Duloxetine Zentiva

Duloxetin Zentiva 20 mg gastro-resistente Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 20 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Hilfsstoff (e) mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 28,17 - 31,05 mg Saccharose.

Gastro-resistente Hartkapsel

Harte undurchsichtige Gelatinekapseln mit einer Länge von ca. 14,3 mm mit hellblauem undurchsichtigem Körper und hellblauer undurchsichtiger Kappe, die cremefarbene bis hellbraun-gelbe kugelförmige Pellets enthalten.

Duloxetin Zentiva ist bei Frauen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Stressharninkontinenz (SUI) indiziert.

Duloxetin Zentiva ist bei Erwachsenen angezeigt.

Posologie

Die empfohlene Dosis von Duloxetin Zentiva beträgt 40 mg zweimal täglich ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten. Nach 2 - 4 Wochen Behandlung sollten die Patienten neu bewertet werden, um den Nutzen und die Verträglichkeit der Therapie zu bewerten. Einige Patienten können zwei Wochen lang zweimal täglich mit einer Behandlung in einer Dosis von 20 mg beginnen, bevor sie zweimal täglich auf die empfohlene Dosis von 40 mg erhöht werden. Eine Dosiserhöhung kann das Risiko von Übelkeit und Schwindel verringern, aber nicht beseitigen.

Eine 20 mg Kapsel ist ebenfalls erhältlich. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor, um die Wirksamkeit von Duloxetin Zentiva 20 mg zweimal täglich zu belegen.

Die Wirksamkeit von Duloxetin Zentiva wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate untersucht. Der Nutzen der Behandlung sollte in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden.

Die Kombination von Duloxetin Zentiva mit einem PFMT-Programm (Becken Floor Muscle Training) kann wirksamer sein als jede Behandlung allein. Es wird empfohlen, die gleichzeitige PFMT in Betracht zu ziehen

Leberfunktionsstörung

Duloxetin Zentiva darf nicht bei Frauen mit Lebererkrankungen angewendet werden, die zu einer Leberfunktionsstörung führen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml / min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.).

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung von Stressharninkontinenz wurde nicht untersucht. Es sind keine Daten verfügbar.

Ältere

Bei der Behandlung älterer Menschen ist Vorsicht geboten.

Absetzen der Behandlung

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Wenn die Behandlung mit Duloxetin Zentiva abgebrochen wird, sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Entzugsreaktionen zu verringern. Wenn nach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung unerträgliche Symptome auftreten, kann die Wiederaufnahme der zuvor verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Anschließend kann der Arzt die Dosis weiter senken, jedoch schrittweise.

Art der Verabreichung

Zur oralen Anwendung.

Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionsstörung führt.

Duloxetin sollte nicht in Kombination mit nicht selektiven, irreversiblen Monoaminoxidasehemmer - MAOIs - angewendet werden.

Duloxetin sollte nicht in Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Duloxetin führt.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min).

Der Beginn der Behandlung mit Duloxetin ist bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie kontraindiziert, die Patienten einem potenziellen Risiko einer hypertensiven Krise aussetzen könnten.

Manie und Anfälle

Duloxetin sollte bei Patienten mit Manie in der Vorgeschichte oder der Diagnose einer bipolaren Störung und / oder Anfällen mit Vorsicht angewendet werden.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Mitteln, Serotonin-Syndrom, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, kann bei Duloxetin-Behandlung auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Mittel (einschließlich SSRIs, SNRIs trizyklische Antidepressiva oder Triptane) mit Wirkstoffen, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen, wie z. B. MAOIs, oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können.

Symptome des Serotonin-Syndroms können psychische Statusänderungen umfassen (z., Unruhe, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberrationen (z. Hyperreflexie, Inkoordination) und / oder gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Duloxetin und anderen serotonergen Mitteln, die das serotonerge und / oder dopaminerge Neurotransmittersystem bei klinisch verträglicher Behandlung beeinflussen können, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während des Behandlungsbeginns und der Dosiserhöhung.

St. Johanniskraut

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Duloxetin und Kräuterpräparaten, die St. Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Mydriasis

Mydriasis wurde in Verbindung mit Duloxetin berichtet. Daher ist bei der Verschreibung von Duloxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Duloxetin wurde bei einigen Patienten mit einem Blutdruckanstieg und einer klinisch signifikanten Hypertonie in Verbindung gebracht. Dies kann auf die noradrenerge Wirkung von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden mit Duloxetin berichtet, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie. Daher wird bei Patienten mit bekannter Hypertonie und / oder anderen Herzerkrankungen eine Blutdrucküberwachung empfohlen, insbesondere im ersten Behandlungsmonat. Duloxetin sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, deren Zustände durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen Anstieg des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnten. Vorsicht ist auch geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die den Stoffwechsel beeinträchtigen können. Bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Duloxetin ein anhaltender Blutdruckanstieg auftritt, sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein allmähliches Absetzen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie sollte Duloxetin nicht eingeleitet werden.

Nierenfunktionsstörung

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Duloxetin treten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei Hämodialyse (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) auf.

Blutung

Es gab Berichte über Blutungsanomalien wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin / Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), einschließlich Duloxetin. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulanzien und / oder Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. NSAIDs oder Acetylsalicylsäure (ASA)) und bei Patienten mit bekannten Blutungstendenzen.

Absetzen der Behandlung

Entzugssymptome bei Absetzen der Behandlung sind häufig, insbesondere wenn ein Absetzen abrupt erfolgt. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch eine schwere Intensität aufweisen. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, es gab jedoch sehr seltene Berichte über solche Symptome bei Patienten, die versehentlich eine Dosis vergessen haben. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbstlimitierend und klingen normalerweise innerhalb von 2 Wochen ab, obwohl sie bei einigen Personen verlängert werden können (2 - 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, Duloxetin schrittweise zu verjüngen, wenn die Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen entsprechend den Bedürfnissen des Patienten abgebrochen wird.

Hyponatriämie

Bei der Verabreichung von Duloxetin wurde über Hyponatriämie berichtet, einschließlich Fällen mit Serumnatrium unter 110 mmol / l. Hyponatriämie kann auf ein Syndrom einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) zurückzuführen sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Menschen gemeldet, insbesondere in Verbindung mit einer kürzlich aufgetretenen Vorgeschichte oder einem Zustand vor der Entsorgung eines veränderten Flüssigkeitshaushalts. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie wie älteren, zirrhotischen oder dehydrierten Patienten oder mit Diuretika behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.

Depressionen, Selbstmordgedanken und -verhalten

Obwohl Duloxetin zur Behandlung von Depressionen nicht indiziert ist, existiert sein Wirkstoff (Duloxetin) auch als Antidepressivum. Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken, Selbstverletzung und Selbstmord (Selbstmordereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht so lange, bis eine signifikante Remission auftritt. Da in den ersten Wochen oder länger der Behandlung möglicherweise keine Besserung auftritt, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, bis eine solche Verbesserung auftritt. Es ist allgemeine klinische Erfahrung, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien der Genesung zunehmen kann. Es ist bekannt, dass Patienten mit Selbstmordereignissen in der Vorgeschichte oder Patienten, die vor Beginn der Behandlung ein erhebliches Maß an Selbstmordgedanken zeigten, ein höheres Risiko für Selbstmordgedanken oder Selbstmordverhalten haben und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden sollten. Eine Metaanalyse placebokontrollierter klinischer Studien mit Antidepressiva bei psychiatrischen Störungen zeigte ein erhöhtes Suizidrisiko mit Antidepressiva im Vergleich zu Placebo bei Patienten unter 25 Jahren.

Fälle von Selbstmordgedanken und Selbstmordverhalten wurden während der Duloxetin-Therapie oder früh nach Absetzen der Behandlung berichtet. Ärzte sollten Patienten jederzeit ermutigen, belastende Gedanken, Gefühle oder depressive Symptome zu melden. Wenn der Patient während der Duloxetin-Therapie Unruhe oder depressive Symptome entwickelt, sollte ein spezialisierter medizinischer Rat eingeholt werden, da Depressionen eine schwerwiegende Krankheit sind. Wenn eine Entscheidung zur Einleitung einer pharmakologischen Antidepressivum-Therapie getroffen wird, wird das schrittweise Absetzen von Duloxetin empfohlen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Duloxetin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Selbstmordverhalten (Selbstmordversuche und Selbstmordgedanken) und Feindseligkeit (vorwiegend Aggression, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen, die mit Antidepressiva behandelt wurden, häufiger beobachtet als bei Kindern, die mit Placebo behandelt wurden. Wenn aufgrund des klinischen Bedarfs dennoch eine Entscheidung zur Behandlung getroffen wird, sollte der Patient sorgfältig auf das Auftreten von Suizidsymptomen überwacht werden. Darüber hinaus fehlen langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen zu Wachstum, Reifung sowie kognitiver und Verhaltensentwicklung.

Duloxetin enthaltende Arzneimittel

Duloxetin wird unter verschiedenen Marken in verschiedenen Indikationen angewendet (Behandlung von diabetischen neuropathischen Schmerzen, Major Depression, generalisierte Angststörung und Stressharninkontinenz). Die gleichzeitige Verwendung von mehr als einem dieser Produkte sollte vermieden werden.

Hepatitis / erhöhte Leberenzyme

Fälle von Leberschäden, einschließlich schwerer Erhöhungen der Leberenzyme (> 10-fache Obergrenze des Normalwerts), Hepatitis und Gelbsucht, wurden mit Duloxetin berichtet. Die meisten von ihnen traten in den ersten Monaten der Behandlung auf. Das Muster der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte bei Patienten, die mit anderen mit Leberschäden verbundenen Arzneimitteln behandelt wurden, mit Vorsicht angewendet werden.

Akathisie / psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe gekennzeichnet ist und sich häufig bewegen muss, begleitet von der Unfähigkeit, still zu sitzen oder zu stehen. Dies tritt höchstwahrscheinlich innerhalb der ersten Wochen nach der Behandlung auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Erhöhung der Dosis schädlich sein.

Saccharose

Duloxetin Zentiva harte gastro-resistente Kapseln enthalten Saccharose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharose-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Monoaminoxidasehemmer (MAOIs)

Aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms, Duloxetin sollte nicht in Kombination mit nicht selektiven irreversiblen Monoaminoxidasehemmer angewendet werden (MAOs) oder innerhalb von mindestens 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit einem MAOI. Basierend auf der Halbwertszeit von Duloxetin, Nach dem Absetzen von Duloxetin vor dem Starten eines MAOI sollten mindestens 5 Tage zulässig sein

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin Zentiva mit selektiven, reversiblen MAIs wie Moclobemid wird nicht empfohlen. Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler nicht selektiver MAOI und sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die mit Duloxetin Zentiva behandelt wurden.

Inhibitoren von CYP1A2

Da CYP1A2 am Duloxetin-Metabolismus beteiligt ist, führt die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit wirksamen CYP1A2-Inhibitoren wahrscheinlich zu höheren Duloxetin-Konzentrationen. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein starker CYP1A2-Inhibitor, verringerte die scheinbare Plasma-Clearance von Duloxetin um etwa 77% und erhöhte die AUC_{0 - t} 6-fach. Daher sollte Duloxetin nicht in Kombination mit wirksamen CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin verabreicht werden.

ZNS-Arzneimittel

Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln oder Substanzen, einschließlich Alkohol und Beruhigungsmitteln (z. Benzodiazepine, Morphinomimetika, Antipsychotika, Phenobarbital, sedierende Antihistaminika).

Serotonerge Mittel

In seltenen Fällen wurde über das Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die SSRIs / SNRIs gleichzeitig mit serotonergen Mitteln verwendeten. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Mitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAOs wie Moclobemid oder Linezolid, St. Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Triptane, Tramadol, Pethidin und Tryptophan.

Wirkung von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Durch CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel

Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, wurde durch die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beeinflusst.

Durch CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel

Duloxetin ist ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6. Wenn Duloxetin zweimal täglich in einer Dosis von 60 mg mit einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das Dreifache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöht die Steady-State-AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71%, beeinflusst jedoch nicht die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxyl-Metaboliten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die überwiegend durch CYP2D6 (Risperidon, trizyklische Antidepressiva (TCAs) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) metabolisiert werden, insbesondere wenn sie einen engen therapeutischen Index (wie Flecainid, Propafenon) aufweisen und Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere Steroidmittel

Ergebnisse von in vitro Studien zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische In-vivo-Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurden nicht durchgeführt.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin mit oralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern kombiniert wird, da möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung besteht. Darüber hinaus wurde über einen Anstieg der INR-Werte berichtet, wenn Duloxetin bei mit Warfarin behandelten Patienten gleichzeitig verabreicht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit Warfarin unter stationären Bedingungen bei gesunden Probanden im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Studie führte jedoch nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der INR gegenüber dem Ausgangswert oder in der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Duloxetin

Antazida und H₂ Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder mit Famotidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Rate oder das Ausmaß der Duloxetin-Absorption nach Verabreichung einer oralen Dosis von 40 mg.

Induktoren von CYP1A2

Populationspharmakokinetische Studienanalysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern fast 50% niedrigere Plasmakonzentrationen von Duloxetin aufweisen.

Fruchtbarkeit

Duloxetin hatte keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, und die Auswirkungen bei Frauen waren nur bei Dosen offensichtlich, die eine maternale Toxizität verursachten.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Duloxetin bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren haben gezeigt, dass die Reproduktionstoxizität bei systemischen Expositionsniveaus (AUC) von Duloxetin niedriger ist als die maximale klinische Exposition. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere in der Spätschwangerschaft, das Risiko einer anhaltenden pulmonalen Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Obwohl keine Studien den Zusammenhang von PPHN mit SNRI-Behandlung untersucht haben, kann dieses potenzielle Risiko mit Duloxetin unter Berücksichtigung des damit verbundenen Wirkmechanismus (Hemmung der erneuten Aufnahme von Serotonin) nicht ausgeschlossen werden.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können beim Neugeborenen nach kurzfristiger Anwendung von Duloxetin mütterlicherseits Abbruchsymptome auftreten. Abbruchsymptome bei Duloxetin können Hypotonie, Zittern, Zittern, Ernährungsschwierigkeiten, Atemnot und Krampfanfälle umfassen. Die Mehrzahl der Fälle trat entweder bei der Geburt oder innerhalb weniger Tage nach der Geburt auf.

Duloxetin sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie während der Therapie schwanger werden oder schwanger werden möchten.

Stillen

Duloxetin wird aufgrund einer Studie an 6 stillenden Patienten, die ihre Kinder nicht gestillt haben, sehr schwach in die Muttermilch ausgeschieden. Die geschätzte tägliche Säuglingsdosis auf mg / kg-Basis beträgt ungefähr 0,14% der mütterlichen Dosis. Da die Sicherheit von Duloxetin bei Säuglingen nicht bekannt ist, wird die Anwendung von Duloxetin während des Stillens nicht empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt. Duloxetin kann mit Sedierung und Schwindel verbunden sein. Patienten sollten angewiesen werden, bei Beruhigung oder Schwindel potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die in klinischen Studien mit SUI und anderen Erkrankungen der unteren Harnwege mit Duloxetin behandelt wurden, waren Übelkeit, Müdigkeit im Mund und Verstopfung. Die Datenanalyse von vier 12-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit SUI, darunter 958 mit Duloxetin behandelte und 955 mit Placebo behandelte Patienten, zeigte, dass der Beginn der gemeldeten unerwünschten Ereignisse typischerweise in der ersten Woche der Therapie auftrat. Die Mehrzahl der häufigsten unerwünschten Ereignisse war jedoch leicht bis mittelschwer und löste sich innerhalb von 30 Tagen nach dem Auftreten auf (z. Übelkeit).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 gibt die Nebenwirkungen an, die bei der spontanen Berichterstattung und in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Frequenzschätzung: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000), sehr selten (<1 / 10.000). Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden unerwünschte Effekte in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

¹ Fälle von Krämpfen und Fälle von Tinnitus wurden ebenfalls nach Absetzen der Behandlung gemeldet.

² Fälle von orthostatischer Hypotonie und Synkope wurden insbesondere zu Beginn der Behandlung berichtet.

³

⁴ Fälle von Aggression und Wut wurden besonders früh in der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung gemeldet.

⁵ Fälle von Suizidgedanken und Suizidverhalten wurden während der Duloxetin-Therapie oder früh nach Absetzen der Behandlung berichtet.

⁶ Geschätzte Häufigkeit der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtete über Nebenwirkungen; in placebokontrollierten klinischen Studien nicht beobachtet.

⁷ Nicht statistisch signifikant anders als Placebo.

⁸ Stürze waren bei älteren Menschen (> 65 Jahre) häufiger.

⁹Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen Daten klinischer Studien.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das Absetzen von Duloxetin (insbesondere bei plötzlicher Abnahme) führt üblicherweise zu Entzugssymptomen. Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie oder elektrisch stoßähnliche Empfindungen, insbesondere im Kopf), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Müdigkeit, Schläfrigkeit, Unruhe oder Angst, Übelkeit und / oder Erbrechen, Zittern, Kopfschmerzen, Myalgie Reizbarkeit, Durchfall, Hyperhydrose und Schwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind diese Ereignisse für SSRIs und SNRIs leicht bis mittelschwer und selbstlimitierend. Bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend und / oder länger sein. Es wird daher empfohlen, dass ein schrittweises Absetzen durch Dosisverjüngung durchgeführt werden sollte, wenn keine Duloxetin-Behandlung mehr erforderlich ist.

Das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall bei mit Duloxetin behandelten Patienten unterschied sich nicht von dem bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei QT-, PR-, QRS- oder QTcB-Messungen zwischen mit Duloxetin behandelten und mit Placebo behandelten Patienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet.

In der 12-wöchigen akuten Phase von drei klinischen Studien mit Duloxetin bei Patienten mit diabetischen neuropathischen Schmerzen wurde bei mit Duloxetin behandelten Patienten ein kleiner, aber statistisch signifikanter Anstieg des Nüchternblutzuckers beobachtet. HbA1c war sowohl bei mit Duloxetin behandelten als auch bei mit Placebo behandelten Patienten stabil. In der Verlängerungsphase dieser Studien, die bis zu 52 Wochen dauerte, war sowohl in der Duloxetin- als auch in der Routine-Pflegegruppe ein Anstieg von HbA1c zu verzeichnen, in der mit Duloxetin behandelten Gruppe war der mittlere Anstieg jedoch um 0,3% höher. Es gab auch einen geringen Anstieg des Nüchternblutzuckers und des Gesamtcholesterins bei mit Duloxetin behandelten Patienten, während diese Labortests einen leichten Rückgang der Routine-Pflegegruppe zeigten.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellowcard-Programm zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Fälle von Überdosierungen allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Duloxetin-Dosen von 5.400 mg wurden berichtet. Einige Todesfälle traten hauptsächlich bei gemischten Überdosierungen auf, aber auch bei Duloxetin allein in einer Dosis von ungefähr 1.000 mg. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung (Duloxetin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) waren Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle, Erbrechen und Tachykardie.

Für Duloxetin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt, aber wenn ein Serotonin-Syndrom auftritt, kann eine spezifische Behandlung (wie mit Cyproheptadin und / oder Temperaturkontrolle) in Betracht gezogen werden. Eine freie Atemwege sollte eingerichtet werden. Die Überwachung von Herz- und Vitalfunktionen sowie geeignete symptomatische und unterstützende Maßnahmen werden empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie kurz nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Aktivkohle kann zur Begrenzung der Absorption nützlich sein. Duloxetin hat ein großes Verteilungsvolumen und es ist unwahrscheinlich, dass erzwungene Diurese, Hämoperfusion und Austauschperfusion von Vorteil sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva.

ATC-Code: N06AX21.

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) - und Noradrenalin (NA) -Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach das Dopamin-Wiederaufnehmen ohne signifikante Affinität zu histaminergischen, dopaminergen, cholinergen und adrenergen Rezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Tierversuchen führen erhöhte Spiegel von 5-HT und NE im sakralen Rückenmark nur während der Speicherphase des Miktionszyklus zu einem erhöhten Harnröhrenton durch verstärkte Stimulation der Pudendnerven zum Urethral gestreiften Schließmuskel. Es wird angenommen, dass ein ähnlicher Mechanismus bei Frauen zu einem stärkeren Harnröhrenverschluss während der Urinspeicherung mit körperlichem Stress führt, der die Wirksamkeit von Duloxetin bei der Behandlung von Frauen mit SUI erklären könnte

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Duloxetin 40 mg, das zweimal täglich bei der Behandlung von SUI verabreicht wurde, wurde in vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen, in denen 1.913 Frauen (22 bis 83 Jahre) mit SUI randomisiert wurden. Von diesen wurden 958 Patienten zu Duloxetin und 955 zu Placebo randomisiert. Die primären Wirksamkeitsmaßnahmen waren Inkontinenz-Episodenhäufigkeit (IEF) aus Tagebüchern und ein inkontinenzspezifischer Fragebogen zur Lebensqualität (I-QOL).

Inkontinenz Episodenhäufigkeit

In allen vier Studien hatte die mit Duloxetin behandelte Gruppe eine mittlere Abnahme des IEF um 50% oder mehr im Vergleich zu 33% in der mit Placebo behandelten Gruppe. Bei jedem Besuch wurden Unterschiede nach 4 Wochen (Duloxetin 54% und Placebo 22%), 8 Wochen (52% und 29%) und 12 Wochen (52% und 33%) der Medikamente beobachtet.

In einer zusätzlichen Studie, die auf Patienten mit schwerem SUI beschränkt war, wurden alle Reaktionen mit Duloxetin innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate untersucht. Der klinische Nutzen von Duloxetin im Vergleich zu Placebo wurde bei Frauen mit leichtem SUI nicht nachgewiesen, was in randomisierten Studien als solche mit IEF <14 pro Woche definiert wurde. Bei diesen Frauen kann Duloxetin keinen anderen Nutzen bringen als konservativere Verhaltensinterventionen.

Lebensqualität

Die Fragebogenwerte für die Lebensqualität von Inkontinenz (I-QOL) waren in der mit Duloxetin behandelten Patientengruppe im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe signifikant verbessert (9,2 gegenüber 5,9 Punkteverbesserung, p <0,001). Unter Verwendung einer globalen Verbesserungsskala (ggA) betrachteten signifikant mehr Frauen, die Duloxetin verwendeten, ihre Symptome einer Stressinkontinenz als verbessert, verglichen mit Frauen, die Placebo verwendeten (64,6% gegenüber 50,1%, p <0,001).

Duloxetin und vorherige Kontinenzchirurgie

Es gibt nur begrenzte Daten, die darauf hindeuten, dass die Vorteile von Duloxetin bei Frauen mit Stressharninkontinenz, die sich zuvor einer Kontinenzoperation unterzogen haben, nicht beeinträchtigt werden.

Duloxetin und Pelvic Floor Muscle Training (PFMT)

Während einer 12-wöchigen verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie zeigte Duloxetin eine stärkere Verringerung des IEF im Vergleich zur Placebo-Behandlung oder mit PFMT allein. Die kombinierte Therapie (Duloxetin + PFMT) zeigte eine stärkere Verbesserung sowohl der Verwendung von Blöcken als auch der ortsspezifischen Maßnahmen zur Lebensqualität als Duloxetin allein oder PFMT allein.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Duloxetin in allen Teilmengen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung von Stressharninkontinenz vorzulegen.

Duloxetin wird als einzelnes Enantiomer verabreicht. Duloxetin wird durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) weitgehend metabolisiert, gefolgt von Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große Variabilität zwischen den Probanden (im Allgemeinen 50 - 60%), teilweise aufgrund von Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6-Metabolisiererstatus.

Absorption

Duloxetin wird nach oraler Verabreichung mit einem C gut resorbiert_max 6 Stunden nach der Dosis auftreten. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin lag zwischen 32% und 80% (Mittelwert von 50%). Lebensmittel verzögern die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von 6 bis 10 Stunden und verringern geringfügig das Absorptionsgrad (ungefähr 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.

Verteilung

Duloxetin ist zu ungefähr 96% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an Alpha-L-Säureglykoprotein. Die Proteinbindung wird durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht beeinflusst.

Biotransformation

Duloxetin wird weitgehend metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Beide Cytochrome P450-2D6 und 1A2 katalysieren die Bildung der beiden Hauptmetaboliten Glucuronidkonjugat von 4-Hydroxyduloxetin und Sulfatkonjugat von 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetin. Basierend auf In-vitro-Studien werden die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv angesehen. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit schlechten Metabolisierern in Bezug auf CYP2D6 wurde nicht speziell untersucht. Begrenzte Daten legen nahe, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.

Beseitigung

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin liegt zwischen 8 und 17 Stunden (Mittelwert von 12 h). Nach einer intravenösen Dosis liegt die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 22 l / h und 46 l / h (Mittelwert von 36 l / h). Nach einer oralen Dosis liegt die scheinbare Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l / h (Mittelwert 101 l / h).

Spezielle Populationen

Geschlecht

Es wurden pharmakokinetische Unterschiede zwischen Männern und Frauen festgestellt (die scheinbare Plasma-Clearance ist bei Frauen um etwa 50% niedriger). Aufgrund der Überlappung des Clearance-Bereichs rechtfertigen geschlechtsspezifische pharmakokinetische Unterschiede nicht die Empfehlung, bei Patientinnen eine niedrigere Dosis zu verwenden.

Alter

Es wurden pharmakokinetische Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Frauen festgestellt (> 65 Jahre) (AUC steigt um etwa 25% und die Halbwertszeit ist bei älteren Menschen um etwa 25% länger), obwohl das Ausmaß dieser Veränderungen nicht ausreicht, um Anpassungen des zu rechtfertigen Dosis. Als allgemeine Empfehlung ist bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht geboten.

Nierenfunktionsstörung

Patienten, die eine Dialyse erhielten, hatten eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), eine zweifach höhere Duloxetin C_max und AUC-Werte im Vergleich zu gesunden Probanden. Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin sind bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung begrenzt.

Leberfunktionsstörung

Eine mäßige Lebererkrankung (Child Pugh Class B) wirkte sich auf die Pharmakokinetik von Duloxetin aus. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die scheinbare Plasma-Clearance von Duloxetin um 79% niedriger, die scheinbare terminale Halbwertszeit war 2,3-mal länger und die AUC war bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung 3,7-mal höher. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten wurde bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Stillende Mütter

Die Disposition von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Frauen untersucht, die mindestens 12 Wochen nach der Geburt waren. Duloxetin wird in der Muttermilch nachgewiesen, und die Steady-State-Konzentrationen in der Muttermilch betragen etwa ein Viertel derjenigen im Plasma. Die Menge an Duloxetin in der Muttermilch beträgt ungefähr 7 Î1⁄4 g / Tag, während bei 40 mg zweimal täglich Dosierung verabreicht wird. Die Stillzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Duloxetin.

Duloxetin war in einer Standard-Testbatterie nicht genotoxisch und bei Ratten nicht krebserregend.

Mehrkernige Zellen wurden in der Leber in Abwesenheit anderer histopathologischer Veränderungen in der Studie zur Karzinogenität von Ratten beobachtet. Der zugrunde liegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt. Weibliche Mäuse, die 2 Jahre lang Duloxetin erhielten, hatten nur in der hohen Dosis (144 mg / kg / Tag) eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen, die jedoch als sekundär zur Induktion des hepatischen mikrosomalen Enzyms angesehen wurden. Die Relevanz dieser Mausdaten für den Menschen ist unbekannt. Weibliche Ratten, die vor und während der Paarung und der frühen Schwangerschaft Duloxetin erhielten, hatten eine Abnahme des Nahrungsverbrauchs und des Körpergewichts der Mutter, Störung des Östruszyklus, verringerte Lebendgeburtsindizes und das Überleben der Nachkommen, und Wachstumsverzögerung bei Nachkommen bei systemischen Expositionsniveaus, die bei maximaler klinischer Exposition am besten geschätzt werden (AUC). In einer Embryotoxizitätsstudie am Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären und Skelettfehlbildungen bei systemischen Expositionsniveaus unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC) beobachtet. In einer anderen Studie, in der eine höhere Dosis eines anderen Duloxetin-Salzes getestet wurde, wurden keine Missbildungen beobachtet. In einer prä- / postnatalen Toxizitätsstudie bei der Ratte induzierte Duloxetin bei systemischen Expositionsniveaus unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC) nachteilige Verhaltenseffekte bei den Nachkommen.

Studien an jugendlichen Ratten zeigen vorübergehende Auswirkungen auf das Neuroverhalten sowie ein signifikant verringertes Körpergewicht und Nahrungsaufnahme. Leberenzyminduktion; und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 mg / kg / Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil von Duloxetin bei jugendlichen Ratten war ähnlich wie bei erwachsenen Ratten. Das Niveau ohne nachteilige Wirkung wurde mit 20 mg / kg / Tag bestimmt.

Kapselinhalt:

Saccharose

Maisstärke

Hypromellose 2910/5

Hypromellose 2910/6

Talk

Hypromelloseacetat succinat

Triethylcitrat

Kapselhülle:

Kapselkappe und Körper:

Indigo-Karminrot FD & C Blue 2 (E132)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Unter 25 ° C lagern. Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren.

Undurchsichtiger PVC / Aclar / Alu-Blister.

Packungsgröße: 14, 28, 56 oder 98 Kapseln.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

Keine besonderen Anforderungen.

Winthrop Pharmaceuticals UK Limited

Eine Onslow Street

Guildford

Surrey

GU1 4YS

UK

Handel als: Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, UK

PL 17780/0733

18/09/2015

21/12/2015