Elomet

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiasthmatika, Inhalationsmittel, - Glukokortikoide, ATC-code R03B A07

Wirkungsmechanismus

Mometasonfuroat ist ein topisches Glukokortikoid mit lokalen entzündungshemmenden Eigenschaften.

Es ist wahrscheinlich, dass ein Großteil des Mechanismus für die Wirkung von mometasonfuroat in seiner Fähigkeit liegt, die Freisetzung von Mediatoren der entzündungskaskade zu hemmen.in vitro hemmt mometasonfuroat die Freisetzung von leukotrienen aus Leukozyten von allergischen Patienten. In der Zellkultur zeigte mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNF-alpha; es ist auch ein potenter inhibitor der LT-Produktion und darüber hinaus ein extrem potenter inhibitor der Produktion der Th₂-Zytokine IL-4 und IL-5 aus menschlichen CD4+ T-Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass mometasonfuroat in vitro eine Bindungsaffinität für den menschlichen glukokortikoidrezeptor aufweist, die ungefähr das 12-fache von Dexamethason, das 7-fache von triamcinolonacetonid, das 5-fache von budesonid und das 1,5-fache von Fluticason beträgt.

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass inhalatives mometasonfuroat die Reaktivität der Atemwege auf Adenosinmonophosphat bei hyperreaktiven Patienten verringert. In einer anderen Studie dämpfte die Vorbehandlung mit dem Elomet für fünf Tage die frühen und späten phasenreaktionen nach inhalativer allergentherapie signifikant und reduzierte auch die allergeninduzierte hyperreaktion auf methacholin.

Es wurde auch gezeigt, dass eine inhalative mometasonfuroat-Behandlung den Anstieg der Entzündungszellen (Gesamt-und aktivierte eosinophile) im induzierten sputum nach allergen-und methacholintherapie abschwächt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Asthmatikern zeigte die wiederholte Verabreichung von inhaliertem mometasonfuroat über einen Zeitraum von 4 Wochen in Dosen von 200 Mikrogramm zweimal täglich bis 1200 Mikrogramm einmal täglich keinen Hinweis auf eine klinisch relevante hPa-achsenunterdrückung in irgendeiner dosisstufe und war nur bei einer Dosis von 1600 Mikrogramm pro Tag mit nachweisbarer systemischer Aktivität assoziiert.

In klinischen Langzeitstudien mit Dosen von bis zu 800 Mikrogramm pro Tag gab es keine Hinweise auf eine Unterdrückung der HPA-Achse, wie dies durch eine Verringerung der morgendlichen plasma-Cortisolspiegel oder abnormale Reaktionen auf cosyntropin beurteilt wurde.

In einer 28-tägigen klinischen Studie mit 60 Asthmatikern führte die Verabreichung von Elomet in Dosen von 400 Mikrogramm, 800 Mikrogramm oder 1200 Mikrogramm einmal täglich oder 200 Mikrogramm zweimal täglich nicht zu einer statistisch signifikanten Abnahme der 24-Stunden-plasma-cortisol-AUC.

Die potenzielle systemische Wirkung von zweimal täglicher Dosierung von mometasonfuroat wurde in einer aktiven und placebokontrollierten Studie untersucht, in der 24-Stunden-plasma-cortisol-AUC bei 64 Erwachsenen Asthmatikern verglichen wurde 28 Tage lang mit mometasonfuroat 400 Mikrogramm zweimal täglich, 800 Mikrogramm zweimal täglich oder Prednison 10 mg einmal täglich. Mometasonfuroat 400 Mikrogramm zweimal täglich Behandlung reduzierte plasma-cortisol-AUC_(0-24) - Werte aus placebo-Werten um 10-25 %. Mometasonfuroat 800 Mikrogramm zweimal täglich reduzierte plasma-cortisol-AUC_(0-24) von placebo-Werten um 21-40 %. Die cortisolreduktion war nach Prednison 10 mg einmal täglich signifikant höher als bei placebo oder einer der mometason-Behandlungsgruppen.

Doppelblinde placebokontrollierte Studien mit einer Dauer von 12 Wochen haben gezeigt, dass die Behandlung mit Elomet in verabreichten Dosen im Bereich von 200 Mikrogramm (einmal täglich abends)-800 Mikrogramm pro Tag zu einer verbesserten Lungenfunktion führte, gemessen an FEV₁ und peak exspiratory flow, verbesserte Asthma - symptomkontrolle und verringerter Bedarf an inhalativem beta_2--agonist. Eine verbesserte Lungenfunktion wurde bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung beobachtet, obwohl der maximale nutzen nicht vor 1 bis 2 Wochen oder länger erreicht wurde. Eine verbesserte Lungenfunktion wurde für die Dauer der Behandlung aufrechterhalten.

Elomet furoate weist eine ausgeprägte entzündungshemmende Aktivität und eine ausgeprägte antipsoriatische Aktivität in standard-tierprädiktiven Modellen auf.

im croton oil assay bei Mäusen war Elomet nach einmaliger Anwendung äquipotent gegenüber betamethasonvalerat und nach fünf Anwendungen etwa achtmal so stark.

bei Meerschweinchen war Elomet nach 14 Anwendungen etwa doppelt so wirksam wie betamethasonvalerat bei der Verringerung der M. ovalis-induzierten epidermalen akanthose (D. H. antipsoriatischer Aktivität).

Pharmakotherapeutische Gruppe: abschwellende Mittel und Andere Nasale Präparate zur Topischen Anwendung-Kortikosteroide, ATC-code: R01A D09

Wirkungsmechanismus

Mometasonfuroat ist ein topisches glukokortikosteroid mit lokalen entzündungshemmenden Eigenschaften in Dosen, die nicht systemisch aktiv sind.

Es ist wahrscheinlich, dass ein Großteil des Mechanismus für die antiallergische und entzündungshemmende Wirkung von mometasonfuroat in seiner Fähigkeit liegt, die Freisetzung von Mediatoren allergischer Reaktionen zu hemmen. Mometasonfuroat hemmt signifikant die Freisetzung von leukotrienen aus Leukozyten von allergischen Patienten. In der Zellkultur zeigte mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα; es ist auch ein starker inhibitor der leukotrienproduktion. Darüber hinaus ist es ein extrem potenter inhibitor der Produktion der TH2-Zytokine IL-4 und IL-5 aus menschlichen CD4+ T-Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Studien mit nasalen antigen challenge hat Elomet Nasenspray entzündungshemmende Aktivität sowohl in der frühen als auch in der späten phase allergischer Reaktionen gezeigt. Dies wurde durch eine Abnahme (vs placebo) der Histamin-und eosinophilenaktivität und eine Verringerung (vs baseline) der eosinophilen, Neutrophilen und epithelzelladhäsionsproteine nachgewiesen.

Bei 28% der Patienten mit saisonaler allergischer rhinitis zeigte Elomet Nasenspray innerhalb von 12 Stunden nach der ersten Dosis einen klinisch signifikanten wirkbeginn. Die Mediane (50%) Beginnzeit der Linderung Betrug 35,9 Stunden.

Pädiatrische population

In einer placebokontrollierten klinischen Studie, in der pädiatrischen Patienten (n=49/Gruppe) Elomet Nasenspray 100 Mikrogramm täglich für ein Jahr verabreicht wurden, wurde keine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Elomet-Nasenspray bei Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren vor, und ein angemessener dosierungsbereich kann nicht festgelegt werden. In einer Studie mit 48 Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren, die 14 Tage lang mit intranasalem mometasonfuroat 50, 100 oder 200 μg/Tag behandelt wurden, gab es keine signifikanten Unterschiede zu placebo in der mittleren Veränderung des plasma-cortisolspiegels als Reaktion auf den tetracosactrin-stimulationstest.

).

Elomet zeigt eine ausgeprägte entzündungshemmende Aktivität und eine ausgeprägte antipsoriatische Aktivität in standard-tierprädiktiven Modellen.

im croton oil assay bei Mäusen war mometason nach einmaliger Anwendung gegen betamethasonvalerat equipotent und nach fünf Anwendungen etwa achtmal so wirksam.

bei Meerschweinchen war mometason nach 14 Anwendungen etwa doppelt so wirksam wie betamethasonvalerat bei der Verringerung der M. ovalis-induzierten epidermalen akanthose (dh antipsoriatischer Aktivität).

Absorption

Die systemische Bioverfügbarkeit von mometasonfuroat nach oraler inhalation bei gesunden Probanden ist aufgrund der schlechten Resorption aus Lunge und Darm und des ausgedehnten präsystemischen Stoffwechsels gering. Die Plasmakonzentrationen von mometason nach inhalation in den empfohlenen Dosen von 200 Mikrogramm bis 400 Mikrogramm pro Tag Lagen im Allgemeinen nahe oder unter der quantifizierungsgrenze (50 pg/ml) des analytischen Assays und waren sehr variabel.

Verteilung

Nach intravenöser bolusgabe beträgt die V_d 332 L. die in vitro proteinbindung für mometasonfuroat ist hoch, 98 % bis 99 % im Konzentrationsbereich von 5 bis 500 ng / ml.

Biotransformation

Der Teil einer inhalierten mometasonfuroat-Dosis, der im Gastrointestinaltrakt geschluckt und absorbiert wird, unterliegt einem ausgedehnten Metabolismus zu mehreren Metaboliten. Im plasma sind keine hauptmetaboliten nachweisbar. In menschlichen lebermikrosomen wird mometason durch Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.

Beseitigung

Nach intravenöser bolusverabreichung weist mometasonfuroat eine Terminale eliminationszeit Von T_1/2 von etwa 4,5 Stunden auf. Eine radioaktiv markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich im Kot (74 %) und in geringerem Maße im Urin (8%) ausgeschieden.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die systemische Resorption nach topischer Anwendung von Elomet furoate cream 1 mg/g minimal ist, etwa 0,4% der angewandten Dosis beim Menschen, von denen der Großteil innerhalb von 72 Stunden nach der Anwendung ausgeschieden wird. Die Charakterisierung von Metaboliten war aufgrund der geringen Mengen in plasma und Exkrementen nicht möglich.

Absorption

Mometasonfuroat, verabreicht als wässriges Nasenspray, hat eine systemische Bioverfügbarkeit von <1% im plasma unter Verwendung eines empfindlichen Assays mit einer niedrigeren quantifizierungsgrenze von 0,25 pg / ml.

Verteilung

Nicht anwendbar, da mometason schlecht über den nasenweg absorbiert wird.

Biotransformation

Die kleine Menge, die geschluckt und absorbiert werden kann, unterliegt einem umfangreichen Leberstoffwechsel im ersten Durchgang.

Beseitigung

Absorbiertes mometasonfuroat wird weitgehend metabolisiert und die Metaboliten werden in Urin und Galle ausgeschieden.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die systemische Resorption nach topischer Anwendung von Elomet Creme 1 mg/g minimal ist, etwa 0,4% der angewandten Dosis beim Menschen, von denen der Großteil innerhalb von 72 Stunden nach der Anwendung ausgeschieden wird. Die Charakterisierung von Metaboliten war aufgrund der geringen Mengen in plasma und Exkrementen nicht möglich.