen) entwickelt, sollte unverzüglich auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Bewertung sollte serumelektrolyte und ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH -, Laktat -, Pyruvat-und metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose einer der beiden Formen Auftritt, muss Glibomet sofort gestoppt und andere geeignete Korrekturmaßnahmen eingeleitet werden (siehe auch WARNHINWEISE).
Zugabe von Thiazolidindionen zur Glibomet-Therapie
Hypoglykämie
Patienten, die Glibomet in Kombination mit einem thiazolidindion erhalten, können ein Risiko für Hypoglykämie haben.
Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme wurde unter Zugabe von Rosiglitazon zu Glibomet beobachtet, ähnlich der, die allein für die thiazolidindion-Therapie berichtet wurde.
Hepatische Wirkungen
Wenn ein thiazolidindion in Kombination mit Glibomet verwendet wird, sollte eine regelmäßige überwachung der leberfunktionstests in übereinstimmung mit den markierten Empfehlungen für das thiazolidindion durchgeführt werden.
Informationen für Patienten
Glibomet
Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glibomet und alternative Therapiemöglichkeiten informiert werden. Sie sollten auch über die Wichtigkeit der Einhaltung der ernährungsanweisungen informiert werden.ein regelmäßiges Trainingsprogramm; und regelmäßige Tests von Blutzucker, glykosyliertem Hämoglobin, Nierenfunktion und hämatologischen Parametern.
Die mit der metformintherapie verbundenen Risiken einer Laktatazidose, Ihre Symptome und Zustände, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, wie in den Abschnitten WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN angegeben, sollten den Patienten erklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, Glibomet sofort abzubrechen und Ihren Arzt unverzüglich zu Benachrichtigen, wenn unerklärliche hyperventilation, Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Somnolenz oder andere unspezifische Symptome auftreten. Sobald ein patient auf einer beliebigen dosisstufe von Glibomet stabilisiert ist, sind gastrointestinale Symptome, die während der Einleitung der metformintherapie Häufig auftreten, wahrscheinlich nicht medikamentös bedingt. Späteres auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf Laktatazidose oder andere schwere Erkrankungen zurückzuführen sein.
Die Risiken einer Hypoglykämie, Ihre Symptome und Behandlung sowie die Bedingungen, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, sollten Patienten und Verantwortlichen Familienmitgliedern erklärt werden.
Patienten sollten während der Einnahme von Glibomet gegen übermäßigen oder chronischen Alkoholkonsum beraten werden. (Siehe PATIENTENINFORMATIONEN gedruckt unten.)
Labortests
Regelmäßige Nüchternblutzucker - (FBG) und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische ansprechen zu überwachen.
Die anfängliche und periodische überwachung der hämatologischen Parameter (Z. B. Hämoglobin/Hämatokrit und Indizes der roten Blutkörperchen) und der Nierenfunktion (serumkreatinin) sollte mindestens jährlich durchgeführt werden. Während bei der metformintherapie selten eine megaloblastenanämie beobachtet wurde, sollte bei Verdacht ein vitamin-B12-Mangel ausgeschlossen werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Tierversuche mit den kombinierten Produkten in Glibomet durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Erkenntnissen aus Studien, die mit den einzelnen Produkten durchgeführt wurden.
Glyburid
Studien an Ratten mit glyburid allein in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 145-fache der empfohlenen maximalen täglichen [MRHD] - Dosis des Menschen von 20 mg für die glyburidkomponente von Glibomet basierend auf körperoberflächenvergleichen) über einen Zeitraum von 18 Monaten zeigten keine krebserregenden Wirkungen. In einer 2-jährigen onkogenitätsstudie an glyburid bei Mäusen gab es keine Hinweise auf behandlungsbedingte Tumoren.
Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von glyburid allein in den folgenden in vitro - tests: Salmonella - mikrosomentest (Ames-test) und im DNA-Schaden/alkalische elution assay.
metforminhydrochlorid
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden mit metformin allein an Ratten (dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen bis einschließlich 900 mg/kg/Tag bzw.. Diese Dosen sind beide ungefähr das 4-fache der MRHD-Dosis von 2000 mg der metforminkomponente von Glibomet, basierend auf der Körperoberfläche.. Es wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen Hinweise auf eine Karzinogenität mit metformin allein gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumoriges Potenzial mit metformin allein beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Stroma-uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag metformin allein behandelt wurden.
Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von metformin allein in den folgenden in vitro - tests: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (mauslymphomzellen) oder chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-micronucleus-test waren ebenfalls negativ.
Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde durch metformin allein nicht beeinflusst, wenn Sie in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 3-fachen der MRHD-Dosis der metforminkomponente von Glibomet entspricht, basierend auf körperoberflächenvergleichen.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaft Kategorie B
Jüngste Informationen deuten stark darauf hin, dass abnormale Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz angeborener Anomalien verbunden sind. Die meisten Experten empfehlen, insulin während der Schwangerschaft zu verwenden, um den Blutzucker so normal wie möglich zu halten. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte Glibomet während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Dies eindeutig erforderlich ist. (Siehe unten.)
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Glibomet oder seinen einzelnen Komponenten. Es wurden keine Tierversuche mit den kombinierten Produkten in Glibomet durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Erkenntnissen aus Studien, die mit den einzelnen Produkten durchgeführt wurden.
Glyburid
Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zum 500-fachen der MRHD-Dosis von 20 mg der glyburidkomponente von Glibomet basierend auf körperoberflächenvergleichen durchgeführt und zeigten keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von glyburid.
metforminhydrochlorid
Metformin allein war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag nicht teratogen. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2 - und 6-fachen der MRHD-Dosis von 2000 mg der metforminkomponente von Glibomet basierend auf körperoberflächenvergleichen für Ratten bzw. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte eine partielle plazentaschranke gegen metformin.
Nichtteratogene Wirkungen
Bei Neugeborenen, die Müttern geboren wurden, die zum Zeitpunkt der Entbindung ein Sulfonylharnstoff-Medikament erhielten, wurde über eine anhaltende schwere Hypoglykämie (4-10 Tage) berichtet. Dies wurde häufiger bei der Verwendung von Mitteln mit verlängerten Halbwertszeiten berichtet. Es wird nicht empfohlen, Glibomet während der Schwangerschaft anzuwenden. Wenn es jedoch verwendet wird, sollte Glibomet mindestens 2 Wochen vor dem erwarteten Liefertermin abgesetzt werden. (Siehe Schwangerschaft: Teratogene Wirkungen: Schwangerschaft Kategorie B.)
Stillende Mütter
Obwohl nicht bekannt ist, ob glyburid in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist bekannt, dass einige sulfonylharnstoffe in die Muttermilch ausgeschieden werden. Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass metformin in die Milch ausgeschieden wird und Werte erreicht, die mit denen im plasma vergleichbar sind. Ähnliche Studien wurden nicht bei stillenden Müttern durchgeführt. Da das Potenzial für eine Hypoglykämie bei stillenden Säuglingen bestehen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Glibomet abgebrochen werden soll. Wenn Glibomet abgesetzt wird und die Ernährung allein zur Kontrolle des Blutzuckers nicht ausreicht, sollte eine Insulintherapie in Betracht gezogen werden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glibomet wurden in einer aktiv kontrollierten, doppelblinden, 26-wöchigen randomisierten Studie mit insgesamt 167 pädiatrischen Patienten (im Alter von 9-16 Jahren) mit Typ-2 - diabetes untersucht. Glibomet wurde statistisch weder metformin noch glyburid in Bezug auf die Verringerung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert überlegen gezeigt (siehe Tabelle 5). In dieser Studie wurden keine unerwarteten Sicherheitsergebnisse mit Glibomet in Verbindung gebracht.
Tabelle 5: HbA1c (Prozent) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 26 Wochen: Pädiatrische Studie
Glyburide 2.5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glibomet 1.25 mg/250 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 6.5 mg | 1500 mg | 3.1 mg/623 mg |
Hämoglobin Aic | N=49 | N=54) | N=57) |
Baseline Bedeuten (%) | 7.70 | 7.99 | 7.85 |
Mittlere Änderung von Baseline | -0.96 | -0.48 | -0.80 |
Unterschied von Metformin Unterschied von Glyburide | -0.32 +0.16 |
Geriatrische Anwendung
Von den 642 Patienten, die Glibomet in doppelblinden klinischen Studien erhielten, waren 23, 8% 65 und älter, während 2, 8% 75 und älter waren. Von den 1302 Patienten, die Glibomet in offenen klinischen Studien erhielten, waren 20, 7% 65 und älter, während 2, 5% 75 und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Es ist bekannt, dass metforminhydrochlorid im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und da das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf das Arzneimittel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer ist, sollte Glibomet nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion angewendet Werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik ). Da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion einhergeht, sollte Glibomet mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet Werden. Vorsicht ist bei der dosisauswahl geboten und sollte auf einer sorgfältigen und regelmäßigen überwachung der Nierenfunktion beruhen. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten nicht auf die maximale Glibomet-Dosis titriert werden (siehe auch WARNHINWEISE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Glibomet
In doppelblinden klinischen Studien mit Glibomet als Ersttherapie oder als zweitlinientherapie erhielten insgesamt 642 Patienten Glibomet, 312 metformintherapie, 324 glyburidtherapie und 161 placebo. Der Prozentsatz der Patienten, die Ereignisse und Arten unerwünschter Ereignisse melden, die in klinischen Studien mit Glibomet (alle stärken) als Ersttherapie und zweitlinientherapie gemeldet wurden, ist in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: die Häufigsten klinischen Nebenwirkungen ( > 5%) in doppelblinden klinischen Studien von Glibomet als erst-oder zweitlinientherapie
Unerwünschtes Ereignis | Anzahl (%) der Patienten | |||
Placebo N=161 | Glyburid N=324 | Metformin N=312 | glibomet N=642 | |
Infektion der oberen Atemwege | 22 (13.7) | 57 (17.6) | 51 (16.3) | 111 (17.3) |
< | 9 (5.6) | 20 (6.2) | 64 (20.5) | 109 (17.0) |
< | 17(10.6) | 37 (11.4) | 29 (9.3) | 57 (8.9) |
Übelkeit/Erbrechen | 10 (6.2) | 17 (5.2) | 38 (12.2) | 49 (7.6) |
Bauchschmerzen | 6 (3.7) | 10 (3.1) | 25 (8.0) | 44 (6.9) |
< | 7 (4.3) | 18 (5.6) | 12 (3.8) | 35 (5.5) |
In einer kontrollierten klinischen Studie mit Rosiglitazon im Vergleich zu placebo bei Patienten, die mit Glibomet behandelt wurden (n=365), erhielten 181 Patienten Glibomet mit Rosiglitazon und 184 Glibomet mit placebo.
Bei 7, 7% (14/181) der mit Rosiglitazon behandelten Patienten wurde ein ödem berichtet, verglichen mit 2, 2% (4/184) der mit placebo behandelten Patienten. Eine mittlere Gewichtszunahme von 3 kg wurde bei mit Rosiglitazon behandelten Patienten beobachtet.
Disulfiram-ähnliche Reaktionen wurden bei Patienten, die mit glyburidtabletten behandelt wurden, sehr selten berichtet.
Hypoglykämie
In kontrollierten klinischen Studien mit Glibomet gab es keine hypoglykämischen Episoden, die einen medizinischen Eingriff und/oder eine pharmakologische Therapie erforderten; alle Ereignisse wurden von den Patienten verwaltet. Die Häufigkeit der berichteten Symptome einer Hypoglykämie (wie Schwindel, zittern, Schwitzen und hunger) in der ersten therapiestudie von Glibomet ist in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Häufigkeit von hypoglykämischen Symptomen bei Patienten, die mit Glibomet 1 behandelt wurden.25 mg / 250 mg waren bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert am höchsten < 7%, niedriger bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert zwischen 7% und 8% und vergleichbar mit placebo und metformin bei Patienten mit HbA1c-Ausgangswert > 8%. Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert zwischen 8% und 11%, die mit Glibomet 2 behandelt wurden.5 mg / 500 mg als Ersttherapie Betrug die Häufigkeit hypoglykämischer Symptome 30% bis 35%. Als second-line-Therapie bei Patienten unzureichend auf Sulfonylharnstoff allein kontrolliert, etwa 6.Bei 8% aller mit Glibomet behandelten Patienten traten hypoglykämische Symptome auf. Wenn Rosiglitazon zur Glibomet-Therapie Hinzugefügt wurde, berichteten 22% der Patienten über 1 oder mehr fingerstick-glukosemessungen & le; 50 mg / dL im Vergleich zu 3.3% der mit placebo behandelten Patienten. Alle hypoglykämischen Ereignisse wurden von den Patienten behandelt und nur 1 patient wurde wegen Hypoglykämie abgesetzt. (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: allgemein: Zugabe von Thiazolidindionen zur Glibomet-Therapie.)
Gastrointestinale Reaktionen
Die Häufigkeit von gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen (Durchfall, übelkeit/Erbrechen und Bauchschmerzen) in der ersten therapiestudie sind in Tabelle 7 zusammengefasst. In allen Glibomet-Studien waren GI-Symptome die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Glibomet und bei höheren Dosierungen häufiger.
In kontrollierten Studien < 2% der Patienten haben die Glibomet-Therapie aufgrund von GI-Nebenwirkungen abgebrochen.
Tabelle 7: Behandlung Auftretender Symptome von Hypoglykämie oder Gastrointestinalen Nebenwirkungen in einer Placebo - und Aktiv Kontrollierten Studie mit Glibomet als Ersttherapie
< | Placebo N=161 | Glyburidtabletten N=160 | metformintabletten N=159 | Glibomet 1.25 mg/250 mg-Tabletten N=158 | Glibomet 2.5 mg/500 mg Tabletten N=162 |
Mittlere Enddosis | 0 mg | 5.3 mg | 1317 mg | 2.78 mg/557 mg | 4.1 mg/824 mg |
Anzahl (%) der Patienten mit Symptomen von Hypoglykämie | 5 (3.1) | 34 (21.3) | 5 (3.1) | 18 (11.4) | 61 (37.7) |
Anzahl ( % ) der Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen | 39 (24.2) | 38 (23.8) | 69 (43.3) | 50 (31.6) | 62 (38.3) |
In postmarketing-berichten können cholestatische Gelbsucht und hepatitis selten auftreten, was zu Leberversagen führen kann; Glibomet sollte abgebrochen werden, wenn dies Auftritt.
Glyburid
Überdosierung von sulfonylharnstoffen, einschließlich glyburidtabletten, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Befunde sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder des essensmusters behandelt werden. Die genaue überwachung sollte fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der patient außer Gefahr ist. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion von konzentrierter (50%) glucoselösung verabreicht werden. Es sollte eine kontinuierliche infusion einer verdünnteren (10%) glukoselösung mit einer Geschwindigkeit erfolgen, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg/dL hält. Die Patienten sollten für mindestens 24 bis 48 Stunden engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wieder auftreten kann.
metforminhydrochlorid
Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 G. Hypoglykämie wurde in etwa 10% der Fälle berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.
ÜBERDOSIERUNG
Glyburid
Überdosierung von sulfonylharnstoffen, einschließlich glyburidtabletten, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Befunde sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder des essensmusters behandelt werden. Die genaue überwachung sollte fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der patient außer Gefahr ist. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion von konzentrierter (50%) glucoselösung verabreicht werden. Es sollte eine kontinuierliche infusion einer verdünnteren (10%) glukoselösung mit einer Geschwindigkeit erfolgen, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg/dL hält. Die Patienten sollten für mindestens 24 bis 48 Stunden engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wieder auftreten kann.
metforminhydrochlorid
Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 G. Hypoglykämie wurde in etwa 10% der Fälle berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.
GEGENANZEIGEN
Glibomet ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. durch serumkreatininspiegel ≥ 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
- Bekannte überempfindlichkeit gegen metforminhydrochlorid oder glyburid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.
- Gleichzeitige Anwendung von bosentan.
Glibomet sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)
Klinische PharmakologieKLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Glibomet kombiniert glyburid und metforminhydrochlorid, 2 antihyperglykämische Mittel mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-diabetes zu verbessern.
Glyburid scheint den Blutzucker akut zu senken, indem es die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert, eine Wirkung, die von funktionierenden Betazellen in den pankreasinseln abhängt. Der Mechanismus, durch den glyburid den Blutzucker während der langzeitverabreichung senkt, ist nicht eindeutig erwiesen. Bei chronischer Verabreichung bei Patienten mit Typ-2-diabetes bleibt die blutzuckersenkende Wirkung trotz eines allmählichen Rückgangs der insulinsekretorischen Reaktion auf das Arzneimittel bestehen. Extrapankreatische Wirkungen können am Wirkungsmechanismus von oralen Sulfonylharnstoff-hypoglykämischen Arzneimitteln beteiligt sein.
Metforminhydrochlorid ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale plasmaglukose senkt. Metforminhydrochlorid verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die intestinale glukoseabsorption und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und-Verwertung.
Pharmakokinetik
Resorption und Bioverfügbarkeit
Glibomet
In bioverfügbarkeitsstudien von Glibomet 2.5 mg/500 mg und 5 mg / 500 mg, die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentration versus zeitkurve (AUC) für die glyburidkomponente war 18% und 7%, beziehungsweise, größer als die der mikronase® Marke von glyburid mit metformin coadministriert. Die glyburidkomponente von Glibomet, daher, ist nicht bioäquivalent zu mikronase®. Der metformin-Komponente von Glibomet ist bioäquivalent zu metformin verabreicht mit Glibenclamid.
Nach Verabreichung einer einzelnen Glibomet 5 mg/500 mg Tablette entweder mit einer 20% igen glucoselösung oder einer 20% igen glucoselösung mit Nahrung gab es keine Wirkung von Lebensmitteln auf die Cmax und eine relativ geringe Wirkung von Lebensmitteln auf die AUC der glyburidkomponente. Der Tmax für die glyburidkomponente wurde von 7,5 Stunden auf 2,75 Stunden mit Nahrung verkürzt, verglichen mit der gleichen tablettenstärke, die beim Fasten mit einer 20% igen glucoselösung verabreicht wurde. Die klinische Bedeutung eines früheren Tmax für glyburid nach der Nahrung ist nicht bekannt. Die Wirkung von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik der metforminkomponente war unbestimmt.
Glyburid
Einzeldosis-Studien mit mikronase® Tabletten bei normalen Probanden zeigen signifikante absorption von glyburid innerhalb 1 Stunde, Spitzen arzneimittelspiegel bei etwa 4 Stunden, und niedrige, aber nachweisbare Werte bei 24 Stunden. Mittlere Serumspiegel von glyburid, wie Sie sich in Bereichen unter der serumkonzentrations-Zeit-Kurve widerspiegeln, nehmen proportional zu entsprechenden dosiserhöhungen zu. Es wurde keine bioäquivalenz zwischen Glibomet-und glyburid-Produkten mit einem Inhaltsstoff festgestellt.
metforminhydrochlorid
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg metforminhydrochlorid-Tablette, die unter fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt etwa 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von metformintabletten von 500 mg und 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg weisen darauf hin, dass bei zunehmenden Dosen die dosisproportionalität fehlt, was eher auf eine verminderte absorption als auf eine Veränderung der elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Resorption von metformin geringfügig, wie etwa eine 40% niedrigere spitzenkonzentration und eine 25% niedrigere AUC im plasma und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette metformin mit Nahrung im Vergleich zu der gleichen Tablette mit verabreichtem Fasten gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Glyburid
Sulfonylharnstoff-Medikamente sind weitgehend an serumproteine gebunden. Die Verlagerung von proteinbindungsstellen durch andere Arzneimittel kann zu einer verstärkten hypoglykämischen Wirkung führen. in vitro ist die proteinbindung von glyburid überwiegend nichtionisch, während die anderer sulfonylharnstoffe (chlorpropamid, tolbutamid, tolazamid) überwiegend ionisch ist. Saure Arzneimittel, wie Phenylbutazon, warfarin und Salicylate, verdrängen die ionenbindenden sulfonylharnstoffe aus serumproteinen weitaus stärker als das nichtionenbindende glyburid. Es wurde nicht gezeigt, dass dieser Unterschied in der proteinbindung zu weniger Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und glyburidtabletten bei klinischer Anwendung führt.
metforminhydrochlorid
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg Betrug durchschnittlich 654±358 L. Metformin ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und dosierungsschemata von metformin werden die stationären Plasmakonzentrationen von metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen < 1 μg/mL. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen metforminplasmaspiegel 5 μg/mL auch bei maximalen Dosen nicht.
Stoffwechsel und Elimination
Glyburid
Die Abnahme von glyburid im serum normaler gesunder Individuen ist zweiphasig; die Terminale Halbwertszeit beträgt etwa 10 Stunden. Der hauptmetabolit von glyburid ist das 4-trans-hydroxy-Derivat. Ein zweiter Metabolit, das 3-cis-hydroxy-Derivat, tritt ebenfalls auf. Diese Metaboliten tragen wahrscheinlich keine signifikante hypoglykämische Wirkung beim Menschen bei, da Sie bei Kaninchen nur schwach aktiv sind (1/400 bzw.. Glyburid wird als Metaboliten in der Galle und im Urin ausgeschieden, ungefähr 50% auf jedem Weg. Dieser doppelte ausscheidungsweg unterscheidet sich qualitativ von dem anderer sulfonylharnstoffe, die hauptsächlich im Urin ausgeschieden werden.
metforminhydrochlorid
Intravenöse einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigen, dass metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel durchläuft (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung. Die renale clearance (siehe Tabelle 1) beträgt ungefähr 3.5-mal größer als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6 beträgt.2 Stunden. Im Blut beträgt die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17.6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann.
spezielle Populationen
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Mehrfachdosisstudien mit glyburid bei Patienten mit Typ-2-diabetes zeigen konzentrationszeitkurven auf arzneimittelebene, die einzeldosisstudien ähneln und auf keinen Aufbau von Arzneimitteln in gewebedepots hinweisen.
Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Einzel - oder mehrfachdosis-Pharmakokinetik von metformin zwischen Patienten mit Typ-2-diabetes und normalen Probanden (siehe Tabelle 1), noch gibt es eine Akkumulation von metformin in beiden Gruppen in üblichen klinischen Dosen.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien zu glyburid oder metformin durchgeführt.
Niereninsuffizienz
Über die Pharmakokinetik von glyburid bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor.
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf Kreatinin-clearance) ist die plasma-und bluthalbwertszeit von metformin verlängert und die renale clearance ist proportional zur Abnahme der Kreatinin-clearance verringert (siehe Tabelle 1; siehe auch WARNUNGEN).
Geriatrie
Es gibt keine Informationen über die Pharmakokinetik von glyburid bei älteren Patienten.
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die gesamtplasmaclearance verringert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax im Vergleich zu gesunden Jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von metformin mit zunehmendem Alter hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Tabelle 1). Metformin-Behandlung sollte nicht bei Patienten begonnen werden ≥ 80 Jahre alt, es sei denn Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht reduziert ist.
Tabelle 1: Wählen Sie den Mittelwert (±SD) der pharmakokinetischen Parameter von Metformin nach einmaliger oder mehrfacher oraler Dosierung von Metformin
Subjektgruppen: metformin-Dosisa (Anzahl der Subjekte) | Cmaxb (μg/mL) | TmaxC (Hrs) | renal clearance (ML/min) |
gesunde, nichtdiabetische Erwachsene: | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (±0.33) | 2.75 (±0.81) | 600 (±132) |
850 mg SD (74)e | 1.60 (±0.38) | 2.64 (±0.82) | 552(±139) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 2.01 (±0.42) | 1.79 (±0.94) | 642 (±173) |
Erwachsene mit Typ-2-diabetes: | |||
850 mg SD (23) | 1.48 (±0.5) | 3.32 (±1.08) | 491 (±138) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 1.90 (±0.62) | 2.01 (±1.22) | 550 (±160) |
Altenpflegeg, gesunden diabetischen Erwachsenen: | |||
850 mg SD (12) | 2.45 (±0.70) | 2.71 (±1.05) | 412 (±98) |
Nierenfunktion-eingeschränkte Erwachsene: 850 mg SD | |||
Milder (CRCLh 61-90 mL/min) (5) | 1.86 (±0.52) | 3.20 (±0.45) | 384 (±122) |
Mittelschwerer (CRCL 31-60 mL/min) (4) | 4.12 (±1.83) | 3.75 (±0.50) | 108 (±57) |
Schwerer (CRCL 10-30 mL/min) (6) | 3.93 (±0.92) | 4.01 (±1.10) | 130(±90) |
aalle verabreichten Dosen Fasten mit Ausnahme der ersten 18 Dosen der mehrfachdosisstudien bspitzenplasmakonzentration cZeit bis zur spitzenplasmakonzentration dSD=Einzeldosis e > kombinierte Ergebnisse (durchschnittsmittel) von 5 Studien: Durchschnittsalter 32 Jahre (Bereich 23-59 Jahre) f kinetische Studie nach Dosis 19, gegeben Fasten G ältere Probanden, Durchschnittsalter 71 Jahre (Bereich 65-81 Jahre) h clcr =Kreatinin-clearance normalisiert auf Körperoberfläche von 1.73 m² |
Pädiatrie
Nach Verabreichung einer einzigen oralen GLUCOPHAGE® (metforminhydrochlorid) 500 mg Tablette mit Lebensmitteln, geometrische Mittel metformin Cmax und AUC unterschieden < 5% zwischen pädiatrischen Typ-2-Diabetikern (12-16 Jahre) und Geschlechts - und gewichtsabhängigen gesunden Erwachsenen (20-45 Jahre), alle mit normaler Nierenfunktion.
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen Glibomet-Tablette mit Nahrung unterschieden sich die dosisnormalisierten geometrischen Mittel glyburid C und AUC bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-diabetes (11-16 Jahre, n=28, mittleres Körpergewicht von 97 kg)< 6% von historischen Werten bei gesunden Erwachsenen.
Geschlecht
Es gibt keine Informationen über die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von glyburid.
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Probanden mit oder ohne Typ-2-diabetes nicht signifikant, wenn Sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer=19, Frauen=16). In ähnlicher Weise war die antihyperglykämische Wirkung von metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-diabetes bei Männern und Frauen vergleichbar.
Rennen
Es liegen keine Informationen zu rassenunterschieden in der Pharmakokinetik von glyburid vor.
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Parametern von metformin nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit metformin bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei weißen (n=249), schwarzen (n=51) und Hispanics (n=24) vergleichbar.
Klinische Studien
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein
In einem 20-wöchigen, doppelblinden, multizentrischen U.R. klinische Studie, insgesamt 806 medikamentös naive Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert wurde (baseline Fasten plasmaglukose [FPG] < 240 mg / dL, baseline Hämoglobin A1c [HbA1c] zwischen 7% und 11%), wurden randomisiert, um eine Ersttherapie mit placebo zu erhalten, 2.5 mg glyburid, 500 mg metformin, Glibomet 1.25 mg / 250 mg oder Glibomet 2.5 mg/500 mg. Nach 4 Wochen wurde die Dosis schrittweise (bis zum 8-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich erhöht, um eine Ziel-FPG von 126 mg/dL zu erreichen. Testdaten nach 20 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Placebo-und Aktiv-Kontrollierte Studie mit Glibomet bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 20 Wochen
Placebo | Glyburide 2.5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glibomet 1.25 mg/250 mg Tabletten | Glibomet 2.5 mg/500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 0 mg | 5.3 mg | 1317 mg | 2.78 mg/557 mg | 4.1 mg / 824 mg |
Hämoglobin A1c | N=147 | N=142 | N=141 | N=149 | N=152 |
Baseline Bedeuten (%) | 8.14 | 8.14 | 8.23 | 8.22 | 8.20 |
Mittlere Änderung von Baseline | -0.21 | -1.24 | -1.03 | -1.48 | -1.53 |
Unterschied zu Placebo | -1.02 | -0.82 | -1.26a | -1.31a | |
Unterschied von Glyburide | -0.24b | -0.29b | |||
Unterschied von Metformin | -0.44b | -0.49b | |||
Fasten Plasmaglukose | N=159 | N=158 | N=156 | N=153 | N=154 |
Baseline Mittlere FPG (mg/dL) | 177.2 | 178.9 | 175.1 | 178 | 176.6 |
Mittlere Änderung von der Grundlinie | 4.6 | -35.7 | -21.2 | -41.5 | -40.1 |
Unterschied zu Placebo | -40.3 | -25.8 | -46.1a | -44.7a | |
Unterschied von Glyburide | -5.8c | -4.5c | |||
Unterschied von Metformin | -20.3c | -18.9c | |||
Körpergewicht Mittlere Änderung von der Grundlinie | -0.7 kg | +1.7 kg | -0.6 kg | +1.4 kg | +1.9 kg |
Endgültige HbAic-Verteilung (%) | N=147 | N=142 | N=141 | N=149 | N=152 |
< 7% | 19.7% | 59.9% | 50.4% | 66.4% | 71.7% |
≥ 7% und < 8% | 37.4% | 26.1% | 29.8% | 25.5% | 19.1% |
≥ 8% | 42.9% | 14.1% | 19.9% | 8.1% | 9.2% |
ap < 0.001 bp < 0.05 cp=NS |
Die Behandlung mit Glibomet führte zu einer signifikant stärkeren Reduktion von HbA und postprandialer plasmaglukose (PPG) im Vergleich zu glyburid, metformin oder placebo. Die Glibomet-Therapie führte auch zu einer stärkeren Reduktion der FPG im Vergleich zu glyburid, metformin oder placebo, aber die Unterschiede zu glyburid und metformin erreichten keine statistische Signifikanz.
Veränderungen im Lipidprofil im Zusammenhang mit der Behandlung mit Glibomet ähnelten denen mit glyburid, metformin und placebo.
Die oben beschriebene doppelblinde, placebokontrollierte Studie beschränkte die Einschreibung auf Patienten mit HbA1c < 11% oder FPG < 240 mg/dL. Abgeschirmte Patienten, die für die erste Studie nicht in Frage kamen, weil HbA1c und / oder FPG diese Grenzwerte überschritten, wurden direkt mit Glibomet 2 behandelt.5 mg / 500 mg in einem offenen, unkontrollierten Protokoll. In dieser Studie, 3 von 173 Patienten (1.7%) wegen unzureichender therapeutischer Reaktion abgebrochen. In der Gruppe von 144 Patienten, die 26 behandlungswochen abgeschlossen hatten, war der mittlere HbA1c gegenüber einem Ausgangswert von 10 reduziert.6% bis 7.1%. Die mittlere baseline-FPG Betrug 283 mg/dL und reduzierte sich nach 2 bzw. 26 Wochen auf 164 bzw. 161 mg / dL. Die mittlere titrierte enddosis von Glibomet Betrug 7.85 mg / 1569 mg (entspricht etwa 3 Glibomet 2.5 mg/500-mg-Tabletten pro Tag).
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff Allein
In einem 16-wöchigen, doppelblinden, aktiv gesteuerten U.R. klinische Studie mit insgesamt 639 Patienten mit Typ-2-diabetes, die nicht ausreichend kontrolliert wurden (mittlerer Ausgangswert HbA1c 9.5%, mittlere ausgangsdosis FPG (mg / dL) während der Behandlung mit mindestens der Hälfte der maximalen Dosis eines sulfonylharnstoffs (Z. B. glyburid 10 mg, Glipizid 20 mg) wurden randomisiert, um glyburid (Feste Dosis, 20 mg), metformin (500 mg), Glibomet 2 zu erhalten..5 mg/500 mg, oder Glibomet 5 mg/500 mg. Die Dosen von metformin und Glibomet wurden nach Bedarf auf maximal 4 Tabletten täglich titriert, um FPG zu erreichen < 140 mg/dL. Testdaten nach 16 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Glibomet bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 16 Wochen
Glyburid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glibomet 2.5 mg/500 mg Tabletten | Glibomet 5 mg / 500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 20 mg | 1840 mg | 8.8 mg / 1760 mg | 17 mg / 1740 mg |
Hämoglobin Aic | N=158 | N=142 | N=154 | N=159 |
Baseline Bedeuten (%) | 9.63 | 9.51 | 9.43 | 9.44 |
Endmittel | 9.61 | 9.82 | 7.92 | 7.91 |
Unterschied von Glyburide | -1.69a | -1.70a | ||
Unterschied von Metformin | -1.90a | -1.91a | ||
Fasten Plasmaglukose | N=163 | N=152 | N=160 | N=160 |
Baseline-Mittelwert (mg/dL) | 218.4 | 213.4 | 212.2 | 210.2 |
Endmittel | 221.0 | 233.8 | 169.6 | 161.1 |
Unterschied von Glyburide | -51.3a | -59.9a | ||
Unterschied von Metformin | -64.2a | -72.7a | ||
Körpergewicht Mittlere Änderung von der Grundlinie | +0.43 kg | -2.76 kg | +0.75 kg | +0.47 kg |
Letzte HbA1c-Verteilung (%) | N=158 | N=142 | N=154 | N=159 |
< 7% | 2.5% | 2.8% | 24.7% | 22.6% |
≥ 7% und < 8% | 9.5% | 11.3% | 33.1% | 37.1% |
≥ 8% | 88% | 85.9% | 42.2% | 40.3% |
ap < 0.001 |
Nach 16 Wochen gab es keine signifikante Veränderung des mittleren HbA bei Patienten, die randomisiert zur glyburid-oder metformintherapie waren. Die Behandlung mit Glibomet in Dosen von bis zu 20 mg / 2000 mg pro Tag führte zu einer signifikanten Senkung von HbA , FPG und PPG gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu glyburid oder metformin allein.
Zugabe von Thiazolidindionen zur Glibomet-Therapie
In einem 24-wöchigen, doppelblinden, multizentrischen U.R. klinische Studie, Patienten mit Typ-2-diabetes, die bei der derzeitigen oralen antihyperglykämischen Therapie (entweder Monotherapie oder Kombinationstherapie) nicht ausreichend kontrolliert wurden, wurden zuerst auf open label Glibomet 2 umgestellt.5 mg/500 mg Tabletten und titriert auf eine maximale Tagesdosis von 10 mg / 2000 mg. Insgesamt 365 Patienten unzureichend kontrolliert (HbA1c > 7.0% und ≤ 10%) nach 10 bis 12 Wochen einer täglichen Glibomet-Dosis von mindestens 7.5 mg/1500 mg wurden randomisiert, um einmal täglich eine addon-Therapie mit Rosiglitazon 4 mg oder placebo zu erhalten. Nach 8 Wochen wurde die Rosiglitazon-Dosis nach Bedarf auf maximal 8 mg täglich erhöht, um eine mittlere tägliche zielglukose von 126 mg/dL oder HbA1c zu erreichen < 7%. Die Testdaten nach 24 Wochen oder dem letzten vorherigen Besuch sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Auswirkungen der Zugabe von Rosiglitazon oder Placebo Bei Patienten, die in einer 24-Wöchigen Studie mit Glibomet Behandelt wurden
Placebo + Glibomet | Rosiglitazon + Glibomet | |
Mittlere Enddosis Glibomet Rosiglitazon | 10 mg / 10 mg 0 mg | 9.6 mg/100 mg 7.4 mg |
Hämoglobin A1c | N=178 | N=177 |
Baseline Bedeuten (%) | 8.09 | 8.14 |
Endmittel | 8.21 | 7.23 |
Unterschied zu Placeboa | -1.02b | |
Fasten Plasmaglukose | N=181 | N=176 |
Baseline-Mittelwert (mg/dL) | 173.1 | 178.4 |
Endgültiges Mittel | 181.4 | 136.3 |
Unterschied zu Placeboa | -48.5b | |
Körpergewicht Mittlere Änderung von der Grundlinie | +0.03 kg | +3.03 kg |
Letzte HbA1c-Verteilung (%) | N=178 | N=177 |
< 7% | 13.5% | 42.4% |
≥ 7% und < 8% | 32.0% | 38.4% |
≥ 8% | 54.5% | 19.2% |
aBereinigt um die mittlere Differenz < br /> bp < 0.001 |
Bei Patienten, die keine ausreichende glykämische Kontrolle über Glibomet erreichten, führte die Zugabe von Rosiglitazon im Vergleich zu placebo zu einer signifikanten Senkung von HbA und FPG.