Excemide

überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder Sulfonamide;

schwere Leberinsuffizienz (Anwendung in dieser Kategorie von Patienten wurde nicht untersucht);

gleichzeitige Anwendung bei Kindern mit carboanhydrase-Inhibitoren, wie Topiramat und Acetazolamid;

Schwangerschaft (Daten über die Sicherheit des Medikaments für diese Kategorie von Patienten sind nicht ausreichend (siehe "Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit");

Stillzeit (Sicherheitsdaten für diese Kategorie von Patienten sind nicht ausreichend (siehe "Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit");

Kinder unter 6 Jahren (die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments für diese Kategorie von Patienten sind nicht installiert).

mit Vorsicht

Alter (Anwendungserfahrung begrenzt);

Nierenversagen (aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung; eine langsamere Auswahl der Dosis des Medikaments kann erforderlich sein — siehe «Dosierung und Verabreichung»);

Leberversagen von leichter bis mäßiger schwere (aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung; eine langsamere Auswahl der Dosis des Medikaments kann erforderlich sein — siehe «Dosierung und Verabreichung»);

gleichzeitige Anwendung bei Erwachsenen mit carboanhydrase-Hemmern, wie Topiramat und Acetazolamid (nicht genügend Daten, um die Pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen);

gleichzeitige Anwendung bei Erwachsenen mit pyrogenen Medikamenten, einschließlich carboanhydrase-Inhibitoren und Drogen mit anticholinergen Wirkungen;

Beginn der Behandlung, seine Aufhebung oder änderung der Dosis von zonisamid zusammen mit der Verwendung von P-gp-Substraten (zB digoxin, Chinidin);

Körpergewicht < 20 kg (klinische Erfahrung ist begrenzt).

Die Erfahrung mit Excemide _® umfasst klinische Studien (mehr als 1.200 Patienten, 400 davon erhielten Excemide_® für mindestens 1 Jahr) sowie eine Breite postmarketinganwendung (in Japan seit 1989, in den USA seit 2000).

Zonisamid enthält eine Sulfonamid-Gruppe. Zu schweren Nebenwirkungen des Immunsystems, verbunden mit der Einnahme von Medikamenten, die Sulfonamid-Gruppe enthalten, gehören das auftreten von Hautausschlag und andere allergische Reaktionen, sowie die Entwicklung von schweren hämatologischen Störungen, einschließlich.aplastische Anämie, in sehr seltenen Fällen, die zum Tod führen (siehe. «Besondere Hinweise»).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen in kontrollierten Studien zur komplexen Therapie waren Schläfrigkeit, Schwindel und Anorexie. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen in einer randomisierten kontrollierten Studie der Monotherapie zonisamidom im Vergleich zu Carbamazepin verlängerte Freisetzung in der Gruppe der Patienten, mit zonisamid behandelt, waren reduzierte bikarbonate, Appetitlosigkeit und Abnahme des Körpergewichts. Die Häufigkeit einer signifikanten Senkung der Serum-Bikarbonat (Reduktion auf weniger als 17 mEq/L und mehr als 5 mEq/L) lag bei 3,8%. Die Häufigkeit einer signifikanten Gewichtsreduktion von 20% oder mehr Betrug 0,7%.

Die Häufigkeit des Auftretens wurde als sehr Häufig (≥1/10); oft (≥1/100 < 1/10); selten (≥ 1/1000 < 1/100) und sehr selten (<1/10000).

Tabelle 4

max

Die einzelnen Fälle des plötzlichen unerklärlichen Todes von Epilepsiepatienten, die Excemide_® (SUDEP) Einnahmen, wurden beschrieben.

Tabelle 5

max

Zusätzliche Sicherheitsinformationen in speziellen Patientengruppen

Alter. eine Zusammenfassende Analyse der Sicherheitsdaten bei 95 älteren Patienten zeigte eine relativ höhere Inzidenz von peripheren ödemen und Juckreiz im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Übersicht postmarketingovyh Daten zur Verträglichkeit der Therapie mit Excemide_® bei älteren Patienten (über 65 Jahre) lässt vermuten, dass in dieser Kategorie der Patienten die Entwicklung von Stevens-Johnson-Syndrom und medikamentöse Reaktion der überempfindlichkeit identifiziert häufiger als in der Allgemeinen Bevölkerung.

Kinder. das Sicherheitsprofil von zonisamid bei Kindern, die an Placebo-kontrollierten klinischen Studien (von 6 bis 17 Jahren) teilgenommen haben, entspricht dem Sicherheitsprofil des Arzneimittels bei Erwachsenen. Von den 465 Patienten, die in der kindersicherheitsdatenbank enthalten sind (in T.tsch. 67 Patienten, die an der offenen Phase der weiter kontrollierten klinischen Studie teilnehmen), der Tod trat bei 7 Kindern (1,5%; 14,6/1000 Patienten-Jahre): in 2 Fällen als Folge des epileptischen Status, von denen 1 mit einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts (10% für 3 Monate) bei einem Patienten mit niedrigem Körpergewicht, gefolgt von der Abschaffung des Medikaments; in 1 Fall als Folge der CMT/Hämatome und in 4 Fällen tödliche Ergebnisse traten bei Patienten mit vorangegangenen funktionellen neurologischen Defiziten verschiedene Genese (2 Fälle von Sepsis im Zusammenhang mit Lungenentzündung/polyorganinsuffizienz, 1 Fall von sudep und 1 Fall von CBT). Insgesamt 70,4% der Patienten, die in einer kontrollierten Studie oder in der offenen Phase der Fortsetzung dieser Studie erhielten zonisamid, während der Therapie mindestens einmal bestimmt bikarbonate weniger als 22 mmol / L. Niedrige bikarbonate blieben über einen längeren Zeitraum bestehen (Median — 188 Tage).

In einer zusammengefassten Analyse der Sicherheitsdaten von 420 Kindern (183 — von 6 bis 11 Jahren und 237 !12 Monate), wurde relativ häufiger Empfang von berichten über das auftreten von Lungenentzündung, Dehydration, Schwitzen, Verletzung der biochemischen Parameter der Leber, Otitis Media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Nasenbluten und Rhinitis, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag und Ekzeme, sowie Fieber (vor allem bei Personen unter 12 Jahren) im Vergleich zu Erwachsenen Patienten.

Mit einer niedrigeren Frequenz wurden Berichte über das auftreten von Amnesie, erhöhte Kreatinin-Spiegel, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie erhalten. Die Häufigkeit der Gewichtsreduktion um 10% oder mehr Betrug 10,7% (siehe «Besondere Hinweise»). In einigen Fällen gab es eine Verzögerung beim übergang zum nächsten Stadium des Tanners und der Reifung des Knochengewebes.

Benachrichtigung über unerwünschte Reaktionen

Es ist äußerst wichtig, um über Nebenwirkungen, die während der postregistracionnogo HP. Dies wird das Verhältnis von nutzen und Risiko von Medikamenten kontrollieren.

Mediziner sollten über das auftreten unerwünschter Reaktionen informiert werden.

Symptome: Schläfrigkeit, übelkeit, Gastritis Symptome, Nystagmus, Myoklonus, Koma, Bradykardie, eingeschränkte Nierenfunktion, arterielle Hypotonie und Atemdepression.

Es gab Fälle von absichtlicher und unbeabsichtigter überdosierung des Medikaments Excemide_® bei Erwachsenen und Kindern. In einigen Fällen war die überdosierung asymptomatisch, insbesondere bei sofortiger Magenspülung. Sehr hohe Konzentration зонисамида im Plasma (100,1 µg/ml) wurde nach etwa 31 Stunden nach der überdosierung des Medikaments Excemide_® und Clonazepam. Der Patient mit einer überdosis dieser Medikamente entwickelte Koma und Atemdepression. Nach 5 Tagen kam er jedoch wieder bei Bewusstsein, und er hatte keine Komplikationen.

Behandlung: es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer überdosierung von Excemide_® . Nach der angeblichen überdosierung zeigt eine sofortige Magenspülung vor dem hintergrund der üblichen Maßnahmen, die darauf abzielen, die Durchgängigkeit der Atemwege aufrechtzuerhalten. Führen Sie eine Erhaltungstherapie durch, einschließlich regelmäßiger überwachung der wichtigsten Indikatoren für den Zustand des Körpers und sorgfältiger überwachung. Zonisamid hat eine lange T _1/2, daher können die Symptome einer überdosierung anhaltend sein. Studien zur Behandlung von überdosierung wurden nicht durchgeführt, aber es ist bekannt, dass die Hämodialyse die Konzentration von zonisamid im Plasma bei Patienten mit Nierenversagen reduziert und kann als ein Mittel zur Behandlung von überdosierung betrachtet werden.

Zonisamid ist ein Antiepileptikum, ein Derivat von benzizoxazol, in vitro unterdrückt die carboanhydrase schwach. Chemisch unterscheidet sich seine Struktur von anderen Antiepileptika.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von zonisamid ist nicht vollständig untersucht, wahrscheinlich blockiert es potentialempfindliche Natrium-und calciumkanäle, reduziert die schwere der synchronisierten neuronalen Erregung, hemmt die Entwicklung von Anfällen und verhindert die weitere Ausbreitung der epileptischen Aktivität. Zonisamid reduziert auch die konvulsive Aktivität von Neuronen durch die Verstärkung der hemmenden Wirkung von GABA.

Pharmakodynamische Effekte

Zonisamid antikonvulsive Aktivität wurde in verschiedenen Modellen von Epilepsie untersucht, in Gruppen mit induzierten oder angeborenen Anfällen, während zonisamid sich als Breitspektrum-Antiepileptikum manifestiert. Zonisamid verhindert die Entwicklung von maximalen Krampfanfällen, begrenzt die Entwicklung von Krämpfen, einschließlich der Ausbreitung der erregungsstelle von der Großhirnrinde zu den subkortikalen Strukturen, und hemmt auch die Aktivität des epileptogenen Fokus. Im Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin hat zonisamid eine selektive Wirkung auf Anfälle, die in der Großhirnrinde auftreten.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie für partielle Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung. Effizienz зонисамида in Monotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierten fokalen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung, mit der generalisierte tonisch-klonische Anfälle ohne klare über fokalität gezeigt wurde in einer doppelblind, mit parallelen Gruppen, Studie an 583 Erwachsenen Patienten für die Errichtung von nicht geringerer Effizienz der medikamentösen Therapie Excemide_® vor der Therapie mit Carbamazepin mit verzögerter Freisetzung, продолжавшемся bis 24 Monate, je nach Reaktion auf die Behandlung. Die Dosis wurde auf den Zielwert von 600 mg Carbamazepin oder 300 mg zonisamid erhöht. Bei Patienten mit Anfällen wurde eine Erhöhung auf die nächste Dosis durchgeführt, T.e. 800 mg Carbamazepin oder 400 mg zonisamid. Wenn die Anfälle anhielten, wurde die Dosis auf maximal 1200 mg für Carbamazepin und bis zu 500 mg für zonisamid erhöht. Patienten, die Anfälle fehlten für 26 Wochen vor dem hintergrund der Einnahme der zieldosis, weiterhin die gleiche Dosis für weitere 26 Wochen erhalten.

Zusätzliche Therapie von partiellen Krampfanfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen. die Wirksamkeit der ergänzenden Therapie mit zonisamidom wurde in 4 doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien gezeigt, die bis zu 24 Wochen dauerten. Diese Studien zeigten eine Abnahme der medianrate von partiellen epileptischen Anfällen bei der Einnahme von zonisamid in täglichen Dosen von 300– 500 mg 1 oder 2 mal täglich.

Zusätzliche Therapie von partiellen Krampfanfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren. bei Kindern (6 Jahre und älter) wurde die Wirksamkeit von zonisamid in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 24 Wochen unter Beteiligung von 207 Patienten nachgewiesen. Bei 12-wöchiger Anwendung der zieldosis gab es eine Abnahme der Häufigkeit von Anfällen um 50% oder mehr bei 50% Patienten, mit zonisamid behandelt, und bei 31% Patienten, mit Placebo behandelt.

Zu den besonderen Sicherheitsproblemen, die bei Studien bei Kindern auftraten, gehörten Appetitlosigkeit und vermindertes Körpergewicht, reduzierte bikarbonate, erhöhtes Risiko für Urolithiasis und Dehydratation. All diese Phänomene, insbesondere die Abnahme des Körpergewichts, können das Wachstum und die Entwicklung des Kindes beeinträchtigen und zu einer Verschlechterung der Allgemeinen Gesundheit führen. Im Allgemeinen wurde eine begrenzte Menge an Daten über die langfristige Wirkung des Medikaments auf das Wachstum und die Entwicklung des Kindes erhalten.

Absaugung

Zonisamid wird nach oraler Verabreichung fast vollständig absorbiert, C_max im Plasma wird innerhalb von 2 erreicht– 5 Stunden nach der Einnahme. Die schwere des primären Metabolismus ist vernachlässigbar — die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 100% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von zonisamid während der Einnahme hängt nicht von der Nahrungsaufnahme ab, obwohl die Zeit zum erreichen von C_max im Blutplasma verlangsamt werden kann.

Die Werte der AUC und C_max zonisamid fast Linear nach der Einnahme einer einzigen Dosis (im Dosisbereich von 100– 800 mg) und nach wiederholter Verabreichung (im Dosisbereich von 100– 400 mg 1 einmal täglich). Die Erhöhung dieser Werte, wenn der Gleichgewichtszustand etwas höher als erwartet, basierend auf der Dosis, vielleicht, aufgrund der Sättigung der Bindung von zonisamid mit Erythrozyten. Der Gleichgewichtszustand wird innerhalb von 13 Tagen erreicht. Es gibt mehrere B & oacute;less Kumulation als erwartet, im Vergleich zu einer einzigen Einnahme des Medikaments.

Verteilung

Zonisamid bindet an Plasmaproteine bei 40– 50%, nach den Ergebnissen der Forschung in vitro, verschiedene Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natrium Valproat) haben keinen signifikanten Einfluss auf den Grad seiner Bindung an Plasmaproteine. Das scheinbare V_d bei Erwachsenen ist 1,1– 1,7 L / kg, was eine signifikante Verteilung von zonisamid in Geweben anzeigt. Das Verhältnis der Konzentrationen von zonisamid in Erythrozyten und Blutplasma ist etwa 15 bei niedrigen Konzentrationen und etwa 3 — bei hohen.

Stoffwechsel

Zonisamid wird unter Beteiligung des isoenzyms CYP3A4 metabolisiert, der Hauptweg des Stoffwechsels — Spaltung des benzizoxazolringes unter Bildung von 2-sulfamoylacetylphenol (SMAP) sowie N-Acetylierung.

Die ursprüngliche Substanz und SMAP können an Glucuronsäure binden. Metaboliten, die nicht im Blutplasma bestimmt sind, sind frei von antikonvulsiver Aktivität. Es gibt keine Daten, dass zonisamid in der Lage ist, seinen eigenen Stoffwechsel zu induzieren.

Ableitung

Die Bodenfreiheit von zonisamid nach erreichen von C _ss erreicht 0,7 L / h, die endgültige T_1/2  — über 60 h (vorausgesetzt, es gibt keine gleichzeitige Aufnahme von Induktoren der Aktivität des isoenzyms CYP3A4). T_1/2 hängt nicht von der Größe der eingenommenen Dosis oder von der Dauer der Behandlung ab. Schwankungen der zonisamid-Konzentration im Plasma sind unbedeutend (<30%). Metaboliten und unverändertes zonisamid werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Renale clearance von unverändertem zonisamid ist relativ niedrig (über 3,5 ml / min); über 15– 30% der Dosis wird unverändert ausgeschieden.

Linearität / Nichtlinearität

Die Konzentration von zonisamid erhöht sich, bis ein Gleichgewichtszustand erreicht ist, der normalerweise nach etwa 8 Wochen Auftritt. Beim Vergleich der gleichen Dosis, bei Patienten mit einem größeren Körpergewicht, in der Regel erreicht niedrigere C_ss im Serum, aber diese Unterschiede sind vernachlässigbar. Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht, angepasst an das Körpergewicht, haben keinen Einfluss auf die Konzentration von zonisamid bei Patienten mit Epilepsie, wenn das Medikament C_ss erreicht. Die Notwendigkeit, die Dosis bei der Verwendung von Antiepileptika (Pep) zu reduzieren, einschließlich Induktoren des isoenzyms CYP3A4, fehlt.

Verhältnis von Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Зонисамид senkt die Durchschnittliche anfallshäufigkeit pro 28-Tage-Frist, und diese Abnahme ist proportional (log-lineare) mittlere Konzentration зонисамида.

Spezielle Patientengruppen

Nierenversagen. bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die renale clearance von Einzeldosen von zonisamid direkt proportional zur CL von Kreatinin. Die auc von zonisamid wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 35% erhöht (CL Kreatinin < 20 ml / min) (siehe «Dosierung und Verabreichung»).

Leberversagen. die Pharmakokinetik von zonisamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht ausreichend untersucht.

Alter. Keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von zonisamid bei Jungen (21– 40 Jahre) und ältere (65– 75 Jahre) Patienten.

Kinder (5– 18 Jahre). Begrenzte Daten zeigen, dass die pharmakokinetischen Parameter von zonisamid in einer täglichen Dosis von 1,7 oder 12 mg / kg bei Kindern und Jugendlichen ähnlich denen bei Erwachsenen Patienten sind (unter Berücksichtigung der körpergewichtsanpassung).

• Antiepileptikum [Antiepileptikum]

Cytochrom P450-System-Enzyme

Die Untersuchung der Wirkung von Excemide _® in vitro auf die mikrosomale Oxidation in menschlichen Hepatozyten zeigte keine signifikante Wirkung (< 25%) auf die Aktivität der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 bei Konzentrationen von zonisamid im Blutplasma, 2 mal oder mehr höher als therapeutische.

Es ist unwahrscheinlich, dass Excemide_® die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Mechanismen beeinflusst, die mit Cytochrom P450 verbunden sind, dies wird gezeigt in vivo für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin.

Potenziell mögliche Auswirkungen von Excemide _® auf andere Arzneimittel

Andere Pep.bei Patienten mit Epilepsie langfristige Einnahme des Medikaments Excemide_® hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und natriumvalproat.

carboanhydrase-Inhibitoren. Vorsicht ist bei der Ernennung des Medikaments Excemide_® mit Inhibitoren carboangidraza (wie Topiramat und Acetazolamid), weil nicht genügend Daten, um Pharmakodynamische Interaktionen auszuschließen (siehe «Besondere Hinweise»). Excemide_® sollte Kindern nicht gleichzeitig mit carboanhydrase-Inhibitoren wie Topiramat und Acetazolamid verabreicht werden (siehe «Besondere Hinweise»).

orale Kontrazeptiva. Die Einnahme von Excemide_® und kombinierten oralen Kontrazeptiva in den empfohlenen Dosen hat keinen Einfluss auf die serumkonzentration von Ethinylestradiol oder norethisteron.

Substrate P-gp. die Ergebnisse von in-vitro-Studien zeigen, dass zonisamid ein schwacher P-gp-Inhibitor (MDR1) mit IC ₅₀ ist — 267 µmol / L, wodurch es eine theoretische Möglichkeit der Wirkung von zonisamid auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln gibt, die P-gp-Substrate sind. Es wird empfohlen, die Behandlung vorsichtig zu beginnen oder zu stoppen oder die Dosis von zonisamid bei Patienten zu ändern, die auch Medikamente einnehmen, die P-gp-Substrate sind (zum Beispiel digoxin, Chinidin).