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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 10.04.2022
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Dutas-T
Dutasterid, Tamsulosinhydrochlorid
Benigne Prostatahyperplasie (BPH) - Behandlung
Dutas-T® (Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid) Kapseln sind zur Behandlung von symptomatischen BPH bei Männern mit einer vergrößerten Prostata indiziert.
Einschränkungen der Verwendung
Dutasteridhaltige Produkte, einschließlich Dutas-T, sind nicht zur Vorbeugung von Prostatakrebs zugelassen.
Die empfohlene Dosierung von Dutas-T beträgt 1 Kapsel (0, 5 mg Dutasterid und 0, 4 mg Tamsulosinhydrochlorid), die einmal täglich etwa 30 Minuten nach derselben Mahlzeit täglich eingenommen wird.
Die Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht gekaut oder geöffnet werden. Der Kontakt mit dem Inhalt der Dutas-T-Kapsel kann zu einer Reizung der Oropharynxschleimhaut führen.
Dutas-T ist kontraindiziert für die Verwendung in:
- Schwangerschaft. In Tiervermehrungs-und Entwicklungstoxizitätsstudien hemmte Dutasterid die Entwicklung der äußeren Genitalien des männlichen Fötus. Daher kann Dutas-T fetalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn Dutas-T während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme von Dutas-T schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
- Frauen im gebären Alter.
- Pädiatrische Patienten.
- Patienten mit zuvor nachgewiesener klinisch signifikanter Überempfindlichkeit (z. B. schwere Hautreaktionen, Angioödem, Urtikaria, Pruritus, respiratorische Symptome) gegen Dutasterid, andere 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren, Tamsulosin oder einen anderen Bestandteil von Dutas-T.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt
VORKEHRUNG
Orthostatische Hypotonie
Wie bei anderen alpha-adrenergen Antagonisten kann bei Patienten, die mit tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Dutas-T, behandelt werden, eine orthostatische Hypotonie (Haltungshypotonie, Schwindel und Schwindel) auftreten und zu Synkopen führen. Patienten, die eine Behandlung mit Dutas-T beginnen, sollten gewarnt werden, um Situationen zu vermeiden, in denen eine Synkope zu einer Verletzung führen kann.
Wechselwirkungen zwischen Drogen und Drogen
Starke Inhibitoren Von CYP3A4
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Dutas-T, sollten nicht mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) koadministriert werden, da dies die Tamsulosin-Exposition signifikant erhöhen kann.
Moderate Inhibitoren Von CYP3A4, Inhibitoren Von CYP2D6 Oder Eine Kombination Von CYP3A4 - Und CYP2D6-Inhibitoren
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Dutas-T, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin), starken (z. B. Paroxetin) oder moderaten (z. B. Terbinafin) Inhibitoren von CYP2D6, einer Kombination von CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren, oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie schlechte Metabolisierer von CYP2D6 sind, kombiniert werden, da eine signifikante Erhöhung der Tamsulosin-Exposition möglich ist.
Cimetidin
Vorsicht ist geboten, wenn tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Dutas-T, sind verabreicht mit Cimetidin.
Andere Alpha-Adrenerge Antagonisten
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Dutas-T, sollten wegen des erhöhten Risikos einer symptomatischen Hypotonie nicht mit anderen alpha-adrenergen Antagonisten koadministriert werden.
Phosphodiesterase-5 (PDE-5) - Hemmer
Vorsicht ist geboten, wenn alpha-adrenerge-Antagonisten-haltige Produkte, einschließlich Dutas-T, mit PDE-5-Inhibitoren coadministriert sind. Alpha-adrenerge Antagonisten und PDE-5-Inhibitoren sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck senken können. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittelklassen kann möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie führen.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Dutas-T, ist Vorsicht geboten.
Auswirkungen Auf Prostataspezifisches Antigen (PSA) Und Die Verwendung Von PSA Bei Der Erkennung Von Prostatakrebs
Die gleichzeitige Verabreichung von Dutasterid mit Tamsulosin führte zu ähnlichen Veränderungen des Serum-PSA wie bei der Dutasterid-Monotherapie.
In klinischen Studien reduzierte Dutasterid die PSA-Konzentration im Serum innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Behandlung um etwa 50% . Diese Abnahme war über den gesamten Bereich der PSA-Werte bei Patienten mit symptomatischer BPH vorhersehbar, obwohl sie bei Individuen variieren kann. Dutasteridhaltige Behandlung, einschließlich Dutas-T, kann auch bei Prostatakrebs zu einer Abnahme des Serum-PSA führen. Zur Interpretation der seriellen PSAs bei Männern, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich Dutas-T, behandelt wurden, sollte mindestens 3 Monate nach Beginn der Behandlung ein neuer PSA-Ausgangswert festgelegt und danach regelmäßig überwacht werden. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert während einer Dutasterid-haltigen Behandlung, einschließlich Dutas-T, kann das Vorhandensein von Prostatakrebs signalisieren und sollte bewertet werden, auch wenn der PSA-Spiegel bei Männern, die keinen 5-Alpha-Reduktase-Inhibitor einnehmen, immer noch im normalen Bereich liegt. Die Nichteinhaltung von Dutas-T kann sich auch auf die PSA-Testergebnisse auswirken
Um einen isolierten PSA-Wert bei einem mit Dutas-T behandelten Mann für 3 Monate oder länger zu interpretieren, sollte der PSA-Wert für den Vergleich mit normalen Werten bei unbehandelten Männern verdoppelt werden.
Das Free-to-Total - PSA-Verhältnis (Prozent freies PSA) bleibt auch unter dem Einfluss von Dutasterid konstant. Wenn Kliniker sich für die Verwendung von prozentfreiem PSA als Hilfsmittel zum Nachweis von Prostatakrebs bei Männern entscheiden, die Dutas-T erhalten, erscheint keine Anpassung an seinen Wert erforderlich.
Erhöhtes Risiko für hochwertigen Prostatakrebs
Bei Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einer vorherigen negativen Biopsie für Prostatakrebs und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2, 5 ng/ml und 10, 0 ng/ml unter Dutasterid in der 4-Jahres-Studie zur Reduktion von Prostatakrebsereignissen durch Dutasterid (REDUCE) gab es eine erhöhte Inzidenz von Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs im Vergleich zu Männern, die Placebo einnahmen (Dutasterid 1, 0% gegenüber Placebo 0, 5%). In einer 7-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie mit einem weiteren 5-alpha-Reduktase-Inhibitor (Finasterid 5 mg, PROSCAR®), ähnliche Ergebnisse für Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs wurden beobachtet (Finasterid 1,8% gegenüber Placebo 1,1%).
5-alpha-Reduktase-Hemmer können das Risiko der Entwicklung von hochwertigem Prostatakrebs erhöhen. Ob die Wirkung von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Verringerung des Prostatavolumens oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studien beeinflussten, wurde nicht nachgewiesen.
Bewertung Für andere Urologische Erkrankungen
Vor Beginn der Behandlung mit Dutas-T sollten andere urologische Zustände berücksichtigt werden, die ähnliche Symptome verursachen können. Darüber hinaus können BPH und Prostatakrebs koexistieren.
Exposition von Frauen-Risiko für männlichen Fötus
Dutas-T Kapseln sollten nicht von einer Frau behandelt werden, die schwanger ist oder schwanger werden könnte. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert und kann zu unbeabsichtigter fetaler Exposition führen. Wenn eine Frau, die schwanger ist oder schwanger werden könnte, mit einer undichten Kapsel in Kontakt kommt, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Priapismus
Priapismus (anhaltende schmerzhafte Erektion des Penis, die nichts mit sexueller Aktivität zu tun hat) wurde (wahrscheinlich weniger als 1 von 50.000) mit der Verwendung von alpha-adrenergen Antagonisten in Verbindung gebracht, einschließlich Tamsulosin, einem Bestandteil von Dutas-T. Da dieser Zustand bei nicht ordnungsgemäßer Behandlung zu permanenter Impotenz führen kann, sollten Patienten über die Schwere der Erkrankung informiert werden.
Blutspende
Männer, die mit einem dutasteridhaltigen Produkt, einschließlich Dutas-T, behandelt werden, sollten erst nach Ablauf von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis Blut spenden. Der Zweck dieser aufgeschobenen Frist besteht darin, die Verabreichung von Dutasterid an einen schwangeren weiblichen Transfusionsempfänger zu verhindern.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) wurde während einer Katarakt-und Glaukomoperation bei einigen Patienten beobachtet, die alpha-adrenerge Antagonisten erhielten oder zuvor behandelt wurden, einschließlich Tamsulosin, das Bestandteil von Dutas-T ist.
Die meisten Berichte wurden bei Patienten, die den alpha-adrenergen Antagonisten, wenn IFI aufgetreten, aber in einigen Fällen, der alpha-adrenergen Antagonisten war vor der Operation gestoppt. In den meisten dieser Fälle wurde der alpha-adrenerge Antagonist kürzlich vor der Operation gestoppt (2 bis 14 Tage), aber in einigen Fällen wurde IFI berichtet, nachdem die Patienten den alpha-adrenergen Antagonisten für einen längeren Zeitraum (5 Wochen bis 9 Monate) ausgeschaltet hatten). IFIS ist eine Variante des kleinen Pupillensyndroms und zeichnet sich durch die Kombination einer schlaffen Iris aus, die als Reaktion auf intraoperative Bewässerungsströme, progressive intraoperative Miosis trotz präoperativer Dilatation mit Standard-mydriatischen Arzneimitteln und potenzieller Prolaps der Iris in Richtung der Phakoemulsifikations-Inzisionen. Der Augenarzt des Patienten sollte auf mögliche Modifikationen seiner Operationstechnik vorbereitet sein, z. B. die Verwendung von Irishaken, Irisdilatatorringen oder viskoelastischen Substanzen
IFIS kann das Risiko von Augenkomplikationen während und nach der Operation erhöhen. Der Vorteil des Abbruchs der alpha-adrenergen Antagonistentherapie vor einer Katarakt-oder Glaukomoperation wurde nicht nachgewiesen. Der Beginn der Therapie mit Tamsulosin bei Patienten, für die eine Katarakt-oder Glaukomoperation geplant ist, wird nicht empfohlen.
Sulfa Allergie
Bei Patienten mit Sulfaallergie wurde selten eine allergische Reaktion auf Tamsulosin berichtet. Wenn ein Patient eine schwere oder lebensbedrohliche Sulfa-Allergie meldet, ist bei der Verabreichung von tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Dutas-T, Vorsicht geboten.
Wirkung auf die Sameneigenschaften
Dutasterid
Die Auswirkungen von Dutasterid 0.5 mg / Tag auf Sameneigenschaften wurden bei normalen Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Placebo) während der 52-wöchigen Behandlung und der 24-wöchigen Nachbehandlung untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche prozentuale Abnahme der gesamten Spermienzahl, des Samenvolumens und der Spermienmotilität gegenüber dem Ausgangswert in der Dutasterid-Gruppe 23%, 26% bzw.. Spermienkonzentration und Spermienmorphologie blieben unberührt. Nach 24 Wochen Nachbeobachtung blieb die durchschnittliche prozentuale Veränderung der gesamten Spermienzahl in der Dutasteridgruppe 23% niedriger als der Ausgangswert. Während die Mittelwerte für alle Samenparameter zu allen Zeitpunkten innerhalb der normalen Bereiche blieben und die vordefinierten Kriterien für eine klinisch signifikante Veränderung (30%) nicht erfüllten, wiesen 2 Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90% gegenüber dem Ausgangswert auf, wobei die 24-wöchige Nachbeobachtung teilweise wiederhergestellt wurde. Die klinische Bedeutung der Wirkung von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fruchtbarkeit eines einzelnen Patienten ist nicht bekannt
Tamsulosin
Die Auswirkungen von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder Spermienfunktion wurden nicht untersucht.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung zu lesen (PATIENTENINFORMATION).
Orthostatische Hypotonie
Informieren Sie die Patienten über das mögliche Auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie wie Schwindel und Schwindel sowie über das potenzielle Risiko einer Synkope bei der Einnahme von Dutas-T. Vorsicht Patienten, die mit der Behandlung mit Dutas-T beginnen, um Situationen zu vermeiden, in denen eine Verletzung auftreten könnte Synkope auftreten (z. B. Fahren, Bedienen von Maschinen, Ausführen gefährlicher Aufgaben). Raten Sie den Patienten, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie hinzusetzen oder hinzulegen.
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Informieren Sie Patienten, dass Dutas-T nicht in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden sollte.
PSA-Überwachung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dutas-T den PSA-Spiegel im Serum innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Therapie um etwa 50% senkt, obwohl dies für jeden Einzelnen variieren kann. Bei Patienten, die sich einem PSA-Screening unterziehen, kann ein Anstieg des PSA-Spiegels während der Behandlung mit Dutas-T auf Prostatakrebs hindeuten und sollte von einem Arzt untersucht werden.
Risiko für hochwertigen Prostatakrebs
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Männern, die mit 5alpha-Reduktase-Inhibitoren (die für die BPH-Behandlung indiziert sind) behandelt wurden, einschließlich Dutasterid, das Bestandteil von Dutas-T ist, ein Anstieg von hochwertigem Prostatakrebs im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden, in Studien, in denen die Verwendung dieser Arzneimittel zur Verringerung des Prostatakrebsrisikos untersucht wurde.
Exposition von Frauen-Risiko für männlichen Fötus
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dutas-T-Kapseln nicht von einer schwangeren oder schwangeren Frau angewendet werden sollten, da Dutasterid möglicherweise absorbiert wird und ein potenzielles Risiko für einen sich entwickelnden männlichen Fötus besteht. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert und kann zu unbeabsichtigter fetaler Exposition führen. Wenn eine schwangere Frau oder Frau im gebärfähigen Alter mit undichten Dutas-T-Kapseln in Kontakt kommt, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Gebrauchsanweisung
Dutas-T Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht gekaut, zerkleinert oder geöffnet werden. Dutas-T-Kapseln können sich bei hohen Temperaturen verformen und/oder verfärben. In diesem Fall sollten keine Kapseln verwendet werden.
Priapismus
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit eines Priapismus als Folge der Behandlung mit Dutas-T oder anderen alpha-adrenergen–Antagonisten-haltigen Medikamenten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass diese Reaktion äußerst selten ist, aber zu einer dauerhaften erektilen Dysfunktion führen kann, wenn sie nicht sofort ärztlich behandelt wird.
Blutspende
Informieren Sie Männer, die mit Dutas-T behandelt wurden, dass sie erst mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Blut spenden sollten, um zu verhindern, dass schwangere Frauen Dutasterid durch Bluttransfusion erhalten. Die Serumspiegel von Dutasterid sind 4 bis 6 Monate nach Behandlungsende nachweisbar.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)
Raten Sie Patienten, die eine Katarakt-oder Glaukomoperation in Betracht ziehen, ihrem Augenarzt mitzuteilen, dass sie Dutas-T, ein alpha-adrenerges antagonistenhaltiges Produkt, einnehmen oder eingenommen haben.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Es wurden keine nichtklinischen Studien mit Dutas-T durchgeführt Die folgenden Informationen basieren auf Studien, die mit Dutasterid oder Tamsulosin durchgeführt wurden.
Karzinogenese
Dutasterid
Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie wurde an B6C3F1-Mäusen in Dosen von 3, 35, 250 und 500 mg/kg/Tag für Männer und 3, 35 und 250 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt Eine erhöhte Inzidenz von gutartigen hepatozellulären Adenomen wurde bei 250 mg/kg/Tag (290-fache MRHD einer 0,5-mg-Tagesdosis) nur bei weiblichen Mäusen festgestellt. Zwei der 3 wichtigsten menschlichen Metaboliten wurden bei Mäusen nachgewiesen. Die Exposition gegenüber diesen Metaboliten bei Mäusen ist entweder geringer als beim Menschen oder nicht bekannt.
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Han-Wistar-Ratten in Dosen von 1.5, 7.5 und 53 mg / kg / Tag bei Männern und 0.8, 6.3 und 15 mg / kg / Tag bei Frauen gab es einen Anstieg der Leydig-Zell-Adenome in den Hoden bei 135-facher MRHD (53 mg / kg / Tag und mehr). Eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zellhyperplasie war bei 52-facher MRHD (männliche Rattendosen von 7.5 mg/kg/Tag und mehr). Eine positive Korrelation zwischen proliferativen Veränderungen in den Leydig-Zellen und einem Anstieg des zirkulierenden luteinisierenden Hormonspiegels wurde mit 5-alpha-Reduktase-Hemmern nachgewiesen und steht im Einklang mit einer Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Hodenachse nach 5-Alpha-Reduktase-Hemmung. Bei tumorgenen Dosen wurden die luteinisierenden Hormonspiegel bei Ratten um 167 erhöht%. In dieser Studie wurden die wichtigsten menschlichen Metaboliten bei etwa dem 1-bis 3-fachen der erwarteten klinischen Exposition auf Karzinogenität getestet
Tamsulosin
In einem Rattenkarzinogenitätstest wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz bei Ratten beobachtet, die bis zum 3-fachen der MRHD von 0, 8 mg/Tag verabreicht wurden (basierend auf einer AUC von Tierdosen bis zu 43 mg/kg/Tag bei Männern und bis zu 52 mg/kg/Tag bei Frauen), mit Ausnahme eines bescheidenen Anstiegs der Häufigkeit von Brustdrüsenfibroadenomen bei weiblichen Ratten, die Dosen von 5, 4 mg/kg oder mehr erhielten.
In einem Karzinogenitätstest wurden Mäusen bis zum 8-fachen der MRHD von Tamsulosin verabreicht (orale Dosen bis zu 127 mg/kg/Tag bei Männern und 158 mg/kg/Tag bei Frauen). Es gab keine signifikanten Tumorbefunde bei männlichen Mäusen. Weibliche Mäuse, die 2 Jahre lang mit den 2 höchsten Dosen von 45 und 158 mg/kg/Tag behandelt wurden, wiesen statistisch signifikante Erhöhungen der Inzidenz von Brustdrüsenfibroadenomen auf (P<0.0001) und Adenokarzinome.
Die erhöhten Inzidenz von Brustdrüsen-Neoplasmen bei weiblichen Ratten und Mäusen wurden als sekundär zu Tamsulosin-induzierter Hyperprolaktinämie angesehen. Es ist nicht bekannt, ob Tamsulosin Prolaktin beim Menschen erhöht. Die Relevanz der Befunde von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagetieren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Mutagenese
Dutasterid
Dutasterid wurde in einem bakteriellen Mutagenese-Assay (Ames-Test), einem Chromosomenaberrationstest in chinesischen Hamster-Eierstockzellen (CHO) und einem Mikronukleus-Assay bei Ratten auf Genotoxizität getestet. Die Ergebnisse ließen keinen Hinweis auf eine genotoxische Potenzial der muttersubstanz. Zwei wichtige menschliche Metaboliten waren entweder im Ames-Test oder in einem abgekürzten Ames-Test negativ.
Tamsulosin
Tamsulosin ergab keine Hinweise auf mutagenes Potenzial in-vitro - - im Ames reverse mutation test, Maus-Lymphom-Thymidin-kinase-assay, außerplanmäßige DNA-Reparatur-Synthese-assay-und chromosomenaberrations-assays in CHO-Zellen oder menschlichen Lymphozyten. Es gab keine mutagenen Wirkungen in der in vivo Schwester chromatid exchange-und Maus-mikrokern-assay.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Dutasterid
Behandlung von geschlechtsreifen männlichen Ratten mit Dutasterid bei 0.1-bis 110-fache der MRHD (Tierdosen von 0.05, 10, 50 und 500 mg / kg / Tag für bis zu 31 Wochen) führte zu dosis - und zeitabhängigen Abnahme der Fruchtbarkeit, reduzierte cauda epididymal (absolute) Spermienzahl, aber nicht Spermienkonzentration (bei 50 und 500 mg/kg/Tag), reduziertes Gewicht der Nebenhoden, Prostata und Samenbläschen, und mikroskopische Veränderungen in den männlichen Fortpflanzungsorganen. Die Fruchtbarkeitseffekte wurden in Woche 6 der Genesung in allen Dosen umgekehrt, und die Spermienzahl war am Ende einer 14-wöchigen Erholungsphase normal. Die 5-alpha-Reduktase -.verwandte Veränderungen bestanden aus einer zytoplasmatischen Vakuolation des tubulären Epithels in den Nebenhoden und einem verringerten zytoplasmatischen Epithelgehalt, was mit einer verminderten sekretorischen Aktivität in der Prostata und den Samenbläschen übereinstimmte. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Erholungswoche 14 in der niedrigdosierten Gruppe nicht mehr vorhanden und wurden in den verbleibenden Behandlungsgruppen teilweise wiederhergestellt. Niedrige Konzentrationen von Dutasterid (0.6 bis 17 ng / ml) wurden im Serum unbehandelter weiblicher Ratten nachgewiesen, die 29 bis 30 Wochen lang mit 10, 50 oder 500 mg/kg/Tag an Männchen gepaart wurden
In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 und 30 mg/kg/Tag zu einer verringerten Wurfgröße, einer erhöhten Embryoresorption und Feminisierung männlicher Föten (verringerter Anogenitalabstand) bei 2-bis 10-facher MRHD (Tierdosen von 2,5 mg/kg/Tag oder mehr). Das Körpergewicht des Fötus wurde ebenfalls bei weniger als 0,02-facher MRHD bei Ratten (0,5 mg/kg/Tag) reduziert.
Tamsulosin
Studien an Ratten zeigten eine signifikant verringerte Fertilität bei Männern bei etwa 50-facher MRHD basierend auf AUC (Einzel - oder mehrfache Tagesdosen von 300 mg/kg / Tag Tamsulosinhydrochlorid). Der Mechanismus der verminderten Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten wird als eine Wirkung der Verbindung auf die Vaginalpfropfenbildung angesehen, möglicherweise aufgrund von Veränderungen des Samengehalts oder einer Beeinträchtigung der Ejakulation. Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit waren reversibel und zeigten eine Verbesserung um 3 Tage nach einer Einzeldosis und 4 Wochen nach Mehrfachdosierung. Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Männern waren innerhalb von neun Wochen nach Absetzen der Mehrfachdosierung vollständig umgekehrt. Mehrere Dosen von 0.Das 2-und 16-fache der MRHD (Tierdosen von 10 und 100 mg/kg/Tag Tamsulosinhydrochlorid) veränderte die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten nicht signifikant. Auswirkungen von Tamsulosin auf die Spermienzahl oder Spermienfunktion wurden nicht untersucht
Studien an weiblichen Ratten zeigten eine signifikante Verringerung der Fertilität nach Einzel-oder Mehrfachdosierung mit 300 mg/kg/Tag des R-Isomers bzw. der racemischen Mischung aus Tamsulosinhydrochlorid. Bei weiblichen Ratten wurde die Verringerung der Fertilität nach Einzeldosen als mit Beeinträchtigungen der Befruchtung verbunden angesehen. Eine Mehrfachdosierung mit 10 oder 100 mg/kg / Tag der racemischen Mischung veränderte die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten nicht signifikant.
Schätzungen der Expositionsvielfachen, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen Serumkonzentration im Steady State.
Schätzungen der Expositionsvielfachen, die Tierversuche mit der MRHD für Tamsulosin vergleichen, basieren auf AUC.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Dutas-T oder seinen einzelnen Bestandteilen.
Dutasterid
Dutasterid ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft. Dutasterid ist ein 5-Alpha-Reduktase-Inhibitor, der die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verhindert, ein Hormon, das für die normale Entwicklung männlicher Genitalien notwendig ist. In Tiervermehrungs-und Entwicklungstoxizitätsstudien hemmte Dutasterid die normale Entwicklung äußerer Genitalien bei männlichen Föten. Daher kann Dutasterid bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Wenn Dutasterid während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme von Dutasterid schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden
Anomalien in den Genitalien männlicher Föten sind eine erwartete physiologische Folge der Hemmung der Umwandlung von Testosteron in DHT durch 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren. Diese Ergebnisse ähneln Beobachtungen bei männlichen Säuglingen mit genetischem 5-alpha-Reduktase-Mangel. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert. Um eine mögliche Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, keine Dutasterid-haltigen Kapseln, einschließlich Dutas-T-Kapseln, einnehmen. Wenn Kontakt mit undichten Kapseln hergestellt wird, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dutasterid wird in Samen abgesondert. Die höchste gemessene Samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern betrug 14 ng / ml. Unter der Annahme, dass eine 50 kg schwere Frau 5 ml Sperma und 100% Absorption ausgesetzt ist, beträgt die Dutasteridkonzentration der Frau etwa 0.0175 ng/mL. Diese Konzentration ist mehr als 100 mal geringer als Konzentrationen, die in Tierversuchen Anomalien männlicher Genitalien hervorrufen. Dutasterid ist stark proteingebunden in menschlichem Samen (mehr als 96%), was die Menge an Dutasterid reduzieren kann, die für die vaginale Absorption verfügbar ist
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an weiblichen Ratten, orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen 10 mal weniger als die empfohlene maximale menschliche Dosis (MRHD) von 0.5 mg täglich führten zu Anomalien der männlichen Genitalien im Fötus (verringerter Anogenitalabstand bei 0.05 mg / kg / Tag), Brustwarzenentwicklung, Hypospadien und ausgedehnte Präputialdrüsen bei männlichen Nachkommen (bei allen Dosen von 0.05, 2.5, 12.5 und 30 mg/kg/Tag). Ein Anstieg der totgeborenen Welpen wurde beim 111-fachen der MRHD beobachtet, und ein verringertes Körpergewicht des Fötus wurde bei Dosen von etwa dem 15-fachen der MRHD (Tierdosis von 2) beobachtet.5 mg/kg/Tag). Erhöhte Inzidenz von Skelettvariationen, die als Verzögerungen bei der Ossifikation im Zusammenhang mit reduziertem Körpergewicht angesehen werden, wurden bei Dosen mit etwa dem 56-fachen der MRHD (Tierdosis von 12.5 mg/kg/Tag)
In einer Kaninchen-embryo-fetalen Studie wurden Dosen 28-bis 93-fach der MRHD (Tierdosen von 30, 100 und 200 mg/kg/Tag) oral während der Periode der Hauptorganogenese (Schwangerschaftstage 7 bis 29) verabreicht, um die späte Periode der äußeren Genitalien zu umfassen Entwicklung. Die histologische Auswertung der Genitalpapille von Föten ergab Hinweise auf eine Feminisierung des männlichen Fötus in allen Dosen. Eine zweite embryo-fetale Studie an Kaninchen bei 0,3-bis 53-facher klinischer Exposition (Tierdosen von 0,05, 0,4, 3,0 und 30 mg/kg/Tag) ergab ebenfalls Hinweise auf eine Feminisierung der Genitalien bei männlichen Föten in allen Dosen.
In einer oralen prä-und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, Dutasterid-Dosen von 0.05, 2.5, 12.5 oder 30 mg/kg/Tag verabreicht wurden. Eindeutige Beweise für die Feminisierung der Genitalien (ich.e., verringerte Anogenitalentfernung, erhöhte Inzidenz von Hypospadien, Brustwarzenentwicklung) männlicher Nachkommen traten bei 14-bis 90-facher MRHD auf (Tierdosen von 2.5 mg/kg/Tag oder mehr). Null.05-fache der erwarteten klinischen Exposition (Tier-Dosis von 0.05 mg / kg / Tag), der Nachweis einer Feminisierung war auf eine geringe, aber statistisch signifikante Abnahme des Anogenitalabstands beschränkt. Tierische Dosen von 2.5 bis 30 mg / kg / Tag führten zu einer verlängerten Schwangerschaft bei den elterlichen Weibchen und einer Verringerung der Zeit bis zur vaginalen Durchgängigkeit bei weiblichen Nachkommen und einer Abnahme des Prostata - und Samenbläschengewichts bei männlichen Nachkommen. Auswirkungen auf die erschreckende Reaktion von Neugeborenen wurden bei Dosen größer oder gleich 12 festgestellt.5 mg/kg/Tag. Erhöhte Totgeburten wurden bei 30 mg/kg/Tag festgestellt
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie wurden schwangere Rhesusaffen intravenös einem Dutasterid-Blutspiegel ausgesetzt, der mit der Dutasteridkonzentration im menschlichen Samen vergleichbar war. Dutasterid wurde an Trächtigkeitstagen 20 bis 100 in Dosen von 400, 780, 1,325 oder 2,010 ng/Tag (12 Affen/Gruppe) verabreicht). Die Entwicklung männlicher äußerer Genitalien von Affennachwuchs wurde nicht beeinträchtigt. Bei der höchsten an Affen getesteten Dosis wurde eine Verringerung des Gewichts der fetalen Nebennieren, eine Verringerung des Gewichts der fetalen Prostata und eine Erhöhung des Gewichts der fetalen Eierstöcke und Hoden beobachtet. Basierend auf der höchsten gemessenen Samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern (14 ng/ml) stellen diese Dosen 0 dar.8-bis 16-fache der potenziellen maximalen Exposition einer 50 kg schweren menschlichen Frau gegenüber 5 ml Samen täglich von einem mit Dutasterid behandelten Mann, unter der Annahme einer 100% igen Absorption. (Diese Berechnungen basieren auf Blutspiegeln des Arzneimittels, die bei 32-bis 186-fachen der Tagesdosen erreicht werden, die schwangeren Affen auf ng/kg-Basis verabreicht werden). Dutasterid ist stark an Proteine im menschlichen Samen gebunden (mehr als 96%), wodurch möglicherweise die Menge an Dutasterid reduziert wird, die für die vaginale Absorption verfügbar ist. Es ist nicht bekannt, ob Kaninchen oder Rhesusaffen einen der wichtigsten menschlichen Metaboliten produzieren
Schätzungen der Expositionsvielfachen, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen Serumkonzentration im Steady State.
Tamsulosin
Die Verabreichung von Tamsulosin an schwangere weibliche Ratten in Dosisstufen bis zum etwa 50-fachen der therapeutischen AUC-Exposition des Menschen (Tierdosis von 300 mg/kg/Tag) ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an schwangere Kaninchen in Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Aufgrund der Wirkung von Dutasterid auf den Fötus ist Dutas-T jedoch für Schwangere kontraindiziert. Schätzungen der Expositionsvielfachen, die Tierversuche mit der MRHD für Tamsulosin vergleichen, basieren auf AUC.
Stillende Mütter
Dutas-T ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich stillende Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Pädiatrische Verwendung
Dutas-T ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten kontraindiziert. Sicherheit und Wirksamkeit von Dutas-T bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Von 1,610 männlichen Probanden, die in der Kampfstudie mit coadministriertem Dutasterid und Tamsulosin behandelt wurden, waren 58% der eingeschriebenen Probanden 65 Jahre und älter und 13% der eingeschriebenen Probanden 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin wurde mit Dutas-T nicht untersucht, da bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung für Dutasterid oder Tamsulosin erforderlich ist (10≤ CLcr <30 mL/min/1,73 m2für Dutas-T ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CLcr<10 mL/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin wurde nicht mit Dutas-T untersucht Der folgende Text spiegelt die für die einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wider.
Dutasterid
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Da Dutasterid weitgehend metabolisiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen höher sein. In einer klinischen Studie, in der 60 Probanden 24 Wochen lang täglich 5 mg (das Zehnfache der therapeutischen Dosis) erhielten, wurden jedoch keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu denen beobachtet, die bei der therapeutischen Dosis von 0, 5 mg beobachtet wurden.
Tamsulosin
Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Anpassung der Tamsulosin-Dosierung. Tamsulosin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Erfahrung in klinischen Studien
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von coadministriertem Dutasterid und Tamsulosin, die einzelne Bestandteile von Dutas-T sind, wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallelen Gruppenstudie (die Kombination mit Alpha-Blocker-Therapie oder Kampf, Studie) bewertet. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in der klinischen Studie eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
- Sterben häufigsten Nebenwirkungen, über die bei Patienten berichtet wurde, die coadministriertes Dutasterid und Tamsulosin erhielten, waren Impotenz, verminderte Libido, Bruststörungen (einschließlich Brustvergrößerung und-empfindlichkeit), Ejakulationsstörungen und Schwindel. Ejakulationsstörungen traten bei Patienten, die eine Koadministrationstherapie erhielten, signifikant häufiger auf (11%) als bei Patienten, die Dutasterid (2%) oder Tamsulosin (4%) als Monotherapie erhielten.
- Studienentzug aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 6% der Probanden auf, die gleichzeitig Dutasterid und Tamsulosin erhielten, und bei 4% der Probanden, die Dutasterid oder Tamsulosin als Monotherapie erhielten. Sterben häufigste Nebenwirkung in allen Behandlungspartnern, die zu einem Testentzug führte, war die erektile Dysfunktion (1% bis 1,5%).
In der CombAT-Studie, über 4.800 männlichen Probanden mit BPH erhielten randomisiert 0.5 mg Dutasterid, 0.4 mg Tamsulosinhydrochlorid oder Coadministrationstherapie (0.5 mg Dutasterid und 0.4 mg Tamsulosinhydrochlorid) einmal täglich in einer 4-jährigen Doppelblindstudie verabreicht. Insgesamt erhielten 1.623 Probanden eine Monotherapie mit Dutasterid, 1.611 Probanden eine Monotherapie mit Tamsulosin und 1.610 Probanden eine Koadministrationstherapie. Die Bevölkerung war 49 bis 88 Jahre alt (Durchschnittsalter: 66 Jahre) und 88% waren weiß. Tabelle 1 fasst Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 1% der Patienten, die eine Coadministrationstherapie erhalten, und bei einer höheren Inzidenz als bei Patienten, die entweder Dutasterid oder Tamsulosin als Monotherapie erhalten, berichtet wurden
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die über einen Zeitraum von 48 Wochen bei ≥1% der Probanden und häufiger in der Coadministrationstherapiegruppe berichtet wurden als die Dutasterid-oder Tamsulosin-Monotherapie-Gruppe (Kampf) zum Zeitpunkt des Beginnt
Nebenwirkung | Unerwartete Reaktionszeit des Beginnt | ||||
1 Jahr | Jahr 2 | Jahr 3 | Jahr 4 | ||
0-6 Monate | 7-12 Monate | ||||
Coadministrationein | (n = 1,610) | (n = auf 1.527) | (n = 1,428) | (n = 1,283) | (n = 1200) |
Dutasterid | (n = 1,623) | (n = 1,548) | (n = 1,464) | (n = 1,325) | (n = 1200) |
Tamsulosin | (n = 1,611) | (n = T € 1.545) | (n = 1,468) | (n = 1,281) | (n = 1,112) |
Ejakulation Störungenb,c | |||||
Coadministration | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Dutasterid | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Tamsulosin | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Ohnmachtc,d | |||||
Coadministration | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Dutasterid | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Tamsulosin | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Verminderte libidoc,e | |||||
Coadministration | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Dutasterid | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Tamsulosin | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Brust-Störungenf | |||||
Coadministration | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Dutasterid | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Tamsulosin | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Schwindel | |||||
Coadministration | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Dutasterid | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Tamsulosin | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
ein Coadministration = AVODART® Einmal täglich 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg einmal täglich. B Beinhaltet Anorgasmie, retrograde Ejakulation, Samenvolumen verringert, Orgasmusgefühl verringert, Orgasmus abnorme, Ejakulation verringert, Ejakulationsstörung, Ejakulationsversagen und vorläufige Ejakulation. c Diese sexuellen Nebenwirkungen sind mit der Behandlung mit Dutasterid verbunden (einschließlich Monotherapie und Kombination mit Tamsulosin). Diese Nebenwirkungen können nach Absetzen der Behandlung anhalten. Sterben Rolle von Dutasterid in dieser Persistenz ist unbekannt. d Beinhaltet erektile Dysfunktion und Störung der sexuellen Erregung. e Umfasst sterben libido verringert, libido-störung, verlust der libido, sexuelle dysfunktion und männliche sexuelle Dysfunktion. f Umfasst Brustvergrößerung, Gynäkomastie, Brustschwellung, Brustschmerzen, Brustspannen, Brustwarzenschmerzen und Brustwarzenschwellungen. |
Herzversagen
Darüber hinaus, nach 4 Jahren der Behandlung, die Inzidenz des zusammengesetzten Begriffs Herzinsuffizienz in der Coadministrationsgruppe (12/1, 610, 0.7%) war höher als in beiden Monotherapie-Gruppen: Dutasterid, 2/1, 623 (0.1%) und tamsulosin, 9/1,611 (0.6%). Zusammengesetzte Herzinsuffizienz wurde auch in einer separaten 4-jährigen placebokontrollierten Studie untersucht, in der Dutasterid bei Männern mit einem Risiko für die Entwicklung von Prostatakrebs untersucht wurde. Die Inzidenz von Herzinsuffizienz bei Patienten, die Dutasterid einnahmen, betrug 0.6% (26/4,105) gegenüber 0.4% (15/4,126) in der Patienten auf placebo. Eine Mehrheit der Probanden mit Herzinsuffizienz hatte in beiden Studien Komorbiditäten, die mit einem erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz einhergingen. Daher ist die klinische Bedeutung der numerischen Ungleichgewichte bei Herzinsuffizienz unbekannt. Es wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen Dutasterid allein oder zusammen mit Tamsulosin und Herzinsuffizienz festgestellt. In beiden Studien wurde kein Ungleichgewicht bei der Inzidenz kardiovaskulärer Gesamtereignisse beobachtet
Weitere Informationen zu Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien mit Dutasterid-oder Tamsulosin-Monotherapie folgen.
Dutasterid
Langzeitbehandlung (bis zu 4 Jahre)
Hochwertiger Prostatakrebs: Die REDUCE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der 8,231 Männer im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einem Serum-PSA von 2.5 ng / ml bis 10 ng / ml und eine negative Prostatabiopsie innerhalb der letzten 6 Monate. Die Probanden erhielten randomisiert Placebo (n = 4,126) oder 0.5-mg tägliche Dosen von Dutasterid (n = 4,105) für bis zu 4 Jahre. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 91% waren weiß. Die Probanden wurden nach 2-und 4-jähriger Behandlung einer protokollmäßigen geplanten Prostatabiopsie unterzogen oder hatten, wenn klinisch indiziert, zu nicht geplanten Zeiten "Ursachenbiopsien" . Es gab eine höhere Inzidenz von Gleason-Score 8 bis 10 Prostatakrebs bei Männern, die Dutasterid erhielten (1.0%) im Vergleich zu Männern unter Placebo (0.5%). In einer 7-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie mit einem anderen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor (Finasterid 5 mg, PROSCAR) wurden ähnliche Ergebnisse für den Gleason-Score 8 bis 10 bei Prostatakrebs beobachtet (Finasterid 1.8% gegenüber placebo 1.1%)
Bei Patienten mit Prostatakrebs, die mit Dutasterid behandelt wurden, wurde kein klinischer Nutzen nachgewiesen.
Fortpflanzungsorgane Und Der Brustdrüse Störungen
In den 3 zentralen placebokontrollierten BPH-Studien mit Dutasterid mit einer Dauer von jeweils 4 Jahren gab es keine Hinweise auf erhöhte sexuelle Nebenwirkungen (Impotenz, verminderte Libido und Ejakulationsstörung) oder Bruststörungen mit erhöhter Behandlungsdauer. Unter diesen 3 Studien gab es 1 Fall von Brustkrebs in der Dutasterid-Gruppe und 1 Fall in der Placebo-Gruppe. In der 4-Jahres-Kampfstudie oder der 4-Jahres-REDUCE-Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Fälle von Brustkrebs gemeldet.
Die Beziehung zwischen der Langzeitanwendung von Dutasterid und männlicher Brustneoplasie ist derzeit unbekannt.
Tamsulosin
Nach den Tamsulosin-Verschreibungsinformationen traten in zwei 13-wöchigen Behandlungsversuchen mit Tamsulosin-Monotherapie Nebenwirkungen bei mindestens 2% der Patienten auf, die 0, 4 mg Tamsulosinhydrochlorid erhielten, und bei einer höheren Inzidenz als bei Patienten, die Placebo erhielten: Infektion, Asthenie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Rhinitis, Pharyngitis, Husten erhöht, Sinusitis und Durchfall.
Anzeichen und Symptome der Orthostase
Nach den Tamsulosin-Verschreibungsinformationen wurde in klinischen Studien mit Tamsulosin-Monotherapie bei 16% (81/502) der Probanden, die 0, 4 mg Tamsulosinhydrochlorid erhielten, ein positives orthostatisches Testergebnis beobachtet 11% (54/493) der Probanden, die Placebo erhielten. Da Orthostase bei Tamsulosin-behandelten Probanden häufiger nachgewiesen wurde als bei Placebo-Empfängern, besteht ein potenzielles Synkopenrisiko.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung der einzelnen Bestandteile von Dutas-T nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Reaktionen wurden aufgrund einer Kombination ihrer Schwere, Häufigkeit der Berichterstattung oder eines potenziellen kausalen Zusammenhangs mit der Arzneimittelexposition für die Aufnahme ausgewählt.
Dutasterid
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, lokalisiertem Ödem, schweren Hautreaktionen und Angioödemen.
Neoplasmen: Männlicher Brustkrebs.
Psychiatrischen Störungen: Depressive Stimmung.
Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen: Hodenschmerzen und Hodenschwellung.
Tamsulosin
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Angioödem und Atemwegserkrankungen, wurden in einigen Fällen mit positiver Rechallenge berichtet.
Herzerkrankungen: Herzklopfen, Dyspnoe, Vorhofflimmern, Arrhythmie und Tachykardie.
Hauterkrankung: Hautabschuppung, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis-Peeling.
Gastrointestinale Störungen: Verstopfung, Erbrechen, trockener Mund.
Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen: Priapismus. Atemwege: Nasenbluten.
Gefäßerkrankungen: Hypotonie.
Ophthalmologische Störungen: Verschwommenes Sehen, Sehbehinderung. Während der Katarakt-und Glaukomoperation ist eine Variante des kleinen Pupillensyndroms, das als intraoperatives Floppy–Iris–Syndrom (IFIS) bekannt ist, mit einer alpha-adrenergen-Antagonisten-Therapie assoziiert.
Bezüglich der Überdosierung mit Dutas-T liegen keine Daten vor.Der folgende Text enthält Angaben zu den einzelnen Komponenten.
Dutasterid
In freiwilligen Studien wurden Einzeldosen von Dutasterid bis zu 40 mg (80-fache der therapeutischen Dosis) über einen Zeitraum von 7 Tagen ohne signifikante Sicherheitsbedenken verabreicht. In einer klinischen Studie wurden 60 Probanden 6 Monate lang tägliche Dosen von 5 mg (10-fache der therapeutischen Dosis) ohne zusätzliche Nebenwirkungen auf die therapeutischen Dosen von 0, 5 mg verabreicht.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Dutasterid. Daher sollte bei Verdacht auf eine Überdosierung eine symptomatische und unterstützende Behandlung unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Dutasterid erfolgen.
Tamsulosin
Sollte eine Überdosierung von Tamsulosin zu einer Hypotonie führen, ist die Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems von erster Bedeutung. Die Wiederherstellung des Blutdrucks und die Normalisierung der Herzfrequenz kann erreicht werden, indem der patient in Rückenlage. Wenn diese Maßnahme unzureichend ist, sollte die Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten in Betracht gezogen werden. Bei Bedarf sollten dann Vasopressoren eingesetzt und die Nierenfunktion bei Bedarf überwacht und unterstützt werden. Labordaten zeigen, dass Tamsulosin zu 94% bis 99% proteingebunden ist, daher ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von Nutzen ist.
Dutasterid
Wirkung auf 5-Alpha-Dihydrotestosteron und Testosteron
Die maximale Wirkung von Tagesdosen von Dutasterid auf die Reduktion von DHT ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobachtet. Nach 1 und 2 Wochen täglicher Dosierung mit 0, 5 mg Dutasterid wurden die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. Bei Patienten mit BPH, die 4 Jahre lang mit 0, 5 mg Dutasterid/Tag behandelt wurden, betrug die mittlere Abnahme der Serum-DHT 94% nach 1 Jahr, 93% nach 2 Jahren und 95% nach 3 und 4 Jahren. Der mittlere Anstieg des Serumtestosterons betrug 19% sowohl nach 1 als auch nach 2 Jahren, 26% nach 3 Jahren und 22% nach 4 Jahren, aber der mittlere und der mittlere Spiegel blieben im physiologischen Bereich.
Bei Patienten mit BPH, die bis zu 12 Wochen vor der transurethralen Resektion der Prostata mit 5 mg/Tag Dutasterid oder Placebo behandelt wurden, waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Prostatagewebe in der Dutasteridgruppe signifikant niedriger als in Placebo (784 bzw.,P<0.001). Die mittleren Testosteronkonzentrationen im Prostatagewebe waren in der Dutasterid-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant höher (2.073 bzw.,P<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Auswirkungen auf andere Hormone
Bei gesunden Probanden führte eine 52-wöchige Behandlung mit 0, 5 mg Dutasterid/Tag (n = 26) im Vergleich zu Placebo (n = 23) zu keiner klinisch signifikanten Veränderung von Sexualhormon-bindendem Globulin, Estradiol, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon, Thyroxin (freies T4) und Dehydroepiandrosteron. Statistisch signifikante, Baseline-angepasste mittlere Erhöhungen im Vergleich zu Placebo wurden für Gesamttestosteron nach 8 Wochen (97,1 ng/dl) beobachtet, P< 0,003 )und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon nach 52 Wochen (0,4 mcIU / ml, P<0.05). Die medianen prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der Dutasteridgruppe betrugen 17, 9% für Testosteron nach 8 Wochen und 12, 4% für schilddrüsenstimulierendes Hormon nach 52 Wochen. Nach dem Absetzen von Dutasterid für 24 Wochen waren die mittleren Testosteronspiegel und das schilddrüsenstimulierende Hormon in der Gruppe der Probanden mit verfügbaren Daten beim Besuch zum Ausgangswert zurückgekehrt. Bei Patienten mit BPH, die in einer großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Dutasterid behandelt wurden, gab es einen medianen prozentualen Anstieg des luteinisierenden Hormons um 12% nach 6 Monaten und 19% nach 12 und 24 Monaten.
Andere Effekte
Plasma-Lipid-Panel und Knochenmineraldichte wurden nach 52 Wochen Dutasterid 0,5 mg einmal täglich bei gesunden Probanden ausgewertet. Es gab keine Veränderung der Knochenmineraldichte, gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie im Vergleich zu Placebo oder Baseline. Darüber hinaus wurde das Plasmalipidprofil (d. H. Gesamtcholesterin, Lipoproteine niedriger Dichte, Lipoproteine hoher Dichte und Triglyceride) von Dutasterid nicht beeinflusst. In einer Teilpopulation (n = 13) der 1-jährigen gesunden Freiwilligenstudie wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Nebennierenhormonreaktionen auf die Stimulation des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin aus Dutas-T ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik von Dutasterid und Tamsulosin, wenn sie getrennt verabreicht werden.
Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter von Dutasterid und Tamsulosin, die nach Verabreichung von Dutas-T in einer Einzeldosis-randomisierten 3-Perioden-partiellen Crossover-Studie beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 unten zusammengefasst.
Tabelle 2. Arithmetische Mittel (SD) von Serum-Dutasterid und Tamsulosin in Einzeldosis-pharmakokinetischen Parametern unter Fed-Bedingungen
Komponenten | Und | AUC (0-t) (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax (h)ein | t½ (h) |
Dutasterid | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Tamsulosin | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)B |
ein Median (range). B N = 91. |
Dutasterid
Nach Verabreichung einer einzelnen 0,5-mg-Dosis einer weichen Gelatinekapsel beträgt die Zeit bis zum Höhepunkt der absoluten Bioverfügbarkeit bei 5 gesunden Probanden ungefähr 60% (Bereich: 40% bis 94%).
Tamsulosin
Die Resorption von Tamsulosin ist nach oraler Verabreichung von 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid-Kapseln unter Fastenbedingungen im Wesentlichen abgeschlossen (>90%). Tamsulosin zeigt lineare Kinetik nach Einzel-und Mehrfachdosierung, mit Erreichen von Steady-State-Konzentrationen bis zum fünften Tag der einmal täglichen Dosierung.
Wirkung von Lebensmitteln
Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dutasterid nach Verabreichung von Dutas-T. Es wurde jedoch eine mittlere 30% ige Abnahme von Tamsulosin Cmax beobachtet, als Dutas-T zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht wurde, ähnlich wie bei der Verabreichung von Tamsulosin-Monotherapie unter Fed-versus-Fasten-Bedingungen.
Verteilung
Dutasterid
Pharmakokinetische Daten nach einmaligen und wiederholten oralen Dosen zeigen, dass Dutasterid ein großes Verteilungsvolumen hat (300 bis 500 L). Dutasterid ist stark an Plasmaalbumin (99,0%) und Alpha-1-Säureglykoprotein (AAG, 96,6%) gebunden.
In einer Studie an gesunden Probanden (n = 26), die 12 Monate lang 0, 5 mg Dutasterid/Tag erhielten, betrugen die Dutasteridkonzentrationen im Samen durchschnittlich 3, 4 ng/ml (Bereich: 0, 4 bis 14 ng/ml) nach 12 Monaten und erreichten ähnlich wie im Serum nach 6 Monaten Steady-State-Konzentrationen. Im Durchschnitt wurden nach 12 Monaten 11, 5% der Serum-Dutasterid-Konzentrationen in Samen aufgeteilt.
Tamsulosin
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tamsulosin im stationären Zustand nach intravenöser Verabreichung an 10 gesunde männliche Erwachsene betrug 16 L, was auf eine Verteilung in extrazelluläre Flüssigkeiten im Körper hindeutet.
Tamsulosin ist weitgehend an humane Plasmaproteine (94% bis 99%), hauptsächlich AAG, mit linearer Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich (20 bis 600 ng/ml) gebunden. Die Ergebnisse von 2-way in-vitro - - studien zeigen, dass die Bindung von Tamsulosin an menschliche Plasmaproteine durch Amitriptylin, Diclofenac, Glyburid, Simvastatin plus Simvastatin-Hydroxysäuremetabolit, Warfarin, Diazepam oder Propranolol nicht beeinflusst wird. Ebenso hatte Tamsulosin keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bindung dieser Medikamente.
Stoffwechsel
Dutasterid
Dutasterid wird beim Menschen weitgehend metabolisiert. In-vitro - - studien zeigten, dass Dutasterid durch die CYP3A4-und CYP3A5-Isoenzyme metabolisiert wird. Beide Isoenzyme produzierten das 4' - Hydroxydutasterid, 6-Hydroxydutasterid und die 6,4'-Dihydroxydutasteridmetaboliten. Zusätzlich wurde der 15-Hydroxydutasteridmetabolit durch CYP3A4 gebildet. Dutasterid wird nicht metabolisiert in-vitro - - durch die menschlichen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Im menschlichen Serum nach der Dosierung in den stationären Zustand wurden unverändertes Dutasterid, 3 Hauptmetaboliten (4'-Hydroxydutasterid, 1,2-Dihydrodutasterid und 6-Hydroxydutasterid) und 2 Nebenmetaboliten (6,4'-Dihydroxydutasterid und 15-Hydroxydutasterid), wie durch massenspektrometrische Reaktion beurteilt, nachgewiesen. Die absolute Stereochemie der Hydroxylzusätze in den Positionen 6 und 15 ist nicht bekannt. In-vitro - -, die 4'-Hydroxydutasterid-und 1,2-Dihydrodutasterid-Metaboliten sind viel weniger potent als Dutasterid gegen beide Isoformen der menschlichen 5α-Reduktase. Die Aktivität von 6β-Hydroxydutasterid ist vergleichbar mit der von Dutasterid.
Tamsulosin
Es gibt keine enantiomere Biokonversion von Tamsulosin [R ( -) Isomer] zum S () Isomer beim Menschen. Tamsulosin wird weitgehend durch Cytochrom P450-Enzyme in der Leber metabolisiert und weniger als 10% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten beim Menschen wurde jedoch nicht nachgewiesen. In-vitro - - studien zeigen, dass CYP3A4 und CYP2D6 am Metabolismus von Tamsulosin sowie an einer geringfügigen Beteiligung anderer CYP-Isoenzyme beteiligt sind. Die Hemmung hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme kann zu einer erhöhten Exposition gegenüber Tamsulosin führen. Die Metaboliten von Tamsulosin unterliegen vor der renalen Ausscheidung einer ausgedehnten Konjugation zu Glucuronid oder Sulfat.
Inkubationen mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten keine Hinweise auf klinisch signifikante metabolische Wechselwirkungen zwischen Tamsulosin und Amitriptylin, Albuterol, Glyburid und Finasterid. Ergebnisse der in-vitro - - tests der Tamsulosin-Wechselwirkung mit Diclofenac und Warfarin waren zweideutig.
Ausscheidung
Dutasterid
Dutasterid und seine Metaboliten wurden hauptsächlich im Kot ausgeschieden. In Prozent der Dosis gab es ungefähr 5% unverändertes Dutasterid (ungefähr 1% bis ungefähr 15%) und 40% als Dutasterid-verwandte Metaboliten (ungefähr 2% bis ungefähr 90%). Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Dutasterid gefunden (<1%). Daher betrug die Dosis im Durchschnitt ungefähr 55% (Bereich: 5% bis 97%). Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Dutasterid beträgt etwa 5 Wochen im Steady State. Die durchschnittliche Steady-State-Serum-Dutasterid-Konzentration betrug 40 ng / ml nach 0.5 mg/Tag für 1 Jahr. Nach täglicher Dosierung erreichen die Dutasterid-Serumkonzentrationen nach 1 Monat 65% der Steady-State-Konzentration und nach 3 Monaten etwa 90% . Aufgrund der langen Halbwertszeit von Dutasterid bleiben Serumkonzentrationen nachweisbar (größer als 0.1 ng/mL) für bis zu 4 zu 6 Monate nach absetzen der Behandlung
Tamsulosin
Bei Verabreichung der radioaktiv markierten Tamsulosin-Dosis an 4 gesunde Probanden wurden 97% der verabreichten Radioaktivität wiederhergestellt, wobei Urin (76%) den primären Ausscheidungsweg im Vergleich zu Kot (21%) über 168 Stunden darstellte.
Nach intravenöser oder oraler Verabreichung einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung liegt die Eliminationshalbwertszeit von Tamsulosin im Plasma zwischen 5 und 7 Stunden. Aufgrund der resorptionsratengesteuerten Pharmakokinetik mit Tamsulosinhydrochlorid-Kapseln beträgt die scheinbare Halbwertszeit von Tamsulosin bei gesunden Probanden etwa 9 bis 13 Stunden und bei der Zielpopulation 14 bis 15 Stunden.
Tamsulosin unterliegt einer restriktiven Clearance beim Menschen mit einer relativ geringen systemischen Clearance (2, 88 l/h).