Dalvance

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Darreichungsformen und Stärken

DALVANCE wird in Klarglasfläschchen geliefert, die steriles Pulver (weiß / off-white bis hellgelb) entspricht 500 mg dalbavancin.

Lagerung und Handhabung

DALVANCE (dalbavancin) zur Injektion wird in der folgende Verpackungskonfiguration:

500 mg / Durchstechflasche: Packung mit 1 (UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 57970-100-01)

Nicht rekonstituierte DALVANCE (Dalbavancin) zur Injektion sollte bei 25°C (77°F), maximal 15 bis 30°C (59 bis 86°F).

Hergestellt für: Durata Therapeutics U. S. Limited, Parsippany, NJ 07054. Überarbeitet Am: Jan 2016

Akute bakterielle Haut-und Hautstrukturinfektionen

DALVANCE® (dalbavancin) zur Injektion ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit akuter bakterieller Haut und Hautstruktur infektionen (ABSSSI), verursacht durch anfällige Isolate der folgenden Grampositive Mikroorganismen: Staphylococcus aureus (darunter methicillin-anfällige und Methicillin-resistente Stämme), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus anginosus gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus) und Enterococcus faecalis (vancomycin-empfohlene Erreger).

Nutzung

Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien zu reduzieren und aufrechterhaltung der Wirksamkeit von DALVANCE und anderen antibakteriellen Mitteln, DALVANCE sollte nur zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, die nachweislich oder stark vermutet werden durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Kultur und Anfälligkeit Informationen verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Änderung berücksichtigt werden antibakterielle Therapie. In Ermangelung solcher Daten, lokale Epidemiologie und Suszeptibilitätsmuster können zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Empfohlenes Dosierungsschema

Das empfohlene Dosierungsschema von DALVANCE bei Patienten bei normaler Nierenfunktion beträgt 1500 mg, entweder als Einzeldosis verabreicht, oder 1000 mg, gefolgt eine Woche später von 500 mg. DALVANCE sollte über verabreicht werden 30 Minuten durch intravenöse infusion.

Dosierung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, deren bekanntes Kreatinin clearance ist weniger als 30 ml / min und die nicht regelmäßig erhalten. hämodialyse, das empfohlene Regime von DALVANCE ist 1125 mg, verabreicht als einzeldosis oder 750 mg, gefolgt eine Woche später von 375 mg (siehe Tabelle 1). Nein die Dosisanpassung wird für Patienten empfohlen, die regelmäßig geplant erhalten hämodialyse und DALVANCE können ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der hämodialyse.

Tabelle 1: Dosierung von DALVANCE bei Patienten mit Nieren - Wertminderung

Vorbereitung Und Verwaltung

DALVANCE (Dalbavancin) zur Injektion muss sein rekonstituiert entweder mit sterilem Wasser zur Injektion, USP oder 5% Dextrose Injektion, USP, und anschließend verdünnt nur mit 5% Dextrose Injektion, USP, bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml bis 5 mg / ml.

Rekonstitution

DALVANCE muss unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert werden, verwendung von 25 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP oder 5% Dextrose Injektion, USP, für jede 500 mg Durchstechflasche. Um Schäumen zu vermeiden, wechseln Sie zwischen sanftes Wirbeln und Inversion des Fläschchens, bis sein Inhalt vollständig ist auflösen. Nicht schütteln. Die rekonstituierte Durchstechflasche enthält 20 mg/mL dalbavancin als klare, farblose bis gelbe Lösung.

Rekonstituierte Fläschchen können entweder gekühlt gelagert werden bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) oder bei kontrollierter Raumtemperatur 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F). Nicht einfrieren.

Verdünnung

Aseptisch übertragen Sie die erforderliche Dosis von rekonstituierten dalbavancin-Lösung aus der(den) Durchstechflasche (n) in einen intravenösen Beutel oder eine Flasche enthält 5% Dextrose Injektion, USP. Die verdünnte Lösung muss eine endgültige haben dalbavancin Konzentration von 1 mg / ml bis 5 mg / ml. Verwerfen Sie einen nicht verwendeten Teil von die rekonstituierte Lösung.

Einmal verdünnt in einen intravenösen Beutel oder eine Flasche als wie oben beschrieben, kann DALVANCE entweder gekühlt bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) oder bei einer kontrollierten Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F). Nicht frieren.

Die Gesamtzeit von der Rekonstitution bis zur Verdünnung zu die Verabreichung sollte 48 Stunden nicht überschreiten.

Wie alle parenteralen Arzneimittel, verdünnt DALVANCE sollte vor der Infusion visuell auf Feinstaub untersucht werden. Wenn feinstaub wird identifiziert, nicht verwenden.

Verwaltung

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll DALVANCE verabreicht über intravenöse Infusion unter Verwendung einer Gesamtinfusionszeit von 30 Minuten.

DALVANCE nicht mit anderen Medikamenten oder Elektrolyt. Infusionslösungen auf Salzbasis können Niederschlag verursachen und sollte nicht verwendet werden. Die Kompatibilität von rekonstituierten DALVANCE mit die intravenöse Medikamente, Zusatzstoffe oder andere Substanzen als 5% Dextrose Injektion, USP wurde nicht festgestellt.

Wenn eine gemeinsame intravenöse Linie verwendet wird, um zu verabreichen andere Medikamente zusätzlich zu DALVANCE sollte die Linie vor und gespült werden nach jeder DALVANCE Infusion mit 5% Dextrose Injektion, USP.

DALVANCE ist bei Patienten mit bekannten kontraindiziert überempfindlichkeit gegen dalbavancin. Es liegen keine Daten zur Kreuzreaktivität vor zwischen Dalbavancin und anderen Glykopeptiden, einschließlich Vancomycin.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktisch) und Haut reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit DALVANCE behandelt wurden. Wenn eine allergische die Reaktion tritt auf, die Behandlung mit DALVANCE sollte abgebrochen werden. Vor der Verwendung DALVANCE, erkundigen Sie sich sorgfältig nach früheren überempfindlichkeitsreaktionen auf glykopeptide und aufgrund der Möglichkeit der Kreuzempfindlichkeit, Übung vorsicht bei Patienten mit einer Glykopeptidallergie in der Vorgeschichte.

Infusionsbedingte Reaktionen

DALVANCE wird über intravenöse Infusion verabreicht, mit insgesamt Ziehzeit von 30 Minuten zu minimieren das Risiko des infusion-related Reaktion. Schnelle intravenöse Infusionen von DALVANCE können Reaktionen hervorrufen, die ähneln "Rot-Mann-Syndrom", einschließlich Spülung des Oberkörpers, Urtikaria, Juckreiz und/oder Ausschlag. Das Stoppen oder Verlangsamen der Infusion kann zur Beendigung führen von diesen Reaktionen.

Hepatische Effekte

In Phase 2 und 3 klinischen Studien, mehr DALVANCE als vergleichsweise behandelte Probanden mit normalen Basistransaminasespiegeln hatten post-Baseline-Alanin-Aminotransferase (ALT) - Erhöhung größer als das 3-fache der obergrenze der normalen (ULN). Insgesamt Anomalien in Leberuntersuchungen (ALT, AST, bilirubin) wurden mit ähnlicher Häufigkeit im DALVANCE und Komparator berichtet Arm.

Clostridium Difficile-Assoziierter Durchfall

Clostridium difficile-assoziierten Durchfall (CDAD) wurde bei Anwendern fast aller systemischen antibakteriellen Medikamente berichtet, einschließlich DALVANCE mit Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln kann die normale Darmflora verändern, und kann das Überwachsen von C. difficile.

C. difficile produziert Toxine A und B, die einen Beitrag zur Entwicklung von CDAD. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen können seien Sie resistent gegen antibakterielle Therapie und können Kolektomie erfordern. CDAD muss sein betrachtet bei allen Patienten, die mit Durchfall folgende Symptome aufweisen verwenden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da CDAD gemeldet wurde treten mehr als 2 Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Mitteln auf.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, laufende antibakterielle verwendung nicht gegen C. difficile sollte eingestellt werden, wenn möglich. Geeignete Maßnahmen wie Flüssigkeits-und Elektrolytmanagement, proteinergänzung, antibakterielle Behandlung von C. difficile, und die chirurgische Beurteilung sollte wie klinisch indiziert eingeleitet werden.

Entwicklung Von Arzneimittelresistenten Bakterien

Verschreibung von DALVANCE in Ermangelung eines nachgewiesenen oder es ist unwahrscheinlich, dass eine stark vermutete bakterielle Infektion dem patienten und erhöht das Risiko der Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien an Tieren zur Bestimmung der krebserzeugende Wirkungen von Dalbavancin wurden nicht durchgeführt.

Dalbavancin war bei einem bakteriellen Reverse nicht genotoxisch mutation (Ames) assay, ein Säugetier HGPRT gen mutation assay, ein in-vitro - - Chromosomen Aberrationstest in chinesischen Hamster-Eierstockzellen oder ein in vivo Maus mikrokern-assay.

Eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit bei der Ratte wurde bei einer Dosis nicht beobachtet von 15 mg / kg / Tag (1,2-fache der menschlichen Dosis auf Expositionsbasis). Reduzierungen in männliche und weibliche Fruchtbarkeit und erhöhte Embryo-Resorptionen traten in einer Dosis auf von 45 mg / kg / Tag (3,5-fache der menschlichen Dosis auf Expositionsbasis), bei denen Anzeichen der elterlichen Toxizität wurden ebenfalls beobachtet.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Es gab keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit DALVANCE bei schwangeren Frauen. DALVANCE sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Keine behandlungsbedingten Fehlbildungen oder embryo-fetalen toxizität wurden bei schwangeren Ratten oder Kaninchen bei klinisch relevanten Aufnahmen von dalbavancin. Behandlung von schwangeren Ratten mit Dalbavancin bei 3,5 mal der menschlichen Dosis auf Expositionsbasis während der frühen Embryonalentwicklung und von der Implantation bis zum Ende der Laktation führte zu einer verzögerten fetalen Reifung und erhöhter fetaler Verlust bzw.

Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt. Allerdings der Hintergrund risiko in der US-Allgemeinbevölkerung von schweren Geburtsfehlern ist 2 bis 4% und von fehlgeburt ist 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Keine Hinweise auf embryo-oder fetale Toxizität wurde in der ratte oder Kaninchen in einer Dosis von 15 mg / kg / Tag (1,2 - und 0,7-fache der menschlichen Dosis an einem Expositionsbasis bzw.). Verzögerte fetale Reifung wurde bei der Ratte beobachtet bei einer Dosis von 45 mg / kg / Tag (3,5-fache der menschlichen Dosis auf Expositionsbasis).

In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, erhöhte Embryo-Letalität und erhöhte Nachkommen Todesfälle in der ersten Woche post-partum wurden in einer Dosis von 45 mg/kg/Tag (3,5-fache der menschlichen Dosis) beobachtet auf exposure-basis).

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin oder sein Metabolit ist in die Muttermilch ausgeschieden, sollte daher Vorsicht geboten sein, wenn DALVANCE ist einer stillenden Frau verabreicht.

Die entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollte zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach DALVANCE und jedem berücksichtigt werden mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von DALVANCE oder von der zugrunde liegender mütterlicher Zustand.

Daten

Tierdaten

Dalbavancin wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht etablierten.

Geriatrische Verwendung

Von den 2473 mit DALVANCE behandelten Patienten in Phase 2 und 3 klinische Studien, 403 Patienten (16,3%) waren 65 Jahre oder älter. Der wirksamkeit und Verträglichkeit von DALVANCE waren vergleichbar mit comparator unabhängig von Alter. Die Pharmakokinetik von DALVANCE war mit zunehmendem Alter nicht signifikant verändert, daher ist keine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters erforderlich.

DALVANCE wird im Wesentlichen von der Niere ausgeschieden, und die das Risiko von Nebenwirkungen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein Funktion. Weil ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben daher sollte bei der Dosisauswahl in dieser Altersgruppe Vorsicht geboten sein.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, deren bekanntes Kreatinin clearance ist weniger als 30 ml / min und die nicht regelmäßig erhalten. hämodialyse, das empfohlene Regime für DALVANCE ist 1125 mg, verabreicht als eine Einzeldosis oder 750 mg, gefolgt eine Woche später von 375 mg. Keine Dosierung die Anpassung wird für Patienten empfohlen, die regelmäßig geplant erhalten hämodialyse und DALVANCE können ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der hämodialyse.

Leberfunktionsstörung

Keine Dosisanpassung von DALVANCE wird empfohlen für Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A). Vorsicht sollte sein anwendung bei der Verschreibung von DALVANCE bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Lebererkrankung beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse B oder C), da keine Daten zur Bestimmung der geeignete Dosierung bei diesen Patienten.

Nichtklinische Studien zeigten, dass Dalbavancin nicht ein Substrat, inhibitor oder Induktor von CYP450-Isoenzyme. In einer Bevölkerung pharmakokinetische Analyse, Dalbavancin Pharmakokinetik waren nicht betroffen von gleichzeitige Anwendung mit bekannten CYP450-Substraten, Induktoren oder Inhibitoren, noch durch einzelne Medikamente einschließlich Acetaminophen, Aztreonam, Fentanyl, metronidazol, Furosemid, Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol), midazolam und simvastatin.

Risiko-Zusammenfassung

Es gab keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit DALVANCE bei schwangeren Frauen. DALVANCE sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Keine behandlungsbedingten Fehlbildungen oder embryo-fetalen toxizität wurden bei schwangeren Ratten oder Kaninchen bei klinisch relevanten Aufnahmen von dalbavancin. Behandlung von schwangeren Ratten mit Dalbavancin bei 3,5 mal der menschlichen Dosis auf Expositionsbasis während der frühen Embryonalentwicklung und von der Implantation bis zum Ende der Laktation führte zu einer verzögerten fetalen Reifung und erhöhter fetaler Verlust bzw.

Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt. Allerdings der Hintergrund risiko in der US-Allgemeinbevölkerung von schweren Geburtsfehlern ist 2 bis 4% und von fehlgeburt ist 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Keine Hinweise auf embryo-oder fetale Toxizität wurde in der ratte oder Kaninchen in einer Dosis von 15 mg / kg / Tag (1,2 - und 0,7-fache der menschlichen Dosis an einem Expositionsbasis bzw.). Verzögerte fetale Reifung wurde bei der Ratte beobachtet bei einer Dosis von 45 mg / kg / Tag (3,5-fache der menschlichen Dosis auf Expositionsbasis).

In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, erhöhte Embryo-Letalität und erhöhte Nachkommen Todesfälle in der ersten Woche post-partum wurden in einer Dosis von 45 mg/kg/Tag (3,5-fache der menschlichen Dosis) beobachtet auf exposure-basis).

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in klinischen Studien von DALVANCE kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht widerspiegeln Raten in der Praxis beobachtet.

Nebenwirkungen wurden bei 2473 Patienten untersucht mit DALVANCE behandelt: 1778 Patienten wurden in sieben Phasen mit DALVANCE behandelt 2/3 Studien zum Vergleich von DALVANCE mit antibakteriellen Vergleichsarzneimitteln und 695 die Patienten wurden mit DALVANCE in einer Phase-3-Studie behandelt, in der DALVANCE verglichen wurde Einzel-und zwei-Dosis-Regime. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Medikament und nebenwirkungen wurden nicht immer festgestellt. Das Durchschnittsalter der Patienten die Behandlung mit DALVANCE betrug 48 Jahre und lag zwischen 16 und 93 Jahren. Patient die mit DALVANCE behandelten waren überwiegend männlich (59,5%) und Weiß (81,2%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen führen zum Absetzen

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in 121/2473 (4) auf.9%) von patienten, die mit DALVANCE behandelt wurden. In der Phase-2/3-Studien beim Vergleich von DALVANCE mit Comparator traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf in 109/1778 (6.1%) der Patienten in der DALVANCE-Gruppe und 80/1224 (6.5%) patienten in der Vergleichsgruppe. In einer Phase-3-Studie zum Vergleich von DALVANCE single und Zwei-Dosisschemata, schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 7/349 (2) auf.0%) der patienten in der DALVANCE Einzeldosis-Gruppe und 5/346 (1.4%) der Patienten in der DALVANCE zwei-Dosis-Gruppe. DALVANCE wurde aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt in 64/2473 (2.6%) Patienten, die mit DALVANCE behandelt wurden. In der Phase 2/3 Studien zum Vergleich von DALVANCE mit Comparator, DALVANCE wurde aufgrund von eine unerwünschte Reaktion in 53/1778 (3.0%) der Patienten in der DALVANCE-Gruppe und 35/1224 (2.9%) der Patienten in der Vergleichsgruppe. In einer Phase-3-Studie beim Vergleich von DALVANCE-Einzel-und Zweidosischemata wurde DALVANCE aufgrund von zu einer unerwünschten Reaktion in 6/349 (1.7%) der Patienten in der DALVANCE Einzeldosis Gruppe und 5/346 (1.4%) der Patienten in der DALVANCE-Gruppe mit zwei Dosen

Häufigsten Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei behandelten Patienten mit DALVANCE waren übelkeit (4.7%), Kopfschmerzen (3.8%) und Durchfall (3.4%). Der die mittlere Dauer der Nebenwirkungen betrug 3,0 Tage bei Patienten, die mit DALVANCE. In den Phase 2/3-Studien, in denen DALVANCE mit Comparator verglichen wurde, der Median die Dauer der Nebenwirkungen betrug 3,0 Tage für Patienten in der DALVANCE-Gruppe und 4,0 tage bei Patienten in der Vergleichsgruppe. In einer Phase-3-Studie. DALVANCE Einzel-und Zweidosischemata, die mittlere Dauer der Nebenwirkungen war 3.0 Tage für Patienten in der DALVANCE Einzel-und Zweidosis-Gruppe.

Tabelle 2 listet ausgewählte Nebenwirkungen auf, die in 2 auftreten% oder mehr Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit DALVANCE behandelt wurden.

Ein Tabelle 2: Ausgewählte Nebenwirkungen, die in ≥ 2% der Patienten, die DALVANCE in Phase 2/3-Studien (Anzahl (%) Patient)

In der Phase-3-Studie zum Vergleich der Einzel-und Zweidosis regime von DALVANCE, die Nebenwirkungen, die in 2% oder mehr von patienten, die mit DALVANCE behandelt wurden, waren Übelkeit (3,4% in der DALVANCE-Einzeldosis Gruppe und 2% in der DALVANCE zwei-Dosis-Gruppe).

Die folgenden ausgewählten Nebenwirkungen wurden berichtet in DALVANCE behandelte Patienten in diesen klinischen Studien mit einer Rate von weniger als 2% :

Störungen des Blut - und Lymphsystems: anämie, hämorrhagisch anämie, Leukopenie, Neutropenie, thrombozytopenie, Petechien, eosinophilie, thrombozytose

Gastrointestinale Störungen: Magen blutung, melena, hämatochezie, Bauchschmerzen

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: infusionsbedingte Reaktionen

Hepatobiliäre Störungen: hepatotoxizität

Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion

Infektionen und Widerfahren: Clostridium difficile colitis, orale Candidiasis, vulvovaginale mykotische Infektion

Untersuchung: hepatische Transaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, normalisiertes Verhältnis erhöht, Blutlactatdehydrogenase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: hypoglykämie

Störungen des Nervensystems: Schwindel

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: bronchospasmus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag, pruritus, Urtikaria

Gefäßerkrankungen: spülung, Phlebitis, wunde blutung, spontanes Hämatom

Alanin-Aminotransferase (ALT) Lagen

Bei Patienten mit normalen Baseline-ALT-Spiegel behandelt mit DALVANCE 17 (0.8%) hatten Post-Baseline-ALT-Erhöhungen größer als 3 mal die obere Grenze der normalen (ULN) einschließlich fünf Probanden mit Post-Baseline-ALT werte größer als 10 mal ULN. Bei Patienten mit normaler Baseline ALT mit Nicht-DALVANCE-Komparatoren behandelte Werte 2 (0.2%) hatte Post-Baseline-ALT erhöhungen größer als 3 mal die obere grenze der normalen. Fünfzehn der 17 Patienten, die mit DALVANCE und einem Komparator Patienten hatten zugrunde liegende bedingungen, die Leberenzyme beeinflussen können, einschließlich chronischer Virushepatitis, geschichte von Alkoholmissbrauch und metabolischem Syndrom. Darüber hinaus ein DALVANCE-behandeltes Subjekt in einer Phase-1-Studie hatte ALT-Erhöhungen nach dem Ausgangswert größer als 20 mal ULN. ALT-Erhöhungen waren reversibel, in allen Fächern mit follow-up-Bewertungen. Kein vergleichbares Subjekt mit normalem Ausgangswert transaminasen hatten Post-Baseline-ALT-Elevation größer als 10 mal ULN

Spezifische Informationen über die Behandlung von überdosierung mit DALVANCE, da dosislimitierende Toxizität nicht beobachtet wurde bei klinische Studien. In Phase-1-Studien wurden gesunde Freiwillige verabreicht kumulative Dosen von bis zu 4500 mg über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen ohne Anzeichen toxizität oder Laborergebnisse von klinischer Bedeutung.

Die Behandlung einer überdosierung mit DALVANCE sollte bestehen aus beobachtung und allgemeine unterstützende Maßnahmen. Obwohl keine Informationen sind speziell in Bezug auf die Verwendung von Hämodialyse zur Behandlung von überdosierung, in eine Phase-1-Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen von weniger als 6% der empfohlene Dalbavancin Dosis wurde entfernt.

Die antibakterielle Aktivität von Dalbavancin scheint am besten zu sein korrelieren Sie mit dem Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zu minimal inhibitorische Konzentration (AUC/MIC) für Staphylococcus aureus basierend auf tiermodelle der Infektion. Eine Expositionsreaktionsanalyse einer einzelnen Studie in patienten mit komplizierten Haut-und Hautstrukturinfektionen unterstützen die zwei-Dosis-Regime.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, positiv-und placebokontrollierten, in einer QT / QTc-Studie erhielten 200 gesunde Probanden Dalbavancin 1000 mg IV, dalbavancin 1500 mg IV, orales Moxifloxacin 400 mg oder Placebo. Weder dalbavancin 1000 mg noch Dalbavancin 1500 mg hatten klinisch relevante Nebenwirkungen wirkung auf die kardiale Repolarisation.

Pharmakokinetische Parameter von Dalbavancin wurden charakterisiert bei gesunden Probanden, Patienten und bestimmten Populationen. Pharmakokinetische Parameter nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen 1000 mg und 1500 mg Dosen waren wie in Tabelle 4 gezeigt. Die Pharmakokinetik von dalbavancin kann mit einem Dreifachmodell beschrieben werden.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von Dalbavancin in Gesunde Probanden

Bei gesunden Probanden, dalbavancin AUC0-24h-und Cmax-sowohl erhöht proportional zur Dosis nach Einzel-IV-Dalbavancin-Dosen. von 140 mg bis 1500 mg, was auf lineare Pharmakokinetik hinweist.

Das mittlere Plasmakonzentrations-Zeitprofil für dalbavancin nach dem empfohlenen Zwei-Dosis-Regime von 1000 mg folgte ein woche später um 500 mg ist in Abbildung 2 gezeigt.

Abbildung 2: Mittelwert (± Standardabweichung) dalbavancin Plasmakonzentrationen im Vergleich zur Zeit bei gesunden Probanden (n=10) nach IV Verwaltung über 30 Minuten von 1000 mg dalbavancin (Tag 1) und 500 mg dalbavancin (Tag 8).

Es wurde keine offensichtliche Akkumulation von Dalbavancin beobachtet nach mehreren IV-Infusionen, die bis zu acht Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht wurden, mit 1000 mg am Tag 1, gefolgt von bis zu sieben wöchentlichen 500 mg Dosen, bei gesunden Erwachsene mit normaler Nierenfunktion.

Verteilung

Dalbavancin ist reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden, in erster Linie auf Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Dalbavancin ist 93% und wird nicht als Funktion der Arzneimittelkonzentration verändert, renal beeinträchtigung oder Leberfunktionsstörung. Die mittleren Konzentrationen von dalbavancin erreicht in Hautblasenflüssigkeit bleiben über 30 mg/L bis zu 7 Tage (ca. 146 stunden) nach der Dosis nach 1000 mg IV Dalbavancin. Das mittlere Verhältnis der AUC0-144 stunden in haut blister flüssigkeit/AUC0-144 stunden in plasma ist 0,60 (bereich 0,44 0,64).

Stoffwechsel

In-vitro - - studien mit menschlichen mikrosomalen Enzymen und hepatozyten zeigen an, dass Dalbavancin kein Substrat, Inhibitor oder Induktor ist von CYP450-Isoenzyme. Ein kleiner Metabolit von Dalbavancin (Hydroxy-Dalbavancin) wurde im Urin gesunder Probanden beobachtet. Quantifizierbare Konzentrationen des Hydroxy-Dalbavancin-Metaboliten wurden im menschlichen Plasma nicht beobachtet (untere Grenze der Quantifizierung = 0,4 µg / ml).

Ausscheidung

Nach Verabreichung einer einzelnen 1000-mg-Dosis in gesunde Probanden, 20% der Dosis wurde über 70 Tage im Kot ausgeschieden. Dosis. Durchschnittlich 33% der verabreichten Dalbavancin-Dosis wurden in urin als unverändertes Dalbavancin und etwa 12% der verabreichten Dosis wurde 42 Tage lang als Metabolit Hydroxy-Dalbavancin im Urin ausgeschieden post-Dosis.

Jan 2016