Dulera

Dosierungsformen und Stärken

DULERA ist ein unter Druck stehender Dosierinhalator in 2 Stärken erhältlich.

DULERA 100 µg / 5 µg liefert 100 µg Mometason Furoat und 5 µg Formoterolfumaratdihydrat pro Betätigung.

DULERA 200 µg / 5 µg liefert 200 µg Mometason Furoat und 5 µg Formoterolfumaratdihydrat pro Betätigung.

DULERA ist in zwei Stärken erhältlich und wird in der geliefert folgende Packungsgrößen (Tabelle 6):

Tabelle 6

Jede Festigkeit wird als geliefert Druckaluminiumkanister mit integriertem blauen Kunststoffantrieb ein Dosierungszähler und eine grüne Staubkappe. Jeder Kanister mit 120 Einatmen hat ein Netz Füllgewicht von 13 Gramm und jeder Kanister mit 60 Einatmen hat ein Nettofüllgewicht von 8,8 Gramm. Jeder Kanister wird in einen Karton gelegt. Jeder Karton enthält 1 Kanister und ein Medikamentenführer.

Anfangs wird der Dosiszähler Zeigen Sie Betätigungen für 64 oder 124 an. Nach der anfänglichen Grundierung mit 4 Betätigungen Der Dosierungszähler lautet "60" oder "120" und der Inhalator ist jetzt einsatzbereit.

Lagerung und Handhabung

Der DULERA-Kanister sollte nur mit dem DULERA-Aktuator verwendet werden. Der DULERA-Aktuator sollte nicht verwendet werden jedes andere Inhalationsmedikament. Aktuatoren aus anderen Produkten sollten es nicht sein verwendet mit dem DULERA-Kanister.

Der Kanister sollte nicht sein vom Stellantrieb entfernt, weil die richtige Menge an Medikamenten möglicherweise nicht vorhanden ist entlassen; Der Dosiszähler funktioniert möglicherweise nicht richtig. Wiedereinsetzen kann verursachen der Dosiszähler, um um 1 herunterzählen und einen Zug ablassen zu können.

Die richtige Menge von Medikamente bei jeder Inhalation können nach der angegebenen Anzahl von nicht mehr sichergestellt werden Betätigungen aus dem Kanister wurden verwendet, obwohl der Inhalator dies möglicherweise nicht tut fühlen sich völlig leer und können weiterarbeiten. Der Inhalator sollte sein verworfen, wenn die angegebene Anzahl von Betätigungen verwendet wurde (der Dosiszähler wird "0" lesen).

Im kontrollierten Raum lagern Temperatur 20-25 ° C (68-77 ° F); Ausflüge bis 15-30 ° C (59-86 ° F) erlaubt.

Der 120-Inhalations-Inhalator tut dies keine spezifische Speicherausrichtung erfordern. Für den 60-Inhalations-Inhalator nach Grundierung, den Inhalator mit dem Mundstück nach unten oder in einer Horizontalen lagern Position.

Für beste Ergebnisse der Kanister sollte vor Gebrauch Raumtemperatur haben. Gut schütteln und die Kappe entfernen das Mundstück des Stellantriebs vor der Verwendung. Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen. Vermeiden Sie das Sprühen in die Augen.

Inhalt unter Druck: Nicht Reifenpanne. Nicht in der Nähe von Hitze oder offener Flamme verwenden oder lagern. Exposition gegenüber Temperaturen über 120 ° F kann platzen. Werfen Sie niemals Container in Feuer oder Verbrennungsanlage.

Hergestellt für: Merck Sharp & Dohme Corp., ein Tochtergesellschaft von MERCK & CO. INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Hergestellt von: 3M Health Care Ltd., Loughborough, Vereinigtes Königreich. Überarbeitet: Juni 2017

Behandlung von Asthma

DULERA ist für die angegeben Behandlung von Asthma bei Patienten ab 12 Jahren.

Lang wirkendes Beta2-adrenerges Agonisten wie Formoterol, einer der Wirkstoffe in DULERA, nehmen zu das Risiko eines asthmabedingten Todes. Verfügbare Daten von kontrollierten klinischen Studien legen nahe, dass LABA das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthaltes in erhöht pädiatrische und jugendliche Patienten. Daher sollte bei der Behandlung von Asthmapatienten DULERA nur angewendet werden Patienten, die mit einem Langzeitmedikament zur Asthmakontrolle nicht ausreichend kontrolliert wurden, wie ein inhaliertes Kortikosteroid oder dessen Schwere eindeutig gerechtfertigt ist Beginn der Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid und LABA. Einmal Asthmakontrolle wird erreicht und aufrechterhalten, der Patient regelmäßig untersuchen Intervalle und Absendetherapie (z., DULERA einstellen) wenn möglich ohne Verlust der Asthmakontrolle und Aufrechterhaltung einer langfristigen Asthmakontrolle des Patienten Medikamente wie ein inhaliertes Kortikosteroid. Verwenden Sie DULERA nicht für Patienten deren Asthma bei inhalativer niedriger oder mittlerer Dosis angemessen kontrolliert wird Kortikosteroide.

Wichtige Nutzungsbeschränkung

• DULERA ist NICHT für die angegeben Linderung des akuten Bronchospasmus.

Verwaltungsinformationen

DULERA sollte zweimal als zwei Inhalationen verabreicht werden täglich jeden Tag (morgens und abends) auf oral eingeatmetem Weg (siehe Gebrauchsanweisung des Patienten im Medikamentenhandbuch). Vorher gut schütteln jede Inhalation. Nach jeder Dosis sollte dem Patienten geraten werden, zu spülen sein Mund mit Wasser ohne zu schlucken.

Die Kappe vom Mundstück des Aktuators sollte sein entfernt vor der Verwendung von DULERA .

DULERA sollte vor der ersten Verwendung vorbereitet werden durch Loslassen von 4 Testsprays in die Luft, weg vom Gesicht, gut zitternd vor jedem Spray. In Fällen, in denen der Inhalator nicht länger als 5 Jahre verwendet wurde Tage, füllen Sie den Inhalator erneut aus, indem Sie 4 Testsprays in die Luft abgeben vom Gesicht, gut zitternd vor jedem Spray.

Der DULERA-Kanister sollte nur mit der DULERA verwendet werden Aktuator. Der DULERA-Aktuator sollte nicht zusammen mit einem anderen Inhalationsmedikament angewendet werden Produkt. Aktuatoren aus anderen Produkten sollten nicht mit der DULERA verwendet werden Kanister.

Empfohlene Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Dosierung beträgt entweder 2 Inhalationen zweimal täglich von DULERA 100 µg / 5 µg oder DULERA 200 µg / 5 µg. Die empfohlene Höchstdosis beträgt zwei Einatmen von DULERA 200 µg / 5 µg zweimal täglich (maximale Tagesdosis 800 20 µg).

Bei der Auswahl der Ausgangsdosisstärke von DULERA Berücksichtigen Sie die Schwere der Erkrankung der Patienten anhand ihres vorherigen Asthmas Therapie, einschließlich der inhalativen Kortikosteroiddosis sowie der Patienten aktuelle Kontrolle der Asthmasymptome und Risiko einer zukünftigen Verschlimmerung.

Der maximale Nutzen darf 1 Woche oder nicht erreicht werden länger nach Beginn der Behandlung. Bei einzelnen Patienten kann eine Variable auftreten Zeit bis zum Einsetzen und Grad der Symptomlinderung. Für Patienten, die nicht ansprechen ausreichend nach 2 Wochen Therapie mit zwei Inhalationen von DULERA 100 µg / 5 mcg zweimal täglich (morgens und abends), wodurch die Dosierung auf zwei Inhalationen erhöht wird von DULERA 200 µg / 5 µg zweimal täglich (morgens und abends) können vorsehen zusätzliche Asthmakontrolle.

Verwenden Sie nicht mehr als zwei Inhalationen zweimal täglich verschriebene Stärke von DULERA, wie es bei einigen Patienten wahrscheinlicher ist Nebenwirkungen mit höheren Dosen von Formoterol. Wenn zwischen ihnen Symptome auftreten Dosen, ein inhalierter kurz wirkender Beta2-Agonist sollte sofort eingenommen werden Erleichterung.

Wenn ein zuvor wirksames Dosierungsschema von DULERA fehlschlägt Um eine angemessene Kontrolle über Asthma zu gewährleisten, sollte das therapeutische Regime sein neu bewertete und zusätzliche therapeutische Optionen, z., die Stromstärke ersetzen von DULERA mit höherer Stärke, Zugabe von zusätzlichem inhaliertem Kortikosteroid oder Die Einleitung oraler Kortikosteroide sollte in Betracht gezogen werden.

Status Asthmaticus

DULERA ist bei der Primärbehandlung von kontraindiziert Status Asthmaticus oder andere akute Asthmatiker, bei denen intensive Maßnahmen ergriffen werden sind erforderlich.

Überempfindlichkeit

DULERA ist bei Patienten mit bekannten kontraindiziert Überempfindlichkeit gegen Mometasonfuroat, Formoterolfumarat oder eines der folgenden Zutaten in DULERA .

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Asthma-verwandter Tod

Langwirksames Beta₂-adrenerge Agonisten wie Formoterol, einer der Wirkstoffe in DULERA, erhöht das Risiko für Asthmatortod. Derzeit verfügbare Daten sind nicht zu bestimmen ob gleichzeitige Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder anderem Langzeitasthma Kontrollmedikamente verringern das erhöhte Risiko eines asthmabedingten Todes durch LABA Verfügbare Daten aus kontrollierten klinischen Studien legen nahe, dass LABA die erhöht Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthaltes bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten. Daher sollten Ärzte bei der Behandlung von Asthmapatienten nur verschreiben DULERA bei Patienten mit Asthma, die bei einem Langzeitasthma nicht ausreichend kontrolliert werden Kontrollmedikamente wie ein inhaliertes Kortikosteroid oder deren Schwere der Erkrankung rechtfertigt eindeutig den Beginn der Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid und LABA. Sobald die Asthmakontrolle erreicht und aufrechterhalten ist, untersuchen Sie den Patienten unter regelmäßige Intervalle und Absendetherapie (z.Stellen Sie DULERA ein) wenn möglich ohne Verlust der Asthmakontrolle und halten Sie den Patienten an einem langfristigen Asthma fest Kontrollmedikamente wie ein inhaliertes Kortikosteroid. Verwenden Sie DULERA nicht für Patienten, deren Asthma bei inhalativer oder mittlerer Dosis angemessen kontrolliert wird Kortikosteroide.

Eine 28-wöchige, placebokontrollierte US-Studie zum Vergleich der Die Sicherheit von Salmeterol mit Placebo, die jeweils zur üblichen Asthmatherapie hinzugefügt wurde, zeigte sich eine Zunahme von Asthmatoten bei Patienten, die Salmeterol erhalten (13 / 13.176 bei Patienten, die mit Salmeterol behandelt wurden, vs. 3 / 13.179 bei behandelten Patienten mit Placebo; RR 4,37, 95% CI 1,25, 15,34). Dieser Befund mit Salmeterol ist als Klasseneffekt der LABAs angesehen, einschließlich Formoterol, eines der aktiven Inhaltsstoffe in DULERA. Keine Studie ausreichend, um festzustellen, ob die Rate von Der asthmabedingte Tod ist erhöht, wobei DULERA durchgeführt wurde.

Klinische Studien mit Formoterol deuteten auf eine höhere hin Inzidenz schwerer Asthma-Exazerbationen bei Patienten, die Formoterol erhielten Fumarat als bei denen, die Placebo erhielten. Die Größen dieser Studien waren nicht ausreichend, um die Unterschiede bei schwerem Asthma genau zu quantifizieren Exazerbationsraten zwischen Behandlungsgruppen.

Verschlechterung von Krankheiten und akuten Episoden

DULERA sollte bei Patienten nicht schnell eingeleitet werden sich verschlechternde oder möglicherweise lebensbedrohliche Asthma-Episoden. DULERA hat wurde bei Patienten mit akut verschlechterndem Asthma nicht untersucht. Die Einweihung von DULERA in dieser Einstellung ist nicht angemessen.

Zunehmende Verwendung von inhaliertem, kurz wirkendem Beta₂-agonisten ist ein Marker für sich verschlechterndes Asthma. In dieser Situation benötigt der Patient sofortige Neubewertung mit Neubewertung des Behandlungsschemas, geben besondere Berücksichtigung der möglichen Notwendigkeit, die aktuelle Stärke zu ersetzen von DULERA mit höherer Stärke, Zugabe von zusätzlichem inhaliertem Kortikosteroid oder Initiierung systemische Kortikosteroide. Patienten sollten nicht mehr als 2 Inhalationen zweimal anwenden täglich (morgens und abends) von DULERA .

DULERA ist nicht zur Linderung akuter Symptome indiziert d.h.als Rettungstherapie zur Behandlung von akuten Bronchospasmus-Episoden. Ein inhaliertes, kurz wirkendes Beta₂-agonist, nicht DULERA, sollte zur Linderung verwendet werden akute Symptome wie Atemnot. Bei der Verschreibung von DULERA wird die Der Arzt muss dem Patienten auch eine inhalative, kurz wirkende Behandlung zur Verfügung stellen Beta₂-agonist (z., Albuterol) zur Behandlung von akuten Symptomen, trotz regelmäßige zweimal tägliche (morgens und abends) Anwendung von DULERA .

Zu Beginn der Behandlung mit DULERA haben Patienten orale oder inhalative, kurz wirkende Beta eingenommen₂-Agonisten regelmäßig (z.B.4 mal am Tag) sollte angewiesen werden, die regelmäßige Anwendung von einzustellen diese Drogen.

Übermäßige Verwendung von DULERA und Verwendung mit anderen langwirksamen Beta₂-Agonisten

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln, die Beta enthalten₂-adrenergisch Mittel, DULERA sollte nicht häufiger als empfohlen in höheren Dosen angewendet werden als empfohlen oder in Verbindung mit anderen Medikamenten, die enthalten langwirksame Beta₂-agonisten, da eine Überdosis resultieren kann. Klinisch bedeutsam kardiovaskuläre Effekte und Todesfälle wurden in Verbindung mit berichtet übermäßiger Gebrauch von inhalativen Sympathomimetika. Patienten, die DULERA verwenden, sollten Verwenden Sie keine zusätzliche langwirksame Beta₂-agonist (z., Salmeterol, Formoterol Fumarat, Arformoteroltartrat) aus irgendeinem Grund, einschließlich der Vorbeugung von übungsinduzierter Bronchospasmus (EIB) oder die Behandlung von Asthma.

Lokale Effekte

In klinischen Studien wurde die Entwicklung lokalisiert Infektionen des Mundes und des Rachens mit Candida albicans sind in aufgetreten mit DULERA behandelte Patienten. Wenn sich eine oropharyngeale Candidiasis entwickelt, sollte dies der Fall sein mit einem geeigneten lokalen oder systemischen behandelt werden (d.h., orale) Antimykotika-Therapie während der Behandlung mit DULERA-Therapie, aber manchmal Therapie mit DULERA muss möglicherweise unterbrochen werden. Weisen Sie die Patienten an, den Mund danach zu spülen Einatmen von DULERA .

Immunsuppression

Personen, die Medikamente einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken System sind anfälliger für Infektionen als gesunde Personen.

Windpocken und Masern können zum Beispiel mehr haben schwerwiegender oder sogar tödlicher Verlauf bei anfälligen Kindern oder Erwachsenen Kortikosteroide. Bei solchen Kindern oder Erwachsenen, die diese Krankheiten nicht hatten oder Wer nicht richtig immunisiert ist, sollte besonders darauf geachtet werden, dies zu vermeiden Exposition. Wie Dosis, Route und Dauer der Kortikosteroidverabreichung Das Risiko einer disseminierten Infektion zu beeinflussen, ist nicht bekannt. Das Beitrag der Grunderkrankung und / oder vorherige Kortikosteroidbehandlung zu Das Risiko ist ebenfalls nicht bekannt. Bei Windpocken Prophylaxe mit Varicella zoster Immunglobulin (VZIG) oder gepooltes intravenöses Immunglobulin (IVIG) kann angegeben werden. Bei Maserneinwirkung Prophylaxe mit gepoolter intramuskuläres Immunglobulin (IG) kann angezeigt sein. (Sehen die jeweilige Paketeinsätze für vollständige Verschreibungsinformationen von VZIG und IG) Wenn. Windpocken entwickeln sich, eine Behandlung mit antiviralen Mitteln kann in Betracht gezogen werden.

DULERA sollte, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden Patienten mit aktiver oder ruhig liegender Tuberkulose-Infektion der Atemwege Traktat, unbehandelte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder parasitäre Infektionen; oder Augenherpes simplex.

Übertragen von Patienten aus systemischem Kortikosteroid Therapie

Besondere Sorgfalt ist für Patienten erforderlich, die es sind von systemisch aktiven Kortikosteroiden auf DULERA übertragen, weil Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz traten bei Asthmatikern während und auf nach der Übertragung von systemischen Kortikosteroiden auf weniger systemisch verfügbar inhalative Kortikosteroide. Nach dem Entzug aus systemischen Kortikosteroiden a Für die Wiederherstellung der Hypothalamus-Hypophysen-Adrenale ist eine Anzahl von Monaten erforderlich (HPA) Funktion.

Patienten, die zuvor auf 20 mg oder gehalten wurden mehr Prednison (oder sein Äquivalent) pro Tag können am anfälligsten sein besonders wenn ihre systemischen Kortikosteroide fast vollständig waren zurückgezogen. Während dieser Zeit der HPA-Unterdrückung können Patienten Anzeichen aufweisen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz bei Exposition gegenüber Traumata, Operationen oder Infektion (insbesondere Gastroenteritis) oder andere damit verbundene Zustände schwerer Elektrolytverlust. Obwohl DULERA die Kontrolle von Asthmasymptomen verbessern kann Während dieser Episoden liefert es in empfohlenen Dosen weniger als normal physiologische Mengen an Kortikosteroid systemisch und liefert NICHT die Mineralocortikoidaktivität, die zur Bewältigung dieser Notfälle erforderlich ist.

In stressigen oder schweren Asthmaanfällen Patienten, die aus systemischen Kortikosteroiden zurückgezogen wurden, sollten es sein angewiesen, orale Kortikosteroide (in großen Dosen) sofort wieder aufzunehmen und zu Wenden Sie sich an ihre Ärzte, um weitere Anweisungen zu erhalten. Diese Patienten sollten es auch sein angewiesen, einen medizinischen Personalausweis mitzuführen, aus dem hervorgeht, dass sie möglicherweise benötigt werden zusätzliche systemische Kortikosteroide in stressigen oder schweren Perioden Asthmaanfall.

Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigen, sollten entwöhnt werden langsam von systemischer Kortikosteroidanwendung nach der Übertragung auf DULERA. Lunge Funktion (FEV₁ oder PEF), Beta-Agonisten und Asthmasymptome sollten sein sorgfältig überwacht während des Entzugs systemischer Kortikosteroide. Zusätzlich Zur Überwachung von Asthmaschildern und -symptomen sollten Patienten auf Anzeichen beobachtet werden und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz wie Müdigkeit, Mattigkeit, Schwäche, Übelkeit und Erbrechen und Hypotonie.

Transfer von Patienten aus der systemischen Kortikosteroidtherapie zu DULERA kann allergische Zustände entlarven, die zuvor durch das System unterdrückt wurden Kortikosteroidtherapie, z.Rhinitis, Bindehautentzündung, Ekzeme, Arthritis und eosinophile Zustände.

Während des Entzugs von oralen Kortikosteroiden einige Bei Patienten können Symptome eines systemisch aktiven Kortikosteroids auftreten Rückzug, z.B.Gelenk- und / oder Muskelschmerzen, Mattigkeit und Depression trotz Aufrechterhaltung oder sogar Verbesserung der Atemfunktion.

Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung

Mometasonfuroat, ein Bestandteil von DULERA, hilft oft Kontrollieren Sie Asthmasymptome mit weniger Unterdrückung der HPA-Funktion als therapeutisch äquivalente orale Dosen von Prednison. Da furoate mometason wird in die Zirkulation aufgenommen und kann systemisch höher aktiv sein Dosen können die vorteilhaften Wirkungen von DULERA bei der Minimierung der HPA-Dysfunktion sein nur erwartet, wenn die empfohlenen Dosierungen nicht überschritten werden und einzelne Patienten werden auf die niedrigste wirksame Dosis titriert.

Wegen der Möglichkeit einer systemischen Absorption von Inhalative Kortikosteroide, Patienten, die mit DULERA behandelt wurden, sollten beobachtet werden sorgfältig auf Anzeichen systemischer Kortikosteroidwirkungen. Besondere Pflege sollte bei der Beobachtung von Patienten postoperativ oder während Perioden von eingenommen werden Stress für Hinweise auf unzureichende Nebennierenreaktion.

Es ist möglich, dass systemische Kortikosteroidwirkungen wie z als Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung (einschließlich Nebennierenkrise) auftreten können bei einer kleinen Anzahl von Patienten, insbesondere wenn Mometasonfuroat ist über längere Zeiträume in höheren als den empfohlenen Dosen verabreicht. Wenn solche Effekte auftreten, sollte die Dosierung von DULERA langsam reduziert werden im Einklang mit anerkannten Verfahren zur Reduzierung systemischer Kortikosteroide und zur Behandlung von Asthmasymptomen.

Wechselwirkungen mit starken Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren

Bei der Betrachtung der ist Vorsicht geboten gleichzeitige Anwendung von DULERA mit Ketoconazol und anderen bekannten starken CYP3A4 Inhibitoren (z., Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir, Telithromycin) weil Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat kann auftreten.

Paradoxe Bronchospasmus- und Upper Airway-Symptome

DULERA kann inhalationsinduziertes Bronchospasmus mit produzieren eine sofortige Zunahme des Keuchens nach der Dosierung, die lebensbedrohlich sein kann. Wenn Inhalationsinduzierter Bronchospasmus tritt auf, es sollte sofort behandelt werden mit ein inhalativer, kurz wirkender Bronchodilatator. DULERA sollte eingestellt werden sofort und alternative Therapie eingeleitet.

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen können danach auftreten Verabreichung von DULERA, wie durch Fälle von Urtikaria, Spülung, gezeigt allergische Dermatitis und Bronchospasmus.

Auswirkungen auf das kardiovaskuläre und zentrale Nervensystem

Eine übermäßige beta-adrenerge Stimulation wurde assoziiert mit Anfällen, Angina pectoris, Bluthochdruck oder Hypotonie, Tachykardie mit steigenden Raten bis 200 Schläge / min, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Herzklopfen, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein und Schlaflosigkeit. Daher sollte DULERA sein insbesondere bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck.

Formoterolfumarat, ein Bestandteil von DULERA, kann a produzieren klinisch signifikanter kardiovaskulärer Effekt bei einigen Patienten, gemessen durch Pulsfrequenz, Blutdruck und / oder Symptome. Obwohl solche Effekte ungewöhnlich sind nach Verabreichung von DULERA in empfohlenen Dosen, falls sie auftreten, das Medikament muss möglicherweise eingestellt werden. Darüber hinaus wurde über Beta-Agonisten berichtet EKG-Änderungen hervorrufen, wie z. B. Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc Intervall und ST-Segment-Depression. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Todesfälle wurden im Zusammenhang mit übermäßigem Gebrauch von gemeldet inhalative Sympathomimetika.

Reduktion der Knochenmineraldichte

Die Knochenmineraldichte (BMD) hat abgenommen beobachtet bei langfristiger Verabreichung von Produkten, die inhaliert enthalten Kortikosteroide, einschließlich Mometasonfuroat, einer der Komponenten von DULERA . Die klinische Bedeutung kleiner Änderungen der BMD im Hinblick auf die Langzeitdauer Ergebnisse wie Frakturen sind unbekannt. Patienten mit großen Risikofaktoren für verringerter Knochenmineralgehalt, wie längere Immobilisierung, Familie Vorgeschichte von Osteoporose oder chronischer Anwendung von Medikamenten, die die Knochenmasse reduzieren können (z.B.Antikonvulsiva und Kortikosteroide) sollten überwacht und behandelt werden mit festgelegten Standards für die Pflege.

In einer 2-jährigen Doppelblindstudie an 103 Männern und Frauen Asthmapatienten im Alter von 18 bis 50 Jahren, die zuvor am Bronchodilatator gehalten wurden Therapie (Baseline FEV₁ 85% -88% vorhergesagt), Behandlung mit Mometasonfuroat Trockenpulverinhalator 200 µg zweimal täglich führten zu einer signifikanten Verringerung von BMD der Lendenwirbelsäule (LS) am Ende des Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Der mittlere Wechsel von Baseline zu Endpoint in der BMD der Lendenwirbelsäule betrug -0,015 (-1,43%) für die Mometasonfuroatgruppe im Vergleich zu 0,002 (0,25%) für die Placebo-Gruppe. In einer weiteren 2-jährigen Doppelblindstudie an 87 Männern und Frauen Asthmapatienten im Alter von 18 bis 50 Jahren, die zuvor am Bronchodilatator gehalten wurden Therapie (Baseline FEV₁ 82% -83% vorhergesagt), Behandlung mit Mometasonfuroat 400 µg zweimal täglich zeigten keine statistisch signifikanten Veränderungen der Lendenwirbelsäule Wirbelsäulen-BMD am Ende des Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Der Mittelwert Der Wechsel von Baseline zu Endpoint in der Lendenwirbelsäule BMD betrug -0,018 (-1,57%) für die Mometasonfuroat-Gruppe im Vergleich zu -0,006 (-0,43%) für das Placebo Gruppe.

Auswirkung auf das Wachstum

Oral inhalative Kortikosteroide, einschließlich DULERA, können eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen, wenn sie pädiatrischen Patienten verabreicht werden. Überwachen Sie das Wachstum von pädiatrischen Patienten, die DULERA erhalten, routinemäßig (z., über Stadiometrie). So minimieren Sie die systemischen Auswirkungen von oral eingeatmetem Kortikosteroide, einschließlich DULERA, titrieren die Dosis jedes Patienten auf den niedrigsten Stand Dosierung, die seine Symptome wirksam kontrolliert.

Glaukom und Katarakte

Glaukom, erhöhter Augeninnendruck und Katarakte wurden nach der Verwendung der Langzeitverabreichung von Inhalation berichtet Kortikosteroide, einschließlich Mometasonfuroat, ein Bestandteil von DULERA . Daher ist eine genaue Überwachung bei Patienten mit Sehveränderungen oder erforderlich mit einer Vorgeschichte von erhöhtem Augeninnendruck, Glaukom und / oder Katarakten .

Bestehende Bedingungen

DULERA, wie andere sympathomimetische Medikamente Amine sollten bei Patienten mit Aneurysma mit Vorsicht angewendet werden Pheochromozytom, Krampfstörungen oder Thyrootoxikose; und bei Patienten, die reagieren ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine. Dosen der verwandten Beta₂-agonist Albuterol wurde bei intravenöser Verabreichung gemeldet Verschlimmern Sie bereits bestehenden Diabetes mellitus und Ketoazidose.

Hypokaliämie und Hyperglykämie

Beta₂-agonistische Medikamente können signifikant produzieren Hypokaliämie bei einigen Patienten, möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren, das hat das Potenzial, nachteilige kardiovaskuläre Effekte zu erzeugen. Die Abnahme in Serumkalium ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung. Klinisch signifikante Veränderungen des Blutzuckers und / oder des Serumkaliums wurden beobachtet selten während klinischer Studien mit DULERA in empfohlenen Dosen.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).

Asthma-verwandter Tod

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Formoterol, eines der Wirkstoffe in DULERA erhöhen das Risiko eines Asthmatodes. Im Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten kann Formoterol das Risiko für erhöhen Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt. Sie sollten auch darüber informiert werden, dass dies keine Daten sind ausreichend, um festzustellen, ob die gleichzeitige Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, die andere Komponenten von DULERA oder anderen langfristigen Asthmatherapie-Minderungen oder eliminiert dieses Risiko.

Nicht für akute Symptome

DULERA ist nicht angezeigt, um akute Asthmasymptome zu lindern und zusätzliche Dosen sollten für diesen Zweck nicht verwendet werden. Akute Symptome sollten sein behandelt mit einem inhalativen, kurz wirkenden Beta₂-agonist (der Gesundheitsdienstleister sollte dem Patienten solche Medikamente verschreiben und den Patienten unterweisen wie es verwendet werden sollte).

Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen sofort, wenn sie eine der folgenden Erfahrungen machen:

• Wenn sich ihre Symptome verschlimmern
• Signifikante Abnahme der Lungenfunktion, wie von der beschrieben Arzt
• Wenn sie mehr Inhalationen von Kurzarbeit brauchen Beta₂-agonist als gewöhnlich

Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis nicht zu erhöhen oder Häufigkeit von DULERA. Die tägliche Dosierung von DULERA sollte zwei nicht überschreiten zweimal täglich einatmen. Wenn sie eine Dosis vergessen haben, sollten sie angewiesen werden, sie einzunehmen ihre nächste Dosis zur gleichen Zeit, die sie normalerweise tun. DULERA bietet Bronchodilatation für bis zu 12 Stunden.

Patienten sollten die DULERA-Therapie nicht ohne abbrechen oder reduzieren Anleitung des Arztes / Anbieters, da die Symptome nach dem Absetzen erneut auftreten können.

Verwenden Sie keine zusätzliche langwirksame Beta₂-Agonisten

Wenn Patienten DULERA verschrieben wird, andere langwirksame Beta₂-agonisten sollten nicht benutzt werden.

Mit der Kortikosteroidtherapie verbundene Risiken

Lokale Effekte: Patienten sollten darauf hingewiesen werden lokalisierte Infektionen mit Candida albicans traten im Mund und im Rachen auf einige Patienten. Wenn sich eine oropharyngeale Candidiasis entwickelt, sollte sie behandelt werden geeignetes lokales oder systemisches (d.h., orale) Antimykotika-Therapie noch Fortsetzung der DULERA-Therapie, aber manchmal muss eine Therapie mit DULERA erfolgen vorübergehend unter strenger ärztlicher Aufsicht unterbrochen. Den Mund spülen nach dem Einatmen wird empfohlen.

Immunsuppression: Patienten, die eingeschaltet sind Immunsuppressivum-Dosen von Kortikosteroiden sollten gewarnt werden, um eine Exposition zu vermeiden Windpocken oder Masern und, falls sie ausgesetzt sind, ihren Arzt ohne konsultieren Verzögerung. Die Patienten sollten über eine mögliche Verschlechterung der bestehenden Patienten informiert werden Tuberkulose, Pilz-, Bakterien-, Virus- oder Parasiteninfektionen oder Augen Herpes simplex.

Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung: Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass DULERA systemische Kortikosteroidwirkungen von verursachen kann Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung. Zusätzlich sollten Patienten sein wies an, dass Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz während und aufgetreten sind nach Übertragung von systemischen Kortikosteroiden. Die Patienten sollten sich langsam verjüngen systemische Kortikosteroide bei Übertragung auf DULERA .

Verringerung der Knochenmineraldichte: Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine verringerte BMD haben, sollte darauf hingewiesen werden, dass die Verwendung von Kortikosteroide können ein zusätzliches Risiko darstellen und sollten überwacht und gegebenenfalls überwacht werden für diese Bedingung behandelt werden.

Reduzierte Wachstumsgeschwindigkeit: Patienten sollten sein informiert, dass oral inhalative Kortikosteroide, ein Bestandteil von DULERA, verursachen können eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit bei Verabreichung an pädiatrische Patienten. Ärzte sollten das Wachstum von pädiatrischen Patienten genau verfolgen Kortikosteroide auf jedem Weg.

Glaukom und Katarakte: Langzeitanwendung von inhalativem Kortikosteroide können das Risiko einiger Augenprobleme erhöhen (Glaukom oder Katarakte); regelmäßige Augenuntersuchungen sollten in Betracht gezogen werden.

Risiken im Zusammenhang mit der Beta-Agonisten-Therapie

Die Patienten sollten über die Behandlung mit informiert werden Beta₂-agonisten können zu unerwünschten Ereignissen führen, zu denen Herzklopfen und Brust gehören Schmerzen, schnelle Herzfrequenz, Zittern oder Nervosität.

Gebrauchsanweisung

Die Patienten sollten in Bezug auf Folgendes unterrichtet werden:

• Lesen Sie die Medikamentenhandbuch vor Gebrauch und folgen Sie der Gebrauchsanweisung sorgfältig.
• Die Patienten sollten daran erinnert werden:
  • Entfernen Sie die Kappe zuvor vom Mundstück des Stellantriebs verwenden.
  • Entfernen Sie den Kanister nicht vom Aktuator.
  • Inhalator nicht in Wasser waschen. Das Mundstück sollte sein nach 7 Tagen Gebrauch mit einem trockenen Wischtuch gereinigt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mometasonfuroat: In einer 2-jährigen Karzinogenität Studie an Sprague Dawley®-Ratten, Mometasonfuroat, zeigte statistisch gesehen keine signifikanter Anstieg der Inzidenz von Tumoren bei Inhalationsdosen bis zu 67 mcg / kg (ungefähr das 14-fache der MRHD auf AUC-Basis). In einem 19-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Schweizer CD-1-Mäusen, Mometasonfuroat zeigte nein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Tumoren bei der Inhalation Dosen bis zu 160 µg / kg (ungefähr das 9-fache der MRHD auf AUC-Basis).

Mometasonfuroat erhöhte die Chromosomenaberrationen in ein in vitro Eierstockzelltest des chinesischen Hamsters, hatte diesen Effekt jedoch nicht ein in vitro Lungenzelltest des chinesischen Hamsters. Mometasonfuroat war nicht mutagen im Ames-Test oder Maus-Lymphom-Assay und war in nicht klastogen ein in vivo Maus-Mikronukleus-Assay, eine chromosomale Aberration des Rattenknochenmarks Assay oder ein männlicher Chromosomenaberrationstest für männliche Keimzellen. Mometason Furoat induzierte auch keine außerplanmäßige DNA-Synthese in vivo bei Ratte Hepatozyten.

In Reproduktionsstudien an Ratten Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit wurde nicht durch subkutane Dosen bis zu 15 µg / kg (ungefähr 8-mal) hergestellt die MRHD auf AUC-Basis).

Formoterolfumarat: Das krebserzeugende Potenzial von Formoterolfumarat wurde in 2 Jahren Trinkwasser und Nahrung untersucht Studien sowohl an Ratten als auch an Mäusen. Bei Ratten war die Inzidenz von Ovarialleiomyomen erhöht bei Dosen von 15 mg / kg und mehr in der Trinkwasserstudie und bei 20 mg / kg in der Ernährungsstudie, jedoch nicht in Nahrungsdosen bis zu 5 mg / kg (AUC Exposition ungefähr 265-mal Exposition des Menschen bei der MRHD). In der Nahrung In der Studie war die Inzidenz von gutartigen Ovarial-Theca-Zell-Tumoren bei Dosen erhöht von 0,5 mg / kg und mehr (AUC-Exposition bei einer niedrigen Dosis von 0,5 mg / kg war ungefähr 27-fache Exposition des Menschen bei der MRHD). Dieser Befund war nicht beobachtet in der Trinkwasserstudie, noch wurde es in Mäusen gesehen (siehe unten).

Bei Mäusen die Inzidenz von Nebennieren subkapseligen Adenomen und Karzinome waren bei Männern in Dosen von 69 mg / kg und darüber in der erhöht Trinkwasserstudie, jedoch nicht in Dosen von bis zu 50 mg / kg (AUC-Exposition ungefähr 350-fache Exposition des Menschen bei der MRHD) in der Ernährungsstudie. Das Die Inzidenz von Hepatokarzinomen war in der Ernährungsstudie bei Dosen von 20 erhöht und 50 mg / kg bei Frauen und 50 mg / kg bei Männern, jedoch nicht in Dosen von bis zu 5 mg / kg entweder bei Männern oder bei Frauen (AUC-Exposition ungefähr 35-mal Exposition des Menschen bei der MRHD). Auch in der Ernährungsstudie die Inzidenz von Uterusleiomyomen und Leiomyosarkome waren bei Dosen von 2 mg / kg und mehr erhöht (AUC-Exposition bei der niedrigen Dosis von 2 mg / kg war ungefähr die 14-fache Exposition des Menschen bei der MRHD). Die Leiomyome des weiblichen Nagetiergenitaltrakts nahmen zu ähnlich demonstriert mit anderen Beta-Agonisten-Medikamenten.

Formoterolfumarat war in nicht mutagen oder klastogen die folgenden Tests: Mutagenitätstests in Bakterien- und Säugetierzellen, Chromosomenanalysen in Säugetierzellen, außerplanmäßige DNA-Synthese-Reparaturtests bei Rattenhepatozyten und menschlichen Fibroblasten Transformationstest bei Säugetieren Fibroblasten und Mikronukleus-Tests bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionsstudien an Ratten ergaben keine Beeinträchtigung von Fruchtbarkeit bei oralen Dosen bis zu 3 mg / kg (ungefähr 1200-fache MRHD bei a mcg / m² Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

DULERA: Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von DULERA, nur Mometasonfuroat oder Formoterolfumarat nur bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien von Mometasonfuroat und Formoterol bei Mäusen, Ratten, und / oder Kaninchen zeigten Hinweise auf Teratogenität sowie andere entwicklungstoxische Wirkungen. Weil Tierreproduktionsstudien nicht immer sind DULERA ist ein Hinweis auf die Reaktion des Menschen und sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Mometasonfuroat: Teratogene Wirkungen

Bei Verabreichung an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen Mometasonfuroat erhöhte fetale Missbildungen und verringerte das Wachstum des Fötus (gemessen durch niedrigere fetale Gewichte und / oder verzögerte Ossifikation). Dystocia und verwandte Komplikationen wurden auch beobachtet, wenn Mometasonfuroat war Ratten spät in der Schwangerschaft verabreicht. Erfahrung mit oral Kortikosteroide legen nahe, dass Nagetiere anfälliger für teratogene Wirkungen sind von Kortikosteroid-Exposition als Menschen.

In einer Mausreproduktionsstudie subkutanes Mometason Furoat erzeugte einen Gaumenspalten bei ungefähr einem Drittel des Maximums empfohlene Tagesdosis beim Menschen (MRHD) auf mcg / m²-Basis und verringerte das Fötal Überleben bei ungefähr 1 Mal der MRHD. Bei wurde keine Toxizität beobachtet ungefähr ein Zehntel der MRHD auf mcg / m²-Basis.

In einer Rattenreproduktionsstudie wurde Mometasonfuroat produziert Nabelhernie bei topischen Hautdosen, ungefähr 6-mal so viel wie MRHD bei a mcg / m² Basis und Verzögerungen bei der Ossifikation bei ungefähr dem Dreifachen der MRHD auf a mcg / m² Basis.

In einer anderen Studie erhielten Ratten subkutane Dosen von Mometasonfuroat während der Schwangerschaft oder spät in der Schwangerschaft. Behandelte Tiere hatte längere und schwierige Arbeit, weniger Lebendgeburten, ein geringeres Geburtsgewicht und reduzierte das frühe Überleben der Welpen bei einer Dosis, die ungefähr das 8-fache der MRHD betrug eine Fläche unter der Kurve (AUC). Ähnliche Effekte wurden bei nicht beobachtet ungefähr 4 mal MRHD auf AUC-Basis.

Bei Kaninchen verursachte Mometasonfuroat mehrere Missbildungen (z.gebogene Vorderpfoten, Gallenblasenagenese, Nabelbruch Hydrozephalie) bei topischen Hautdosen ungefähr das Dreifache der MRHD auf a mcg / m² Basis. In einer mündlichen Studie erhöhte Mometasonfuroat die Resorptionen und verursachte Gaumenspalten und / oder Kopffehlbildungen (Hydrozephalie und gewölbter Kopf) bei eine Dosis, die unter der MRHD liegt, basierend auf AUC. Bei einer Dosis ungefähr das Zweifache der MRHD basierend auf AUC, die meisten Würfe wurden abgebrochen oder resorbiert.

Nicht teratogene Wirkungen

Hypoadrenalismus kann bei Säuglingen auftreten, die von Frauen geboren wurden Erhalt von Kortikosteroiden während der Schwangerschaft. Säuglinge von Müttern, die nehmen Erhebliche Kortikosteroiddosen während der Schwangerschaft sollten auf Anzeichen überwacht werden des Hypoadrenalismus.

Formoterolfumarat: Teratogene Wirkungen

Formoterolfumarat während der gesamten Organogenese verabreicht nach oraler Verabreichung keine Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen verursacht. Bei Verabreichung an Ratten während der gesamten Organogenese orale Dosen von ungefähr 80 mal die MRHD auf mcg / m²-Basis und über die verzögerte Ossifikation des Fötus, und Dosen von ungefähr dem 2400-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis und höher verringertes fetales Gewicht. Es wurde gezeigt, dass Formoterolfumarat eine Totgeburt verursacht und Neugeborenensterblichkeit in oralen Dosen von ungefähr dem 2400-fachen der MRHD auf a mcg / m² Basis und höher bei Ratten, die das Medikament im späten Stadium von erhalten Schwangerschaft. Diese Effekte wurden jedoch nicht in einer Dosis von ungefähr erzeugt 80-fache MRHD auf mcg / m²-Basis.

In einem anderen Testlabor wurde gezeigt, dass Formoterol ist teratogen bei Ratten und Kaninchen. Umbilische Hernien, eine Fehlbildung, wurden beobachtet bei Rattenfeten in oralen Dosen ungefähr 1200-mal und höher als die MRHD auf mcg / m²-Basis. Brachygnathia, eine Skelettfehlbildung, wurde bei Rattenfeten beobachtet bei einer oralen Dosis ungefähr 6100-mal MRHD auf mcg / m²-Basis. In einem anderen Bei der Untersuchung von Ratten wurden bis zu den Inhalationsdosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet ungefähr das 500-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis. Subkapselzysten auf der Leber wurde bei Kaninchenfeten in einer oralen Dosis von ungefähr 49.000 beobachtet mal die MRHD auf mcg / m² Basis. Bei oraler Wirkung wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet Dosen bis zum 3000-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien am Menschen die die Auswirkungen von DULERA während der Wehen und Entbindung untersucht haben.

Weil Beta-Agonisten möglicherweise stören Uteruskontraktilität, DULERA sollte während der Wehen nur angewendet werden, wenn das Potenzial besteht Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko.

Stillende Mütter

DULERA: Es ist nicht bekannt, ob DULERA ausgeschieden wird in der Muttermilch. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten ausgeübt, wenn DULERA einer stillenden Frau verabreicht wird.

Da es keine Daten von gut kontrollierten Menschen gibt Studien zur Anwendung von DULERA bei stillenden Müttern, basierend auf Daten für die Einzelne Komponenten, es sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen werden soll oder DULERA unter Berücksichtigung der Bedeutung von DULERA für die einzustellen Mutter. 

Mometasonfuroat: Es ist nicht bekannt, ob Mometason Furoat wird in die Muttermilch ausgeschieden. Andere Kortikosteroide werden jedoch ausgeschieden in der Muttermilch.

Formoterol Fumarat: In Reproduktionsstudien in Ratten, Formoterol wurde in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DULERA war etabliert bei Patienten ab 12 Jahren in 3 klinischen Studien bis 52 Jahren Wochen Dauer. In den 3 klinischen Studien waren 101 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden mit DULERA behandelt. Patienten in dieser Altersgruppe zeigten Wirksamkeit Ergebnisse ähnlich denen, die bei Patienten ab 18 Jahren beobachtet wurden. Dort waren keine offensichtlichen Unterschiede in der Art oder Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in dieser Altersgruppe im Vergleich zu Patienten ab 18 Jahren gemeldet. Ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse wurden bei weiteren 22 Patienten beobachtet 12 bis 17 Jahre, die in einer anderen klinischen Studie mit DULERA behandelt wurden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von DULERA wurde bei Kindern weniger nicht nachgewiesen als 12 Jahre alt.

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass inhaliert Kortikosteroide können bei pädiatrischen Patienten eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen. In diesen Studien betrug die mittlere Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit ungefähr 1 cm pro Jahr (Bereich 0,3 bis 1,8 pro Jahr) und scheint von der Dosis und abhängig zu sein Expositionsdauer. Dieser Effekt wurde in Abwesenheit eines Labors beobachtet Hinweise auf eine Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-Achse (HPA), was darauf hindeutet Diese Wachstumsgeschwindigkeit ist ein empfindlicherer Indikator für systemisches Kortikosteroid Exposition bei pädiatrischen Patienten als einige häufig verwendete Tests der HPA-Achse Funktion. Die damit verbundenen langfristigen Auswirkungen dieser Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit mit oral inhalierten Kortikosteroiden, einschließlich der Auswirkungen auf den letzten Erwachsenen Höhe sind unbekannt. Das Potenzial für ein „Aufholwachstum“ folgt Ein Absetzen der Behandlung mit oral inhalierten Kortikosteroiden war nicht möglich ausreichend untersucht.

Das Wachstum von Kindern und Jugendlichen, die oral empfangen Inhalative Kortikosteroide, einschließlich DULERA, sollten routinemäßig überwacht werden (z., v

SEITENWIRKUNGEN

Die Verwendung von LABA kann Folgendes bewirken:

• Schwerwiegende asthmabedingte Ereignisse - Krankenhausaufenthalte Intubationen und Tod.
• Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf- und Zentralnervensystem.

Die systemische und lokale Verwendung von Kortikosteroiden kann dazu führen Folgen:

• Candida albicans Infektion
• Immunsuppression
• Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung
• Wachstumseffekte in der Pädiatrie
• Glaukom und Katarakte

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erfahrung in klinischen Studien

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf 3 klinischen Daten Studien, in denen 1913 Patienten ab 12 Jahren mit Asthma randomisiert wurden, einschließlich 679 Patienten, die 12 bis 26 Wochen lang DULERA ausgesetzt waren, und 271 Patienten, die ausgesetzt waren 1 Jahr. DULERA wurde in zwei placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien untersucht (n = 781 und n = 728) und in einer langfristigen 52-wöchigen Sicherheitsstudie (n = 404). Im In den 12 bis 26-wöchigen klinischen Studien war die Bevölkerung 12 bis 84 Jahre alt, 41% männlich und 59% weiblich, 73% Kaukasier, 27% Nichtkaukasier. Die Patienten erhielten zwei zweimal täglich Einatmen von DULERA (100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5 µg), Mometason Furoat-MDI (100 µg oder 200 µg), Formoterol-MDI (5 µg) oder Placebo. In der Langzeit-Sicherheitsstudie für 52-wöchige aktive Komparatoren, die Bevölkerung war 12 Jahre alt bis 75 Jahre mit Asthma, 37% Männer und 63% Frauen, 47% Kaukasier, 53% Nichtkaukasier und erhielt zweimal täglich zwei Inhalationen von DULERA 100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5 µg oder ein aktiver Komparator.

Die Inzidenz der Behandlung tritt auf Nebenwirkungen auf Die Verbindung mit DULERA in Tabelle 2 basiert auf gepoolten Daten aus 2 klinische Studien mit einer Dauer von 12 bis 26 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren zweimal täglich mit zwei Inhalationen von DULERA (100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5) behandelt mcg), Mometasonfuroat-MDI (100 µg oder 200 µg), Formoterol-MDI (5 µg) oder Placebo.

Tabelle 2: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen in DULERA-Gruppen treten bei einer Inzidenz von ≥ 3% und häufiger auf als Placebo

Orale Candidiasis wurde in klinischen Studien bei berichtet eine Inzidenz von 0,7% bei Patienten mit DULERA 100 µg / 5 µg, 0,8% bei Patienten unter Verwendung von DULERA 200 µg / 5 µg und 0,5% in der Placebogruppe.

Langfristige Erfahrung in klinischen Studien

In einer Langzeit-Sicherheitsstudie bei Patienten ab 12 Jahren älter 52 Wochen mit DULERA 100 µg / 5 µg (n = 141), DULERA 200 µg / 5 behandelt mcg (n = 130) oder ein aktiver Vergleich (n = 133) waren die Sicherheitsergebnisse im Allgemeinen ähnlich wie in den kürzeren kontrollierten 12 bis 26-wöchigen Studien. Nein Asthmatiker wurden beobachtet. Dysphonie wurde höher beobachtet Häufigkeit in der Langzeitbehandlung bei einer gemeldeten Inzidenz von 7/141 (5%) Patienten, die DULERA 100 µg / 5 µg und 5/130 (3,8%) Patienten erhalten, die erhalten DULERA 200 µg / 5 µg. Keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Blutchemie Hämatologie oder EKG wurden beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während berichtet Verwendung von DULERA nach der Zulassung oder Verwendung nach der Zulassung mit inhaliertem Mometason Furoat oder inhaliertes Formoterolfumarat. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich Schätzen Sie zuverlässig ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen z.B.Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie Immun Systemstörungen: unmittelbare und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, schwere Hypotonie, Hautausschlag, Juckreiz

Untersuchungen: Elektrokardiogramm QT verlängert, Blut Druck erhöht (einschließlich Bluthochdruck)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypokaliämie, Hyperglykämie

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Asthma Verschlimmerung, die Husten, Atemnot, Keuchen und Bronchospasmus umfassen kann

Drogeninteraktionen

In klinischen Studien die gleichzeitige Verabreichung von DULERA und andere Medikamente wie kurz wirkendes Beta₂-agonistisch und intranasal Kortikosteroide haben nicht zu einer erhöhten Häufigkeit unerwünschter Arzneimittel geführt Reaktionen. Mit DULERA wurden keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt Es wird erwartet, dass die Arzneimittelwechselwirkungen der Kombination die der Kombination widerspiegeln einzelne Komponenten.

Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4

Der Hauptstoffwechselweg für Kortikosteroide einschließlich Mometasonfuroat, einem Bestandteil von DULERA, erfolgt über Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym 3A4 (CYP3A4). Nach oraler Verabreichung von Ketoconazol, a starker Inhibitor von CYP3A4, der mittleren Plasmakonzentration von oral inhalativ Mometasonfuroat nahm zu. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann den Stoffwechsel hemmen und die systemische Exposition gegenüber erhöhen Mometasonfuroat. Bei der Betrachtung der ist Vorsicht geboten gleichzeitige Anwendung von DULERA mit Langzeit-Ketoconazol und anderen bekannten starken CYP3A4-Inhibitoren (z., Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir, Telithromycin).

Adrenergische Mittel

Wenn zusätzliche Nebennieren verabreicht werden sollen durch Auf jedem Weg sollten sie mit Vorsicht angewendet werden, da die pharmakologisch vorhersehbare sympathische Wirkungen von Formoterol, einem Bestandteil von DULERA, können sein potenziert.

Xanthin Derivate

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten kann potenzieren jede hypokalämische Wirkung von Formoterol, einem Bestandteil von DULERA

Diuretika

Die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika kann die potenzieren mögliche hypokalemische Wirkung von adrenergen Agonisten. Das EKG ändert sich und / oder Hypokaliämie, die durch die Verabreichung von Nicht-Kalium-Sparung entstehen kann Diuretika (wie Schleifen- oder Thiaziddiuretika) können durch akut verschlechtert werden Beta-Agonisten, insbesondere wenn die empfohlene Dosis des Beta-Agonisten ist überschritten. Obwohl die klinische Bedeutung dieser Effekte nicht bekannt ist Bei der gleichzeitigen Anwendung von DULERA mit Nicht-Kalium-Sparung ist Vorsicht geboten Diuretika.

Monoaminoxidasehemmer, trizyklische Antidepressiva und Drogen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern

DULERA sollte den Patienten mit Vorsicht verabreicht werden Behandlung mit Monoaminoxidasehemmer, trizyklischen Antidepressiva, Makrolide oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, oder innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen solcher Mittel, weil die Wirkung von Formoterol, einer Komponente von DULERA kann auf dem Herz-Kreislauf-System durch diese Mittel potenziert werden. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, haben ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien.

Beta-adrenerge Rezeptorantagonisten

Beta-adrenerge Rezeptorantagonisten (Beta-Blocker) und Formoterol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung voneinander hemmen. Beta-Blocker blockieren nicht nur die therapeutischen Wirkungen von Beta₂-agonisten wie Formoterol, ein Bestandteil von DULERA, kann jedoch schweres Bronchospasmus hervorrufen Patienten mit Asthma. Daher sollten Patienten mit Asthma normalerweise nicht sein mit Betablockern behandelt. Unter bestimmten Umständen, z., als Prophylaxe nach Myokardinfarkt kann nicht akzeptabel sein Alternativen zur Anwendung von Betablockern bei Patienten mit Asthma. In diesem Beim Einstellen könnten kardioselektive Beta-Blocker in Betracht gezogen werden, obwohl sie sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Halogenierte Kohlenwasserstoffe

Bei Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien gleichzeitige Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen.

DULERA: Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von DULERA, nur Mometasonfuroat oder Formoterolfumarat nur bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien von Mometasonfuroat und Formoterol bei Mäusen, Ratten, und / oder Kaninchen zeigten Hinweise auf Teratogenität sowie andere entwicklungstoxische Wirkungen. Weil Tierreproduktionsstudien nicht immer sind DULERA ist ein Hinweis auf die Reaktion des Menschen und sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Mometasonfuroat: Teratogene Wirkungen

Bei Verabreichung an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen Mometasonfuroat erhöhte fetale Missbildungen und verringerte das Wachstum des Fötus (gemessen durch niedrigere fetale Gewichte und / oder verzögerte Ossifikation). Dystocia und verwandte Komplikationen wurden auch beobachtet, wenn Mometasonfuroat war Ratten spät in der Schwangerschaft verabreicht. Erfahrung mit oral Kortikosteroide legen nahe, dass Nagetiere anfälliger für teratogene Wirkungen sind von Kortikosteroid-Exposition als Menschen.

In einer Mausreproduktionsstudie subkutanes Mometason Furoat erzeugte einen Gaumenspalten bei ungefähr einem Drittel des Maximums empfohlene Tagesdosis beim Menschen (MRHD) auf mcg / m²-Basis und verringerte das Fötal Überleben bei ungefähr 1 Mal der MRHD. Bei wurde keine Toxizität beobachtet ungefähr ein Zehntel der MRHD auf mcg / m²-Basis.

In einer Rattenreproduktionsstudie wurde Mometasonfuroat produziert Nabelhernie bei topischen Hautdosen, ungefähr 6-mal so viel wie MRHD bei a mcg / m² Basis und Verzögerungen bei der Ossifikation bei ungefähr dem Dreifachen der MRHD auf a mcg / m² Basis.

In einer anderen Studie erhielten Ratten subkutane Dosen von Mometasonfuroat während der Schwangerschaft oder spät in der Schwangerschaft. Behandelte Tiere hatte längere und schwierige Arbeit, weniger Lebendgeburten, ein geringeres Geburtsgewicht und reduzierte das frühe Überleben der Welpen bei einer Dosis, die ungefähr das 8-fache der MRHD betrug eine Fläche unter der Kurve (AUC). Ähnliche Effekte wurden bei nicht beobachtet ungefähr 4 mal MRHD auf AUC-Basis.

Bei Kaninchen verursachte Mometasonfuroat mehrere Missbildungen (z.gebogene Vorderpfoten, Gallenblasenagenese, Nabelbruch Hydrozephalie) bei topischen Hautdosen ungefähr das Dreifache der MRHD auf a mcg / m² Basis. In einer mündlichen Studie erhöhte Mometasonfuroat die Resorptionen und verursachte Gaumenspalten und / oder Kopffehlbildungen (Hydrozephalie und gewölbter Kopf) bei eine Dosis, die unter der MRHD liegt, basierend auf AUC. Bei einer Dosis ungefähr das Zweifache der MRHD basierend auf AUC, die meisten Würfe wurden abgebrochen oder resorbiert.

Nicht teratogene Wirkungen

Hypoadrenalismus kann bei Säuglingen auftreten, die von Frauen geboren wurden Erhalt von Kortikosteroiden während der Schwangerschaft. Säuglinge von Müttern, die nehmen Erhebliche Kortikosteroiddosen während der Schwangerschaft sollten auf Anzeichen überwacht werden des Hypoadrenalismus.

Formoterolfumarat: Teratogene Wirkungen

Formoterolfumarat während der gesamten Organogenese verabreicht nach oraler Verabreichung keine Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen verursacht. Bei Verabreichung an Ratten während der gesamten Organogenese orale Dosen von ungefähr 80 mal die MRHD auf mcg / m²-Basis und über die verzögerte Ossifikation des Fötus, und Dosen von ungefähr dem 2400-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis und höher verringertes fetales Gewicht. Es wurde gezeigt, dass Formoterolfumarat eine Totgeburt verursacht und Neugeborenensterblichkeit in oralen Dosen von ungefähr dem 2400-fachen der MRHD auf a mcg / m² Basis und höher bei Ratten, die das Medikament im späten Stadium von erhalten Schwangerschaft. Diese Effekte wurden jedoch nicht in einer Dosis von ungefähr erzeugt 80-fache MRHD auf mcg / m²-Basis.

In einem anderen Testlabor wurde gezeigt, dass Formoterol ist teratogen bei Ratten und Kaninchen. Umbilische Hernien, eine Fehlbildung, wurden beobachtet bei Rattenfeten in oralen Dosen ungefähr 1200-mal und höher als die MRHD auf mcg / m²-Basis. Brachygnathia, eine Skelettfehlbildung, wurde bei Rattenfeten beobachtet bei einer oralen Dosis ungefähr 6100-mal MRHD auf mcg / m²-Basis. In einem anderen Bei der Untersuchung von Ratten wurden bis zu den Inhalationsdosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet ungefähr das 500-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis. Subkapselzysten auf der Leber wurde bei Kaninchenfeten in einer oralen Dosis von ungefähr 49.000 beobachtet mal die MRHD auf mcg / m² Basis. Bei oraler Wirkung wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet Dosen bis zum 3000-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis.

Die Verwendung von LABA kann Folgendes bewirken:

• Schwerwiegende asthmabedingte Ereignisse - Krankenhausaufenthalte Intubationen und Tod.
• Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf- und Zentralnervensystem.

Die systemische und lokale Verwendung von Kortikosteroiden kann dazu führen Folgen:

• Candida albicans Infektion
• Immunsuppression
• Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung
• Wachstumseffekte in der Pädiatrie
• Glaukom und Katarakte

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erfahrung in klinischen Studien

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf 3 klinischen Daten Studien, in denen 1913 Patienten ab 12 Jahren mit Asthma randomisiert wurden, einschließlich 679 Patienten, die 12 bis 26 Wochen lang DULERA ausgesetzt waren, und 271 Patienten, die ausgesetzt waren 1 Jahr. DULERA wurde in zwei placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien untersucht (n = 781 und n = 728) und in einer langfristigen 52-wöchigen Sicherheitsstudie (n = 404). Im In den 12 bis 26-wöchigen klinischen Studien war die Bevölkerung 12 bis 84 Jahre alt, 41% männlich und 59% weiblich, 73% Kaukasier, 27% Nichtkaukasier. Die Patienten erhielten zwei zweimal täglich Einatmen von DULERA (100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5 µg), Mometason Furoat-MDI (100 µg oder 200 µg), Formoterol-MDI (5 µg) oder Placebo. In der Langzeit-Sicherheitsstudie für 52-wöchige aktive Komparatoren, die Bevölkerung war 12 Jahre alt bis 75 Jahre mit Asthma, 37% Männer und 63% Frauen, 47% Kaukasier, 53% Nichtkaukasier und erhielt zweimal täglich zwei Inhalationen von DULERA 100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5 µg oder ein aktiver Komparator.

Die Inzidenz der Behandlung tritt auf Nebenwirkungen auf Die Verbindung mit DULERA in Tabelle 2 basiert auf gepoolten Daten aus 2 klinische Studien mit einer Dauer von 12 bis 26 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren zweimal täglich mit zwei Inhalationen von DULERA (100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5) behandelt mcg), Mometasonfuroat-MDI (100 µg oder 200 µg), Formoterol-MDI (5 µg) oder Placebo.

Tabelle 2: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen in DULERA-Gruppen treten bei einer Inzidenz von ≥ 3% und häufiger auf als Placebo

Orale Candidiasis wurde in klinischen Studien bei berichtet eine Inzidenz von 0,7% bei Patienten mit DULERA 100 µg / 5 µg, 0,8% bei Patienten unter Verwendung von DULERA 200 µg / 5 µg und 0,5% in der Placebogruppe.

Langfristige Erfahrung in klinischen Studien

In einer Langzeit-Sicherheitsstudie bei Patienten ab 12 Jahren älter 52 Wochen mit DULERA 100 µg / 5 µg (n = 141), DULERA 200 µg / 5 behandelt mcg (n = 130) oder ein aktiver Vergleich (n = 133) waren die Sicherheitsergebnisse im Allgemeinen ähnlich wie in den kürzeren kontrollierten 12 bis 26-wöchigen Studien. Nein Asthmatiker wurden beobachtet. Dysphonie wurde höher beobachtet Häufigkeit in der Langzeitbehandlung bei einer gemeldeten Inzidenz von 7/141 (5%) Patienten, die DULERA 100 µg / 5 µg und 5/130 (3,8%) Patienten erhalten, die erhalten DULERA 200 µg / 5 µg. Keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Blutchemie Hämatologie oder EKG wurden beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während berichtet Verwendung von DULERA nach der Zulassung oder Verwendung nach der Zulassung mit inhaliertem Mometason Furoat oder inhaliertes Formoterolfumarat. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich Schätzen Sie zuverlässig ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen z.B.Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie Immun Systemstörungen: unmittelbare und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, schwere Hypotonie, Hautausschlag, Juckreiz

Untersuchungen: Elektrokardiogramm QT verlängert, Blut Druck erhöht (einschließlich Bluthochdruck)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypokaliämie, Hyperglykämie

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Asthma Verschlimmerung, die Husten, Atemnot, Keuchen und Bronchospasmus umfassen kann

Zeichen und Symptome

DULERA: DULERA enthält beide Mometasonfuroate und Formoterolfumarat; daher die mit einer Überdosierung verbundenen Risiken für Die unten beschriebenen einzelnen Komponenten gelten für DULERA

Mometasonfuroat: Eine chronische Überdosierung kann resultieren in Zeichen / Symptomen des Hyperkortizismus. Einzeldosen bis zu 8000 µg Mometason Furoat wurde an menschlichen Freiwilligen ohne Nebenwirkungen untersucht gemeldet.

Formoterol Fumarat: Die erwarteten Zeichen und Symptome mit Überdosierung von Formoterol sind Symptome eines übermäßigen Beta-Adrenergikums Stimulation und / oder Auftreten oder Übertreibung eines der folgenden Anzeichen und Symptome: Angina pectoris, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, mit Raten bis zu 200 Schläge / min.Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Krampfanfälle, Muskeln Krämpfe, trockener Mund, Herzklopfen, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie und Schlaflosigkeit. Es kann auch eine metabolische Azidose auftreten. Herzstillstand und sogar Tod können mit einer Überdosis Formoterol verbunden sein.

Die minimale akute tödliche Inhalationsdosis von Formoterol Fumarat bei Ratten beträgt 156 mg / kg (ungefähr das 63.000-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis). Die mittleren tödlichen oralen Dosen bei chinesischen Hamstern, Ratten und Mäusen sorgen für gleichmäßige höhere Vielfache der MRHD .

Behandlung

DULERA: Die Behandlung von Überdosierungen besteht aus Absetzen von DULERA zusammen mit der Einrichtung eines geeigneten Symptoms und / oder unterstützende Therapie. Die vernünftige Verwendung eines kardioselektiven Beta-Rezeptors Blocker kann in Betracht gezogen werden, wenn man bedenkt, dass solche Medikamente produzieren können Bronchospasmus. Es gibt nicht genügend Beweise, um festzustellen, ob es sich um eine Dialyse handelt vorteilhaft für eine Überdosierung von DULERA. In Fällen wird eine Herzüberwachung empfohlen der Überdosierung.

Herz-Kreislauf-Effekte

DULERA: In einer Einzeldosis doppelblind placebokontrollierte Crossover-Studie bei 25 Patienten mit Asthma, Einzeldosis Behandlung von 10 µg Formoterolfumarat in Kombination mit 400 µg Mometason Über DULERA 200 µg / 5 µg geliefertes Furoat wurde mit Formoterolfumarat verglichen 10 µg MDI, Formoterolfumarat 12 µg Trockenpulverinhalator (DPI; Nenndosis von Formoterolfumarat, geliefert 10 µg) oder Placebo. Der Grad von Die Bronchodilatation 12 Stunden nach der Dosierung von DULERA war ähnlich wie bei Formoterol Fumarat allein über MDI oder DPI geliefert .

EKGs und Blutproben für Glukose und Kalium waren vor der Dosierung und nach der Dosis erhalten. Kein Abwärtstrend bei Serumkalium wurde beobachtet und Werte lagen im normalen Bereich und schienen ähnlich zu sein über alle Behandlungen während des Zeitraums von 12 Stunden hinweg. Mittlerer Blutzucker trat auf ähnlich über alle Gruppen für jeden Zeitpunkt. Es gab keine Beweise dafür signifikante Hypokaliämie oder Hyperglykämie als Reaktion auf die Behandlung mit Formoterol.

Keine relevanten Änderungen der Herzfrequenz oder Änderungen der EKG-Daten wurden mit DULERA im Versuch beobachtet. Kein Patient hatte eine QTcB (QTc korrigiert nach Bazetts Formel) ≥ 500 ms während der Behandlung.

In einer Einzeldosis-Crossover-Studie mit 24 gesunden Personen Probanden, Einzeldosis von Formoterolfumarat 10, 20 oder 40 µg in Kombination mit 400 µg über DULERA abgegebenem Mometasonfuroat wurden bewertet Sicherheit (EKG, Kalium- und Glukoseveränderungen im Blut). EKGs und Blutproben für Glukose und Kalium wurden zu Studienbeginn und nach der Dosis erhalten. Abnehmen im Mittelwert Serumkalium war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich (ungefähr 0,3 mmol / l) und Werte lagen im normalen Bereich. Kein klinisch signifikant Es wurden Erhöhungen der mittleren Blutzuckerwerte oder der Herzfrequenz beobachtet. Keine Themen hatte während der Behandlung eine QTcB> 500 ms.

Drei aktive und placebokontrollierte Studien (Studie Dauer im Bereich von 12, 26 und 52 Wochen) bewertete 1913 Patienten 12 Jahre Alter und älter mit Asthma. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen beobachtet Kalium- und Glukosewerte, Vitalfunktionen oder EKG-Parameter bei Patienten DULERA erhalten .

HPA-Achseneffekte

Die Wirkung von inhaliertem Mometasonfuroat wird verabreicht über DULERA zur Nebennierenfunktion wurden in zwei klinischen Studien in bewertet Patienten mit Asthma. Die HPA-Achsenfunktion wurde durch 24-Stunden-Plasma-Cortisol bewertet AUC. Obwohl beide Versuche ein offenes Design haben und eine geringe Anzahl enthalten von Probanden pro Behandlungsarm, Ergebnisse dieser Studien zusammen genommen nachgewiesene Unterdrückung der 24-Stunden-Plasma-Cortisol-AUC für DULERA 200 µg / 5 mcg im Vergleich zu Placebo im Einklang mit den bekannten systemischen Wirkungen von Inhalation Kortikosteroid.

In einem 42-tägigen, offenen, placebanischen und aktiv kontrollierten Studie 60 Patienten mit Asthma ab 18 Jahren wurden randomisiert untersucht zweimal täglich zwei Inhalationen von einer der folgenden Behandlungen erhalten: DULERA 100 µg / 5 µg, DULERA 200 µg / 5 µg, Fluticasonpropionat / Salmeterol Xinafoat 230 µg / 21 µg oder Placebo. Am Tag 42 die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Die AUC von Plasma-Cortisol (0-24 Stunden) war im Vergleich zu Placebo für 8%, 22% und 34% niedriger die DULERA 100 µg / 5 µg (n = 13), DULERA 200 µg / 5 µg (n = 15) und Fluticason Propionat / Salmeterolxinafoat 230 µg / 21 µg (n = 16) Behandlungsgruppen, beziehungsweise.

In einer 52-wöchigen, offenen Sicherheitsstudie, Primäranalyse des Plasma Cortisols wurde 24-Stunden-AUC bei 57 Patienten mit Asthma durchgeführt, die erhielt zweimal täglich 2 Inhalationen von DULERA 100 µg / 5 µg, DULERA 200 µg / 5 mcg, Fluticasonpropionat / Salmeterolxinafoat 125/25 µg oder Fluticason Propionat / Salmeterolxinafoat 250/25 µg. In Woche 52 das mittlere Plasma Die Cortisol-AUC (0-24 Stunden) war gegenüber dem Ausgangswert für 2,2%, 29,6%, 16,7% und 32,2% niedriger als zu Studienbeginn die DULERA 100 µg / 5 µg (n = 18), DULERA 200 µg / 5 µg (n = 20), Fluticason Propionat / Salmeterolxinafoat 125/25 µg (n = 8) und Fluticason Propionat / Salmeterolxinafoat 250/25 µg (n = 11) Behandlungsgruppen, beziehungsweise.

Andere Mometasonprodukte

HPA-Achseneffekte

Die mögliche Wirkung von Mometason buroiert über ein Trockenes Pulverinhalator (DPI) auf der HPA-Achse wurde in einer 29-tägigen Studie bewertet. Insgesamt 64 erwachsene Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma wurden auf einen von 4 randomisiert Behandlungsgruppen: Mometason furoat DPI 440 µg zweimal täglich, Mometason zweimal täglich DPI 880 µg, einmal täglich orales Prednison 10 mg oder Placebo. Die 30-minütige Cortisolkonzentration nach der Cosyntropin-Stimulation am Tag 29 war 23,2 µg / dl für die Mometasonfuroat DPI 440 µg zweimal täglich Gruppe und 20,8 µg / dl für die Mometasonfuroat-DPI 880 µg zweimal täglich Gruppe, verglichen bis 14,5 mcg / dl für die orale Prednison-10-mg-Gruppe und 25 mcg / dl für die Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen Mometason furoat DPI 880 µg zweimal täglich (doppelt so viel wie die empfohlene Höchstdosis) und Placebo waren statistisch signifikant.

Absorption

Mometasonfuroat: Gesunde Probanden: Das Systemische Exposition gegenüber Mometasonfuroat aus DULERA gegenüber geliefertem Mometasonfuroat über DPI wurden verglichen. Nach oraler Inhalation von Einzeldosen und Mehrfachdosen Von der DULERA wurde Mometasonfuroat bei gesunden Probanden mit Median absorbiert Tmax-Werte im Bereich von 0,50 bis 4 Stunden. Nach Einzeldosisverwaltung von höherer als der empfohlenen Dosis von DULERA (4 Inhalationen von DULERA 200 µg / 5 mcg) bei gesunden Probanden die arithmetischen Mittelwerte (CV%) Cmax und AUC (0-12 Stunden) für MF waren 67,8 (49) pg / ml bzw. 650 (51) pg • h / ml, während die entsprechende Schätzungen nach 5 Tagen BID-Dosierung von DULERA 800 µg / 20 µg waren 241 (36) pg / ml und 2200 (35) pg • h / ml. Exposition gegenüber Mometasonfuroat erhöht mit zunehmender inhalativer Dosis von DULERA 100 µg / 5 µg auf 200 µg / 5 mcg. Studien mit oraler Dosierung eines markierten und nicht markierten Arzneimittels haben gezeigt dass die orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat vernachlässigbar ist (<1%).

Die obige Studie zeigte, dass die systemische Exposition zu Mometasonfuroat (basierend auf AUC) war am Tag ungefähr 52% und 25% niedriger 1 bzw. Tag 5 nach Verabreichung von DULERA im Vergleich zu Mometason über eine DPI .

Asthmapatienten: Nach oraler Inhalation von Einzel- und Mehrfachdosen des DULERA, Mometasonfuroats, wurden absorbiert Asthmapatienten mit mittleren Tmax-Werten im Bereich von 1 bis 2 Stunden. Folgen Einzeldosis-Verabreichung von DULERA 400 µg / 10 µg, dem arithmetischen Mittel (CV%) Cmax- und AUC-Werte (0-12 Stunden) für MF betrugen 20 (88) pg / ml und 170 (94) pg • h / ml jeweils während die entsprechenden Schätzungen nach BID-Dosierung von DULERA 400 µg / 10 µg im Steady-State waren 60 (36) pg / ml und 577 (40) pg • h / ml

Formoterolfumarat: Gesunde Probanden: Wenn DULERA wurde gesunden Probanden verabreicht, Formoterol wurde mit mittleren Tmax-Werten absorbiert von 0,167 bis 0,5 Stunden. In einer Einzeldosisstudie mit DULERA 400 µg / 10 mcg bei gesunden Probanden waren das arithmetische Mittel (CV%) Cmax und AUC für Formoterol 15 (50) pmol / L bzw. 81 (51) pmol * h / L. Über den Dosisbereich von 10 bis 40 µg für Formoterol aus DULERA war die Exposition gegenüber Formoterol dosisiert proportional.

Asthmapatienten: Als DULERA verabreicht wurde Bei Patienten mit Asthma wurde Formoterol mit mittleren Tmax-Werten absorbiert von 0,58 bis 1,97 Stunden. In einer Einzeldosisstudie mit DULERA 400 µg / 10 µg in Patienten mit Asthma, arithmetischem Mittel (CV%) Cmax und AUC (0-12 Stunden) für Formoterol waren 22 (29) pmol / l bzw. 125 (42) pmol * h / l. Folgen Mehrfachdosis-Verabreichung von DULERA 400 µg / 10 µg, dem stationären Zustand Das arithmetische Mittel (CV%) Cmax und AUC (0-12 h) für Formoterol betrugen 41 (59) pmol / l und 226 (54) pmol * h / L .

Verteilung

Mometasonfuroat: Basierend auf der Studie mit a 1000 µg inhalative Dosis des tritiierten Mometasonfuroat-Inhalationspulvers in Menschen, keine nennenswerte Ansammlung von Mometasonfuroat im roten Blut Zellen wurden gefunden. Nach einer intravenösen Dosis von 400 µg Mometasonfuroat Die Plasmakonzentrationen zeigten einen zweiphasigen Rückgang mit einem mittleren Steady-State Verteilungsvolumen von 152 Litern. Das in vitro Proteinbindung für Es wurde berichtet, dass Mometasonfuroat 98% bis 99% beträgt (in einem Konzentrationsbereich von 5) bis 500 ng / ml).

Formoterolfumarat: Die Bindung von Formoterol an menschliche Plasmaproteine in vitro war 61% bis 64% bei Konzentrationen von 0,1 bis 100 ng / ml. Bindung an Humanserumalbumin in vitro war 31% bis 38% über einen Bereich von 5 bis 500 ng / ml. Die zur Beurteilung des Plasmas verwendeten Formoterolkonzentrationen Die Proteinbindung war höher als die im Plasma nach Inhalation erreichten einer Einzeldosis von 120 µg.

Stoffwechsel

Mometasonfuroat: Studien haben das gezeigt Mometasonfuroat wird in der Leber von allen hauptsächlich und weitgehend metabolisiert Arten untersucht und unterliegt einem umfassenden Stoffwechsel zu multiplizieren Metaboliten. In-vitro-Studien haben die primäre Rolle der menschlichen Leber bestätigt Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) im Metabolismus dieser Verbindung, jedoch Nr Hauptmetaboliten wurden identifiziert. Die menschliche Leber CYP3A4 metabolisiert Mometason 6-Beta-Hydroxymometasonfuroat furoieren.

Formoterolfumarat: Formoterol wird metabolisiert hauptsächlich durch direkte Glucuronidierung entweder phenolisch oder aliphatisch Hydroxylgruppe und O-Demethylierung, gefolgt von Glucuronidkonjugation bei entweder phenolische Hydroxylgruppen. Kleinere Wege beinhalten die Sulfatkonjugation von Formoterol und Deformylierung, gefolgt von Sulfatkonjugation. Am meisten Der markante Weg beinhaltet die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe. Der zweite wichtige Weg beinhaltet die O-Demethylierung, gefolgt von der Konjugation bei die phenolische 2'-Hydroxylgruppe. Vier Cytochrom P450-Isozyme (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 und CYP2A6) sind an der Odemethylierung von Formoterol beteiligt. Formoterol CYP450-Enzyme in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt. Etwas Patienten können CYP2D6 oder 2C19 oder beides nicht erreichen. Ob ein Mangel in eines oder beide dieser Isozyme führen zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Formoterol oder systemische Nebenwirkungen wurden nicht ausreichend untersucht.

Ausscheidung

Mometasonfuroat: Nach einer intravenösen Bei Dosierung wurde eine terminale Halbwertszeit von etwa 5 Stunden angegeben. Folgen dem inhalative Dosis von tritiertem 1000-mcg-Mometasonfuroat, die Radioaktivität ist hauptsächlich im Kot (ein Mittelwert von 74%) und in geringem Maße in der Urin (Mittelwert von 8%) bis zu 7 Tagen. Es war keine Radioaktivität verbunden unverändertes Mometasonfuroat im Urin. Absorbiertes Mometasonfuroat ist aus dem Plasma mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 12,5 ml / min / kg entfernt, unabhängig von Dosis. Die effektive t½ für Mometasonfuroat nach Inhalation mit DULERA war 25 Stunden bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Asthma.

Formoterolfumarat: Nach oraler Verabreichung von 80 µg radioaktiv markiertem Formoterolfumarat für 2 gesunde Probanden, 59% bis 62% der Radioaktivität wurde im Urin und 32% bis 34% im Kot eliminiert über einen Zeitraum von 104 Stunden. In einer oralen Inhalationsstudie mit DULERA, Niere Die Clearance von Formoterol aus dem Blut betrug 217 ml / min. In Einzeldosisstudien Die mittleren t½-Werte für Formoterol im Plasma betrugen 9,1 Stunden und 10,8 Stunden ab die Urinausscheidungsdaten. Die Akkumulation von Formoterol im Plasma danach Die Verabreichung mehrerer Dosen stimmte mit dem mit a erwarteten Anstieg überein Medikament mit einem Endpunkt von 9 bis 11 Stunden.

Nach einmal inhalativen Dosen im Bereich von 10 bis 40 µg für gesunde Probanden aus dem MFF MDI betrugen 6,2% bis 6,8% der Formoterol-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die (R, R) und (S, S) -Enantiomere entfielen für 37% bzw. 63% des im Urin gewonnenen Formoterols. Von Urinausscheidungsraten gemessen bei gesunden Probanden, dem mittleren Terminal Es wurde festgestellt, dass Eliminationshalbwertszeiten für die (R, R) und (S, S) -Enantiomere sind 13 bzw. 9,5 Stunden. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant.