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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 14.03.2022
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Emcoretic (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) ist bei der Behandlung von Bluthochdruck indiziert.
Bisoprolol ist eine wirksame Behandlung von Bluthochdruck in einmal täglichen Dosen von 2,5 bis 40 mg, während Hydrochlorothiazid in Dosen von 12,5 bis 50 mg wirksam ist. In klinischen Studien zur bisoprolol / Hydrochlorothiazid-Kombinationstherapie mit bisoprolol-Dosen von 2,5 bis 20 mg und Hydrochlorothiazid-Dosen von 6,25 bis 25 mg nahmen die blutdrucksenkenden Wirkungen mit zunehmenden Dosen beider Komponenten zu.
Die Nebenwirkungen (siehe WARNUNGEN) von bisoprolol sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Bradykardie, Durchfall, Asthenie und Müdigkeit) und dosisunabhängigen Phänomenen (Z. B. gelegentlicher Hautausschlag); diejenigen von Hydrochlorothiazid sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Hypokaliämie) und dosisunabhängigen Phänomenen (Z. B. möglicherweise Pankreatitis); die dosisabhängigen Phänomene für jeden sind viel häufiger als die dosisunabhängigen Phänomene (Z. B.. Letztere bestehen aus den wenigen, die wirklich eigenwilliger Natur sind oder mit einer so geringen Häufigkeit auftreten, dass eine dosisbeziehung schwer zu erkennen sein kann. Die Therapie mit einer Kombination von bisoprolol und Hydrochlorothiazid ist mit beiden dosisunabhängigen Nebenwirkungen verbunden, und um diese zu minimieren, kann es angebracht sein, die Kombinationstherapie erst zu beginnen, nachdem ein patient die gewünschte Wirkung mit der Monotherapie nicht erreicht hat. Auf der anderen Seite sollten Therapien, die niedrige Dosen von bisoprolol und Hydrochlorothiazid kombinieren, minimale dosisabhängige Nebenwirkungen hervorrufen, Z. B. Bradykardie, Durchfall, Asthenie und Müdigkeit, und minimale dosisabhängige Nebenwirkungen metabolische Effekte, dh Abnahme des serumkaliums (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Therapie Nach Klinischer Wirkung
Ein patient, dessen Blutdruck mit 2,5-20 mg bisoprolol täglich nicht ausreichend kontrolliert wird, kann stattdessen Emcoretic erhalten. Patienten, deren Blutdruck mit 50 mg Hydrochlorothiazid täglich ausreichend kontrolliert wird, bei denen dieses Regime jedoch einen signifikanten kaliumverlust aufweist, können eine ähnliche blutdruckkontrolle ohne elektrolytstörung erreichen, wenn Sie auf Emcoretic umgestellt werden.
Ersttherapie
Die blutdrucksenkende Therapie kann mit der niedrigsten Dosis Emcoretic, einer 2,5/6,25 mg Tablette einmal täglich, begonnen werden. Die anschließende titration (in Abständen von 14 Tagen) kann mit Emcoretic Tabletten bis zur empfohlenen höchstdosis 20/12, 5 mg (zwei 10/6, 25 mg Tabletten) einmal täglich durchgeführt werden.
Ersatztherapie
Die Kombination kann die titrierten Einzelkomponenten ersetzen.
Therapieabbruch
Wenn ein Entzug der Emoretischen Therapie geplant ist, sollte dies schrittweise über einen Zeitraum von etwa 2 Wochen erreicht werden. Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden.
Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörung: Wie im Abschnitt WARNHINWEISE angegeben, ist bei der Dosierung/Titration von Patienten mit leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung Vorsicht geboten. Da es keinen Hinweis darauf gibt, dass Hydrochlorothiazid dialysierbar ist, und begrenzte Daten darauf hindeuten, dass bisoprolol nicht dialysierbar ist, ist bei Patienten, die sich einer Dialyse Unterziehen, kein arzneimittelersatz erforderlich.
Geriatrische Patienten: eine Dosisanpassung auf der Grundlage des Alters ist in der Regel nicht erforderlich, es sei denn, es liegt auch eine signifikante Nieren-oder leberfunktionsstörung vor (siehe oben und Abschnitt WARNHINWEISE).
Pädiatrische Patienten: es gibt keine Pädiatrische Erfahrung mit Emcoretic.
Emcoretic ist kontraindiziert bei Patienten mit kardiogenem Schock, offenem Herzversagen (siehe WARNHINWEISE), AV-block zweiten oder Dritten Grades, ausgeprägter sinusbradykardie, Anurie und überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Produkts oder gegen andere Sulfonamid-Arzneimittel.
WARNHINWEISE
Herzinsuffizienz
Im Allgemeinen sollten Betablocker bei Patienten mit offenem kongestivem Versagen vermieden werden. Bei einigen Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz kann es jedoch erforderlich sein, diese Mittel zu verwenden. In solchen Situationen müssen Sie vorsichtig verwendet werden.
Patienten Ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte
Eine anhaltende depression des Myokards mit Betablockern kann bei einigen Patienten zu Herzversagen führen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte ein absetzen von Emcoretic in Betracht gezogen werden. In einigen Fällen kann die Emoretische Therapie fortgesetzt werden, während Herzinsuffizienz mit anderen Medikamenten behandelt wird.
Abrupte Beendigung der Therapie
Exazerbationen von angina pectoris und in einigen Fällen Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie wurden bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach abrupter Beendigung der Therapie mit Betablockern beobachtet. Solche Patienten sollten daher vor einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Therapie ohne ärztlichen Rat gewarnt werden. Selbst bei Patienten ohne offene koronare Herzkrankheit kann es ratsam sein, die Therapie mit Emcoretic (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) über etwa 1 Woche mit dem Patienten unter sorgfältiger Beobachtung zu verjüngen. Wenn Entzugserscheinungen auftreten, sollte die beta-Blockierer-Therapie zumindest vorübergehend wieder eingesetzt werden.
Periphere Gefäßerkrankung
Betablocker können Symptome einer arteriellen Insuffizienz bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen auslösen oder verschlimmern. Vorsicht ist bei solchen Personen geboten.
Bronchospastische Erkrankung
PATIENTEN mit BRONCHOSPASTISCHER LUNGENERKRANKUNG SOLLTEN im ALLGEMEINEN keine BETABLOCKER ERHALTEN. Aufgrund der relativen betaiselektivität von bisoprololfumarat kann Emcoretic bei Patienten mit bronchospastischer Erkrankung, die nicht auf eine andere blutdrucksenkende Behandlung ansprechen oder diese nicht vertragen, mit Vorsicht angewendet werden. Da betai-Selektivität nicht absolut ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Emcoretic verwendet werden. Ein beta2-agonist (Bronchodilatator) sollte zur Verfügung gestellt werden.
Großchirurgie
Die chronisch verabreichte beta-blockierende Therapie sollte nicht routinemäßig vor einer größeren Operation abgebrochen werden; die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge reflexreize zu reagieren, kann jedoch das Risiko einer Vollnarkose und eines chirurgischen Eingriffs erhöhen.
Diabetes und Hyopglykämie
Betablocker können einige der Manifestationen von Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, maskieren. Nicht selektive Betablocker können insulininduzierte Hypoglykämie potenzieren und die Wiederherstellung des serumglukosespiegels verzögern. Aufgrund seiner betai-Selektivität ist dies bei bisoprololfumarat weniger wahrscheinlich. Patienten, die einer spontanen Hypoglykämie unterliegen, oder Diabetiker, die insulin oder orale hypoglykämische Mittel erhalten, sollten jedoch vor diesen Möglichkeiten gewarnt werden. Außerdem kann sich latenter diabetes mellitus manifestieren und Diabetiker, denen thiazide verabreicht werden, müssen möglicherweise Ihre insulindosis anpassen. Wegen der sehr niedrigen Dosis von HCTZ verwendet, kann dies weniger wahrscheinlich mit Emcoretic.
Thyreotoxikose
Beta-adrenerge blockade kann klinische Anzeichen einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren. Auf einen abrupten Entzug der betablockade kann eine Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose Folgen oder einen schilddrüsensturm auslösen.
Nierenerkrankung
Kumulative Wirkungen der thiazide können sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entwickeln. Bei solchen Patienten können thiazide azotämie auslösen. Bei Probanden mit einer Kreatinin-clearance von weniger als 40 mL/min ist die plasma-Halbwertszeit von bisoprololfumarat im Vergleich zu gesunden Probanden um das dreifache erhöht. Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung Auftritt, sollte Emcoretic abgesetzt werden (Siehe Pharmakokinetik und Metabolismus).
Lebererkrankung
Emcoretic sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Thiazide können den Flüssigkeits-und Elektrolythaushalt verändern, was zu leberkoma führen kann. Auch die elimination von bisoprololfumarat ist bei Patienten mit Zirrhose signifikant langsamer als bei gesunden Probanden (Siehe Pharmakokinetik und Stoffwechsel).
Akute Myopie und Sekundäres Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem winkelverschlussglaukom führt. Zu den Symptomen gehören das akute einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn des Arzneimittels auf. Unbehandeltes akutes winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten engwinkelglaukoms können Sulfonamid-oder penicillinallergien in der Vorgeschichte sein.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Elektrolyt - und Flüssigkeitshaushalt
Obwohl die Wahrscheinlichkeit, an einer Hypokaliämie zu erkranken, aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ1 mit Emcoretic verringert ist, sollte eine periodische Bestimmung der serumelektrolyte durchgeführt werden, und Patienten sollten auf Anzeichen von Flüssigkeits-oder Elektrolytstörungen, D. H. Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und hypomagnesiämie, beobachtet werden. Es wurde gezeigt, dass thiazide die magnesiumausscheidung im Urin erhöhen; dies kann zu hypomagnesiämie führen.
Warnzeichen oder Symptome eines Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichts sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder-Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie übelkeit und Erbrechen.
Hypokaliämie kann sich entwickeln, insbesondere bei lebhafter Diurese, wenn eine schwere Zirrhose vorliegt, bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder nach längerer Therapie. Störungen bei ausreichender oraler elektrolytaufnahme tragen ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie und hypomagnesiämie können ventrikuläre Arrhythmien hervorrufen oder die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von digitalis sensibilisieren oder übertreiben. Hypokaliämie kann durch kaliumergänzung oder erhöhte Aufnahme von kaliumreichen Lebensmitteln vermieden oder behandelt werden.
Eine verdünnende Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten; eine geeignete Therapie ist die wassereinschränkung anstelle der salzverabreichung, außer in seltenen Fällen, in denen die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei tatsächlichem Salzabbau ist ein geeigneter Ersatz die Therapie der Wahl.
Nebenschilddrüsenerkrankung
Die calciumausscheidung wird durch thiazide verringert, und pathologische Veränderungen in den Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten unter längerer thiazidtherapie beobachtet.
Hyperurikämie
Bei bestimmten Patienten, die thiaziddiuretika erhalten, kann eine Hyperurikämie oder akute Gicht auftreten. Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde mit einem Anstieg der Harnsäure in Verbindung gebracht. In klinischen US-Studien war die Inzidenz von behandlungsbedingten Anstiegen der Harnsäure während der Therapie mit hctz 25 mg (25%) jedoch höher als bei B/H 6,25 mg (10%). Aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ kann eine Hyperurikämie bei Emcoretic weniger wahrscheinlich sein.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Emcoretic
Langzeitstudien mit der bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid-Kombination wurden nicht durchgeführt.
Bisoprololfumarat
Langzeitstudien wurden mit oralem bisoprololfumarat durchgeführt, das im Futter von Mäusen (20 und 24 Monate) und Ratten (26 Monate) verabreicht wurde. Bei Mäusen mit einer Dosierung von bis zu 250 mg/kg/Tag oder Ratten mit einer Dosierung von bis zu 125 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial festgestellt. Auf der Basis des Körpergewichts betragen diese Dosen das 625-bzw. 312-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 20 mg oder 0, 4 mg/kg/Tag, basierend auf 50 kg Individuen; auf der Basis der Körperoberfläche sind diese Dosen 59-mal (Mäuse) und 64-mal (Ratten) die MRHD.
Hydrochlorothiazid
Zweijährige fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, behandelten Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid bis zu 600 bzw.. Auf körpergewichtsbasis sind diese Dosen 2400 mal (bei Mäusen) und 400 mal (bei Ratten) die MRHD von Hydrochlorothiazid (12.5 mg / Tag) in Emcoretic (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid). Auf einer Körperoberfläche basis sind diese Dosen 226 mal (bei Mäusen) und 82 mal (bei Ratten) die MRHD. Diese Studien deckten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei Ratten oder weiblichen Mäusen auf, es gab jedoch eindeutige Hinweise auf hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Mutagenese
Emcoretic
Das Mutagene Potenzial der bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-Kombination wurde im mikrobiellen mutagenitätstest (Ames), im punktmutations-und chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-V79-Zellen und im mikronukleustest in Mäusen untersucht. Es gab keine Hinweise auf Mutagene Potenzial in diesen in vitro und in vivo - assays.
Bisoprololfumarat
Das Mutagene Potenzial von bisoprololfumarat wurde im mikrobiellen mutagenitätstest (Ames), im punktmutations-und chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-V79-Zellen, im außerplanmäßigen DNA-synthesetest, im mikronukleustest in Mäusen und im zytogenetischen Test in Ratten untersucht. Es gab keine Hinweise auf Mutagene Potenzial in diesen in vitro und in vivo - assays.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid war nicht genotoxisch in in vitro-assays mit den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 von Salmonella typhimurium (der Ames-test); im chinesischen Hamster-Eierstock (CHO) - test auf chromosomenaberrationen; oder in in vivo - assays mit Maus-Keimzellen-Chromosomen, chinesischen hamster-Knochenmark-Chromosomen und dem Drosophila-Geschlecht - verknüpftes rezessives tödliches merkmalsgen. Positive Testergebnisse wurden im in vitro CHO-Chromatid-Austausch (clastogenität) - test und in den mauslymphomzellen (mutagenität) - assays unter Verwendung von hydrochlorothiazidkonzentrationen von 43-1300 &Mikro;G/mL erhalten. Positive Testergebnisse wurden auch im Aspergillus nidulans non-Disjunktion-assay unter Verwendung einer nicht näher bezeichneten Konzentration von Hydrochlorothiazid erhalten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Emcoretic
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität mit den bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-kombinationsdosen, die bis zu 30 mg/kg/Tag bisoprololfumarat in Kombination mit 75 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid enthielten. Auf körpergewichtsbasis betragen diese Dosen das 75-bzw. 300-fache der MRHD von bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid. Auf einer Körperoberfläche basis, diese Studie Dosen sind 15 und 62 mal, beziehungsweise, MRHD.
Bisoprololfumarat
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag bisoprololfumarat oder das 375-bzw. 77-fache der MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Arten über Ihre Ernährung Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. vor der Paarung und während der Schwangerschaft ausgesetzt waren Schwangerschaft. Entsprechende Vielfache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosen sind 400 (Mäuse) und 16 (Ratten) auf der Grundlage des Körpergewichts und 38 (Mäuse) und 3,3 (Ratten) auf der Grundlage der Körperoberfläche.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen-Schwangerschaftskategorie C
Emcoretic
Bei Ratten war die bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-Kombination (B / H) in Dosen bis zu 51 nicht teratogen.4 mg/kg/Tag bisoprololfumarat in Kombination mit 128.6 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid. Bisoprololfumarat-und hydrochlorothiaziddosen, die in der rattenstudie verwendet werden, sind als Vielfache der MRHD in der Kombination 129 - bzw. 514-mal größer auf körpergewichtsbasis und 26-bzw. 106-mal größer auf der Grundlage der Körperoberfläche. Die arzneimittelkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht und Nahrungsaufnahme) bei B5.7/H14.3 (mg / kg / Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte späte resorptionen) bei B17.1/H42.9 (mg/kg/Tag) und höher. Maternotoxicity war bei 14/57-fache der MRHD von B/H, jeweils auf der basis des Körpergewichts, und 3/12-fache der MRHD von B/H Dosen, die jeweils auf der basis der Körperoberfläche. Fetotoxizität war bei 43/172-facher MRHD von B/H auf körpergewichtsbasis bzw. 9/35-facher MRHD von B/H-Dosen auf der Grundlage der Körperoberfläche vorhanden. Bei Kaninchen war die B/H-Kombination bei Dosen von B10/H25 (mg/kg/Tag) nicht teratogen). Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid, die in der kaninchenstudie verwendet wurden, waren bei 25/100-facher B/H-MRHD auf körpergewichtsbasis bzw. 10/40-facher B/H-MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche nicht teratogen. Die Wirkstoffkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht) bei B1 / H2.5 (mg / kg / Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte resorptionen) bei B10 / H25 (mg / kg/Tag). Die vielfachen der MRHD für die B/H-Kombination, die maternotoxisch waren, sind jeweils 2.5/10 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 1/4 (auf der Grundlage der Körperoberfläche) und für fetotoxizität waren jeweils 25/100 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 10/40 (auf der Grundlage der Körperoberfläche).
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Emcoretic bei schwangeren. Emcoretic (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bisoprololfumarat
Bei Ratten war bisoprololfumarat in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag, die 375-bzw. 77-fache MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche betrugen, nicht teratogen. Bisoprololfumarat war bei 50 mg/kg/Tag fetotoxisch (erhöhte späte Resorption) und maternotoxisch (verminderte Nahrungsaufnahme und körpergewichtszunahme) bei 150 mg / kg / Tag. Die fetotoxizität bei Ratten trat bei 125-facher MRHD auf körpergewichtsbasis und 26-facher MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Die maternotoxizität trat beim 375-fachen der MRHD auf körpergewichtsbasis und beim 77-fachen der MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Bei Kaninchen war bisoprololfumarat in Dosen bis zu 12 nicht teratogen.5 mg / kg / Tag, das ist 31 und 12 mal die MRHD basierend auf Körpergewicht und Körperoberfläche, beziehungsweise, aber war embryolethal (erhöhte frühe resorptionen) bei 12.5 mg/kg/Tag.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde schwangeren Mäusen und Ratten während der jeweiligen Perioden der hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw.. Bei diesen Dosen, die ein Vielfaches der MRHD sind, entspricht dies 12.000 für Mäuse und 4000 für Ratten, basierend auf dem Körpergewicht, und 1129 für Mäuse und 824 für Ratten, basierend auf der Körperoberfläche, es gab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Nichtteratogene Wirkungen
Thiazide überqueren die plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Die Anwendung von thiaziden bei schwangeren erfordert, dass der erwartete nutzen gegen mögliche Gefahren für den Fötus abgewogen wird. Diese Gefahren umfassen fetale oder neonatale Gelbsucht, Pankreatitis, Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die beim Erwachsenen aufgetreten sind.
Stillende Mütter
Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht. Thiazide werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Kleine Mengen bisoprololfumarat ( < 2% der Dosis) in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen wurden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Emcoretic bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
In klinischen Studien waren mindestens 270 Patienten, die mit bisoprololfumarat plus HCTZ behandelt wurden, 60 Jahre oder älter. HCTZ hat die blutdrucksenkende Wirkung von bisoprolol bei älteren hypertensiven Patienten signifikant erhöht. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Emcoretic
Bisoprololfumarat / HCTZ 6,25 mg wird bei den meisten Patienten gut vertragen. Die meisten Nebenwirkungen (AEs) waren mild und vorübergehend. Bei mehr als 65.000 Patienten, die weltweit mit bisoprololfumarat behandelt wurden, waren Bronchospasmen selten. Die abbruchraten für AEs waren bei bisoprololfumarat/HCTZ 6, 25 mg und mit placebo behandelten Patienten ähnlich.
In den USA erhielten 252 Patienten bisoprololfumarat (2.5, 5, 10, oder 40 mg)/HCTZ 6.25 mg und 144 Patienten erhielten placebo in zwei kontrollierten Studien. In Studie 1 bisoprololfumarat 5/HCTZ 6.25 mg wurden für 4 Wochen verabreicht. In Studie 2 bisoprolol rumarat 2.5, 10, oder 40/HCTZ 6.25 mg wurden für 12 Wochen verabreicht. Alle Nebenwirkungen, ob medikamentös bedingt oder nicht, und arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit bisoprololfumarat 2 behandelt wurden.5-10/HCTZ 6.25 mg, berichtet während vergleichbarer 4-wöchiger behandlungszeiträume um mindestens 2% bisoprololfumarat / HCTZ 6.25 mg behandelte Patienten (plus weitere ausgewählte Nebenwirkungen) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
% der Patienten mit Nebenwirkungena
Körpersystem / Nebenwirkungen | Alle Nebenwirkungen | arzneimittelbedingte Nebenwirkungen | ||
Placebob | B2.5-40/H6.25b | Placebob | B2.5-10/H6.25b | |
(n=144) | (n=252) | (n=144) | (n=221) | |
% | % | % | % | |
Herz-Kreislauf | ||||
Bradykardie | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
Arrhythmie | 1.4 | 0.4 | 0.0 | 0.0 |
periphere Ischämie | 0.9 | 0.7 | 0.9 | 0.4 |
Schmerzen in der Brust | 0.7 | 1.8 | 0.7 | 0.9 |
< | ||||
Bronchospasmus | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
Husten | 1.0 | 2.2 | 0.7 | 1.5 |
rhinitis | 2.0 | 0.7 | 0.7 | 0.9 |
URI | 2.3 | 2.1 | 0.0 | 0.0 |
Körper als Ganzes | ||||
Asthenie | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
Ermüdung | 2.7 | 4.6 | 1.7 | 3.0 |
periphere ödeme | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
zentrales Nervensystem | ||||
Schwindel | 1.8 | 5.1 | 1.8 | 3.2 |
Kopfschmerzen | 4.7 | 4.5 | 2.7 | 0.4 |
Muskel | ||||
Muskelkrämpfe | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 1.1 |
Myalgie | 1.4 | 2.4 | 0.0 | 0.0 |
Psychiatrischen | ||||
Schlaflosigkeit | 2.4 | 1.1 | 2.0 | 1.2 |
Somnolenz | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
Verlust der libido | 1.2 | 0.4 | 1.2 | 0.4 |
Impotenz | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 1.1 |
< | ||||
Durchfall | 1.4 | 4.3 | 1.2 | 1.1 |
übelkeit | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 0.9 |
Dyspepsie | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 0.9 |
a) auf studienübergreifende Kombination angepasste Mittelwerte, b) studienübergreifend Kombiniert. |
Andere unerwünschte Erfahrungen, die mit den einzelnen Komponenten berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
Bisoprololfumarat
In klinischen Studien weltweit oder in postmarketing-Erfahrung, eine Vielzahl von anderen AEs, zusätzlich zu den oben aufgeführten, wurden berichtet. Während in vielen Fällen nicht bekannt ist, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen bisoprolol und diesen AEs besteht, werden Sie aufgeführt, um den Arzt auf eine mögliche Beziehung aufmerksam zu machen.
zentrales Nervensystem
Unruhe, Schwindel, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Parästhesien, hypästhesien, hyperästhesien, Schlafstörungen/lebhafte Träume, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Depressionen, Angstzustände/Unruhe, verminderte Konzentration/Gedächtnis.
Herz-Kreislauf
Bradykardie, Herzklopfen und andere Rhythmusstörungen, kalte Extremitäten, Claudicatio, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Brustschmerzen, kongestive Herzinsuffizienz, Dyspnoe bei Anstrengung.
Verdauungstrakt
Magen - / Magen - / Bauchschmerzen, Magengeschwür, gastritis, Dyspepsie, übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, trockener Mund.
Bewegungsapparat
Arthralgie, Muskel - / Gelenkschmerzen, Rücken - / Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe, zucken/zittern.
Haut
Hautausschlag, Akne, Ekzeme, psoriasis, Hautreizungen, Juckreiz, purpura, Spülung, Schwitzen, Alopezie, dermatitis, exfoliative dermatitis (sehr selten), hautvaskulitis.
Besondere Sinne
Sehstörungen, Augenschmerzen/ - Druck, abnormaler Tränenfluss, tinnitus, vermindertes Gehör, Ohrenschmerzen, Geschmacksstörungen.
Metabolic
Gicht.
Atemwege
Asthma, Bronchospasmus, bronchitis, Dyspnoe, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, URI (Infektion der oberen Atemwege).
Urogenital
Verminderte libido/Impotenz, Peyronie-Krankheit (sehr selten), Zystitis, Nierenkolik, Polyurie.
allgemein
Müdigkeit, Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlsein, ödeme, Gewichtszunahme, Angioödem.
Darüber hinaus wurde über eine Vielzahl von Nebenwirkungen bei anderen beta-adrenergen Blockern berichtet und sollte als potenzielle Nebenwirkungen angesehen werden:
Zentralnervensystem
Reversible psychische depression, die zu Katatonie fortschreitet, Halluzinationen, ein akutes reversibles Syndrom, das durch Desorientierung auf Zeit und Ort, emotionale Labilität, leicht getrübtes sensorium gekennzeichnet ist.
Allergisch
Fieber, kombiniert mit Schmerzen und Halsschmerzen, laryngospasmus und Atemnot.
Hämatologisch
Agranulozytose, Thrombozytopenie.
Verdauungstrakt
Mesenteriale arterielle Thrombose und ischämische Kolitis.
Verschiedenes
Das oculomucocutane Syndrom, das mit dem Betablocker practolol assoziiert ist, wurde während der untersuchungsanwendung oder umfangreicher ausländischer Marketingerfahrung nicht mit bisoprololfumarat berichtet.
Hydrochlorothiazid
Die folgenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich zu den in der obigen Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen mit Hydrochlorothiazid berichtet (im Allgemeinen mit Dosen von 25 mg oder mehr).
allgemein
Schwäche.
zentrales Nervensystem
Schwindel, Parästhesien, Unruhe.
Herz-Kreislauf
Orthostatische Hypotonie (kann durch Alkohol, Barbiturate oder Betäubungsmittel potenziert werden).
Verdauungstrakt
Anorexie, magenreizung, Krämpfe, Verstopfung, Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht), Pankreatitis, Cholezystitis, sialadenitis, trockener Mund.
Bewegungsapparat
Muskelkrämpfe.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Purpura, Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Urtikaria, nekrotisierende angiitis (Vaskulitis und hautvaskulitis), Fieber, Atemnot einschließlich pneumonitis und Lungenödem, anaphylaktische Reaktionen.
Besondere Sinne
Vorübergehendes verschwommenes sehen, Xanthopsie.
Metabolic
Gicht.
Urogenital
Sexuelle Dysfunktion, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, interstitielle nephritis.
Haut
Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse.
Laboranomalien
Emcoretic
Wegen der niedrigen Dosis von Hydrochlorothiazid in Emcoretic (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid), nachteilige metabolische Wirkungen mit bisoprololfumarat / HCTZ 6.25 mg sind seltener und kleiner als bei HCTZ 25 mg. Labordaten zu serumkalium aus dem U.R. placebokontrollierte Studien werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Serumkaliumdaten von U.R. Placebo-Kontrollierte Studien
!"das ist ein ganz normaler Vorgang", sagte Er der "Süddeutschen Zeitung"..5/H6.25 mg | B5/H6.25 mg | B10/H6.25 mg | HCTZ 25 mga | ||
(N=130b) | (N=28b) | (N=149b) | (N=28b) | (N=142b) | |
C | |||||
mittlere änderungC (meq/L) | +0.04 | +0.11 | -0.08 | 0.00 | -0.30% |
Hypokaliämied | 0.0% | 0.0% | 0.7% | 0.0% | 5.5% |
a) Kombinierte Studien über. B) Patienten mit normalem serumkalium zu Studienbeginn. < br /> C) Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4. D) Prozentsatz der Patienten mit Anomalie in Woche 4. |
Die Behandlung mit Betablockern und thiaziddiuretika ist mit einem Anstieg der Harnsäure verbunden. Die Größe der Veränderung bei Patienten, die mit B/H 6,25 mg behandelt wurden, war jedoch geringer als bei Patienten, die mit hctz 25 mg behandelt wurden. Mittlere Erhöhungen der serumtriglyceride wurden bei Patienten beobachtet, die mit bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid 6,25 mg behandelt wurden. Das Gesamtcholesterin war im Allgemeinen nicht betroffen, es wurde jedoch ein geringer Rückgang des HDL-Cholesterins festgestellt.
Andere laboranomalien, die mit den einzelnen Komponenten berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
Bisoprololfumarat
In klinischen Studien war die am häufigsten berichtete laboränderung ein Anstieg der serumtriglyceride, dies war jedoch kein konsistenter Befund.
Sporadische Leber-test-Anomalien wurden berichtet. In den USA kontrollierten Studien Erfahrung mit bisoprololfumarat Behandlung für 4-12 Wochen, die Inzidenz von gleichzeitigen Erhöhungen in SGOT und SGPT von 1 bis 2 mal normal war 3.9%, verglichen mit 2.5% für placebo. Kein patient hatte gleichzeitige Erhebungen, die größer als doppelt normal waren.
In der langfristigen, unkontrollierten Erfahrung mit bisoprololfumarat-Behandlung für 6-18 Monate Betrug die Inzidenz einer oder mehrerer gleichzeitiger Erhöhungen von SGOT und SGPT das 1-bis 2-fache des normalwerts von 6,2%. Die Inzidenz multipler Ereignisse Betrug 1,9%. Bei gleichzeitigen Erhöhungen von SGOT und SGPT von mehr als dem doppelten Normalwert Betrug die Inzidenz 1,5%. Die Inzidenz mehrerer vorkommen Betrug 0,3%. In vielen Fällen wurden diese Erhöhungen auf zugrunde liegende Störungen zurückgeführt oder während der fortgesetzten Behandlung mit bisoprololfumarat behoben.
Andere laborveränderungen beinhalteten einen geringen Anstieg von Harnsäure, Kreatinin, BRÖTCHEN, serumkalium, Glukose und Phosphor sowie einen Rückgang von WBC und Blutplättchen. Es gab gelegentlich Berichte über Eosinophilie. Diese waren im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung und führten selten zum absetzen von bisoprololfumarat.
Wie bei anderen Betablockern wurde auch über ANAEROBE Wirkungen auf bisoprololfumarat berichtet. Etwa 15% der Patienten in Langzeitstudien wandelten sich in einen positiven titer um, obwohl etwa ein Drittel dieser Patienten während der fortgesetzten Therapie zu einem negativen titer rekonvertiert wurde.
Hydrochlorothiazid
Hyperglykämie, glykosurie, Hyperurikämie, Hypokaliämie und andere Elektrolytstörungen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN), Hyperlipidämie, Hyperkalzämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie und hämolytische Anämie wurden mit der HCTZ-Therapie in Verbindung gebracht.
Es gibt begrenzte Daten zur überdosierung mit ZLAC. Es wurden jedoch mehrere Fälle von überdosierung mit bisoprololfumarat berichtet (maximum: 2000 mg). Bradykardie und / oder Hypotonie wurden festgestellt. In einigen Fällen wurden Sympathomimetika verabreicht, und alle Patienten erholten sich.
Die am häufigsten beobachteten Anzeichen, die bei einer überdosierung eines Betablockers erwartet werden, sind Bradykardie und Hypotonie. Lethargie ist ebenfalls Häufig und bei schweren überdosierungen treten delirium, Koma, Krämpfe und Atemstillstand auf. Insbesondere bei Patienten mit Grunderkrankungen können kongestive Herzinsuffizienz, Bronchospasmus und Hypoglykämie auftreten. Bei thiaziddiuretika ist eine akute Intoxikation selten. Das auffälligste Merkmal einer überdosierung ist der akute Verlust von Flüssigkeit und Elektrolyten. Anzeichen und Symptome sind kardiovaskuläre (Tachykardie, Hypotonie, Schock), neuromuskuläre (Schwäche, Verwirrtheit, Schwindel, Krämpfe der Wadenmuskulatur, Parästhesien, Müdigkeit, Bewusstseinsstörungen), gastrointestinale (übelkeit, Erbrechen, Durst), Nieren (Polyurie, Oligurie oder Anurie [aufgrund von hämokonzentration]) und Laborbefunde (Hypokaliämie, Hyponatriämie, hypochlorämie, Alkalose, erhöhte BUN [insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz]).
Bei Verdacht auf eine überdosierung von Emcoretic (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte die Therapie mit Emcoretic abgebrochen und der patient genau beobachtet werden. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend; es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass bisoprololfumarat nicht dialysierbar ist; ebenso gibt es keinen Hinweis darauf, dass Hydrochlorothiazid dialysierbar ist. Vorgeschlagene Allgemeine Maßnahmen umfassen die Induktion von emesis und / oder Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle, Atemunterstützung, Korrektur von Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewicht und Behandlung von Krämpfen. Basierend auf den erwarteten pharmakologischen Wirkungen und Empfehlungen für andere Betablocker und Hydrochlorothiazid sollten die folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden, wenn klinisch gerechtfertigt:
Bradykardie
Verabreichen Sie IV Atropin. Wenn die Reaktion unzureichend ist, kann isoproterenol oder ein anderes Mittel mit positiven chronotropen Eigenschaften vorsichtig verabreicht werden. Unter bestimmten Umständen kann eine transvenöse schrittmachereinführung erforderlich sein.
Hypotonie, Schock
Die Beine des Patienten sollten erhöht sein. IV Flüssigkeiten sollten verabreicht und verlorene Elektrolyte (Kalium, Natrium) ersetzt werden. Intravenöses glucagon kann nützlich sein. Vasopressoren sollten berücksichtigt werden.
Herzblock (zweiter oder Dritter Grad)
Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls mit isoproterenol-infusion oder transvenöser Herzschrittmacher-insertion behandelt werden.
Herzinsuffizienz
Initiieren Sie eine konventionelle Therapie (dh digitalis, Diuretika, gefäßerweiternde Mittel, inotrope Mittel).
Bronchospasmus
Verabreichen Sie einen Bronchodilatator wie isoproterenol und / oder Aminophyllin.
Hypoglykämie
IV Glukose verabreichen.
Überwachung
Flüssigkeits - und Elektrolythaushalt (insbesondere serumkalium) und Nierenfunktion sollten bis zur Normalisierung überwacht werden.