Dovato

DOVATO ist als vollständiges Regime für die Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie und ohne bekannte Substitutionen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen die einzelnen Komponenten von DOVATO angezeigt

Testen vor oder bei der Einleitung der Behandlung mit Dovato

Testen Sie Patienten vor oder zu Beginn von DOVATO auf eine HBV-Infektion .

Führen Sie vor Beginn der DOVATO bei Personen im gebärfähigen Alter Schwangerschaftstests durch .

Empfohlene Dosierung

DOVATO ist ein Kombinationsprodukt mit fester Dosis, das 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin enthält. Das empfohlene Dosierungsschema von DOVATO bei Erwachsenen ist eine Tablette, die einmal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen wird .

Empfohlene Dosierung mit bestimmten gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Die Dolutegravir-Dosis (50 mg) in DOVATO ist unzureichend, wenn sie zusammen mit den in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Dolutegravir-Konzentrationen senken können. Das folgende Dolutegravir-Dosierungsschema wird empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für DOVATO mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Nicht empfohlen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Da DOVATO eine Tablette mit fester Dosis ist und nicht dosisangepasst werden kann, wird DOVATO bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute nicht empfohlen .

Nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

DOVATO wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score C) nicht empfohlen .

DOVATO ist bei Patienten kontraindiziert:

• mit vorheriger Überempfindlichkeitsreaktion gegen Dolutegravir oder Lamivudin.
• Erhalt von Dofetilid aufgrund des Potenzials erhöhter Dofetilid-Plasmakonzentrationen und des Risikos schwerwiegender und / oder lebensbedrohlicher Ereignisse .

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Mit HIV-1 und HBV koinfizierte Patienten

Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV und das Risiko von Nachbehandlungsstörungen von HBV

Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor oder zu Beginn von DOVATO auf das Vorhandensein von HBV getestet werden

Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV

Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurden für die Behandlung von chronischem HBV bei Patienten, die doppelt mit HIV-1 und HBV infiziert sind, nicht nachgewiesen. Bei HIV-1-infizierten Personen, die Lamivudin-haltige antiretrovirale Lamivudin-haltige Therapien bei gleichzeitiger Infektion mit erhalten haben, wurde über die Entstehung von HBV-Varianten berichtet HBV. Wenn eine Entscheidung getroffen wird, DOVATO an Patienten zu verabreichen, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, Eine zusätzliche Behandlung sollte für eine angemessene Behandlung des chronischen HBV in Betracht gezogen werden; Andernfalls, Betrachten Sie ein alternatives Regime.

Schwere akute HBV-Exazerbationen bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind

Bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind und Lamivudin enthaltende Produkte abgesetzt haben, wurde über schwere akute HBV-Exazerbationen berichtet, und kann mit Absetzen von DOVATO auftreten. Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind und DOVATO absetzen, sollten nach Beendigung der Behandlung mit DOVATO mindestens einige Monate lang sowohl klinisch als auch im Labor genau überwacht werden. Falls zutreffend, Der Beginn einer Anti-HBV-Therapie kann gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach der Behandlung zu einer Leberdekompensation und einem Leberversagen führen kann.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden unter Verwendung von Dolutegravir, einem Bestandteil von DOVATO, berichtet und waren durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organfunktionsstörungen, einschließlich Leberschäden, gekennzeichnet. Diese Ereignisse wurden bei <1% der Probanden berichtet, die in klinischen Phase-3-Studien Dolutegravir erhielten.

Stellen Sie DOVATO sofort ein, wenn Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, begleitet von Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen oder Abblättern der Haut, oralen Blasen oder Läsionen, Bindehautentzündung , Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem, Atembeschwerden). Der klinische Status, einschließlich Leberaminotransferasen, sollte überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Eine Verzögerung beim Absetzen der Behandlung mit DOVATO oder anderen verdächtigen Mitteln nach Auftreten einer Überempfindlichkeit kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen .

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, wurde über hepatische unerwünschte Ereignisse berichtet . Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen unter Verwendung von DOVATO . In einigen Fällen stimmten die Erhöhungen der Transaminasen mit dem Immunrekonstitutionssyndrom oder der HBV-Reaktivierung überein, insbesondere in der Umgebung, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgebrochen wurde. Fälle von Lebertoxizität, einschließlich erhöhter Serumleber-Biochemie, Hepatitis und akutem Leberversagen, wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten und keine bereits bestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Mit TRIUMEQ (Abacavir, Dolutegravir und Lamivudin) wurde über eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung berichtet, die zu einer Lebertransplantation führte. Die Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen.

Embryo-Fetal-Toxizität

Vorläufige Daten aus einer Beobachtungsstudie zeigten, dass Dolutegravir, ein Bestandteil von DOVATO, bei Verabreichung zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der frühen Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden war. Vermeiden Sie die Verwendung von DOVATO zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft, da das Verständnis der gemeldeten Arten von Neuralrohrdefekten im Zusammenhang mit der Verwendung von Dolutegravir begrenzt ist und das Datum der Empfängnis möglicherweise nicht genau bestimmt wird .

Wenn Pläne zur Schwangerschaft bestehen oder wenn die Schwangerschaft innerhalb des ersten Trimesters während der Behandlung mit DOVATO bestätigt wird, wechseln Sie nach Möglichkeit zu einem alternativen Regime.

Führen Sie vor Beginn der DOVATO bei Personen im gebärfähigen Alter Schwangerschaftstests durch, um die Anwendung von DOVATO während des ersten Schwangerschaftstrimesters auszuschließen .

Beraten Sie Personen mit gebärfähigem Potenzial, eine wirksame Verhütungsmethode konsequent anzuwenden .

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Lamivudin (einem Bestandteil von DOVATO), berichtet. Ein Großteil dieser Fälle betraf Frauen. Frauensex und Fettleibigkeit können Risikofaktoren für die Entwicklung einer Laktatazidose und einer schweren Hepatomegalie mit Steatose bei Patienten sein, die mit antiretroviralen Nukleosidanaloga behandelt werden. Beobachten Sie genau, wenn Sie DOVATO an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen verabreichen. Die Behandlung mit DOVATO sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen, einschließlich Hepatomegalie und Steatose, selbst wenn keine ausgeprägten Transaminase-Erhöhungen vorliegen.

Risiko von Nebenwirkungen oder Verlust der virologischen Reaktion aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von DOVATO und anderen Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen, von denen einige zu Folgendem führen können

• Verlust der therapeutischen Wirkung von DOVATO und mögliche Entwicklung von Resistenzen.
• Mögliche klinisch signifikante Nebenwirkungen durch eine stärkere Exposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich DOVATO, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine entzündliche Reaktion auf träge oder verbleibende opportunistische Infektionen entwickeln (z Mycobacterium avium Infektion, Cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung (PCP) oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENT INFORMATION) zu lesen.

Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV bei Hepatitis B-Koinfektion

Weisen Sie alle Patienten mit HIV-1 an, vor oder zu Beginn von DOVATO auf das Vorhandensein von HBV getestet zu werden. Weisen Sie Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, darauf hin, dass bei HIV-1-infizierten Probanden, die Lamivudin-haltige antiretrovirale Therapien erhalten haben, über das Auftreten von HBV-Varianten berichtet wurde, die mit Lamivudinresistenz gegen Lamivudin assoziiert sind. Beraten Sie mit HIV-1 und HBV koinfizierte Patienten, die mit DOVATO behandelt werden, um mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu diskutieren, ob eine zusätzliche Behandlung für eine angemessene Behandlung des chronischen HBV in Betracht gezogen werden sollte .

Schwere akute Hepatitis-Exazerbationen bei Patienten mit HBV-Koinfektion

Weisen Sie alle Patienten mit HIV-1 an, vor oder zu Beginn von DOVATO auf das Vorhandensein von HBV getestet zu werden. Weisen Sie Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, darauf hin, dass in einigen Fällen eine Verschlechterung der Lebererkrankung aufgetreten ist, wenn die Behandlung mit Lamivudin abgebrochen wurde. Weisen Sie die Patienten an, Änderungen des Regimes mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu besprechen .

Überempfindlichkeitsreaktionen

Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie einen Ausschlag entwickeln. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von DOVATO sofort abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen, wenn sie einen Hautausschlag entwickeln, der mit einem der folgenden Symptome verbunden ist, da es ein Zeichen für eine schwerwiegendere Reaktion wie schwere Überempfindlichkeit sein kann: Fieber; allgemein schlechtes Gefühl; extreme Müdigkeit; Muskel- oder Gelenkschmerzen; Blasen oder Peeling der Haut; orale Blasen oder Läsionen; Augenentzündung; Gesichtsschwellung; Schwellung der Augen, Lippen, Zunge, oder Mund; Atembeschwerden; und / oder Anzeichen und Symptome von Leberproblemen (z.B.Vergilbung der Haut oder des Weiß der Augen; dunkler oder teefarbener Urin; blassfarbene Stühle oder Stuhlgang; Übelkeit; Erbrechen; Appetitlosigkeit; oder Schmerzen, Schmerzen oder Empfindlichkeit auf der rechten Seite unter den Rippen). Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie bei Überempfindlichkeit engmaschig überwacht, Labortests angeordnet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden .

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten darüber, dass über Hepatotoxizität mit Dolutegravir, einem Bestandteil von DOVATO, berichtet wurde . Informieren Sie die Patienten, dass eine Überwachung auf Hepatotoxizität während der Therapie mit DOVATO empfohlen wird.

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Personen mit gebärfähigem Potenzial, um die Anwendung von DOVATO zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft zu vermeiden. Weisen Sie Personen im gebärfähigen Alter darauf hin, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden, schwanger werden oder wenn während der Behandlung mit DOVATO ein Schwangerschaftsverdacht besteht .

Weisen Sie Personen mit gebärfähigem Potenzial, die DOVATO einnehmen, an, konsequent wirksame Verhütungsmittel anzuwenden .

Laktatazidose / Hepatomegalie mit Steatose

Informieren Sie die Patienten darüber, dass einige HIV-Medikamente, einschließlich DOVATO, eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung namens Laktatazidose mit Lebervergrößerung (Hepatomegalie) verursachen können .

Arzneimittelwechselwirkungen

DOVATO kann mit vielen Medikamenten interagieren; Weisen Sie daher Patienten an, ihrem Gesundheitsdienstleister die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Kräuterprodukte, einschließlich St. Johns Würze .

Immunrekonstitutionssyndrom

Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt unverzüglich über Anzeichen und Symptome einer Infektion zu informieren, da eine Entzündung aufgrund einer früheren Infektion kurz nach Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie, einschließlich DOVATO, auftreten kann .

Schwangerschaftsregister

Informieren Sie die Patienten darüber, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse bei Personen zu überwachen, die während der Schwangerschaft DOVATO ausgesetzt waren .

Stillzeit

Weisen Sie Mütter mit HIV-1-Infektion an, nicht zu stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann .

Verpasste Dosis

Weisen Sie die Patienten an, eine Dosis DOVATO einzunehmen, sobald sie sich erinnern. Weisen Sie die Patienten darauf hin, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln oder mehr als die verschriebene Dosis einzunehmen .

DOVATO, EPIVIR, TIVICAY und TRIUMEQ sind Marken der ViiV Healthcare-Unternehmensgruppe oder lizenziert.

Die andere gelistete Marke ist eine Marke, die ihrem jeweiligen Eigentümer gehört oder an diesen lizenziert ist und nicht im Besitz der Unternehmensgruppe ViiV Healthcare ist oder an diese lizenziert ist. Der Hersteller dieser Marke ist nicht mit der ViiV Healthcare-Unternehmensgruppe oder ihren Produkten verbunden und unterstützt diese nicht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenität

Dolutegravir

Zweijährige Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden mit Dolutegravir durchgeführt. Mäusen wurden Dosen von bis zu 500 mg / kg verabreicht, und Ratten wurden Dosen von bis zu 50 mg / kg verabreicht. Bei Mäusen wurde bei den höchsten getesteten Dosen kein signifikanter Anstieg der Inzidenz arzneimittelbedingter Neoplasmen beobachtet, was zu einer etwa 26-mal höheren AUC-Exposition von Dolutegravir führte als bei Menschen in der empfohlenen Dosis. Bei Ratten wurde bei der höchsten getesteten Dosis kein Anstieg der Inzidenz arzneimittelbedingter Neoplasmen beobachtet, was zu einer 17-mal höheren AUC-Exposition von Dolutegravir führte als bei Menschen bei der empfohlenen Dosis.

Lamivudin

Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigten keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial bei Expositionen, die bis zum 12-fachen (mäuse) und 57-fachen (Ratten) der Exposition des Menschen in der empfohlenen Dosis lagen.

Mutagenität

Dolutegravir

Dolutegravir war im bakteriellen Reverse-Mutation-Assay, in einem Maus-Lymphom-Assay oder in der nicht genotoxisch in vivo Nagetier-Mikronukleus-Assay.

Lamivudin

Lamivudin war in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Assay mutagen und in einem zytogenetischen Assay unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten klastogen. Lamivudin war in einem mikrobiellen Mutagenitätstest in einem nicht mutagen in vitro Zelltransformationstest in einem Rattenmikronukleus-Test, in einem zytogenetischen Rattenknochenmark-Assay und in einem Assay für die außerplanmäßige DNA-Synthese in Rattenleber.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Dolutegravir oder Lamivudin hatten keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen, die mit Expositionen verbunden waren, die ungefähr 44- bzw. 112-mal höher waren als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Register für Schwangerschaftsexpositionen

Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Personen überwacht, die während der Schwangerschaft DOVATO ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten zu registrieren, indem sie das antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 anrufen.

Risikozusammenfassung

Vorläufige Daten aus einer Beobachtungsstudie haben ein möglich erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt, wenn Dolutegravir, ein Bestandteil von DOVATO, zum Zeitpunkt der Empfängnis im Vergleich zu nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Therapien verabreicht wird. Da von der Empfängnis bis zu den ersten 6 Schwangerschaftswochen Defekte im Zusammenhang mit dem Verschluss des Neuralrohrs auftreten, sind Embryonen, die vom Zeitpunkt der Empfängnis bis zu den ersten 6 Schwangerschaftswochen Dolutegravir ausgesetzt waren, potenziell gefährdet. Darüber hinaus können 2 der 4 Geburtsfehler (Enzephalozele und Iniencephalie), die bei Verwendung von Dolutegravir beobachtet wurden, obwohl sie häufig als Neuralrohrdefekte bezeichnet werden, nach dem Neuralrohrverschluss auftreten, dessen Zeitraum später als 6 Wochen dauern kann Schwangerschaft, aber innerhalb des ersten Trimesters. Vermeiden Sie aufgrund des begrenzten Verständnisses der Arten der gemeldeten Neuralrohrdefekte im Zusammenhang mit der Verwendung von Dolutegravir und weil das Datum der Empfängnis möglicherweise nicht genau bestimmt wird, die Verwendung von DOVATO zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft. Bei Säuglingen, die nach dem ersten Schwangerschaftstrimester mit Dolutegravir begonnen haben, wurden keine Neuralrohrdefekte gemeldet .

Wenn Pläne zur Schwangerschaft bestehen oder wenn die Schwangerschaft während der Behandlung mit DOVATO im ersten Trimester bestätigt wird, wechseln Sie nach Möglichkeit zu einem alternativen Regime. Informieren Sie schwangere Personen über das potenzielle Risiko für den Embryo, der DOVATO vom Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Trimester der Schwangerschaft ausgesetzt war.

Es liegen keine ausreichenden Daten zum Menschen über die Anwendung von DOVATO während der Schwangerschaft vor, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für Geburtsfehler und Fehlgeburten endgültig zu bewerten. Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler für die angegebene Population ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt die geschätzte Hintergrundrate für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

In Tierreproduktionsstudien wurden bei Dolutegravir bei systemischer Exposition (AUC) von weniger als (Kaninchen) und 50-mal (Ratten) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) keine Hinweise auf nachteilige Entwicklungsergebnisse beobachtet . Die orale Verabreichung von Lamivudin an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte zu einer Embryolethalität bei systemischer Exposition (AUC) ähnlich der RHD. Bei oraler Verabreichung von Lamivudin an trächtige Ratten während der Organogenese bei Plasmakonzentrationen (Cmax) während des 35-fachen der RHD wurden jedoch keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet .

Daten

Humandaten

Dolutegravir

Bis Mai 2018 wurden in einer laufenden Studie zur Überwachung des Geburtsergebnisses in Botswana 4 Fälle von Neuralrohrdefekten von 426 Geburten (0,94%) an Mütter gemeldet, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltigen Therapien ausgesetzt waren. Im Vergleich dazu betrugen die Prävalenzraten für Neuralrohrdefekte im nicht-Dolutegravir-Arm 0,12% (14 / 11.300) und im nicht infizierten Arm 0,09% (61 / 66.057). Vier mit Dolutegravir gemeldete Fälle umfassten jeweils einen Fall von Enzephalozele, Anenzephalie, Myelomeningocele und Iniencephalie. Kein Kind, das von einer Frau geboren wurde, die während der Schwangerschaft mit Dolutegravir begann, hatte einen Neuralrohrdefekt (n = 2.812).

Bisher analysierte Daten aus anderen Quellen, einschließlich APR, klinischen Studien und Postmarketing-Daten, reichen nicht aus, um das Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir zu bewältigen.

Lamivudin

Basierend auf prospektiven Berichten an die APR über 12.000 Expositionen gegenüber Lamivudin während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führen (darunter über 5.000 im ersten Trimester exponierte) Es gab keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundgeburtsfehlerrate von 2,7% in der US-Referenzpopulation des MACDP. Die Prävalenz von Defekten bei Lebendgeburten betrug 3,0% (95% CI: 2,6% bis 3,5%) nach Exposition im ersten Trimester gegenüber Lamivudin-haltigen Therapien und 2,9% (95% CI: 2,5%, 3,3%) nach Exposition des zweiten / dritten Trimesters gegenüber Lamivudin-haltigen Therapien.

Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde bei schwangeren Frauen in zwei in Südafrika durchgeführten klinischen Studien untersucht. In den Studien wurde die Pharmakokinetik bei 16 Frauen in der 36. Schwangerschaftswoche mit Lamivudin 150 mg zweimal täglich mit Zidovudin untersucht, 10 Frauen in der 38. Schwangerschaftswoche mit Lamivudin 150 mg zweimal täglich mit Zidovudin, und 10 Frauen in der 38. Schwangerschaftswoche mit Lamivudin 300 mg zweimal täglich ohne andere antiretrovirale Mittel. Diese Studien wurden nicht entwickelt oder betrieben, um Informationen zur Wirksamkeit bereitzustellen. Die Lamivudinkonzentrationen waren in Serumproben von Müttern, Neugeborenen und Nabelschnüren im Allgemeinen ähnlich. In einer Untergruppe von Probanden wurden amniotische Flüssigkeitsproben nach natürlichem Membranbruch gesammelt und bestätigt, dass Lamivudin beim Menschen die Plazenta passiert. Basierend auf begrenzten Daten bei der Entbindung waren die mittleren (Bereichs-) Fruchtwasserkonzentrationen von Lamivudin im Vergleich zur gepaarten mütterlichen Serumkonzentration (n = 8) 3,9-fach (1,2- bis 12,8-fach) höher.

Tierdaten

Dolutegravir

Dolutegravir wurde trächtigen Ratten und Kaninchen (bis zu 1.000 mg / kg / Tag) an den Gestationstagen 6 bis 17 bzw. 6 bis 18 oral verabreicht, und Ratten am Gestationstag 6 bis Laktation / Postpartum Tag 20. Bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryonen und Fetten (Ratten und Kaninchen) oder Prä / Postnatalen (Ratten) beobachtet. Während der Organogenese, systemische Expositionen (AUC) Dolutegravir bei Kaninchen war geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD und bei Ratten war ungefähr das 50-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD. In der prä- / postnatalen Entwicklungsstudie der Ratte, Während der Stillzeit wurde bei einer maternaltoxischen Dosis ein verringertes Körpergewicht der sich entwickelnden Nachkommen beobachtet (ungefähr 50-fache Exposition des Menschen bei der RHD).

Lamivudin

Lamivudin wurde trächtigen Ratten (mit 90, 600 und 4.000 mg / kg / Tag) und Kaninchen (mit 90, 300 und 1.000 mg / kg / Tag und mit 15, 40 und 90 mg / kg / Tag) oral verabreicht. während der Organogenese (an Gestationstagen 7 bis 16) (Ratten) 16 (. Bei Ratten und Kaninchen wurden in Dosen, die Plasmakonzentrationen erzeugen, keine Hinweise auf fetale Missbildungen aufgrund von Lamivudin beobachtet (Cmax) ungefähr 35-mal höher als die Exposition des Menschen bei der RHD. Ein Nachweis einer frühen Embryolethalität wurde beim Kaninchen bei systemischer Exposition beobachtet (AUC) ähnlich wie beim Menschen, Es gab jedoch keinen Hinweis auf diesen Effekt bei der Ratte bei Plasmakonzentrationen (Cmax) 35-mal höher als die Exposition des Menschen bei der RHD. Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass Lamivudin über die Plazenta auf den Fötus übertragen wird. In der Fruchtbarkeits- / prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde Lamivudin oral in Dosen von 180, 900 und 4.000 mg / kg / Tag (von vor der Paarung bis zum postnatalen Tag 20) verabreicht. In der Studie wurde die Entwicklung der Nachkommen, einschließlich Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung, durch die mütterliche Verabreichung von Lamivudin nicht beeinflusst.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter in den USA ihre Säuglinge nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung einer HIV-1-Infektion zu vermeiden.

Lamivudin, ein Bestandteil von DOVATO, ist in der Muttermilch enthalten. Es ist nicht bekannt, ob Dolutegravir, ein Bestandteil von DOVATO, in der Muttermilch enthalten ist. Bei Verabreichung an stillende Ratten war Dolutegravir in der Milch vorhanden . Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von DOVATO oder die Komponenten von DOVATO auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen der Medikamente auf die Milchproduktion.

Aufgrund des Potenzials für (1) HIV-1-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, ähnlich wie bei Erwachsenen , Mütter anweisen, nicht zu stillen, wenn sie DOVATO erhalten .

Daten

Tierdaten

Dolutegravir war die primäre arzneimittelbezogene Komponente, die nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg / kg am Laktationstag 10 in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden wurde. Die Milchkonzentrationen waren bis zu etwa 1,3-mal so hoch wie die der mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 8 Stunden nach der Dosis beobachtet wurden.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstests

Führen Sie vor Beginn der DOVATO Schwangerschaftstests bei Personen im gebärfähigen Alter durch

Empfängnisverhütung

Personen im gebärfähigen Alter sollten die Anwendung von DOVATO zum Zeitpunkt der Empfängnis bis zum ersten Schwangerschaftstrimester wegen des potenziellen Risikos von Neuralrohrdefekten vermeiden .

Beraten Sie Personen im gebärfähigen Alter, die DOVATO einnehmen, um eine wirksame Verhütungsmethode konsequent anzuwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DOVATO wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit DOVATO umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen ist bei der Verabreichung von DOVATO bei älteren Patienten Vorsicht geboten, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt .

Nierenfunktionsstörung

DOVATO wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min nicht empfohlen, da DOVATO eine Kombination mit fester Dosis ist und die Dosierung der einzelnen Komponenten nicht angepasst werden kann. Wenn bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml / min eine Dosisreduktion von Lamivudin, einem Bestandteil von DOVATO, erforderlich ist, sollten die einzelnen Komponenten verwendet werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung von DOVATO erforderlich. Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score C) nicht untersucht. Daher wird DOVATO bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

DOVATO ist ein vollständiges Regime zur Behandlung von HIV-1-Infektionen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion nicht empfohlen . Informationen zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und anderen antiretroviralen Arzneimitteln werden nicht bereitgestellt .

Potenzial für Dovato, andere Drogen zu beeinflussen

Dolutegravir, ein Bestandteil von DOVATO, hemmt die renalen organischen Kationentransporter (OCT) 2 und den Multidrug- und Toxinextrusionstransporter (MATE) 1; Somit kann es die Plasmakonzentrationen von über OCT2 oder MATE1 eliminierten Arzneimitteln wie Dofetilid und Metformin erhöhen .

Potenzial für andere Drogen, die Komponenten von Dovato zu beeinflussen

Dolutegravir wird durch Uridindiphosphat (UDP) -Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 mit einem gewissen Beitrag von Cytochrom P450 (CYP) 3A metabolisiert. Dolutegravir ist auch ein Substrat aus UGT1A3, UGT1A9, Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und P-Glykoprotein (P) in vitro.

Arzneimittel, die diese Enzyme und Transporter induzieren, können die Dolutegravir-Plasmakonzentrationen senken und die therapeutische Wirkung von DOVATO verringern . Die gleichzeitige Anwendung von DOVATO und anderen Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, kann die Dolutegravir-Plasmakonzentration erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir mit polyvalenten kationenhaltigen Produkten kann zu einer verminderten Absorption von Dolutegravir führen .

Etablierte und andere potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen

Mit DOVATO wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt. Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die bei alleiniger Verabreichung mit Dolutegravir oder Lamivudin durchgeführt wurden . Informationen zu möglichen Wechselwirkungen mit DOVATO sind in Tabelle 5 enthalten. Diese Empfehlungen basieren entweder auf Arzneimittelwechselwirkungsstudien oder auf vorhergesagten Wechselwirkungen aufgrund des erwarteten Ausmaßes der Wechselwirkung und des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder des Verlusts der Wirksamkeit .

Tabelle 5. Etablierte und andere potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen für DOVATO: Änderungen der Dosis können aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungsversuchen oder vorhergesagten Wechselwirkungen empfohlen werden

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Mit HIV-1 und HBV koinfizierte Patienten .
• Überempfindlichkeitsreaktionen .
• Hepatotoxizität .
• Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose .
• Immunrekonstitutionssyndrom .

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsbewertung von DOVATO bei HIV-1-infizierten Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie und mit einer Plasmaviruslast von ≤ 500.000 HIV-1-RNA-Kopien / ml beim Screening-Besuch basiert auf den gepoolten Primäranalysen der Woche 48 von Daten aus 2 identischen, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studien, GEMINI-1 und GEMINI-2. Insgesamt 1.433 HIV-1-infizierte Erwachsene ohne antiretrovirale Behandlungshistorie wurden randomisiert auf Dolutegravir (TIVICAY) 50 mg plus Lamivudin (EPIVIR) 300 mg als vollständiges Regime einmal täglich oder TIVICAY 50 mg plus Kombination mit fester Dosis Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF).

Die Rate unerwünschter Ereignisse, die zum Absetzen in der gepoolten Analyse führten, betrug 2% der Probanden in beiden Behandlungsarmen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen führten, waren psychiatrische Störungen: <1% der Probanden in beiden Behandlungsarmen.

Nebenwirkungen (alle Grade), die bei mindestens 2% der Probanden in beiden Behandlungsarmen der Woche 48 beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Die in der Woche 48 für TIVICAY plus EPIVIR beobachteten Nebenwirkungen der gepoolten Daten von GEMINI-1 und GEMINI-2 stimmten im Allgemeinen mit den Nebenwirkungsprofilen und Schweregraden für die einzelnen Komponenten überein, wenn sie mit anderen antiretroviralen Mitteln verabreicht wurden.

Tabelle 2. Nebenwirkungen (alle Klassen), die bei ≥2% der Probanden in einer Behandlungsgruppe bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie in GEMINI-1 und GEMINI-2 gemeldet wurden (gepoolte Analyse der Woche 48)

Weniger häufige unerwünschte Reaktionen

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei <2% der Probanden auf, die Dolutegravir plus Lamivudin erhielten, oder stammen aus Studien, die in den Verschreibungsinformationen der einzelnen Komponenten TIVICAY (Dolutegravir) und EPIVIR (Lamivudin) beschrieben sind. Einige Ereignisse wurden aufgrund ihrer Schwere und Bewertung eines möglichen Kausalzusammenhangs aufgenommen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Magen-Darm-Störungen: Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Blähungen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen.

Allgemeines: Fieber.

Hepatobiliäre Störungen: Hepatitis.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom.

Erkrankungen des Bewegungsapparates: Myositis.

Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.

Psychiatrische Störungen: Angst, abnormale Träume, Depressionen. Selbstmordgedanken, Versuch, Verhalten oder Vollendung; Diese Ereignisse wurden hauptsächlich bei Patienten mit einer bereits bestehenden Anamnese von Depressionen oder anderen psychiatrischen Erkrankungen beobachtet.

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenfunktionsstörung.

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Pruritus, Hautausschlag.

Laboranomalien

Ausgewählte Laboranomalien mit einem sich verschlechternden Grad gegenüber dem Ausgangswert und der Toxizität mit dem schlechtesten Grad bei ≥ 2% der Probanden sind in Tabelle 3 dargestellt. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, die für ausgewählte Lipidwerte beobachtet wurde, ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 3. Ausgewählte Laboranomalien (Klasse 2 bis 4; Woche 48 Pooled Analyzes) in GEMINI-1- und GEMINI-2-Versuchen

Tabelle 4. Mittlere Änderung der fasteten Lipidwerte gegenüber der Grundlinie (Woche 48 Pooled Analyzes^a) in GEMINI-1- und GEMINI-2-Versuchen

Änderungen in Serumkreatinin

Es wurde gezeigt, dass Dolutegravir das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin erhöht, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen . Ein Anstieg des Serumkreatinins trat innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Behandlung in beiden Armen auf und blieb über 48 Wochen stabil. Nach 48-wöchiger Behandlung mit TIVICAY plus EPIVIR bzw. TIVICAY plus TRUVADA wurde eine mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von 0,116 mg / dl und 0,154 mg / dl beobachtet. Diese Änderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten identifiziert, die ein Dolutegravir- oder Lamivudin-haltiges Regime erhielten. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Körper als Ganzes

Umverteilung / Ansammlung von Körperfett.

Endokrin und Stoffwechsel

Hyperglykämie.

Allgemeines

Schwäche.

Hemisch und lymphatisch

Anämie (einschließlich reiner Aplasie der roten Blutkörperchen und schwerer Anämien, die bei der Therapie fortschreiten).

Leber und Bauchspeicheldrüse

Laktatazidose und Lebersteatose, Pankreatitis, Nachbehandlungsverschlimmerungen von HBV .

Hepatobiliäre Störungen

Akutes Leberversagen, Hepatotoxizität.

Überempfindlichkeit

Anaphylaxie, Urtikaria.

Untersuchungen

Gewicht erhöht.

Bewegungsapparat

Arthralgie, CPK-Erhöhung, Muskelschwäche, Myalgie, Rhabdomyolyse.

Nervensystem

Parästhesie, periphere Neuropathie.

Haut

Alopezie.

Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit DOVATO bekannt. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient überwacht und nach Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden.

Dolutegravir

Da Dolutegravir stark an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant entfernt wird.

Lamivudin

Da eine vernachlässigbare Menge an Lamivudin durch (4-stündige) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse entfernt wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse bei einem Lamivudin-Überdosierungsereignis einen klinischen Nutzen bringen würde.

Wirkmechanismus

DOVATO ist eine Kombination aus den antiretroviralen HIV-1-Wirkstoffen Dolutegravir und Lamivudin mit fester Dosis .

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die allein verabreichte Wirkung der Kombinationstherapie als DOVATO oder Lamivudin auf das QT-Intervall wurde nicht untersucht. Bei einer Suspensionsdosis von 250 mg (Expositionen, die ungefähr das Dreifache der einmal täglichen Dosis von 50 mg im Steady-State betragen) verlängerte Dolutegravir allein das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Auswirkungen von Dolutegravir auf die Nierenfunktion

Es wurde keine klinisch signifikante Dolutegravir-Expositions-Antwort-Beziehung zur glomerulären Filtrationsrate oder zum effektiven Nierenplasmastrom beobachtet. Die Wirkung von Dolutegravir auf die Nierenfunktion wurde offen bewertet, randomisiert, 3-arm, parallel, placebokontrollierte Studie bei gesunden Probanden (n = 37) der Dolutegravir 50 mg einmal täglich erhielt (n = 12) Dolutegravir 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder einmal täglich Placebo (n = 12) für 14 Tage.

Pharmakokinetik

Die Cmax-, Ctrough- und AUCtau-Parameter der Komponenten von DOVATO sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6. Pharmakokinetische Mehrfachdosisparameter der Komponenten von DOVATO

Die pharmakokinetischen Absorptions-, Verteilungs- und Eliminationsparameter der Komponenten von DOVATO sind in Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7. Pharmakokinetische Eigenschaften der Komponenten von DOVATO

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik der Komponenten von DOVATO beobachtet, basierend auf Alter, Geschlecht oder Rasse. Die pharmakokinetischen Daten für Dolutegravir und Lamivudin bei Probanden ab 65 Jahren sind begrenzt. Die Auswirkung einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von DOVATO ist unbekannt.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Klinische Studien

Mit DOVATO wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt. Die nachstehend beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden bei alleiniger Anwendung mit Dolutegravir oder Lamivudin durchgeführt. Tabelle 8 fasst die Auswirkungen von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zusammen. Tabelle 9 fasst die Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei alleiniger Anwendung zusammen und Tabelle 10 fasst die Wirkung von Sorbit auf die Pharmakokinetik von Lamivudin bei alleiniger Anwendung zusammen.

Tabelle 8. Wirkung von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir (Organic Anion Transporter (OAT) 1 und OAT3 Substraten) oder Para-Amino-Hippurat (OAT1- und OAT3-Substrate) beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Trimethoprim / Sulfamethoxazol beobachtet.

Tabelle 9. Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Tabelle 10. Wirkung von Sorbit auf die Pharmakokinetik von Lamivudin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Trimethoprim (MATE1, MATE2-K und OCT2-Inhibitor) / Sulfamethoxazol, Interferon alfa oder Ribavirin wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lamivudin beobachtet.

In-Vitro-Studien, in denen das Arzneimittelwechselwirkungspotential klinisch nicht weiter bewertet wurde

Dolutegravir

Dolutegravir hemmt CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht. Dolutegravir induziert weder CYP1A2, CYP2B6 noch CYP3A4.

Dolutegravir ist ein Substrat von UGT1A3 und UGT1A9. Dolutegravir hemmt UGT1A1 oder UGT2B7 nicht.

Dolutegravir ist ein Substrat aus BCRP und P-gp. Dolutegravir hemmt nicht P-gp, BCRP, Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), organisches Anionentransporterpolypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, Multidrug Resistance Protein (MRP) 2 oder MRP4. Dolutegravir ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3.

Lamivudin

Lamivudin ist ein Substrat aus P-gp und BCRP. Lamivudin hemmt OATP1B1 / 3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 oder OCT3 nicht.

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Dolutegravir

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrität, indem es an die aktive Integrase-Stelle bindet und den Strang-Transferschritt der retroviralen DNA-Integration blockiert, der für den HIV-Replikationszyklus wesentlich ist. Strandtransfer-biochemische Assays unter Verwendung gereinigter rekombinanter HIV-1-Integritase und vorverarbeiteter Substrat-DNA führten zu IC₅₀ Werte von 2,7 nM und 12,6 nM .

Lamivudin

Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Intracellularly Lamivudin wird an seinen aktiven 5'-Triphosphat-Metaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Die Hauptwirkungsweise von 3TC-TP ist die Hemmung der reversen Transkriptase (RT) über die Beendigung der DNA-Kette nach Einbau des Nukleotidanalogons.

Antivirale Aktivität in der Zellkultur

Dolutegravir

Dolutegravir zeigte eine antivirale Aktivität gegen Labordämme des Wildtyps HIV-1 mit mittleren Arzneimittelkonzentrationen, die erforderlich sind, um eine Virusreplikation um 50 Prozent zu bewirken (EC₅₀) Werte von 0,5 nM (0,21 ng / ml) bis 2,1 nM (0,85 ng / ml) in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) und MT-4-Zellen.

Dolutegravir zeigte eine antivirale Aktivität gegen 13 klinisch unterschiedliche Clade B-Isolate mit einer mittleren EC₅₀ Wert von 0,52 nM in einem Virusintegrase-Empfindlichkeitstest unter Verwendung der Integrase-Codierungsregion aus klinischen Isolaten. Dolutegravir zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen eine Gruppe klinischer HIV-1-Isolate (3 in jeder Gruppe von M (Kladen A-G) und 3 in Gruppe O) mit EC₅₀ Werte zwischen 0,02 nM und 2,14 nM für HIV-1. Dolutegravir EC₅₀ Die Werte gegen drei klinische HIV-2-Isolate in PBMC-Tests lagen zwischen 0,09 nM und 0,61 nM

Lamivudin

Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschließlich Monozyten und PBMCs, unter Verwendung von Standardempfindlichkeitstests bewertet. EG₅₀ Die Werte lagen im Bereich von 3 bis 15.000 nM (1 nM = 230 ng / ml). Die EG₅₀ Die Werte von Lamivudin gegen verschiedene HIV-1-Kladen (A-G) und Viren der Gruppe O lagen zwischen 1 und 120 nM und gegen HIV-2-Isolate zwischen 3 und 120 nM in PBMCs.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Weder Dolutegravir noch Lamivudin waren gegen alle getesteten Anti-HIV-Mittel.

Widerstand

Zellkultur

Dolutegravir

Dolutegravir-resistente Viren wurden in der Zellkultur ausgehend von verschiedenen Wildtyp-HIV-1-Stämmen und -Kladen ausgewählt. Aminosäuresubstitutionen traten an verschiedenen Stellen auf; Das Auftreten von G118R führte zu einer verringerten 10-fachen Anfälligkeit für Dolutegravir, während die Substitutionen E92Q, S153F oder Y, G193E oder R263K eine verringerte Anfälligkeit für Dolutegravir von bis zu 4-fach verliehen.

Lamivudin

Die HIV-1-Resistenz gegen Lamivudin beinhaltet die Entwicklung eines M184V- oder M184I-Aminosäurewechsels in der Nähe der aktiven Stelle der viralen RT. Diese Variante tritt sowohl in der Zellkultur als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie behandelt wurden. Die Substitutionen M184V oder I verleihen Lamivudin eine hohe Resistenz.

Klinische Probanden

In Woche 48 hatte keiner der 6 Probanden in der Dolutegravir plus Lamivudin-Gruppe oder die 4 Probanden in der Dolutegravir plus TDF / FTC-Gruppe, die die protokolldefinierten bestätigten virologischen Entzugskriterien in den gepoolten GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien erfüllten, dies getan INSTI- oder NRTI-Resistenzsubstitutionen.

Kreuzwiderstand

Dolutegravir

Die Empfindlichkeit von Dolutegravir wurde gegen 60 INSTI-resistente ortsbezogene mutierte HIV-1-Viren getestet (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit 2 oder mehr Substitutionen). Die einzelnen INSTI-Widerstandssubstitutionen T66K, I151L und S153Y führten zu einer> 2-fachen Abnahme der Dolutegravir-Empfindlichkeit (Bereich: 2,3-fach bis 3,6-fach gegenüber der Referenz). Kombinationen mehrerer Substitutionen T66K / L74M; E92Q / N155H; G140C / Q148R; G140S / Q148H, R oder K; Q148R / N155H; T97A / G140S / Q148 und Substitutionen bei E138 / G14-facher-Verlitable.

Lamivudin

Die durch den M184V oder I RT verliehene Kreuzresistenz wurde innerhalb der NRTI-Klasse antiretroviraler Mittel beobachtet. Die M184V- oder I-Substitution verleiht Resistenz gegen Emtricitabin und Abacavir, das M184V oder I plus zusätzliche RT-Substitutionen K65R, L74V und Y115F auswählt. Zidovudin behält seine antiretroviralen Aktivitäten gegen Lamivudin-resistentes HIV-1 bei. Abacavir und Tenofovir halten die antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistentes HIV-1 aufrecht, das nur die M184V- oder I-Substitution enthält.

Klinische Studien

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden

Die Wirksamkeit von DOVATO wird durch Daten aus 2 randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien (GEMINI-1 (NCT02831673) und GEMINI-2 (NCT02831764)) bei HIV-1-infizierten Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie gestützt.

GEMINI-1 und GEMINI-2 sind identische 148-wöchige, randomisierte, multizentrische Studien ohne Minderwertigkeit in Parallelgruppen. Insgesamt 1.433 HIV-1-infizierte Erwachsene ohne antiretrovirale Behandlungshistorie wurden in den Studien behandelt. Die Probanden wurden mit einer Screening-Plasma-HIV-1-RNA von 1.000 bis ≤ 500.000 Kopien / ml und ohne Anzeichen einer schwerwiegenden resistenzassoziierten Mutation oder eines Nachweises einer HBV-Infektion eingeschlossen. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ein 2-Arzneimittel-Regime von 50 mg TIVICAY plus 300 mg EPIVIR, das einmal täglich verabreicht wurde, oder 50 mg TIVICAY plus TRUVADA mit fester Dosis, das einmal täglich verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit jeder GEMINI-Studie war der Anteil der Probanden mit Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien / ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus), die randomisiert und behandelt wurden.

Zu Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter der Probanden in der gepoolten Analyse 33 Jahre, 15% Frauen, 68% Weiße, 9% waren CDC Stadium 3 (AIDS), die mittlere Plasma-HIV-1-RNA betrug 4,4 log10 Kopien / ml, 20% hatten HIV-1-RNA> 100.000 Kopien / ml, die mittlere CD4 + -Zellzahl betrug 4³und 8% hatten eine CD4 + -Zellzahl von ≤ 200 Zellen / mm³;; Diese Eigenschaften waren zwischen Studien und Behandlungsarmen in jeder Studie ähnlich.

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse (einschließlich der Ergebnisse nach wichtigen Basiskovariaten) für die gepoolten GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien sind in Tabelle 11 gezeigt. Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit den Ergebnissen der einzelnen Studien überein, für die der primäre Endpunkt (Unterschied im Verhältnis <50 Kopien / ml Plasma-HIV-1-RNA in Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus für TIVICAY plus EPIVIR gegenüber TIVICAY plus TRUVADA) wurde getroffen. Die angepasste Differenz betrug -2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1 und -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2 mit einer vorgegebenen Nicht-Minderwertigkeitsspanne von 10%. In Woche 48 hatten keine Probanden nachweisbare behandlungsbedingte Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Dolutegravir oder NRTIs verbunden waren.

Tabelle 11. Gepoolte virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie in GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

Virologische Ergebnisse nach CD4 + (Zellen / mm)³) in GEMINI-1 und GEMINI-2 sind in Tabelle 12 gezeigt. In beiden Studien wurden bei Probanden mit CD4 + ≤ 200 Zellen / mm zu Studienbeginn niedrigere Ansprechraten (HIV-1-RNA <50 Kopien / ml) beobachtet³ Diese Ergebnisse wurden unabhängig von der Basisplasma-HIV-1-RNA gesehen.

Tabelle 12. Virologische Ergebnisse nach Basis-CD4 + in GEMINI-1- und GEMINI-2-Versuchen in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

Die angepasste mittlere Änderung der CD4 + -Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert basierend auf der gepoolten Analyse in Woche 48 betrug 224 Zellen / mm³ für die Gruppe, die TIVICAY plus EPIVIR und 217 Zellen / mm erhält³ für die Gruppe, die TIVICAY plus TRUVADA erhält .

Dosierungsformen und Stärken

DOVATO-Tabletten sind ovale, bikonvexe, weiße, filmbeschichtete Tabletten, die auf einer Seite mit „SV 137“ geprägt sind. Jede Tablette enthält 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin.

Lagerung und Handhabung

Jede DOVATO-Tablette enthält 50 mg Dolutegravir als Dolutegravir-Natrium und 300 mg Lamivudin und ist eine ovale, bikonvexe, weiße, filmbeschichtete Tablette, die auf einer Seite mit „SV 137“ geprägt ist.

Flasche mit 30 Tabletten mit kindersicherem Verschluss NDC 49702-246-13.

Unter 30 ° C lagern.

Hergestellt für: gsk, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Überarbeitet: April 2019