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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 08.04.2022
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Darilin
Valganciclovir-Hydrochlorid
Valcyte ist indiziert zur Induktions-und Erhaltungstherapie von Cytomegalovirus (CMV) - Retinitis bei erwachsenen Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS).
Valcyte ist zur Vorbeugung von CMV-Erkrankungen bei CMV-negativen Erwachsenen und Kindern (von der Geburt bis zu 18 Jahren) indiziert, die eine solide Organtransplantation von einem CMV-positiven Spender erhalten haben.
Posologie
Vorsicht-Die strikte Einhaltung der Dosierungsempfehlungen ist unerlässlich, um eine Überdosierung zu vermeiden.
Valganciclovir wird nach oraler Verabreichung schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Orales Valganciclovir 900 mg zweimal täglich ist therapeutisch äquivalent zu intravenösem Ganciclovir 5 mg / kg zweimal täglich. Sterben systemische Ganciclovir-Exposition nach Verabreichung von 900 mg Valganciclovir zum Einnehmen entspricht Valganciclovir 900 mg Tabletten.
Behandlung von cytomegalovirus - (CMV) - retinitis
Erwachsene Patienten
Induktionsbehandlung von CMV-Retinitis
Für Patienten mit aktiver CMV-retinitis beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg valganciclovir zweimal täglich für 21 Tage. Eine längere Induktionsbehandlung kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen.
Erhaltungstherapie der CMV-retinitis:
Folgenden Induktion der Behandlung oder bei Patienten mit inaktiver CMV-retinitis beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg valganciclovir einmal täglich. Patienten, deren Retinitis sich verschlimmert, können sterben Induktionsbehandlung wiederholen, es sollte jedoch sterben Möglichkeit einer viralen Arzneimittelresistenz in Betracht gezogen werden.
Sterben Dauer der Erhaltungsbehandlung sollte individuell festgelegt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin bei der Behandlung von CMV-Retinitis wurde in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei fester Organtransplantation
Erwachsene Patienten
Bei Nierentransplantationspatienten beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg einmal täglich, beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation und bis 100 Tage nach der Transplantation. Sterben Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Bei Patienten, die eine andere feste Organtransplantation als die Niere erhalten haben, beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg einmal täglich, beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation und bis 100 Tage nach der Transplantation.
Pädiatrische Bevölkerung
Bei pädiatrischen Patienten mit soliden Organtransplantationen im Alter von Geburt an, bei denen das Risiko einer CMV-Erkrankung besteht, basiert sterben empfohlene Darilin-Dosis einmal täglich auf der Körperoberfläche (BSA) und der Kreatinin-Clearance (CRCL), die aus der Schwartz-Formel (ClcrS) abgeleitet sind, und wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
Pädiatrische Dosis (mg) = 7 x BSA x ClcrS (siehe Mosteller-BSA-Formel und Schwartz-Kreatinin-Clearance-Formel unten).
Wenn die berechnete Schwartz-kreatininclearance mehr als 150 mL/min/1,73 m2 dann ein Maximalwert von 150 mL/min/1,73 m2 sollte in der Gleichung verwendet werden:
wobei k = 0,45* für Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 für Jungen im Alter von 2 bis < 13 Jahren und Mädchen im Alter von 2 bis 16 Jahren und 0,7 für Jungen im Alter von 13 bis 16 Jahren. Beziehen Sie sich auf die Erwachsenendosierung bei Patienten über 16 Jahren.
Sterben bereitgestellten k-Werte basieren auf der Jaffe-Methode zur Messung von Serumkreatinin und erfordern möglicherweise eine Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden.
*Für geeignete Unterpopulationen kann auch eine Senkung des k-Wertes erforderlich sein (z. B. bei pädiatrischen Patienten mit niedrigem Geburtsgewicht).
Bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten sollte die empfohlene einmal tägliche mg-Dosis (7 x BSA x ClcrS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die eine andere feste Organtransplantation als eine Niere erhalten haben, sollte die empfohlene einmal tägliche mg-Dosis (7x BSA x ClcrS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Alle berechneten Dosen sollten für die tatsächlich Verabreichten auf das nächste 25 mg-Inkrement gerundet werden. Wenn die berechnete Dosis 900 mg überschreitet, sollte eine maximale Dosis von 900 mg verabreicht werden. Die Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Formulierung, da sie die Möglichkeit bietet, eine gemäß der obigen Formel berechnete Dosis zu verabreichen, jedoch können Darilin-Filmtabletten verwendet werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10% der verfügbaren Tablettendosen liegen und der Patient Tabletten schlucken kann. Wenn die berechnete Dosis beispielsweise zwischen 405 mg und 495 mg liegt, kann eine 450-mg-Tablette eingenommen werden.
Es wird empfohlen, den Serumkreatininspiegel regelmäßig zu überwachen, Änderungen der Körpergröße und des Körpergewichts zu berücksichtigen und die Dosis während der Prophylaxe entsprechend anzupassen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Bevölkerung
Sterben Dosierung von pädiatrischen SOT-Patienten wird auf der Grundlage der Nierenfunktion des Patienten zusammen mit der Körperoberfläche individualisiert.
Ältere Patienten:
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen. Es wurden keine Studien einen Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt. Da die renale Clearance mit zunehmendem Alter abnimmt, sollte Darilin älteren Patienten unter besonderer Berücksichtigung ihres Nierenstatus verabreicht werden (siehe Tabelle unten).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Serumkreatininspiegel oder geschätzte Kreatinin-Clearance sollten sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung ist gemäß der Kreatinin-Clearance erforderlich, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
Eine geschätzte Kreatinin-Clearance (ml / min) kann durch die folgenden Formeln mit Serumkreatinin in Verbindung gebracht werden:
Für Frauen = 0,85 Ã-männlicher Wert
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen:
Bei Hämodialysepatienten (CRCL <10 ml/min) ist eine Dosisanpassung erforderlich, und in der obigen Tabelle ist eine Dosierungsempfehlung angegeben.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht nachgewiesen.
Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie:
Art der Vereinbarung
Darauf wird oral verabreich und sollte, wann immer möglich, zusammen mit der Nahrung aufgenommen werden.
Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Darilin-Pulver zur oralen Lösung erfordert eine Rekonstitution vor der oralen Verabreichung.6.
Vorsicht-Die strikte Einhaltung der Dosierungsempfehlungen ist unerlässlich, um eine Überdosierung zu vermeiden.
Darilin wird nach oraler Verabreichung schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Oral Darilin 900 mg zweimal täglich tritt therapeutisch gleichwertig zu intravenösem ganciclovir 5 mg/kg zweimal täglich.
Posologie
Behandlung von cytomegalovirus (CMV) - retinitis
Erwachsene Patienten
Induktionsbehandlung von CMV-Retinitis:
Für Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg Darilin (zwei Darilin-Tabletten) zweimal täglich für 21 Tage und, wann immer möglich, mit Nahrung. Eine längere Induktionsbehandlung kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen.
Erhaltungstherapie der CMV-retinitis:
Nach der Induktionsbehandlung oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg Darilin (zwei Darilin-Tabletten) einmal täglich und nach Möglichkeit zusammen mit der Nahrung. Patienten, deren Retinitis sich verschlimmert, können sterben Induktionsbehandlung wiederholen, es sollte jedoch sterben Möglichkeit einer viralen Arzneimittelresistenz in Betracht gezogen werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin bei der Behandlung von CMV-Retinitis wurde in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei fester Organtransplantation:
Erwachsene Patienten
Bei Nierentransplantationspatienten beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg (zwei Darilin-Tabletten) einmal täglich, beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation und bis 100 Tage nach der Transplantation. Sterben Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Bei Patienten, die eine andere feste Organtransplantation als die Niere erhalten haben, beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg (zwei Darilin-Tabletten) einmal täglich, beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation und bis 100 Tage nach der Transplantation.
Pädiatrische Bevölkerung
Bei pädiatrischen soliden Organtransplantationspatienten im Alter von Geburt an, bei denen das Risiko einer CMV-Erkrankung besteht, basiert sterben empfohlene einmal tägliche Darilin-Dosis auf der Körperoberfläche (BSA) und der Kreatinin-Clearance (abgeleitet von der Schwartz-Formel (CrCLS) und wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
Pädiatrische Dosis (mg) = 7 x BSA x CrCLS (siehe Mosteller BSA Formel-und Schwartz-kreatininclearance-Formel unten).
Wenn die berechnete Schwartz-Kreatinin-Clearance 150 ml/min/1,73 m überschreitet2 dann ein Maximalwert von 150 ml/min/1,73 m2 sollte in der Gleichung verwendet werden:
Serumkreatinin (mg/dl)
wobei k = 0,45* für Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 für Jungen im Alter von 2 bis < 13 Jahren und Mädchen im Alter von 2 bis 16 Jahren und 0,7 für Jungen im Alter von 13 bis 16 Jahren. Beziehen Sie sich auf die Erwachsenendosierung bei Patienten über 16 Jahren.
Sterben bereitgestellten k-Werte basieren auf der Jaffe-Methode zur Messung von Serumkreatinin und erfordern möglicherweise eine Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden.
Bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten sollte die empfohlene einmal tägliche mg-Dosis (7 x BSA x CrCLS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die eine andere feste Organtransplantation als eine Niere erhalten haben, sollte die empfohlene einmal tägliche mg-Dosis (7x BSA x CrCLS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Alle berechneten Dosen sollten für die tatsächlich Verabreichten auf das nächste 25 mg-Inkrement gerundet werden. Wenn die berechnete Dosis 900 mg überschreitet, sollte eine maximale Dosis von 900 mg verabreicht werden. Eine Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Formulierung, da sie die Möglichkeit bietet, eine gemäß der obigen Formel berechnete Dosis zu verabreichen, Darilin-Tabletten können jedoch verwendet werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10% der verfügbaren Tablettendosen liegen und der Patient Tabletten schlucken kann. Wenn die berechnete Dosis beispielsweise zwischen 405 mg und 495 liegt, kann eine 450-mg-Tablette eingenommen werden
Es wird empfohlen, den Serumkreatininspiegel regelmäßig zu überwachen, Änderungen der Körpergröße und des Körpergewichts zu berücksichtigen und die Dosis während der Prophylaxe entsprechend anzupassen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Nierenfunktionsstörung
Serumkreatininspiegel oder Kreatinin-Clearance) sollten sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung ist gemäß der Kreatinin-Clearance erforderlich, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
Eine geschätzte Kreatinin-Clearance (ml / min) kann durch die folgenden Formeln mit Serumkreatinin in Verbindung gebracht werden:
Für frauen = 0,85 x wert männlichen
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen:
Bei Hämodialysepatienten (CrCl < 10 ml / min) kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Daher sollte Daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Pädiatrische Bevölkerung:
Sterben Dosierung von pädiatrischen SOT-Patienten wird auf der Grundlage der Nierenfunktion des Patienten sowie der Körperlänge und des Gewichts individuell angepasst.
Ältere Patienten:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin wurde in dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen.
Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie:
Wenn sich die Anzahl der Blutzellen während der Therapie mit Darilin signifikant verschlechtert, sollte eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Dosisunterbrechung in Betracht gezogen werden.
Art der Vereinbarung
Darilin-Tabletten werden oral verabreicht und sollten nach Möglichkeit zusammen mit der Nahrung eingenommen werden.
Für pädiatrische Patienten, die Darilin-Tabletten nicht schlucken können, sollten andere möglicherweise verfügbare Formulierungen verwendet werden.
Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Die Tabellen sollten nicht zerschlagen oder zergliedert werden. Da Darilin beim Menschen als potenzielles Teratogen und Karzinogen angesehen wird, ist beim Umgang mit zerbrochenen Tabletten Vorsicht geboten. Vermeiden Sie den direkten Kontakt von zerbrochenen oder zerkleinerten Tabletten mit Haut oder Schleimhäuten. Wenn ein solcher Kontakt auftritt, gründlich mit Wasser und Seife waschen, die Augen gründlich mit sterilem Wasser oder klarem Wasser abspülen, wenn kein steriles Wasser verfügbar ist.
Posologie
Vorsicht-Die strikte Einhaltung der Dosierungsempfehlungen ist unerlässlich, um eine Überdosierung zu vermeiden.
Valganciclovir wird nach oraler Verabreichung schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Orales Valganciclovir 900 mg b. ich. d....... ist therapeutisch äquivalent zu intravenösem Ganciclovir 5 mg / kg b. ich. d.......
Behandlung von cytomegalovirus (CMV) - retinitis
Erwachsene Patienten
Induktionsbehandlung von CMV-Retinitis
Für Patienten mit aktiver CMV-retinitis beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg valganciclovir (zwei Valcyte 450 mg Tabletten) zweimal täglich für 21 Tage und, wenn möglich, mit Nahrung eingenommen. Eine längere Induktionsbehandlung kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen.
Erhaltungstherapie der CMV-retinitis:
Nach der Induktionsbehandlung oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Valcyte 450 mg Tabletten) einmal täglich und nach Möglichkeit zusammen mit der Nahrung. Patienten, deren Retinitis sich verschlimmert, können sterben Induktionsbehandlung wiederholen, es sollte jedoch sterben Möglichkeit einer viralen Arzneimittelresistenz in Betracht gezogen werden.
Sterben Dauer der Erhaltungsbehandlung sollte individuell festgelegt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte bei der Behandlung von CMV-Retinitis wurde in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei fester Organtransplantation
Erwachsene Patienten
Bei Nierentransplantationspatienten beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg (zwei Valcyte 450 mg Tabletten) einmal täglich, beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation und bis 100 Tage nach der Transplantation. Sterben Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Bei Patienten, die eine andere feste Organtransplantation als die Niere erhalten haben, beträgt sterben empfohlene Dosis 900 mg (zwei Valcyte 450 mg Tabletten) einmal täglich, beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation und bis 100 Tage nach der Transplantation.
Wann immer möglich, sollten sterben Tabellen mit Nahrung aufgenommen werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Bei pädiatrischen Patienten mit soliden Organtransplantationen im Alter von Geburt an, bei denen das Risiko einer CMV-Erkrankung besteht, basiert sterben empfohlene Valcyte-Dosis einmal täglich auf der Körperoberfläche (BSA) und der Kreatinin-Clearance (CRCL), die aus der Schwartz-Formel (ClcrS) abgeleitet sind, und wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
Pädiatrische Dosis (mg) = 7 x BSA x ClcrS (siehe Mosteller-BSA-Formel und Schwartz-Kreatinin-Clearance-Formel unten).
Wenn die berechnete Schwartz-kreatininclearance mehr als 150 mL/min/1,73 m2 dann ein Maximalwert von 150 mL/min/1,73 m2 sollte in der Gleichung verwendet werden:
wobei k = 0,45* für Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 für Jungen im Alter von 2 bis < 13 Jahren und Mädchen im Alter von 2 bis 16 Jahren und 0,7 für Jungen im Alter von 13 bis 16 Jahren. Beziehen Sie sich auf die Erwachsenendosierung bei Patienten über 16 Jahren.
Sterben bereitgestellten k-Werte basieren auf der Jaffe-Methode zur Messung von Serumkreatinin und erfordern möglicherweise eine Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden.
*Für geeignete Unterpopulationen kann auch eine Senkung des k-Wertes erforderlich sein (z. B. bei pädiatrischen Patienten mit niedrigem Geburtsgewicht).
Bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten sollte die empfohlene einmal tägliche mg-Dosis (7 x BSA x ClcrS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die eine andere feste Organtransplantation als eine Niere erhalten haben, sollte die empfohlene einmal tägliche mg-Dosis (7x BSA x ClcrS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
Alle berechneten Dosen sollten für die tatsächlich Verabreichten auf das nächste 25 mg-Inkrement gerundet werden. Wenn die berechnete Dosis 900 mg überschreitet, sollte eine maximale Dosis von 900 mg verabreicht werden. Die Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Formulierung, da sie die Möglichkeit bietet, eine gemäß der obigen Formel berechnete Dosis zu verabreichen, jedoch können Valcyte-Filmtabletten verwendet werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10% der verfügbaren Tablettendosen liegen und der Patient Tabletten schlucken kann. Wenn die berechnete Dosis beispielsweise zwischen 405 mg und 495 mg liegt, kann eine 450-mg-Tablette eingenommen werden.
Es wird empfohlen, den Serumkreatininspiegel regelmäßig zu überwachen, Änderungen der Körpergröße und des Körpergewichts zu berücksichtigen und die Dosis während der Prophylaxe entsprechend anzupassen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Bevölkerung:
Sterben Dosierung von pädiatrischen SOT-Patienten wird auf der Grundlage der Nierenfunktion des Patienten zusammen mit der Körperoberfläche individualisiert.
Ältere Patienten:
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen. Es wurden keine Studien einen Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt. Da die renale Clearance mit zunehmendem Alter abnimmt, sollte Valcyte älteren Patienten unter besonderer Berücksichtigung ihres Nierenstatus verabreicht werden (siehe Tabelle unten).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
Serumkreatininspiegel oder geschätzte Kreatinin-Clearance sollten sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung ist gemäß der Kreatinin-Clearance erforderlich, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
Eine geschätzte Kreatinin-Clearance (ml / min) kann durch die folgenden Formeln mit Serumkreatinin in Verbindung gebracht werden:
Für Frauen = 0,85 Ã-männlicher Wert
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen:
Bei Hämodialysepatienten (CRCL < 10 ml / min) kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Daher sollten Valcyte-Filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung:
Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte-Tabletten wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht nachgewiesen.
Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie:
Wenn sich die Anzahl der Blutzellen während der Therapie mit Valcyte signifikant verschlechtert, sollte eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Dosisunterbrechung in Betracht gezogen werden.
Art der Vereinbarung
Valcyte wird oral verabreicht und sollte, wann immer möglich, zusammen mit der Nahrung eingenommen werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die Valcyte-Filmtabletten nicht schlucken können, kann Valcyte-Pulver zur oralen Lösung verabreicht werden.
Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Die Tabellen sollten nicht zerschlagen oder zergliedert werden. Da Valcyte beim Menschen als potenzielles Teratogen und Karzinogen angesehen wird, ist beim Umgang mit zerbrochenen Tabletten Vorsicht geboten. Vermeiden Sie den direkten Kontakt von zerbrochenen oder zerkleinerten Tabletten mit Haut oder Schleimhäuten. Wenn ein solcher Kontakt auftritt, gründlich mit Wasser und Seife waschen, die Augen gründlich mit sterilem Wasser oder klarem Wasser abspülen, wenn kein steriles Wasser verfügbar ist.
Darilin tritt während des Stillens kontraindiziert.
Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Darilin und der von Aciclovir und Valaciclovir ist eine Kreuzüberempfindlichkeitsreaktion zwischen diesen Arzneimitteln möglich. Daher tritt Darilin bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Aciclovir und Valaciclovir kontraindiziert.
Darilin tritt während des Stillens kontraindiziert.
Valcyte ist während des Stillens kontraindiziert .
Kreuz-überempfindlichkeit
Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir ist eine Kreuzüberempfindlichkeitsreaktion zwischen diesen Arzneimitteln möglich. Vorsicht ist daher geboten,wenn Darilin Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Aciclovir oder Penciclovir (bzw. deren Prodrugs Valaciclovir bzw.
Vor der Handhabung zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Aufgrund des teratogenen Charaktere sollten das Darilin-Pulver und die rekonstituierte Lösung mit Vorsicht behandelt werden. Einatmen sollte vermieden werden. Wenn das Pulver oder die Lösung direkten Kontakt mit der Haut hat, sollte der Bereich gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Wenn die Lösung in das Auge gelangt, sollte das Auge sofort gründlich mit Wasser gewaschen werden.
Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung
Vor Beginn der Valganciclovir-Behandlung sollten sterben Patienten über die potenziellen Risiken für den Fötus informiert werden. In Tierversuchen wurde festgestellt, dass Ganciclovir mutagen, teratogen, aspermatogen und krebserregend ist und die weibliche Fruchtbarkeit unterdrückt. Darilin sollte daher als potenzielles Teratogen und Karzinogen beim Menschen angesehen werden, das Geburtsfehler und Krebserkrankungen verursachen kann. Es wird auch als wahrscheinlich angesehen, dass Darilin eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht. Frauen mit gebärfähigem Potenzial muss geraten werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männern muss geraten werden, während der Behandlung und mindestens 90 Tage danach eine Barriereverhütung durchzuführen, es sei denn, es ist sicher, dass die Partnerin kein Schwangerschaftsrisiko hat
Valganciclovir kann langfristig Karzinogenität und Reproduktionstoxizität verursachen.
Myelosuppression
Schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkversagen und aplastische Anämie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Darilin (und Ganciclovir) behandelt wurden. Sterben Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 Zellen/μl beträgt oder die Thrombozytenzahl weniger als 25000/μl beträgt oder der Hämoglobinspiegel weniger als 8 g/dl beträgt.
Bei der Verlängerung der Prophylaxe über 100 Tage hinaus sollte das mögliche Risiko einer Leukopenie und Neutropenie berücksichtigt werden.
Darilin sollte bei Patienten mit vorbestehender hämatologischer Zytopenie oder einer medikamentösen hämatologischen Zytopenie in der Vorgeschichte und bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, das vollständige Blutbild und die Thrombozytenzahl während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Eine erhöhte hämatologische Überwachung kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Pädiatrie mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder Dosisunterbrechungen in Betracht zu ziehen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Dosisanpassungen auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance erforderlich.
Verwendung mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Kämpfe berichtet. Darilin sollte nicht gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt sterben potenziellen Risiken.
Patienten, die mit Darilin und (a) Didanosin, (b) bekanntermaßen myelosuppressiven Arzneimitteln (z. B. Zidovudin) oder (c) Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen, behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer zusätzlichen Toxizität überwacht werden.
Kontrollierte Diät
Bei Patienten mit natriumkontrollierter Diät enthält dieses Arzneimittel insgesamt 0,188 mg / ml Natrium.
Vor Beginn der Darilin-Behandlung sollten Patienten sterben auf die potenziellen Risiken für den Fötus hingewiesen werden. In Tierversuchen wurde festgestellt, dass Ganciclovir mutagen, teratogen, aspermatogen und krebserregend ist und die weibliche Fruchtbarkeit unterdrückt. Darilin sollte daher als potenzielles Teratogen und Karzinogen beim Menschen angesehen werden, das Geburtsfehler und Krebserkrankungen verursachen kann. Es wird auch als wahrscheinlich angesehen, dass Darilin eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männern muss geraten werden, während der Behandlung und mindestens 90 Tage danach eine Barriereverhütung durchzuführen, es sei denn, es ist sicher, dass die Partnerin kein Schwangerschaftsrisiko hat
Daraus kann langfristig Karzinogenität und Reproduktionstoxizität entstehen.
Schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Darilin (und Ganciclovir) behandelt wurden. Sterben Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 Zellen/μl beträgt oder die Thrombozytenzahl weniger als 25000/μl beträgt oder der Hämoglobinspiegel weniger als 8 g/dl beträgt.
Bei der Verlängerung der Prophylaxe über 100 Tage hinaus sollte das mögliche Risiko einer Leukopenie und Neutropenie berücksichtigt werden.
Darilin sollte bei Patienten mit vorbestehender hämatologischer Zytopenie oder einer medikamentösen hämatologischen Zytopenie in der Vorgeschichte und bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, das vollständige Blutbild und die Thrombozytenzahl während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Eine erhöhte hämatologische Überwachung kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Pädiatrie mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder Dosisunterbrechungen in Betracht zu ziehen.
Sterben Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach einer Einzeldosis von 900 mg Darilin beträgt etwa 60 %, verglichen mit etwa 6 % nach Verabreichung von 1000 mg Ganciclovir zum Einnehmen (als Kapseln). Eine übermäßige Exposition gegenüber Ganciclovir kann mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergehen. Daher wird bei der Einleitung der Therapie, beim Wechsel von der Induktions-zur Erhaltungstherapie und bei Patienten, die von oralem Ganciclovir zu Darilin wechseln können, eine sorgfältige Einhaltung der Dosisempfehlungen empfohlen, da Darilin nicht einzeln durch Ganciclovir-Kapseln ersetzt werden kann. Patienten, die von Ganciclovir-Kapseln wechseln, sollten auf das Risiko einer Überdosierung hingewiesen werden, wenn sie mehr als die vorgeschriebene Anzahl von Darilin-Tabletten einnehmen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Dosisanpassungen auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance erforderlich.
Darilin darf nicht bei Hämodialysepatienten angewendet werden.
Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Kämpfe berichtet. Darilin sollte nicht gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt sterben potenziellen Risiken.
Patienten, die mit Darilin und (a) Didanosin behandelt werden, (b) Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. B. Zidovudin) oder (c) Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen, sollten engmaschig auf Anzeichen einer zusätzlichen Toxizität überwacht werden.
Kreuz-überempfindlichkeit
Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir ist eine Kreuzüberempfindlichkeitsreaktion zwischen diesen Arzneimitteln möglich. Vorsicht ist daher geboten,wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Aciclovir oder Penciclovir (bzw. deren Prodrugs Valaciclovir bzw.
Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung
Vor Beginn der Valganciclovir-Behandlung sollten Patienten sterben auf die potenziellen Risiken für den Fötus hingewiesen werden. In Tierversuchen wurde festgestellt, dass Ganciclovir mutagen, teratogen, aspermatogen und krebserregend ist und die weibliche Fruchtbarkeit unterdrückt. Valcyte sollte daher als potenzielles Teratogen und Karzinogen beim Menschen angesehen werden, das Geburtsfehler und Krebserkrankungen verursachen kann. Es wird auch als wahrscheinlich angesehen, dass Valcyte eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht. Frauen mit gebärfähigem Potenzial muss geraten werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männern muss geraten werden, während der Behandlung und mindestens 90 Tage danach eine Barriereverhütung durchzuführen, es sei denn, es ist sicher, dass die Partnerin kein Schwangerschaftsrisiko hat
Valganciclovir kann langfristig Karzinogenität und Reproduktionstoxizität verursachen.
Myelosuppression
Schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkversagen und aplastische Anämie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelt wurden. Sterben Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 Zellen/μl beträgt oder die Thrombozytenzahl weniger als 25000/μl beträgt oder der Hämoglobinspiegel weniger als 8 g/dl beträgt.
Bei der Verlängerung der Prophylaxe über 100 Tage hinaus sollte das mögliche Risiko einer Leukopenie und Neutropenie berücksichtigt werden.
Valcyte sollte bei Patienten mit vorbestehender hämatologischer Zytopenie oder einer medikamentösen hämatologischen Zytopenie in der Vorgeschichte und bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, das vollständige Blutbild und die Thrombozytenzahl während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Eine erhöhte hämatologische Überwachung kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Pädiatrie mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder Dosisunterbrechungen in Betracht zu ziehen.
Unterschied in der Bioverfügbarkeit mit oralem Ganciclovir
Sterben Bioverfügbarkeit von ganciclovir nach einer Einzeldosis von 900 mg valganciclovir beträgt etwa 60 %, verglichen mit etwa 6 % nach Gabe von 1000 mg orales ganciclovir (als Kapseln). Eine übermäßige Exposition gegenüber Ganciclovir kann mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergehen. Daher wird bei der Einleitung der Therapie, beim Wechsel von der Induktions-zur Erhaltungstherapie und bei Patienten, die möglicherweise von oralem Ganciclovir zu Valganciclovir wechseln, eine sorgfältige Einhaltung der Dosisempfehlungen empfohlen, da Valcyte Ganciclovir-Kapseln nicht einzeln ersetzen kann. Patienten, die von Ganciclovir-Kapseln wechseln, sollten auf das Risiko einer Überdosierung hingewiesen werden, wenn sie mehr als die vorgeschriebene Anzahl von Valcyte-Tabletten einnehmen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Dosisanpassungen auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance erforderlich.
Valcyte Filmtabletten sollten nicht bei Hämodialysepatienten angewendet werden.
Verwendung mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Kämpfe berichtet. Valcyte sollte nicht gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt sterben potenziellen Risiken.
Patienten, die mit Valcyte und (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. B. Zidovudin), oder (c) Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen, behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer zusätzlichen Toxizität überwacht werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt.
Bei der Anwendung von Darilin und/oder Ganciclovir wurden Krämpfe, Schwindel, Übelkeit und Verwirrung berichtet. Wenn sie auftreten, können solche Effekte die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, Maschinen zu fahren und zu bedienen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Gebrauchsfähigkeit von Maschinen durchgeführt.
Bei der Anwendung von Darilin und/oder Ganciclovir wurden Krämpfe, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrung berichtet. Wenn sie auftreten, können sich solche Effekte auf Aufgaben auswirken, die Wachsamkeit erfordern, einschließlich der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu fahren und zu bedienen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Gebrauchsfähigkeit von Maschinen durchgeführt.
Bei der Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krämpfe, Schwindel und Verwirrung berichtet. Wenn sie auftreten, können sich solche Effekte auf Aufgaben auswirken, die Wachsamkeit erfordern, einschließlich der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu fahren und zu bedienen.
eine Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Verabreichung schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit der Anwendung von Ganciclovir in Verbindung gebracht werden, können mit Valganciclovir auftreten. Alle Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Valganciclovir beobachtet wurden, wurden zuvor mit Ganciclovir beobachtet. Daher sind Nebenwirkungen, die mit IV oder oralem Ganciclovir (Formulierung nicht mehr verfügbar) oder Valganciclovir berichtet wurden, in der nachstehenden Tabelle der Nebenwirkungen enthalten.
Sterben in der Tabelle der Nebenwirkungen aufgeführten Häufigkeiten stammen aus einer gepoolten Population von Patienten (n=1704), die eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir oder Valganciclovir erhalten. Ausnahme ist die anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeit sich aus der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen ergibt. Nebenwirkungen sind nach MedDRA System-Organklasse aufgeführt. Frequenzkategorien werden mit der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000) und sehr selten (< 1/10. 000).
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Ganciclovir / Valganciclovir tritt in HIV-und Transplantationspopulationen konsistent, mit der Ausnahme, dass nur bei Patienten mit CMV-Retinitis über eine Netzhautablösung berichtet wurde. Es gibt jedoch einige Unterschiede in der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist im Vergleich zu intravenösem Ganciclovir mit einem höheren Durchfallrisiko verbunden. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depressionen, schwere Neutropenie (ANC <500/μL) und Hautreaktionen werden häufiger bei Patienten mit HIV berichtet. Nieren-und Leberfunktionsstörungen werden häufiger bei Organtransplantationsempfängern berichtet
b Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
*Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ergibt sich aus der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen
**Eine Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten berichtet, die wegen CMV-Retinitis behandelt wurden
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie
Das Risiko einer Neutropenie tritt aufgrund der Anzahl der Neutrophilen vor der Behandlung nicht vorhersehbar. Neutropenie tritt normalerweise während der ersten oder zweiten Woche der Induktionstherapie auf. Sterben Zellzahl normalisiert sich normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder Dosisreduktion.
Thrombozytopenie
Patienten mit niedrigen Baseline-Thrombozytenzahlen (< 100.000 /μL) haben ein erhöhtes Risiko, eine Thrombozytopenie zu entwickeln. Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund der Behandlung mit Immunsuppressiva haben ein höheres Risiko für Thrombozytopenie als-Patienten mit AIDS. Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlichen Blutungen verbunden sein.
Einfluss der Behandlungsdauer oder Indikation auf Nebenwirkungen
Schwere Neutropenie (ANC <500/μL) tritt häufiger bei CMV-Retinitis-Patienten (14%) auf, die sich einer Behandlung mit Valganciclovir, intravenösem oder oralem Ganciclovir unterziehen, als bei Patienten mit fester Organtransplantation, die Valganciclovir oder orales Ganciclovir erhalten. Bei Patienten, die Valganciclovir oder orales Ganciclovir bis zum Tag 100 nach der Transplantation erhielten, betrug sterben Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während bei Patienten, die Valganciclovir bis zum Tag 200 nach der Transplantation erhielten, die Inzidenz schwerer Neutropenie 10% betrug.
Bei Patienten mit fester Organtransplantation, die bis Tag 100 oder Tag 200 nach der Transplantation sowohl mit Valganciclovir als auch mit oralem Ganciclovir behandelt wurden, war im Vergleich zu CMV-Retinitis-Patienten ein größerer Anstieg des Serumkreatinins zu beobachten. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion tritt jedoch ein häufiges Merkmal bei Patienten mit soliden Organtransplantationen.
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Darilin änderte sich mit der Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage bei Patienten mit Nierentransplantationen mit hohem Risiko nicht. Leukopenie berichtet wurde, mit einer leicht höheren Inzidenz in der 200 Tage arm, während sterben Inzidenz von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie waren ähnlich in beiden Armen.
c Pädiatrische Bevölkerung
Darilin wurde eine 179 pädiatrischen Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht, bei denen das Risiko einer CMV-Erkrankung bestand (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren), und eine 133 Neugeborenen mit symptomatischer angeborener CMV-Erkrankung (im Alter von 2 bis 31 Tagen), wobei sterben Dauer der Ganciclovir-Exposition zwischen 2 und 200 Tagen lag.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung in der pädiatrischen klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anämie.
Bei soliden Organtransplantationspatienten war das allgemeine Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich. Neutropenie berichtet wurde, auch mit etwas höherer Inzidenz in den beiden Studien, die in Pediatric solid organ-Transplantationen-Patienten im Vergleich zu Erwachsenen, aber es gab keine Korrelation zwischen Neutropenie und infektiösen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Bevölkerung.
Bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten war eine Verlängerung der Valganciclovir-Exposition um bis zu 200 Tage nicht mit einem allgemeinen Anstieg der Inzidenz unerwünschter Ereignisse verbunden. Sterben Inzidenz schwerer Neutropenie (ANC < 500 / µL) Krieg bei pädiatrischen Nierenpatienten, die bis Tag 200 behandelt wurden, höher als bei pädiatrischen Patienten, die bis Tag 100 behandelt wurden, und im Vergleich zu erwachsenen Nierentransplantationspatienten, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden.
Bei Neugeborenen oder Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion, die mit Darilin behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, die Sicherheit scheint jedoch mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Valganciclovir/Ganciclovir übereinzustimmen.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System, die Website zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA-Yellow Card.
ein. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Darilin ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Verabreichung schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit der Anwendung von Ganciclovir verbunden sind, können bei Darilin auftreten. Alle unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Darilin-Studien beobachtet wurden, wurden zuvor mit Ganciclovir beobachtet.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach Verabreichung von Darilin bei Erwachsenen sind Neutropenie, Anämie und Diarrhö.
Darin tritt im Vergleich zu einem Ganciclovir mit einem höheren Durchfallrisiko verbunden. Darüber hinaus tritt Darilin mit einem höheren Risiko für Neutropenie und Leukopenie im Vergleich zu oralem Ganciclovir verbunden.
Schwere Neutropenie (ANC < 500 Zellen/μl) tritt häufiger bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis auf, die sich einer Behandlung mit Darilin unterziehen, als bei Patienten mit soliden Organtransplantationen, die Darilin erhalten.
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Darilin, oralem Ganciclovir oder intravenösem Ganciclovir berichtet wurden, ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
Frequenzen sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1.000 bis < 1/100) und selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000).
Sterben aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit AIDS zur Induktions-oder Erhaltungstherapie von CMV-Retinitis oder bei Leber -, Nieren-oder Herztransplantationspatienten zur Prophylaxe von CMV-Erkrankungen berichtet. Der Begriff (schwer) in Klammern in der Tabelle zeigt an, dass die Nebenwirkungen bei Patienten sowohl mit leichter/mäßiger Intensität als auch mit schwerer/lebensbedrohlicher Intensität bei dieser spezifischen Häufigkeit berichtet wurden.
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Darilin änderte sich mit der Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten mit hohem CMV-Risiko (D /R -) nicht. Leukopenie wurde mit einer etwas höheren Inzidenz im 200-Tage-Arm berichtet, während sterben Inzidenz von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen ähnlich den Krieg.
b. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlichen Blutungen verbunden sein.
Eine Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten berichtet, die mit Darilin gegen CMV-Retinitis behandelt wurden.
c. Pädiatrische Bevölkerung
Darilin wurde eine 179 pädiatrischen Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht, bei denen das Risiko einer CMV-Erkrankung bestand (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren), und eine 133 Neugeborenen mit symptomatischer angeborener CMV-Erkrankung (im Alter von 2 bis 31 Tagen), wobei sterben Dauer der Ganciclovir-Exposition zwischen 2 und 200 Tagen lag.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung in der pädiatrischen klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anämie.
Bei soliden Organtransplantationspatienten war das allgemeine Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich. Sterben Raten bestimmter unerwünschter Ereignisse wie Infektionen der oberen Atemwege, Pyrexie, Bauchschmerzen und Dysurie, die für die pädiatrische Bevölkerung charakteristisch sein können, wurden jedoch in der Pädiatrie häufiger berichtet als bei Erwachsenen. Neutropenie wurde auch in den beiden Studien bei pädiatrischen Patienten mit soliden Organtransplantationen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer etwas höheren Inzidenz berichtet, es bestand jedoch keine Korrelation zwischen Neutropenie und infektiösen unerwünschten Ereignissen in der pädiatrischen Bevölkerung
Bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten war eine Verlängerung der Darilin-Exposition um bis zu 200 Tage nicht mit einem allgemeinen Anstieg der Inzidenz unerwünschter Ereignisse verbunden. Sterben Inzidenz schwerer Neutropenie (ANC < 500 / µl) Krieg bei pädiatrischen Nierenpatienten, die bis Tag 200 behandelt wurden, höher als bei pädiatrischen Patienten, die bis Tag 100 behandelt wurden, und im Vergleich zu erwachsenen Nierentransplantationspatienten, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden.
Bei Neugeborenen oder Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion, die mit Darilin behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, die Sicherheit scheint jedoch mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Darilin/Ganciclovir übereinzustimmen.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Gelben Karte Schema zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
eine Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Verabreichung schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit der Anwendung von Ganciclovir in Verbindung gebracht werden, können mit Valganciclovir auftreten. Alle Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Valganciclovir beobachtet wurden, wurden zuvor mit Ganciclovir beobachtet. Daher sind Nebenwirkungen, die mit IV oder oralem Ganciclovir (Formulierung nicht mehr verfügbar) oder Valganciclovir berichtet wurden, in der nachstehenden Tabelle der Nebenwirkungen enthalten.
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Sterben in der Tabelle der Nebenwirkungen aufgeführten Häufigkeiten stammen aus einer gepoolten Population von Patienten (n=1704), die eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir oder Valganciclovir erhalten. Ausnahme ist die anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeit sich aus der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen ergibt. Nebenwirkungen sind nach MedDRA System-Organklasse aufgeführt. Frequenzkategorien werden mit der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000) und sehr selten (< 1/10. 000).
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Ganciclovir / Valganciclovir tritt in HIV-und Transplantationspopulationen konsistent, mit der Ausnahme, dass nur bei Patienten mit CMV-Retinitis über eine Netzhautablösung berichtet wurde. Es gibt jedoch einige Unterschiede in der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist im Vergleich zu intravenösem Ganciclovir mit einem höheren Durchfallrisiko verbunden. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depressionen, schwere Neutropenie (ANC <500/μL) und Hautreaktionen werden häufiger bei Patienten mit HIV berichtet. Nieren-und Leberfunktionsstörungen werden häufiger bei Organtransplantationsempfängern berichtet
b Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
*Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ergibt sich aus der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen
**Eine Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten berichtet, die wegen CMV-Retinitis behandelt wurden
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie
Das Risiko einer Neutropenie tritt aufgrund der Anzahl der Neutrophilen vor der Behandlung nicht vorhersehbar. Neutropenie tritt normalerweise während der ersten oder zweiten Woche der Induktionstherapie auf. Sterben Zellzahl normalisiert sich normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder Dosisreduktion.
Thrombozytopenie
Patienten mit niedrigen Baseline-Thrombozytenzahlen (< 100.000 /μL) haben ein erhöhtes Risiko, eine Thrombozytopenie zu entwickeln. Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund der Behandlung mit Immunsuppressiva haben ein höheres Risiko für Thrombozytopenie als-Patienten mit AIDS. Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlichen Blutungen verbunden sein.
Einfluss der Behandlungsdauer oder Indikation auf Nebenwirkungen
Schwere Neutropenie (ANC <500/μL) tritt häufiger bei CMV-Retinitis-Patienten (14%) auf, die sich einer Behandlung mit Valganciclovir, intravenösem oder oralem Ganciclovir unterziehen, als bei Patienten mit fester Organtransplantation, die Valganciclovir oder orales Ganciclovir erhalten. Bei Patienten, die Valganciclovir oder orales Ganciclovir bis zum Tag 100 nach der Transplantation erhielten, betrug sterben Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während bei Patienten, die Valganciclovir bis zum Tag 200 nach der Transplantation erhielten, die Inzidenz schwerer Neutropenie 10% betrug.
Bei Patienten mit fester Organtransplantation, die bis Tag 100 oder Tag 200 nach der Transplantation sowohl mit Valganciclovir als auch mit oralem Ganciclovir behandelt wurden, war im Vergleich zu CMV-Retinitis-Patienten ein größerer Anstieg des Serumkreatinins zu beobachten. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion tritt jedoch ein häufiges Merkmal bei Patienten mit soliden Organtransplantationen.
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Valcyte änderte sich mit der Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage bei Patienten mit Nierentransplantationen mit hohem Risiko nicht. Leukopenie berichtet wurde, mit einer leicht höheren Inzidenz in der 200 Tage arm, während sterben Inzidenz von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie waren ähnlich in beiden Armen.
c Pädiatrische Bevölkerung
Valcyte wurde eine 179 pädiatrischen soliden Organtransplantationspatienten mit einem CMV-Risiko (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren) und eine 133 Neugeborenen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung (im Alter von 2 bis 31 Tagen) mit einer Ganciclovir-Exposition von 2 bis 200 Tagen untersucht.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung in der pädiatrischen klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anämie.
Bei soliden Organtransplantationspatienten war das allgemeine Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich. Neutropenie berichtet wurde, auch mit etwas höherer Inzidenz in den beiden Studien, die in Pediatric solid organ-Transplantationen-Patienten im Vergleich zu Erwachsenen, aber es gab keine Korrelation zwischen Neutropenie und infektiösen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Bevölkerung.
Bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten war eine Verlängerung der Valganciclovir-Exposition um bis zu 200 Tage nicht mit einem allgemeinen Anstieg der Inzidenz unerwünschter Ereignisse verbunden. Sterben Inzidenz schwerer Neutropenie (ANC < 500 / µL) Krieg bei pädiatrischen Nierenpatienten, die bis Tag 200 behandelt wurden, höher als bei pädiatrischen Patienten, die bis Tag 100 behandelt wurden, und im Vergleich zu erwachsenen Nierentransplantationspatienten, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden.
Bei Neugeborenen oder Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion, die mit Valcyte behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, die Sicherheit scheint jedoch mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Valganciclovir/Ganciclovir übereinzustimmen.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Überdosis Erfahrung mit valganciclovir und ganciclovir lösen
Es wird erwartet, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise zu einer erhöhten Nierentoxizität führen könnte.
Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, einige mit tödlichem Ausgang, wurden aus klinischen Studien und während der Post-Marketing-Erfahrung erhalten. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei der Mehrheit der Patienten traten eines oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:
Hämatologische Toxizität: myelosuppression einschließlich Panzytopenie, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
- Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung
- Renale Toxizität
Gastrointestinale Toxizität: bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen
- Neurotoxizität: generalisiertes Zittern, Krämpfe
Hämodialyse und Flüssigkeitszufuhr können bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, von Vorteil bei der Senkung des Blutplasmaspiegels sein.
Problembeschreibung
Überdosierung Erfahrung mit Darilin
Ein Erwachsener entwickelte nach mehrtägiger Dosierung eine tödliche Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie), die mindestens 10-fach höher Krieges als für den Grad der Nierenfunktionsstörung des Patienten empfohlen (verminderte Kreatinin-Clearance).
Es wird erwartet, dass eine Überdosierung von Darilin möglicherweise auch zu einer erhöhten Nierentoxizität führen kann.
Erfahrung mit Überdosierung mit neuem Ganciclovir
Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir wurden aus klinischen Studien und während der Post-Marketing-Erfahrung erhalten. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei der Mehrheit der Patienten traten eines oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:
- Hämatologische Toxizität: panzytopenie, Knochenmarkdepression, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
- Hepatotoxizität: hepatitis, Leberfunktionsstörung.
- Renale Toxizität: verschlechterung der Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, akutem Nierenversagen, erhöhtem Kreatinin.
- Gastrointestinale Toxizität: bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen.
- Neurotoxizität: generalisiertes Zittern, Krämpfe.
Management
Hämodialyse und Flüssigkeitszufuhr können bei Patienten, die eine Überdosis Darilin erhalten, von Vorteil bei der Senkung des Blutplasmaspiegels sein.
Überdosis Erfahrung mit valganciclovir und ganciclovir lösen
Es wird erwartet, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise zu einer erhöhten Nierentoxizität führen könnte.
Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, einige mit tödlichem Ausgang, wurden aus klinischen Studien und während der Post-Marketing-Erfahrung erhalten. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei der Mehrheit der Patienten traten eines oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:
- Hämatologische Toxizität: myelosuppression einschließlich Panzytopenie, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
- Hepatotoxizität: hepatitis, Leberfunktionsstörung.
- Renale Toxizität: Verschlechterung der Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, akutem Nierenversagen, erhöhtem Kreatinin.
- Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen.
- Neurotoxizität: generalisiertes Zittern, Krämpfe.
Hämodialyse und Flüssigkeitszufuhr können bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, von Vorteil bei der Senkung des Blutplasmaspiegels sein.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide ausg. reverse-Transkriptase-Inhibitoren,
ATC-code: J05A B14
Wirkungsmechanismus
Valganciclovir ist ein L-Valylester (Prodrug) von Ganciclovir. Nach oraler Verabreichung wird Valganciclovir durch Darm-und Leberesterasen schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2' - Desoxyguanosin und hemmt sterben Replikation von Herpesviren in-vitro - - - - und in vivo. Zu den empfindlichen menschlichen Viren gehören das humane Cytomegalovirus (HCMV), das Herpes-simplex-Virus-1 und -2 (HSV-1 und HSV-2), das humane Herpesvirus -6, -7 und -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Hepatitis-B-Virus (HBV).
In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, um Ganciclovir-Triphosphat zu produzieren, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass der Triphosphatmetabolismus in HSV - und HCMV - infizierten Zellen mit einer Halbwertszeit von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernung von extrazellulärem Ganciclovir-auftritt. Da die Phosphorylierung weitgehend von der Viruskinase abhängt, tritt sterben Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen auf
Sterben virustatische Aktivität von Ganciclovir beruht auf der Hemmung der viralen DNA-Synthese durch: (a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch virale DNA-Polymerase und (b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, wodurch sterben, weitere virale DNA-Verlängerung beendet oder sehr begrenzt wird.
Antivirale Aktivität
Der in-vitro - - - - antivirale Aktivität, gemessen als IC50 ganciclovir gegen CMV, liegt im Bereich von 0. 08μM (0.02μg/ml) bis 14μM (3.5μg/ml).
Die klinische antivirale Wirkung von Darilin wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen. Das CMV-Ausscheiden war im Urin von 46% (32/69) der Patienten bin Studieneintritt auf 7% (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Darilin-Behandlung verringert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene Patienten
Behandlung von CMV-Retinitis:
Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis wurden in einer Studie randomisiert zur Induktionstherapie entweder mit Darilin 900 mg (zweimal täglich) oder intravenösem Ganciclovir 5 mg/kg (zweimal täglich). Der Anteil der Patienten mit photographischem Fortschreiten der CMV-Retinitis in Woche 4 war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, 7/70 und 7/71 Patienten, die in den intravenösen Ganciclovir-bzw.
Nach der Induktionsbehandlung erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit Darilin in einer Dosis von 900 mg einmal täglich. Sterben mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die eine Induktions-und Erhaltungstherapie mit Darilin erhielt, 226 (160) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionsbehandlung mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Darilin erhielt, 219 (125) Tage.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation
Eine doppelblinde, doppelblinde klinische aktive Vergleichsstudie wurde bei Herz -, Leber-und Nierentransplantationspatienten (Lungen-und Magen-Darm-Transplantationspatienten wurden nicht in die Studie einbezogen) mit hohem Risiko für CMV-Erkrankungen (D /R -) durchgeführt, die entweder Darilin (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich) erhielten. Sterben Inzidenz von CMV-Erkrankungen (CMV-Syndrom Tissue invasive Disease) während der ersten 6 Monate nach der Transplantation betrug 12.1% im Darilin-Arm (n=239) im Vergleich zu 15.2% im oralen ganciclovir-arm (n=125). Die große Mehrheit der Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (nach Tag 100) auf, wobei Fälle im Valganciclovir-Arm im Durchschnitt später auftraten als Fälle im oralen Ganciclovir-Arm. Sterben Inzidenz einer akuten Abstoßung in den ersten 6 Wochen betrug 29.7% bei randomisierten Patienten mit Valganciclovir im Vergleich zu 36.0% im oralen Ganciclovir-Arm, wobei sterben Inzidenz von Transplantatverlust äquivalent ist und bei 0 auftritt.8% der Patienten in jedem arm
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ein 326 Nierentransplantationspatienten mit hohem Risiko für CMV-Erkrankungen (D /R -) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Darilin CMV-Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation zu bewerten. Sterben sterben Patienten erhielten randomisiert (1:1) Darilin-Tabletten (900 mg od) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation entweder bis zum Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation, gefolgt von 100 Tagen Placebo. Der Anteil der Patienten, die in den ersten 12 Wochen nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in der folgenden Tabelle dargestellt
Prozentsatz der Nierentransplantationspatienten mit CMV-Erkrankung1, 12 Monate ITT-Bevölkerung Ein
1 CMV-Krankheit ist definiert als entweder CMV-Syndrom oder Gewebe invasive CMV. 2 Bestätigte CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Krankheit. Es wurde angenommen, dass die Patienten eine CMV-Erkrankung hatten, wenn vor diesem Zeitpunkt keine Beurteilung der Woche 52 und keine Bestätigung der CMV-Erkrankung vorlagen.
Ein Sterben gefundenen Ergebnisse bis zu 24 Wochen entsprachen den Ergebnissen bis zu 12 Wochen: Bestätigte oder angenommene CMV-Erkrankung betrug 48,5% im 100-tägigen Behandlungsarm gegenüber 34,2% im 200-tägigen Behandlungsarm, Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Krieg 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Signifikant weniger Hochrisiko-Nierentransplantationspatienten entwickelten eine CMV-Erkrankung nach CMV-Prophylaxe mit Darilin bis zum Tag 200 nach der Transplantation im Vergleich zu Patienten, die eine CMV-Prophylaxe mit Darilin bis zum Tag 100 nach der Transplantation erhielten.
Sterben Überlebensrate des Transplantats sowie die Inzidenz einer nachgewiesenen akuten Biopsie-Abstoßung waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Sterben Transplantatüberlebensrate nach 12 Wochen nach der Transplantation betrug 98.2% (160/163) für das 100-Tage-Dosierungsschema und 98.1% (152/155) für das 200-Tage-Dosierungsschema. Bis zu 24 Monate nach der Transplantation wurden vier weitere Fälle von Transplantatverlust gemeldet, alle in der 100-tägigen Dosierungsgruppe. Sterben Inzidenz von Biopsie und akuter Abstoßung nach 12 Wochen nach der Transplantation betrug 17.2% (28/163) für das 100-Tage-Dosierungsschema und 11.0% (17/155) für das 200-Tage-Dosierungsschema. Bis zu 24 Monate nach der Transplantation wurde in der 200-tägigen Dosierungsgruppe ein weiterer Fall gemeldet
Virale Resistenz
Eine Virusresistenz gegen Ganciclovir kann nach chronischer Gabe mit Valganciclovir durch Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Ganciclovir-Monophosphorylierung und/oder das virale Polymerase-Gen (UL54) verantwortlich ist, auftreten). In klinischen Isolaten sind sieben kanonische UL97-Substitutionen, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten berichteten Ganciclovir-resistenzassoziierten Substitutionen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind resistent gegen Ganciclovir allein vor, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen gegen Ganciclovir resistent sind, aber Kreuzresistenz gegen andere Virostatika zeigen können, die auch auf die virale Polymerase abzielen
Behandlung von CMV-Retinitis:
Sterben genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) - Isolaten von 148 Patienten mit CMV-Retinitis, die an einer klinischen Studie teilgenommen haben, hat gezeigt, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% UL97-Mutationen nach 3, 6, 12 bzw.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation:
Aktive Vergleichsstudie
Resistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in PMNL-Proben untersucht, sterben, i) am Tag 100 (Studienende Medikamentenprophylaxe) und ii) bei Verdacht auf eine CMV-Erkrankung bis zu 6 Monate nach der Transplantation entnommen wurden. Von den 245 randomisierten Patienten, die Valganciclovir erhielten, standen am Tag 100 Proben zum Testen zur Verfügung und es wurden keine Ganciclovir-Resistenzmutationen beobachtet. Stirbt wird mit 2 Ganciclovir-Resistenzmutationen verglichen, die in den 103 getesteten Proben (1, 9%) für Patienten im oralen Ganciclovir-Vergleichsarm nachgewiesen wurden.
Von den 245 randomisierten Patienten, die Valganciclovir erhielten, wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet und keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 randomisierten Patienten am Ganciclovir-Vergleichsarm wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet, aus denen zwei Resistenzmutationen beobachtet wurden, wurde eine Resistenzinzidenz von 6, 9% ergab.
Verlängerung der Prophylaxestudie von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation
Sterben genotypische Analyse wurde an den UL54-und UL97-Genen durchgeführt, die aus Viren gewonnen wurden, die von 72 Patienten extrahiert wurden, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten: Patienten, bei denen am Ende der Prophylaxe eine positive Viruslast (>600 Kopien/ml) auftrat, und/oder Patienten, die eine CMV-Krankheit bis zu 12 Wochen (52 Wochen) nach der Transplantation bestätigt hatten. Drei Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten eine bekannte Ganciclovir-Resistenzmutation.
Pädiatrische Bevölkerung
Behandlung von CMV-Retinitis:
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation
Eine Phase-II-Pharmakokinetik - und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen Festorgantransplantationsempfängern (im Alter von 4 Wochen bis 16 Jahren, n = 63), die Valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage gemäß dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu ähnlichen Expositionen wie bei Erwachsenen. Follow-up nach der Behandlung Krieg 12 Wochen. CMV D/R Serologie-status bei Studienbeginn war die D /R - in 40%, D /R, 38%, D-/R in 19% und D-/R - in 3% der Fälle. Vorhandensein von CMV-Virus wurde bei 7 Patienten berichtet. Sterben beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren ähnlicher Natur wie bei Erwachsenen.
Eine Phase-IV-Verträglichkeitsstudie ein pädiatrischen Nierentransplantationsempfängern (im Alter von 1 bis 16 Jahren, n=57), die Valganciclovir einmal täglich für bis zu 200 Tage gemäß dem Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu einer geringen Inzidenz von CMV. Follow-up nach der Behandlung war 24 Wochen. CMV D/R Serologie-status bei Studienbeginn Krieg D /R, 45%, D /R, in 39%, D-/R-7% -, D-/R - 7%) und ND/R in 2% der Fälle. CMV-Virämie wurde bei 3 Patienten berichtet und ein Fall von CMV-Syndrom wurde bei einem Patienten vermutet, aber nicht durch CMV-PCR durch das Zentrallabor bestätigt. Sterben beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren von ähnlicher Natur wie bei Erwachsenen
Diese Daten unterstützen sterben Extrapolation von Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen auf Kinder und liefern pharmakologische Empfehlungen für pädiatrische Patienten.
Eine Phase-I-Pharmakokinetik - und Sicherheitsstudie eines Herztransplantationspatienten (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n=14), die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen eine tägliche Einzeldosis Valganciclovir gemäß dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu ähnlichen Expositionen wie bei Erwachsenen. Follow-up nach der Behandlung Krieg 7 Tage. Das Sicherheitsprofil stimmte mit anderen Kinder-und Erwachsenenstudien überein, obwohl sterben Patientenzahlen und die Valganciclovir-Exposition in dieser Studie begrenzt waren.
Kongenitale CMV
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Ganciclovir und/oder Valganciclovir wurde in zwei Studien bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer angeborener CMV-Infektion untersucht.
In der ersten Studie wurde die Pharmakokinetik und Sicherheit einer Einzeldosis Valganciclovir (Dosisbereich 14-16-20 mg/kg/Dosis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen) mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Sterben Neugeborenen erhielten 6 Wochen antivirale Behandlung, während 19 der 24 Patienten erhielten bis zu 4 Wochen Behandlung mit oralem Valganciclovir, in den restlichen 2 Wochen erhielten sie ich.V. ganciclovir. Sterben 5 leibenden Patienten erhielten ich.V. ganciclovir für den größten Teil der Studienzeit. In der zweiten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von sechs Wochen im Vergleich zu sechs Wochen Valganciclovir-Behandlung bei 109 Säuglingen im Alter von 2 bis 30 Tagen mit symptomatischer kongenitaler CMV - Erkrankung untersucht. Alle Säuglinge erhielten orales Valganciclovir in einer Dosis von 16 mg / kg b.ich.d. 6 Wochen. Nach 6-wöchiger Behandlung wurden sterben Säuglinge 1:1 randomisiert, um die Behandlung mit Valganciclovir in derselben Dosis fortzusetzen oder ein angepasstes Placebo zu erhalten, um die 6-monatige Behandlung abzuschließen
Diese Behandlungsindikation wird derzeit für Valganciclovir nicht empfohlen. Das Design der Studien und Ergebnisse ist zu begrenzt, um Rückschlüsse auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir zu ermöglichen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide ausg. reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05A B14
Wirkungsmechanismus
Darilin ist ein L-Valylester (Prodrug) von Ganciclovir. Nach oraler Verabreichung wird Darilin durch Darm-und Leberesterasen schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2' - Desoxyguanosin und hemmt sterben Replikation von Herpesviren in-vitro - - - - und in vivo. Zu den empfindlichen menschlichen Viren gehören das humane Cytomegalovirus (HCMV), das Herpes-simplex-Virus-1 und -2 (HSV-1 und HSV-2), das humane Herpesvirus -6, -7 und -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Hepatitis-B-Virus (HBV).
In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, um Ganciclovir-Triphosphat zu produzieren, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass der Triphosphatmetabolismus in HSV - und HCMV - infizierten Zellen mit einer Halbwertszeit von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernung von extrazellulärem Ganciclovir-auftritt. Da die Phosphorylierung weitgehend von der Viruskinase abhängt, tritt sterben Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen auf
Sterben virustatische Aktivität von Ganciclovir beruht auf der Hemmung der viralen DNA-Synthese durch: (a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch virale DNA-Polymerase und (b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, wodurch sterben, weitere virale DNA-Verlängerung beendet oder sehr begrenzt wird.
Antivirale Aktivität
Der in-vitro - - - - antivirale Aktivität, gemessen als IC50 von ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 μM (0.02 μg/ml) bis 14 μM (3.5 μg/ml).
Die klinische antivirale Wirkung von Darilin wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen. Das CMV-Ausscheiden war im Urin von 46 % (32/69) der Patienten bin Studieneintritt auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Darilin-Behandlung verringert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene Patienten
Behandlung von CMV-Retinitis:
Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis wurden in einer Studie randomisiert zur Induktionstherapie entweder mit Darilin 900 mg (zweimal täglich) oder intravenösem Ganciclovir 5 mg/kg (zweimal täglich). Der Anteil der Patienten mit photographischem Fortschreiten der CMV-Retinitis in Woche 4 war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, 7/70 und 7/71 Patienten, die in den intravenösen Ganciclovir-bzw.
Nach der Induktionsbehandlung erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit Darilin in einer Dosis von 900 mg einmal täglich. Sterben mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die eine Induktions-und Erhaltungstherapie mit Darilin erhielt, 226 (160) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionsbehandlung mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Darilin erhielt, 219 (125) Tage.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation:
Eine doppelblinde, doppelblinde klinische aktive Vergleichsstudie wurde bei Herz -, Leber-und Nierentransplantationspatienten (Lungen-und gastrointestinale Transplantationspatienten wurden nicht in die Studie einbezogen) mit hohem Risiko für CMV-Erkrankungen (D /R -) durchgeführt, die entweder Darilin (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich) erhielten. Sterben Inzidenz von CMV-Erkrankungen (CMV-Syndrom Tissue invasive Disease) während der ersten 6 Monate nach der Transplantation betrug 12.1% im Darilin-Arm (n=239) im Vergleich zu 15.2 % im oralen ganciclovir-arm (n=125). Die große Mehrheit der Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (nach Tag 100) auf, wobei Fälle im Darilin-Arm im Durchschnitt später auftraten als Fälle im oralen Ganciclovir-Arm. Sterben Inzidenz einer akuten Abstoßung in den ersten 6 Wochen betrug 29.7 % bei randomisierten Darilin-Patienten im Vergleich zu 36.0 % im oralen Ganciclovir-Arm, wobei sterben Inzidenz von Transplantatverlust äquivalent ist und bei 0 auftritt.8 % der Patienten in jedem arm
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ein 326 Nierentransplantationspatienten mit hohem Risiko für CMV-Erkrankungen (D /R -) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Darilin CMV-Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation zu bewerten. Sterben sterben Patienten erhielten randomisiert (1:1) Darilin-Tabletten (900 mg einmal täglich) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation entweder bis zum Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation, gefolgt von 100 Tagen Placebo.
Der Anteil der Patienten, die in den ersten 12 Wochen nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
Prozentsatz der Nierentransplantationspatienten mit CMV-Erkrankung1, 12 Monate ITT-BevölkerungEin
1 CMV-Krankheit ist definiert als entweder CMV-Syndrom oder Gewebe invasive CMV.
2 Bestätigte CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Krankheit. Es wurde angenommen, dass die Patienten eine CMV-Erkrankung hatten, wenn vor diesem Zeitpunkt keine Beurteilung der Woche 52 und keine Bestätigung der CMV-Erkrankung vorlagen.
Ein Sterben gefundenen Ergebnisse bis zu 24 Wochen entsprachen den Ergebnissen bis zu 12 Wochen: Bestätigte oder angenommene CMV-Erkrankung betrug 48,5% im 100-tägigen Behandlungsarm gegenüber 34,2% im 200-tägigen Behandlungsarm, Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Krieg 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Signifikant weniger Hochrisiko-Nierentransplantationspatienten entwickelten eine CMV-Erkrankung nach CMV-Prophylaxe mit Darilin bis zum Tag 200 nach der Transplantation im Vergleich zu Patienten, die eine CMV-Prophylaxe mit Darilin bis zum Tag 100 nach der Transplantation erhielten.
Sterben Überlebensrate des Transplantats sowie die Inzidenz einer nachgewiesenen akuten Biopsie-Abstoßung waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Sterben Transplantatüberlebensrate nach 12 Wochen nach der Transplantation betrug 98.2 % (160/163) für das 100-Tage-Dosierungsschema und 98.1 % (152/155) für das 200-Tage-Dosierungsschema. Bis zu 24 Monate nach der Transplantation wurden vier weitere Fälle von Transplantatverlust gemeldet, alle in der 100-tägigen Dosierungsgruppe. Sterben Inzidenz von Biopsie und akuter Abstoßung nach 12 Wochen nach der Transplantation betrug 17.2% (28/163) für das 100-Tage-Dosierungsschema und 11.0% (17/155) für das 200-Tage-Dosierungsschema. Bis zu 24 Monate nach der Transplantation wurde in der 200-tägigen Dosierungsgruppe ein weiterer Fall gemeldet
Virale Resistenz
Gegen Ganciclovir resistente Viren können nach chronischer Dosierung mit Darilin durch Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97) entstehen, das für die Ganciclovir-Monophosphorylierung und/oder das virale Polymerase-Gen (UL54) verantwortlich ist). In klinischen Isolaten sind sieben kanonische UL97-Substitutionen, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten berichteten Ganciclovir-resistenzassoziierten Substitutionen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind resistent gegen Ganciclovir allein vor, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen gegen Ganciclovir resistent sind, aber Kreuzresistenz gegen andere Virostatika zeigen können, die auch auf die virale Polymerase abzielen
Behandlung von CMV-Retinitis:
Sterben genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) - Isolaten von 148 Patienten mit CMV-Retinitis, die an einer klinischen Studie teilgenommen haben, hat gezeigt, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% UL97-Mutationen nach 3, 6, 12 bzw.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation:
Aktive Vergleichsstudie
Resistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in PMNL-Proben untersucht, sterben, i) am Tag 100 (Studienende Medikamentenprophylaxe) und ii) bei Verdacht auf eine CMV-Erkrankung bis zu 6 Monate nach der Transplantation entnommen wurden. Von den 245 randomisierten Patienten, die Darilin erhielten, standen am Tag 100 Proben zum Testen zur Verfügung und es wurden keine Ganciclovir-Resistenzmutationen beobachtet. Stirbt wird mit 2 Ganciclovir-Resistenzmutationen verglichen, die in den 103 getesteten Proben (1, 9 %) für Patienten im oralen Ganciclovir-Vergleichsarm nachgewiesen wurden.
Von den 245 randomisierten Patienten, die Darilin erhielten, wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet und es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 randomisierten Patienten am Ganciclovir-Vergleichsarm wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet, aus denen zwei Resistenzmutationen beobachtet wurden, wurde eine Resistenzinzidenz von 6, 9% ergab.
Verlängerung der Prophylaxestudie von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation
Sterben genotypische Analyse wurde an den UL54-und UL97-Genen durchgeführt, die aus Viren gewonnen wurden, die von 72 Patienten extrahiert wurden, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten: Patienten, bei denen am Ende der Prophylaxe eine positive Viruslast (>600 Kopien/ml) auftrat, und/oder Patienten, die eine CMV-Krankheit bis zu 12 Wochen (52 Wochen) nach der Transplantation bestätigt hatten. Drei Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten eine bekannte Ganciclovir-Resistenzmutation.
Pädiatrische Bevölkerung
Behandlung von CMV-Retinitis:
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation
Eine Phase-II-Pharmakokinetik - und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen Festorgantransplantationsempfängern (im Alter von 4 Wochen bis 16 Jahren, n = 63), die Darilin einmal täglich für bis zu 100 Tage gemäß dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu ähnlichen Expositionen wie bei Erwachsenen. Follow-up nach der Behandlung Krieg 12 Wochen. CMV D/R Serologie-status bei Studienbeginn war die D /R - in 40%, D /R, 38%, D-/R in 19% und D-/R - in 3% der Fälle. Vorhandensein von CMV-Virus wurde bei 7 Patienten berichtet. Sterben beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren ähnlicher Natur wie bei Erwachsenen.
Eine Phase-IV-Verträglichkeitsstudie ein pädiatrischen Nierentransplantationsempfängern (im Alter von 1 bis 16 Jahren, n=57), die Darilin einmal täglich für bis zu 200 Tage gemäß dem Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu einer geringen CMV-Inzidenz. Follow-up nach der Behandlung war 24 Wochen. CMV D/R Serologie-status bei Studienbeginn Krieg D /R, 45%, D /R, in 39%, D-/R-7% -, D-/R - 7%) und ND/R in 2% der Fälle. CMV-Virämie wurde bei 3 Patienten berichtet und ein Fall von CMV-Syndrom wurde bei einem Patienten vermutet, aber nicht durch CMV-PCR durch das Zentrallabor bestätigt. Sterben beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren von ähnlicher Natur wie bei Erwachsenen
Diese Daten unterstützen sterben Extrapolation von Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen auf Kinder und liefern pharmakologische Empfehlungen für pädiatrische Patienten.
Eine Phase-I-Pharmakokinetik - und Sicherheitsstudie eines Herztransplantationspatienten (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n=14), die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen eine tägliche Einzeldosis Darilin gemäß dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu ähnlichen Expositionen wie bei Erwachsenen. Follow-up nach der Behandlung Krieg 7 Tage. Das Sicherheitsprofil stimmte mit anderen Kinder-und Erwachsenenstudien überein, obwohl sterben Patientenzahlen und die Darilin-Exposition in dieser Studie begrenzt waren.
Kongenitale CMV
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Ganciclovir und/oder Darilin wurde in zwei Studien bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer angeborener CMV-Infektion untersucht.
In der ersten Studie wurde die Pharmakokinetik und Sicherheit einer Einzeldosis Darilin (Dosisbereich 14-16-20 mg/kg/Dosis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen) mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Sterben Neugeborenen erhielten 6 Wochen antivirale Behandlung, während 19 der 24 Patienten erhielten bis zu 4 Wochen Behandlung mit oralem Darilin, in den restlichen 2 Wochen erhielten sie ich.V. ganciclovir. Sterben 5 leibenden Patienten erhielten ich.V. ganciclovir für die meiste Zeit des Studiums. In der zweiten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von sechs Wochen gegenüber sechs Wochen Darilin-Behandlung bei 109 Säuglingen im Alter von 2 bis 30 Tagen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Alle Säuglinge erhielten Darilin 6 Wochen lang zweimal täglich in einer Dosis von 16 mg/kg zum Einnehmen. Nach 6-wöchiger Behandlung wurden sterben Säuglinge randomisiert 1:1, um die Behandlung mit Darilin in der gleichen Dosis fortzusetzen oder ein angepasstes Placebo zu erhalten, um die 6-monatige Behandlung abzuschließen
Diese Behandlungsindikation wird derzeit für Darin nicht empfohlen. Das Design der Studien und Ergebnisse ist zu begrenzt, um Rückschlüsse auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Darilin zu ermöglichen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide ausg. reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05A B14.
Wirkungsmechanismus
Valganciclovir ist ein L-Valylester (Prodrug) von Ganciclovir. Nach oraler Verabreichung wird Valganciclovir durch Darm-und Leberesterasen schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2' - Desoxyguanosin und hemmt sterben Replikation von Herpesviren in-vitro - - - - und in vivo. Zu den empfindlichen menschlichen Viren gehören das humane Cytomegalovirus (HCMV), das Herpes-simplex-Virus-1 und -2 (HSV-1 und HSV-2), das humane Herpesvirus -6, -7 und -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Hepatitis-B-Virus (HBV).
In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, um Ganciclovir-Triphosphat zu produzieren, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass der Triphosphatmetabolismus in HSV - und HCMV - infizierten Zellen mit einer Halbwertszeit von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernung von extrazellulärem Ganciclovir-auftritt. Da die Phosphorylierung weitgehend von der Viruskinase abhängt, tritt sterben Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen auf
Sterben virustatische Aktivität von Ganciclovir beruht auf der Hemmung der viralen DNA-Synthese durch: (a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch virale DNA-Polymerase und (b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, wodurch sterben, weitere virale DNA-Verlängerung beendet oder sehr begrenzt wird.
Antivirale Aktivität
Würfel in-vitro-antivirale Aktivität, gemessen als IC50 von ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 μM (0.02 μg/ml) bis 14 μM (3.5 μg/ml).
Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen. Das CMV-Ausscheiden war im Urin von 46 % (32/69) der Patienten beim Studieneintritt auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Valzytenbehandlung verringert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene Patienten
Behandlung von CMV-Retinitis:
Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis wurden in einer Studie randomisiert zur Induktionstherapie entweder mit Valcyte 900 mg b. ich. d oder einem Ganciclovir 5 mg / kg b. ich. d....... Der Anteil der Patienten mit photographischem Fortschreiten der CMV-Retinitis in Woche 4 war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, 7/70 und 7/71 Patienten, die in den intravenösen Ganciclovir bzw.
Nach der Induktionsbehandlung erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit Valcyte in einer Dosis von 900 mg einmal täglich. Sterben mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die eine Induktions-und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (160) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionsbehandlung mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (125) Tage.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation:
Eine doppelblinde, doppelblinde, klinisch aktive Vergleichsstudie wurde bei Herz -, Leber-und Nierentransplantationspatienten (Lungen-und Magen-Darm-Transplantationspatienten wurden nicht in die Studie einbezogen) mit hohem Risiko für CMV-Erkrankungen (D /R -) durchgeführt, die entweder Valcyte (900 mg od) oder orales Ganciclovir (1000 mg t) erhielten.ich.d.) beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der transplantation bis zum Tag 100 nach der Transplantation. Sterben Inzidenz von CMV-Erkrankungen (CMV-Syndrom Tissue invasive Disease) während der ersten 6 Monate nach der Transplantation betrug 12.1 % im Valcyte-Arm (n=239) im Vergleich zu 15.2 % im oralen ganciclovir-arm (n=125). Die große Mehrheit der Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (nach Tag 100) auf, wobei Fälle im Valganciclovir-Arm im Durchschnitt später auftraten als Fälle im oralen Ganciclovir-Arm. Sterben Inzidenz einer akuten Abstoßung in den ersten 6 Wochen betrug 29.7 % bei randomisierten Patienten mit Valganciclovir im Vergleich zu 36.0 % im oralen Ganciclovir-Arm, wobei sterben Inzidenz von Transplantatverlust äquivalent ist und bei 0 auftritt.8 % der Patienten in jedem arm.
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ein 326 Nierentransplantationspatienten mit hohem CMV-Risiko (D /R -) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Valcyten-CMV-Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation zu beurteilen. Sterben sterben Patienten erhielten randomisiert (1:1) Valzytentabletten (900 mg od) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation entweder bis zum Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation, gefolgt von 100 Tagen Placebo.
Der Anteil der Patienten, die in den ersten 12 Wochen nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
Prozentsatz der Nierentransplantationspatienten mit CMV-Erkrankung1, 12 Monate ITT-Bevölkerung Ein
1 CMV-Krankheit ist definiert als entweder CMV-Syndrom oder Gewebe invasive CMV. 2 Bestätigte CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Krankheit. Es wurde angenommen, dass die Patienten eine CMV-Erkrankung hatten, wenn vor diesem Zeitpunkt keine Beurteilung der Woche 52 und keine Bestätigung der CMV-Erkrankung vorlagen.
Ein Sterben gefundenen Ergebnisse bis zu 24 Wochen entsprachen den Ergebnissen bis zu 12 Wochen: Bestätigte oder angenommene CMV-Erkrankung betrug 48,5% im 100-tägigen Behandlungsarm gegenüber 34,2% im 200-tägigen Behandlungsarm, Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Krieg 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Signifikant weniger Hochrisiko-Nierentransplantationspatienten entwickelten eine CMV-Erkrankung nach CMV-Prophylaxe mit Valcyte bis zum Tag 200 nach der Transplantation im Vergleich zu Patienten, die eine CMV-Prophylaxe mit Valcyte bis zum Tag 100 nach der Transplantation erhielten.
Virale Resistenz
Eine Virusresistenz gegen Ganciclovir kann nach chronischer Gabe mit Valganciclovir durch Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Ganciclovir-Monophosphorylierung und/oder das virale Polymerase-Gen (UL54) verantwortlich ist, auftreten). In klinischen Isolaten sind sieben kanonische UL97-Substitutionen, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten berichteten Ganciclovir-resistenzassoziierten Substitutionen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind resistent gegen Ganciclovir allein vor, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen gegen Ganciclovir resistent sind, aber Kreuzresistenz gegen andere Virostatika zeigen können, die auch auf die virale Polymerase abzielen
Behandlung von CMV-Retinitis:
Sterben genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) - Isolaten von 148 Patienten mit CMV-Retinitis, die an einer klinischen Studie teilgenommen haben, hat gezeigt, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% UL97-Mutationen nach 3, 6, 12 bzw.
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation:
Aktive Vergleichsstudie
Resistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in PMNL-Proben untersucht, sterben, i) am Tag 100 (Studienende Medikamentenprophylaxe) und ii) bei Verdacht auf eine CMV-Erkrankung bis zu 6 Monate nach der Transplantation entnommen wurden. Von den 245 randomisierten Patienten, die Valganciclovir erhielten, standen am Tag 100 Proben zum Testen zur Verfügung und es wurden keine Ganciclovir-Resistenzmutationen beobachtet. Stirbt wird mit 2 Ganciclovir-Resistenzmutationen verglichen, die in den 103 getesteten Proben (1, 9 %) für Patienten im oralen Ganciclovir-Vergleichsarm nachgewiesen wurden.
Von den 245 randomisierten Patienten, die Valganciclovir erhielten, wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet und keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 randomisierten Patienten am Ganciclovir-Vergleichsarm wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet, aus denen zwei Resistenzmutationen beobachtet wurden, wurde eine Resistenzinzidenz von 6, 9% ergab.
Verlängerung der Prophylaxestudie von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation
Sterben genotypische Analyse wurde an den UL54-und UL97-Genen durchgeführt, die aus Viren gewonnen wurden, die von 72 Patienten extrahiert wurden, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten: Patienten, bei denen am Ende der Prophylaxe eine positive Viruslast (> 600 Kopien/ml) auftrat, und/oder Patienten, die eine CMV-Krankheit bis zu 12 Wochen (52 Wochen) nach der Transplantation bestätigt hatten. Drei Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten eine bekannte Ganciclovir-Resistenzmutation.
Pädiatrische Bevölkerung
Behandlung von CMV-Retinitis:
Prävention von CMV-Erkrankungen bei der Transplantation
Eine Phase-II-Pharmakokinetik - und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen Festorgantransplantationsempfängern (im Alter von 4 Wochen bis 16 Jahren, n = 63), die Valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage gemäß dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu ähnlichen Expositionen wie bei Erwachsenen. Follow-up nach der Behandlung Krieg 12 Wochen. CMV D/R Serologie-status bei Studienbeginn war die D /R - in 40%, D /R, 38%, D-/R in 19% und D-/R - in 3% der Fälle. Vorhandensein von CMV-Virus wurde bei 7 Patienten berichtet. Sterben beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren ähnlicher Natur wie bei Erwachsenen.
Eine Phase-IV-Verträglichkeitsstudie ein pädiatrischen Nierentransplantationsempfängern (im Alter von 1 bis 16 Jahren, n=57), die Valganciclovir einmal täglich für bis zu 200 Tage gemäß dem Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu einer geringen Inzidenz von CMV. Follow-up nach der Behandlung war 24 Wochen. CMV D/R Serologie-status bei Studienbeginn Krieg D /R, 45%, D /R, in 39%, D-/R-7% -, D-/R - 7%) und ND/R in 2% der Fälle. CMV-Virämie wurde bei 3 Patienten berichtet und ein Fall von CMV-Syndrom wurde bei einem Patienten vermutet, aber nicht durch CMV-PCR durch das Zentrallabor bestätigt. Sterben beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren von ähnlicher Natur wie bei Erwachsenen
Diese Daten unterstützen sterben Extrapolation von Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen auf Kinder und liefern pharmakologische Empfehlungen für pädiatrische Patienten.
Eine Phase-I-Pharmakokinetik - und Sicherheitsstudie eines Herztransplantationspatienten (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n=14), die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen eine tägliche Einzeldosis Valganciclovir gemäß dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten, führte zu ähnlichen Expositionen wie bei Erwachsenen. Follow-up nach der Behandlung Krieg 7 Tage. Das Sicherheitsprofil stimmte mit anderen Kinder-und Erwachsenenstudien überein, obwohl sterben Patientenzahlen und die Valganciclovir-Exposition in dieser Studie begrenzt waren.
Kongenitale CMV
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Ganciclovir und/oder Valganciclovir wurde in zwei Studien bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer angeborener CMV-Infektion untersucht.
In der ersten Studie wurde die Pharmakokinetik und Sicherheit einer Einzeldosis Valganciclovir (Dosisbereich 14-16-20 mg/kg/Dosis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen) mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Sterben Neugeborenen erhielten 6 Wochen antivirale Behandlung, während 19 der 24 Patienten erhielten bis zu 4 Wochen Behandlung mit oralem Valganciclovir, in den restlichen 2 Wochen erhielten sie ich.V. ganciclovir. Sterben 5 leibenden Patienten erhielten ich.V. ganciclovir für die meiste Zeit des Studiums. In der zweiten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von sechs Wochen im Vergleich zu sechs Wochen Valganciclovir-Behandlung bei 109 Säuglingen im Alter von 2 bis 30 Tagen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Alle Säuglinge erhielten orales Valganciclovir in einer Dosis von 16 mg / kg b.ich.d.. Nach 6-wöchiger Behandlung wurden sterben Säuglinge 1:1 randomisiert, um die Behandlung mit Valganciclovir in derselben Dosis fortzusetzen oder ein angepasstes Placebo zu erhalten, um die 6-monatige Behandlung abzuschließen
Diese Behandlungsindikation wird derzeit für Valganciclovir nicht empfohlen. Das Design der Studien und Ergebnisse ist zu begrenzt, um Rückschlüsse auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir zu ermöglichen.
Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft von Valganciclovir wurden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie bei Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht.
Sterben Dosisproportionalität in Bezug auf Ganciclovir AUC nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur unter Fed-Bedingungen nachgewiesen.
Absorption
Valganciclovir ist ein Produkt von ganciclovir. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und schnell und umfassend in der Darmwand und Leber zu Ganciclovir metabolisiert. Sterben systemische Exposition gegenüber valganciclovir ist vorläufig und gering. Sterben Bioverfügbarkeit von Ganciclovir durch orale Verabreichung von Valganciclovir beträgt bei allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60%, und die resultierende Exposition gegenüber Ganciclovir ähnelt der nach intravenöser Verabreichung (siehe unten).
Valganciclovir bei HIV-positiven CMV-positiven Patienten:
Sterben systemische Exposition von HIV-positiven CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir für eine Woche beträgt:
Sterben Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Erhöhung der Progressionszeit von CMV-Retinitis korreliert nachweislich mit der systemischen Exposition (AUC).
Valganciclovir bei Patienten mit soliden Organtransplantationen:
Stationäre systemische Exposition von Patienten mit fester Organtransplantation gegenüber Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir ist:
Sterben systemische Exposition von Ganciclovir gegenüber Herz -, Nieren-und Lebertransplantationsempfängern Krieg nach oraler Verabreichung von Valganciclovir gemäß dem Nierenfunktionsdosierungsalgorithmus ähnlich.
Nach der Verabreichung von Valganciclovir als Lösung zum Einnehmen wurden im Vergleich zur Tablettenformulierung äquivalente systemische Ganciclovir-Expositionen erhalten.
Lebensmittel-Effekt:
Wenn Valganciclovir mit Nahrung in der empfohlenen Dosis von 900 mg verabreicht wurde, wurden höhere Werte sowohl in der mittleren Ganciclovir-AUC (auch also ungefähr 30%) als auch in der mittleren Ganciclovir C beobachtetmax werte (etwa 14%) als im Fastenzustand. Auch die interindividuelle Variation der Exposition von Ganciclovir nimmt ab, wenn Darilin mit Nahrung eingenommen wird. Darilin wurde nur mit Nahrung in klinischen Studien verabreicht. Daher wird empfohlen, Darin mit Nahrung zu verabreichen.
Verteilung:
Aufgrund der schnellen Umwandlung von Valganciclovir-in Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vd) von ganciclovir nach intravenöser Verabreichung wurde 0.680 ± 0.161 l/kg (n=114). Für IV Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht mit Werten für das Verteilungsvolumen im Steady-State-Bereich von 0, 54 bis 0, 87 L/kg. Ganciclovir dringt in die Zerebrospinalflüssigkeit ein. Sterben Bindung ein Plasmaproteine betrug 1% -2% gegenüber Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg / ml.
Biotransformation
Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird nicht signifikant metabolisiert.
Beseitigung
Nach der Dosierung mit oralem Valganciclovir wird das Arzneimittel schnell zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Sterben Halbwertszeit von ganciclovir aus valganciclovir ist 4.1± 0.9 Stunden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mehr als 90% der IV Ganciclovir verabreicht wurde im Urin innerhalb von 24 Stunden nicht metabolisiert erholt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken, sterben Plasmakonzentrationen von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir nach Spitzenwert mit einer Halbwertszeit von 0,4 h bis 2,0 h
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Pädiatrische Bevölkerung
In einer Phase-II-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen soliden Organtransplantationsempfängern (im Alter von 4 Wochen bis 16 Jahren, n = 63) wurde Valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Pharmakokinetische Parameter waren über Organtyp und Altersgruppe hinweg ähnlich und mit Erwachsenen vergleichbar. Sterben pharmakokinetische Modellierung der Bevölkerung deutete darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit auch also ungefähr 60% betrug. Sterben-Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.
In einer Phase-I-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen Herztransplantationsempfängern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) wurde Valganciclovir einmal täglich für zwei Studientage verabreicht. Sterben Pharmakokinetik der Bevölkerung schätzte, dass die mittlere Bioverfügbarkeit von 64% betrug.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der Erwachsenen Bevölkerung zeigt, dass die Bereiche von AUC 0-24h waren sehr ähnlich in allen Altersgruppen, einschließlich Erwachsene. Mittelwerte für AUC0-24h und Cmax waren auch in den pädiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahre alt ähnlich, obwohl es einen Trend abnehmender Mittelwerte für AUC gab0-24h und Cmax über die gesamte pädiatrische Altersgruppe, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schien. Dieser Trend zeigte sich deutlicher bei den mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t1/2dies ist jedoch zu erwarten, da die Clearance durch Veränderungen des Gewichts, der Größe und der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem Patientenwachstum beeinflusst wird, wie stirbt durch pharmakokinetische Populationsmodellierung angezeigt wird.
Sterben folgende Tabelle fasst sterben Modell-geschäfte AUC0-24h bereiche für Ganciclovir aus diesen beiden Studien sowie Mittel - und Standardabweichungswerte für AUC0-24h, Cmax, CL und t ½ für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
* Auszug aus dem Studienbericht PV-16000
Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir wurde auch in zwei Studien eines Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht.. Sterben Patienten wurden dann mit oralem Valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von Valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung zweimal täglich zwischen 14 mg / kg und 20 mg/ kg lag. Eine Dosis von 16 mg/kg zweimal täglich Valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung lieferte eine vergleichbare Ganciclovir-Exposition wie 6 mg / kg intravenöses Ganciclovir zweimal täglich bei Neugeborenen und erreichte auch eine Ganciclovir-Exposition ähnlich der wirksamen 5 mg/kg der intravenösen Dosis für Erwachsene.
In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 6 Wochen lang zweimal täglich 16 mg / kg Valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung,und anschließend wurden 96 von 109 eingeschriebenen Patienten randomisiert, um 6 Monate lang weiterhin Valganciclovir oder Placebo zu erhalten. Sterben mittlere AUC0-12h Krieg nieder im Vergleich zur mittleren AUC0-12h Werte aus der ersten Studie. Sterben folgende Tabelle zeigt sterben Mittelwerte von AUC, Cmax und t½ einschließlich Standardabweichungen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
GAN = Ganciclovir, i. v. VAL = Valganciclovir, oral
Diese Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf wirksamkeits-oder pharmakologische Empfehlungen für pädiatrische Patienten mit angeborener CMV-Infektion zu ermöglichen.
Ältere
Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt.
Wertminderung
Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenfunktionsstörung untersucht.
Pharmakokinetische Parameter von Ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg Darilin-Tabletten bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz:
Abnehmende Nierenfunktion führte zu einer verminderten Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit einer entsprechenden Erhöhung der terminalen Halbwertszeit. Daher ist eine Dosisanpassung für nierenbeeinträchtigte Patienten erforderlich.
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
Für Patienten, die Hämodialyse erhalten, wird Darilin-Pulver zur oralen Lösung empfohlen, um eine individuelle Dosis bereitzustellen.
Stabile Lebertransplantationspatienten
Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir aus Valganciclovir bei stabilen Lebertransplantationspatienten wurde in einer offenen 4-teiligen Crossover-Studie untersucht (N=28). Sterben Bioverfügbarkeit von ganciclovir aus valganciclovir nach einer Einzeldosis von 900 mg valganciclovir unter gefütterten Bedingungen, Betrug etwa 60%. Ganciclovir AUC0-24h Krieg vergleichbar mit dem von 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir bei Lebertransplantationspatienten erreichten.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Eine Leberfunktionsstörung sollte die Pharmakokinetik von Ganciclovir nicht signifikant beeinflussen, da es renal ausgeschieden wird und daher keine spezifische Dosisempfehlung abgegeben wird.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer pharmakokinetischen Phase-I-Studie eine Lungentransplantationsempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (CF) erhielten 31 Patienten (16 CF/15 Nicht-CF) eine Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg/Tag Darilin. Sterben Studie zeigte, dass Mukoviszidose keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die durchschnittliche systemische Gesamtexposition von Ganciclovir bei Lungentransplantationsempfängern hatte. Sterben Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantationsempfängern Krieg vergleichbar mit der, die bei der Prävention von CMV-Erkrankungen bei anderen soliden Organtransplantationsempfängern als wirksam erwies.
Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft von Darilin wurden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie bei Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht.
Absorption
Darilin ist ein Produkt von ganciclovir. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und schnell und umfassend in der Darmwand und Leber zu Ganciclovir metabolisiert. Sterben systemische Exposition gegenüber Darin tritt vorläufig und gering. Sterben Bioverfügbarkeit von Ganciclovir durch orale Verabreichung von Darilin beträgt in allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60%, und die resultierende Exposition gegenüber Ganciclovir ähnelt der nach intravenöser Verabreichung (siehe unten). Zum Vergleich beträgt sterben Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach Verabreichung von 1000 mg Ganciclovir zum Einnehmen (als Kapsel) von 6-8%.
Darilin bei HIV-positiven CMV-positiven Patienten:
Systemische Exposition von HIV-positiven CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Verabreichung von Ganciclovir und Darilin für eine Woche ist:
Sterben Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Erhöhung der Progressionszeit von CMV-Retinitis korreliert nachweislich mit der systemischen Exposition (AUC).
Darilin bei soliden Organtransplantationspatienten:
Stationäre systemische Exposition von Patienten mit fester Organtransplantation gegenüber Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Darilin tritt:
Sterben systemische Exposition von Ganciclovir gegenüber Herz -, Nieren-und Lebertransplantationsempfängern Krieg nach oraler Verabreichung von Darilin gemäß dem Nierenfunktionsdosierungsalgorithmus ähnlich.
Lebensmittel-Effekt:
Sterben Dosisproportionalität in Bezug auf Ganciclovir AUC nach Verabreichung von Darilin im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur unter Fed-Bedingungen nachgewiesen. Wenn Darilin mit Nahrung in der empfohlenen Dosis von 900 mg verabreicht wurde, wurden höhere Werte sowohl in der mittleren Ganciclovir AUC (auch also ungefähr 30 %) als auch in der mittleren Ganciclovir C beobachtetmax werte (etwa 14 %) als im Fastenzustand. Auch die interindividuelle Variation der Exposition von Ganciclovir nimmt ab, wenn Darilin mit Nahrung eingenommen wird. Darilin wurde nur mit Nahrung in klinischen Studien verabreicht. Daher wird empfohlen, Darin mit Nahrung zu verabreichen.
Verteilung
Aufgrund der schnellen Umwandlung von Darilin in Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Darilin nicht bestimmt. Sterben Plasmaproteinbindung von Ganciclovir betrug 1-2 % über Konzentrationen von 0,5 und 51 μg / ml. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vd) von ganciclovir nach intravenöser Verabreichung wurde 0.680 ± 0.161 l/kg (n=114).
Biotransformation
Darilin wird schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Kein Metabolit von oral verabreichtem, radioaktiv markiertem Ganciclovir (1000 mg Einzeldosis) machte mehr als 1 - 2% der im Stuhl oder Urin wiedergewonnenen Radioaktivität aus.
Beseitigung
Nach der Dosierung mit Darilin ist die renale Ausscheidung als Ganciclovir durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion der Hauptweg der Elimination von Darilin. Renale Clearance Konten für 81.5 %± 22 % (n=70) an der systemischen clearance von ganciclovir. Post-hoc-Bayes-Schätzungen für die Bevölkerung mittlere scheinbare clearance von ganciclovir bei Patienten mit CrCl > 60 ml/min) 14.05 ± 4.13 l/h. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beträgt sterben mittlere scheinbare Clearance von Ganciclovir 8.46± 1.67 l/h (CrCl zwischen 40 und 60 ml/min) und 7.00 ± 1.08 l/h (CrCl zwischen 25 und 40 ml/min).Sterben Halbwertszeit von Ganciclovir aus Darin beträgt 4.1± 0.9 Stunden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Abnehmende Nierenfunktion führte zu einer verminderten Clearance von Ganciclovir aus Darilin mit einer entsprechenden Erhöhung der terminalen Halbwertszeit. Daher ist eine Dosisanpassung für nierenbeeinträchtigte Patienten erforderlich.
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
Für Patienten, die Hämodialyse-Dosisempfehlungen für Darilin-Tabletten erhalten, können keine Empfehlungen gegeben werden. Stirbt das liegt daran, dass eine individuelle Dosis von Darilin, die für diese Patienten erforderlich ist, geringer ist als die 450 mg Tablettenstärke. Daher sollten Darilin-Filmtabletten bei diesen Patienten nicht verwendet werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darilin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Eine Leberfunktionsstörung sollte die Pharmakokinetik von Ganciclovir nicht beeinträchtigen, da es zu ausgeschiedenen wird und daher keine spezielle Dosisempfehlung gegeben wird.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer pharmakokinetischen Phase-I-Studie eine Lungentransplantationsempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (CF) erhielten 31 Patienten (16 CF/15 Nicht-CF) eine Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg/Tag Darilin. Sterben Studie zeigte, dass Mukoviszidose keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die durchschnittliche systemische Gesamtexposition von Ganciclovir bei Lungentransplantationsempfängern hatte. Sterben Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantationsempfängern Krieg vergleichbar mit der, die bei der Prävention von CMV-Erkrankungen bei anderen soliden Organtransplantationsempfängern als wirksam erwies.
Pädiatrische Bevölkerung
In einer Phase-II-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen soliden Organtransplantationsempfängern (im Alter von 4 Wochen bis 16 Jahren, n = 63) wurde Darilin einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Pharmakokinetische Parameter waren über Organtyp und Altersgruppe hinweg ähnlich und mit Erwachsenen vergleichbar. Sterben pharmakokinetische Modellierung der Bevölkerung deutete darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit etwa 60% betrug. Sterben-Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.
In einer Phase-I-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen Herztransplantationsempfängern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) wurde Darilin einmal täglich für zwei Studientage verabreicht. Sterben Pharmakokinetik der Bevölkerung schätzte, dass die mittlere Bioverfügbarkeit von 64% betrug.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der Erwachsenen Bevölkerung zeigt, dass die Bereiche von AUC0-24h waren sehr ähnlich in allen Altersgruppen, einschließlich Erwachsene. Mittelwerte für AUC0-24h und Cmax waren auch in den pädiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahre alt ähnlich, obwohl es einen Trend abnehmender Mittelwerte für AUC gab0-24h und Cmax über die gesamte pädiatrische Altersgruppe, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schien. Dieser Trend zeigte sich deutlicher bei den mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t1/2dies ist jedoch zu erwarten, da die Clearance durch Veränderungen des Gewichts, der Größe und der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem Patientenwachstum beeinflusst wird, wie stirbt durch pharmakokinetische Populationsmodellierung angezeigt wird.
Sterben folgende Tabelle fasst sterben Modell-geschäfte AUC0-24h bereiche für Ganciclovir aus diesen beiden Studien sowie Mittel - und Standardabweichungswerte für Cmax, t½ -, CL-und AUC0-24h für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
* Auszug aus dem Studienbericht PV-16000
<:>Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Verabreichung von Darilin wurde auch in zwei Studien eines Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene im Alter von 8 bis 34 Tagen zweimal täglich 6 mg / kg intravenöses Ganciclovir. Sterben Patienten wurden dann mit oralem Darilin behandelt, wobei die Dosis von Darilin-Pulver zur oralen Lösung zweimal täglich zwischen 14 mg / kg und 20 mg/ kg lag und die Gesamtbehandlungsdauer 6 Wochen betrug. Eine Dosis von 16 mg/kg Darilin-Pulver zweimal täglich zur oralen Lösung lieferte eine vergleichbare Ganciclovir-Exposition wie 6 mg / kg intravenöses Ganciclovir zweimal täglich bei Neugeborenen und erreichte auch eine Ganciclovir-Exposition ähnlich der wirksamen 5 mg/kg der intravenösen Dosis für Erwachsene
In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 6 Wochen lang zweimal täglich 16 mg / kg Darilin-Pulver zur oralen Lösung,und anschließend wurden 96 von 109 eingeschriebenen Patienten randomisiert, um Darilin oder Placebo erhielten 6 Monate lang weiter zu erhalten. Sterben mittlere AUC0-12h Krieg nieder im Vergleich zur mittleren AUC0-12h Werte aus der ersten Studie. Sterben folgende Tabelle zeigt sterben Mittelwerte von AUC, Cmax und t½ einschließlich Standardabweichungen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
GAN = Ganciclovir, i. v.
VAL = Darilin, oral
Diese Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf wirksamkeits-oder pharmakologische Empfehlungen für pädiatrische Patienten mit angeborener CMV-Infektion zu ermöglichen.
Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft von Valganciclovir wurden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie bei Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht.
Sterben Dosisproportionalität in Bezug auf Ganciclovir AUC nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur unter Fed-Bedingungen nachgewiesen.
Absorption
Valganciclovir ist ein Produkt von ganciclovir. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und schnell und umfassend in der Darmwand und Leber zu Ganciclovir metabolisiert. Sterben systemische Exposition gegenüber valganciclovir ist vorläufig und gering. Sterben Bioverfügbarkeit von Ganciclovir durch orale Verabreichung von Valganciclovir beträgt bei allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60%, und die resultierende Exposition gegenüber Ganciclovir ähnelt der nach intravenöser Verabreichung (siehe unten). Zum Vergleich beträgt sterben Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach Verabreichung von 1000 mg Ganciclovir zum Einnehmen (als Kapseln) 6 - 8 %
Valganciclovir bei HIV-positiven CMV-positiven Patienten:
Sterben systemische Exposition von HIV-positiven CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir für eine Woche beträgt:
Sterben Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Erhöhung der Progressionszeit von CMV-Retinitis korreliert nachweislich mit der systemischen Exposition (AUC).
Valganciclovir bei Patienten mit soliden Organtransplantationen:
Stationäre systemische Exposition von Patienten mit fester Organtransplantation gegenüber Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir ist:
Sterben systemische Exposition von Ganciclovir gegenüber Herz -, Nieren-und Lebertransplantationsempfängern Krieg nach oraler Verabreichung von Valganciclovir gemäß dem Nierenfunktionsdosierungsalgorithmus ähnlich.
Lebensmittel-Effekt:
Wenn Valganciclovir mit Nahrung in der empfohlenen Dosis von 900 mg verabreicht wurde, wurden höhere Werte sowohl in der mittleren Ganciclovir-AUC (auch also ungefähr 30 %) als auch in der mittleren Ganciclovir C beobachtetmax werte (etwa 14 %) als im Fastenzustand. Auch die interindividuelle Variation der Exposition von Ganciclovir nimmt ab, wenn Valcyte mit Nahrung eingenommen wird. Valcyte wurde nur mit Nahrung in klinischen Studien verabreicht. Daher wird empfohlen, Valcyte mit Nahrung zu verabreichen.
Verteilung:
Aufgrund der schnellen Umwandlung von Valganciclovir-in Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vd) von ganciclovir nach intravenöser Verabreichung wurde 0.680 ± 0.161 l/kg (n=114). Für IV Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht mit Werten für das Verteilungsvolumen im Steady-State-Bereich von 0, 54 bis 0, 87 L/kg. Ganciclovir dringt in die Zerebrospinalflüssigkeit ein. Sterben Bindung ein Plasmaproteine betrug 1% -2% gegenüber Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg / ml.
Biotransformation
Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird nicht signifikant metabolisiert.
Beseitigung
Nach der Dosierung mit oralem Valganciclovir wird das Arzneimittel schnell zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mehr als 90% der IV Ganciclovir verabreicht wurde im Urin innerhalb von 24 Stunden nicht metabolisiert erholt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken, sterben Plasmakonzentrationen von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir nach Spitzenwert mit einer Halbwertszeit von 0,4 h bis 2,0 h.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Pädiatrische Bevölkerung
In einer Phase-II-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen soliden Organtransplantationsempfängern (im Alter von 4 Wochen bis 16 Jahren, n = 63) wurde Valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Pharmakokinetische Parameter waren über Organtyp und Altersgruppe hinweg ähnlich und mit Erwachsenen vergleichbar. Sterben pharmakokinetische Modellierung der Bevölkerung deutete darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit auch also ungefähr 60% betrug. Sterben-Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.
In einer Phase-I-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie einer pädiatrischen Herztransplantationsempfängern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) wurde Valganciclovir einmal täglich für zwei Studientage verabreicht. Sterben Pharmakokinetik der Bevölkerung schätzte, dass die mittlere Bioverfügbarkeit von 64% betrug.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der Erwachsenen Bevölkerung zeigt, dass die Bereiche von AUC 0-24h waren sehr ähnlich in allen Altersgruppen, einschließlich Erwachsene. Mittelwerte für AUC0-24h und Cmax waren auch in den pädiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahre alt ähnlich, obwohl es einen Trend abnehmender Mittelwerte für AUC gab0-24h und Cmax über die gesamte pädiatrische Altersgruppe, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schien. Dieser Trend zeigte sich deutlicher bei den mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t1/2dies ist jedoch zu erwarten, da die Clearance durch Veränderungen des Gewichts, der Größe und der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem Patientenwachstum beeinflusst wird, wie stirbt durch pharmakokinetische Populationsmodellierung angezeigt wird.
Sterben folgende Tabelle fasst sterben Modell-geschäfte AUC0-24h bereiche für Ganciclovir aus diesen beiden Studien sowie Mittel - und Standardabweichungswerte für AUC0-24h, Cmax, CL und t ½ für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
* Auszug aus dem Studienbericht PV-16000
Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir wurde auch in zwei Studien eines Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene im Alter von 8 bis 34 Tagen zweimal täglich 6 mg / kg intravenöses Ganciclovir. Sterben Patienten wurden dann mit oralem Valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von Valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung zweimal täglich zwischen 14 mg / kg und 20 mg/ kg lag. Eine Dosis von 16 mg/kg zweimal täglich Valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung lieferte eine vergleichbare Ganciclovir-Exposition wie 6 mg / kg intravenöses Ganciclovir zweimal täglich bei Neugeborenen und erreichte auch eine Ganciclovir-Exposition ähnlich der wirksamen 5 mg/kg der intravenösen Dosis für Erwachsene.
In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 6 Wochen lang zweimal täglich 16 mg / kg Valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung,und anschließend wurden 96 von 109 eingeschriebenen Patienten randomisiert, um 6 Monate lang weiterhin Valganciclovir oder Placebo zu erhalten. Sterben mittlere AUC0-12h Krieg nieder im Vergleich zur mittleren AUC0-12h Werte aus der ersten Studie. Sterben folgende Tabelle zeigt sterben Mittelwerte von AUC, Cmax und t½
GAN = Ganciclovir, i. v. VAL = Valganciclovir, oral
Diese Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf wirksamkeits-oder pharmakologische Empfehlungen für pädiatrische Patienten mit angeborener CMV-Infektion zu ermöglichen.
Ältere
Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt.
Patienten mit Nieren - Wertminderung
Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenfunktionsstörung untersucht.
Pharmakokinetische Parameter von Ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valcyte-Tabletten bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz:
Abnehmende Nierenfunktion führte zu einer verminderten Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit einer entsprechenden Erhöhung der terminalen Halbwertszeit. Daher ist eine Dosisanpassung für nierenbeeinträchtigte Patienten erforderlich.
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
Für Patienten, die Hämodialyse-Dosisempfehlungen für Valcyte 450 mg Filmtabletten erhalten, können keine Filmtabletten gegeben werden. Stirbt das liegt daran, dass eine für diese Patienten erforderliche Einzeldosis Valcyte geringer ist als die Stärke der 450-mg-Tablette. Daher sollten Valcyte-Filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Stabile Lebertransplantationspatienten
Sterben Pharmakokinetik von Ganciclovir aus Valganciclovir bei stabilen Lebertransplantationspatienten wurde in einer offenen 4-teiligen Crossover-Studie untersucht (N=28). Sterben Bioverfügbarkeit von ganciclovir aus valganciclovir nach einer Einzeldosis von 900 mg valganciclovir unter gefütterten Bedingungen, Betrug etwa 60%. Ganciclovir AUC0-24h Krieg vergleichbar mit dem von 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir bei Lebertransplantationspatienten erreichten.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte-Filmtabletten wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Eine Leberfunktionsstörung sollte die Pharmakokinetik von Ganciclovir nicht beeinträchtigen, da es zu ausgeschiedenen wird und daher keine spezielle Dosisempfehlung gegeben wird.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer pharmakokinetischen Phase-I-Studie eine Lungentransplantationsempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (CF) erhielten 31 Patienten (16 CF/15 Nicht-CF) eine Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg/Tag Valcyte. Sterben Studie zeigte, dass Mukoviszidose keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die durchschnittliche systemische Gesamtexposition von Ganciclovir bei Lungentransplantationsempfängern hatte. Sterben Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantationsempfängern Krieg vergleichbar mit der, die bei der Prävention von CMV-Erkrankungen bei anderen soliden Organtransplantationsempfängern als wirksam erwies.
Valganciclovir ist ein Pro-Medikament von Ganciclovir und daher gelten die mit Ganciclovir beobachteten Wirkungen gleichermaßen für Valganciclovir. Ganciclovir Krieg in Mauslymphomzellen mutagen und in Säugetierzellen clastogen. Diese Ergebnisse stimmen mit der positiven Maus-Karzinogenitätsstudie mit Ganciclovir überein. Ganciclovir ist ein potenzielles Karzinogen.
Ganciclovir verursacht eine beeindruckende Fruchtbarkeit und Teratogenität bei Tieren. Basierend auf Tierstudien, in denen Aspermatogenese bei Ganciclovir systemischen Expositionen unter therapeutischen Niveaus induziert wurde, wird es als wahrscheinlich angesehen, dass Ganciclovir eine Hemmung der menschlichen Spermatogenese verursacht.
Tierdaten zeigen, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden wird.
Darilin ist ein Pro-Medikament von Ganciclovir und daher gelten die mit Ganciclovir beobachteten Wirkungen gleichermaßen für Darilin. Sterben Toxizität von Darilin in präklinischen Sicherheitsstudien war die gleiche wie bei Ganciclovir und wurde bei einer Ganciclovir-Exposition induziert, die mit der Induktionsdosis vergleichbar oder niedriger als beim Menschen den Krieg.
Diese Befunde waren Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration), die irreversibel waren, die Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und gastrointestinale Toxizität (Schleimhautzellnekrose), die reversibel waren.
Weitere Studien haben gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, krebserregend, teratogen, embryotoxisch, aspermatogen ist (d....... H. Sterben männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt) und die weibliche Fruchtbarkeit unterdrückt.
Valganciclovir ist ein Pro-Medikament von Ganciclovir und daher gelten die mit Ganciclovir beobachteten Wirkungen gleichermaßen für Valganciclovir..
Ganciclovir Krieg in Mauslymphomzellen mutagen und in Säugetierzellen clastogen. Diese Ergebnisse stimmen mit der positiven Maus-Karzinogenitätsstudie mit Ganciclovir überein. Ganciclovir ist ein potenzielles Karzinogen.
Ganciclovir verursacht eine beeindruckende Fruchtbarkeit und Teratogenität bei Tieren. Basierend auf Tierstudien, in denen Aspermatogenese bei Ganciclovir systemischen Expositionen unter therapeutischen Niveaus induziert wurde, wird es als wahrscheinlich angesehen, dass Ganciclovir eine Hemmung der menschlichen Spermatogenese verursacht.
Tierdaten zeigen, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden wird.
Nicht anwendbar.
Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
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