Cyltezo

Rheumatoide Arthritis

CYLTEZO ist angezeigt für Verringerung von Anzeichen und Symptomen, Induktion einer großen klinischen Reaktion, Hemmung der Fortschreiten der strukturellen Schädigung und Verbesserung der körperlichen Funktion bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis. CYLTEZO kann verwendet werden allein oder in Kombination mit Methotrexat oder einem anderen nicht biologischen krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs).

Juvenile idiopathische Arthritis

CYLTEZO ist zur Reduzierung angezeigt Anzeichen und Symptome eines mäßig bis schwer aktiven polyartikulären Jugendlichen idiopathische Arthritis bei Patienten ab 4 Jahren. CYLTEZO kann verwendet werden allein oder in Kombination mit Methotrexat.

Psoriasis Arthritis

CYLTEZO ist zur Reduzierung angezeigt Anzeichen und Symptome, die das Fortschreiten von Strukturschäden hemmen, und Verbesserung der körperlichen Funktion bei erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis. CYLTEZO kann allein oder in Kombination mit nicht biologischen DMARDs angewendet werden.

Spondylitis ankylosans

CYLTEZO ist angezeigt für Verringerung der Anzeichen und Symptome bei erwachsenen Patienten mit aktiver Ankylosion Spondylitis.

Morbus Crohn für Erwachsene

CYLTEZO ist angezeigt für Verringerung von Anzeichen und Symptomen und Induktion und Aufrechterhaltung der klinischen Remission in erwachsene Patienten mit mäßig bis schwer aktiver Morbus Crohn, die hatten ein unzureichendes Ansprechen auf die konventionelle Therapie. CYLTEZO ist angezeigt für Verringerung von Anzeichen und Symptomen und Induktion einer klinischen Remission bei diesen Patienten wenn sie auch die Reaktion auf Infliximab verloren haben oder diese nicht vertragen.

Ulzerative Kolitis

CYLTEZO ist angezeigt für induzierende und anhaltende klinische Remission bei erwachsenen Patienten mit mäßigem bis schwer aktive Colitis ulcerosa, auf die nur unzureichend reagiert wurde Immunsuppressiva wie Kortikosteroide, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP). Die Wirksamkeit von CYLTEZO wurde nicht nachgewiesen bei Patienten, die das Ansprechen auf TNF-Blocker verloren haben oder diese nicht vertragen haben .

Plaque-Psoriasis

CYLTEZO ist für die angegeben Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie sind und wenn andere systemische Therapien sind medizinisch weniger angemessen. CYLTEZO sollte nur sein Patienten verabreicht, die engmaschig überwacht werden und regelmäßig sind Nachuntersuchungen bei einem Arzt .

CYLTEZO wird durch subkutane Injektion verabreicht.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Ankylosion Spondylitis

Die empfohlene Dosis von CYLTEZO für erwachsene Patienten mit rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) oder Spondylitis ankylosans (AS) wird alle zwei Wochen mit 40 mg verabreicht. Methotrexat (MTX), andere nicht-biologische DMARDS, Glukokortikoide, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) und / oder Analgetika können während der Behandlung mit CYLTEZO fortgesetzt werden. Im Bei der Behandlung von RA können einige Patienten, die nicht gleichzeitig MTX einnehmen, eine Ableitung erhalten zusätzlicher Nutzen aus der Erhöhung der Dosierungshäufigkeit von CYLTEZO auf 40 mg jede Woche.

Juvenile idiopathische Arthritis

Die empfohlene Dosis von CYLTEZO für Patienten ab 4 Jahren Alter und älter mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) basieren auf auf Gewicht wie unten gezeigt. MTX, Glukokortikoide, NSAIDs und / oder Analgetika können während der Behandlung mit CYLTEZO fortgesetzt werden .

Es gibt keine Dosierungsform für CYLTEZO, das eine gewichtsbasierte Dosierung für pädiatrische Patienten unter 30 kg ermöglicht.

Adalimumab-Produkte haben nicht wurde bei Patienten mit polyartikulärer JIA unter 2 Jahren oder in untersucht Patienten mit einem Gewicht unter 10 kg.

Morbus Crohn für Erwachsene

Die empfohlene CYLTEZO-Dosis Das Regime für erwachsene Patienten mit Morbus Crohn (CD) beträgt zunächst 160 mg am Tag 1 (vier 40 mg Injektionen an einem oder zwei 40 mg Injektionen pro Tag für zwei aufeinanderfolgende Tage), gefolgt von 80 mg zwei Wochen später (Tag 15). Zwei Wochen später (Tag 29) Beginnen Sie alle zwei Wochen mit einer Erhaltungsdosis von 40 mg. Aminosalicylate und / oder Kortikosteroide können während der Behandlung mit CYLTEZO fortgesetzt werden Azathioprin, 6-Mercaptopurin (6-MP) oder MTX kann bei Bedarf während der Behandlung mit CYLTEZO fortgesetzt werden. Die Verwendung von Adalimumab-Produkte in CD über ein Jahr hinaus wurden nicht kontrolliert bewertet klinische Studien.

Ulzerative Kolitis

Die empfohlene CYLTEZO-Dosis Das Regime für erwachsene Patienten mit Colitis ulcerosa (UC) beträgt zunächst 160 mg Tag 1 (vier 40 mg Injektionen an einem oder zwei 40 mg Injektionen pro Tag für zwei aufeinanderfolgende Tage), gefolgt von 80 mg zwei Wochen später (Tag 15). Zwei Wochen später (Tag 29) mit einer Dosis von 40 mg alle zwei Wochen fortfahren.

Fahren Sie nur mit CYLTEZO fort Patienten, die acht Wochen lang (Tag 57) Hinweise auf eine klinische Remission gezeigt haben der Therapie. -MP) kann bei Bedarf während der Behandlung mit CYLTEZO fortgesetzt werden.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis von CYLTEZO für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis (Ps) ist eine Anfangsdosis von 80 mg gefolgt von 40 mg, die alle zwei Wochen ab einer Woche nach der Anfangsdosis verabreicht werden. Die Verwendung von Adalimumab-Produkten in mittelschweren bis schweren chronischen Ps über ein Jahr hinaus wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht bewertet.

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

Vor der Initiierung von CYLTEZO und Bewerten Sie die Patienten während der Therapie regelmäßig auf aktive Tuberkulose und testen Sie sie für latente Infektionen .

Allgemeine Überlegungen für Verwaltung

CYLTEZO ist zur Verwendung vorgesehen unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes. Ein Patient kann sich selbst injizieren CYLTEZO oder eine Pflegekraft können CYLTEZO mit der CYLTEZO-Fertigspritze injizieren wenn ein Arzt feststellt, dass dies angemessen ist, und mit medizinischer Nachsorge nach Bedarf nach ordnungsgemäßem Training in der subkutanen Injektionstechnik.

Sie können CYLTEZO im Zimmer lassen Temperatur für ca. 15 bis 30 Minuten vor dem Injizieren. Entfernen Sie die Kappe nicht oder abdecken, während es Raumtemperatur erreichen kann. Überprüfen Sie die Lösung in der CYLTEZO Fertigspritze für Partikel und Verfärbung vor subkutaner Verabreichung. Wenn Partikel und Verfärbungen werden notiert, verwenden Sie das Produkt nicht. CYLTEZO enthält nicht Konservierungsmittel; Entsorgen Sie daher nicht verwendete Teile des Arzneimittels, die von der übrig bleiben Spritze. HINWEIS: Weisen Sie Patienten, die empfindlich auf Latex reagieren, an, nicht mit Grau umzugehen innere Nadelkappe der 27-Gauge-CYLTEZO-Fertigspritze, weil sie enthält Naturkautschuklatex .

Weisen Sie Patienten mit dem an CYLTEZO Fertigspritze, um die volle Menge in die Spritze zu injizieren zu den Anweisungen in der Gebrauchsanweisung .

Injektionen sollten bei auftreten separate Stellen im Oberschenkel oder Bauch. Injektionsstellen drehen und nicht geben Injektionen in Bereiche, in denen die Haut zart, verletzt, rot oder hart ist.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwere Infektionen

Patienten, die mit Adalimumab-Produkten behandelt wurden, einschließlich CYLTEZO besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerer Infektionen mit verschiedene Organsysteme und -stellen, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führen können . Opportunistische Infektionen aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiver Pilz, Virus, Parasit oder andere opportunistische Krankheitserreger, einschließlich Aspergillose, Blastomykose, Candidiasis, Kokzidioidomykose, Histoplasmose, Legionellose, Listeriose, Pneumozystose und Tuberkulose wurden berichtet mit TNF-Blockern. Patienten haben sich häufig eher verbreitet als lokalisierte Krankheit.

Die gleichzeitige Anwendung eines TNF-Blockeres und eines Abatacept oder Anakinra war bei Patienten mit einem höheren Risiko schwerer Infektionen verbunden mit rheumatoider Arthritis (RA); daher die gleichzeitige Anwendung von CYLTEZO und Diese biologischen Produkte werden bei der Behandlung von Patienten mit RA nicht empfohlen .

Die Behandlung mit CYLTEZO sollte nicht eingeleitet werden Patienten mit einer aktiven Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen. Patienten über 65 Jahre, Patienten mit komorbiden Zuständen und / oder Patienten, die gleichzeitig Immunsuppressiva (wie Kortikosteroide oder) einnehmen Methotrexat) kann ein höheres Infektionsrisiko haben. Betrachten Sie die Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Therapie bei Patienten:

• mit chronischer oder wiederkehrender Infektion;
• die Tuberkulose ausgesetzt waren;
• mit einer Geschichte einer opportunistischen Infektion;
• die in endemischen Gebieten gelebt oder gereist sind Tuberkulose oder endemische Mykosen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose; oder
• mit zugrunde liegenden Bedingungen, die sie prädisponieren können Infektion.

Tuberkulose

Fälle von Reaktivierung der Tuberkulose und Neueintritt Tuberkulose-Infektionen wurden bei Patienten berichtet, die Adalimumab-Produkte erhielten einschließlich Patienten, die zuvor eine latente oder aktive Behandlung erhalten haben Tuberkulose. Berichte enthielten Fälle von Lungen- und Extrapulmonal (d. H., disseminierte) Tuberkulose. Bewerten Sie Patienten auf Tuberkulose-Risikofaktoren und Test auf latente Infektion vor Beginn der CYLTEZO und regelmäßig während Therapie.

Behandlung der latenten Tuberkulose-Infektion vor Es wurde gezeigt, dass eine Therapie mit TNF-Blocker das Risiko von verringert Tuberkulose-Reaktivierung während der Therapie. Bewerten Sie vor dem Einleiten von CYLTEZO wenn eine Behandlung für latente Tuberkulose erforderlich ist; und eine Verhärtung von ≥ in Betracht ziehen 5 mm ein positives Tuberkulin-Hauttestergebnis, auch für Patienten zuvor geimpft mit Bacille Calmette-Guerin (BCG).

Betrachten Sie die Anti-Tuberkulose-Therapie vor Beginn von CYLTEZO bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte in wen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und für Patienten mit ein negativer Test auf latente Tuberkulose, aber mit Risikofaktoren für Tuberkulose Infektion. Trotz prophylaktischer Behandlung von Tuberkulose Fälle von Reaktivierte Tuberkulose trat bei Patienten auf, die mit Adalimumab behandelt wurden Produkte. Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um die Entscheidung über die Einleitung zu unterstützen Eine Anti-Tuberkulose-Therapie ist für einen einzelnen Patienten geeignet.

Betrachten Sie Tuberkulose im Differential nachdrücklich Diagnose bei Patienten, die während der CYLTEZO-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, insbesondere bei Patienten, die zuvor oder kürzlich in Länder gereist sind mit einer hohen Prävalenz von Tuberkulose oder die engen Kontakt zu a hatten Person mit aktiver Tuberkulose.

Überwachung

Patienten eng auf die Entwicklung von Anzeichen und überwachen Infektionssymptome während und nach der Behandlung mit CYLTEZO, einschließlich der Entwicklung von Tuberkulose bei Patienten, die negativ auf latent getestet wurden Tuberkulose-Infektion vor Beginn der Therapie. Tests auf latent Eine Tuberkulose-Infektion kann während der Therapie mit auch falsch negativ sein CYLTEZO .

Stellen Sie CYLTEZO ein, wenn ein Patient ein ernstes Problem entwickelt Infektion oder Sepsis. Für einen Patienten, der während einer neuen Infektion entwickelt Behandlung mit CYLTEZO, genaue Überwachung, schnelle und vollständige Durchführung diagnostische Aufarbeitung für einen immungeschwächten Patienten und initiieren geeignete antimikrobielle Therapie.

Invasive Pilzinfektionen

Wenn Patienten eine schwere systemische Krankheit entwickeln und sie in Regionen leben oder reisen, in denen Mykosen endemisch sind, invasiven Pilz in Betracht ziehen Infektion in der Differentialdiagnose. Antigen- und Antikörpertest für Histoplasmose kann bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ sein. Erwägen geeignete empirische Antimykotika-Therapie unter Berücksichtigung des Risikos für schwere Pilzinfektion und das Risiko einer antimykotischen Therapie während einer Diagnose Aufarbeitung wird durchgeführt. Berücksichtigen Sie, um das Management solcher Patienten zu unterstützen Beratung mit einem Arzt mit Fachkenntnissen in der Diagnose und Behandlung von invasive Pilzinfektionen.

Bösartige Erkrankungen

Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile der Behandlung mit TNF-Blockern einschließlich CYLTEZO vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einem bekannten andere Malignität als ein erfolgreich behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) oder bei der Fortsetzung eines TNF-Blocker bei Patienten, die eine Malignität entwickeln.

Malignome bei Erwachsenen

In den kontrollierten Abschnitten klinischer Studien von einigen TNF-Blocker, einschließlich Adalimumab-Produkte, haben mehr Fälle von Malignitäten wurde bei mit TNF-Blockern behandelten erwachsenen Patienten im Vergleich zu mit Kontrolle behandelten Patienten beobachtet erwachsene Patienten. Während der kontrollierten Teile von 34 globalen Adalimumab-Kliniken Studien bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA), Spondylitis ankylosans (AS), Morbus Crohn (CD), Colitis ulcerosa (UC) und Plaque-Psoriasis (Ps), andere maligne Erkrankungen als Nicht-Melanom (basal) Zell- und Plattenepithelkarzinom wurden mit einer Geschwindigkeit (95% -Konfidenz) beobachtet Intervall) von 0,6 (0,38, 0,91) pro 100 Patientenjahre unter 7304 mit Adalimumab behandelte Patienten gegenüber einer Rate von 0,6 (0,30, 1,03) pro 100 Patienten Jahre unter 4232 mit Kontrolle behandelten Patienten (mediane Behandlungsdauer von 4 Monate für mit Adalimumab behandelte Patienten und 4 Monate für behandelte Kontrolle Patienten). In 47 global kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien von Adalimumab bei erwachsenen Patienten mit RA, PsA, AS, CD, UC und Ps am meisten häufig beobachtete maligne Erkrankungen außer Lymphom und NMSC waren Brust Dickdarm, Prostata, Lunge und Melanom. Die malignen Erkrankungen in adalimumabtreated Patienten in den kontrollierten und unkontrollierten Teilen der Studien waren ähnlich in Typ und Anzahl wie in den allgemeinen USA zu erwarten Bevölkerung nach SEER-Datenbank (angepasst an Alter, Geschlecht und Rasse).¹

In kontrollierten Studien mit anderen TNF-Blockern bei Erwachsenen Patienten mit höherem Risiko für maligne Erkrankungen (d.h.Patienten mit COPD mit a signifikante Rauchgeschichte und mit Cyclophosphamid behandelte Patienten mit Wegener-Granulomatose) trat ein größerer Teil der Malignitäten in der TNF-Blockergruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Nicht-Melanom-Hautkrebs

Während der kontrollierten Teile von 34 globalen Adalimumab klinische Studien bei erwachsenen Patienten mit RA, PsA, AS, CD, UC und Ps, die Rate (95% -Konfidenzintervall) von NMSC betrug 0,7 (0,49, 1,08) pro 100 Patientenjahre unter mit Adalimumab behandelten Patienten und 0,2 (0,08, 0,59) pro 100 Patientenjahre unter kontrollbehandelten Patienten. Untersuchen Sie alle Patienten und insbesondere Patienten mit einer Krankengeschichte einer früheren verlängerten Immunsuppressivumtherapie oder Psoriasis-Patienten mit einer PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte auf das Vorhandensein von NMSC vor und während der Behandlung mit CYLTEZO .

Lymphom und Leukämie

In den kontrollierten Abschnitten klinischer Studien aller TNF-Blocker bei Erwachsenen, es wurden weitere Fälle von Lymphomen beobachtet Mit TNF-Blockern behandelte Patienten im Vergleich zu mit Kontrolle behandelten Patienten. In der kontrollierte Teile von 34 globalen klinischen Adalimumab-Studien bei erwachsenen Patienten Bei RA, PsA, AS, CD, UC und Ps traten unter 7304 3 Lymphome auf mit Adalimumab behandelte Patienten gegenüber 1 von 4232 mit Kontrolle behandelten Patienten. In 47 global kontrollierte und unkontrollierte klinische Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen Patienten mit RA, PsA, AS, CD, UC und Ps mit einer mittleren Dauer von ungefähr 0,6 Jahre, einschließlich 23.036 Patienten und über 34.000 Patientenjahre Adalimumab, die beobachtete Rate von Lymphomen war ungefähr 0,11 pro 100 Patientenjahre. Dies ist ungefähr dreimal höher als erwartet in der allgemeinen US-Bevölkerung gemäß der SEER-Datenbank (angepasst an Alter, Geschlecht und Rasse).¹ Lymphomraten in klinischen Studien mit Adalimumab kann nicht mit Lymphomraten in klinischen Studien mit anderen TNF verglichen werden Blocker und kann die bei einem breiteren Patienten beobachteten Raten nicht vorhersagen Bevölkerung. Patienten mit RA und anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen insbesondere solche mit hochaktiven Krankheiten und / oder chronischer Exposition gegenüber Immunsuppressivumtherapien können ein höheres Risiko haben (bis zu mehreren Falten) als die allgemeine Bevölkerung für die Entwicklung des Lymphoms, auch wenn keine vorhanden sind TNF-Blocker. Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von akuter und chronischer Leukämie in Verbindung mit der Verwendung von TNF-Blockern in RA und anderen Indikationen gemeldet. Sogar Ohne TNF-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit RA möglicherweise ein höheres Risiko (ungefähr 2-fach) als die allgemeine Bevölkerung für die Entwicklung von Leukämie.

Malignome bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen

Unter den tödlichen Malignitäten wurde über bösartige, teilweise tödliche Fälle berichtet Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene, die behandelt wurden TNF-Blocker (Anfang der Therapie ≤ 18 Jahre), von denen CYLTEZO ist ein Mitglied . Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome, einschließlich Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom. Die anderen Fälle repräsentierte eine Vielzahl unterschiedlicher maligner Erkrankungen und umfasste seltene maligne Erkrankungen normalerweise verbunden mit Immunsuppression und bösartigen Erkrankungen, die normalerweise nicht auftreten beobachtet bei Kindern und Jugendlichen. Die Malignitäten traten nach einem Median auf von 30 Monaten Therapie (Bereich 1 bis 84 Monate). Die meisten Patienten waren gleichzeitige Immunsuppressiva erhalten. Diese Fälle wurden gemeldet Post-Marketing und stammen aus verschiedenen Quellen, einschließlich Registern und spontane Postmarketing-Berichte.

Postmarketing-Fälle von hepatosplenischem T-Zell-Lymphom (HSTCL), eine seltene Art von T-Zell-Lymphom, wurde bei behandelten Patienten berichtet mit TNF-Blockern einschließlich Adalimumab-Produkten . Diese Fälle hatten einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und waren tödlich. Das Die Mehrzahl der gemeldeten TNF-Blockerfälle trat bei Patienten mit Crohn auf Krankheit oder Colitis ulcerosa und die Mehrheit waren jugendlich und jung erwachsene Männer. Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit dem erhalten Immunsuppressiva Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) gleichzeitig mit a TNF-Blocker bei oder vor der Diagnose. Es ist ungewiss, ob das Auftreten von HSTCL bezieht sich auf die Verwendung eines TNF-Blockers oder eines TNF-Blocker in Kombination mit diese anderen Immunsuppressiva. Das potenzielle Risiko mit der Kombination von Azathioprin- oder 6-Mercaptopurin- und Adalimumab-Produkte sollten sorgfältig abgewogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie und angioneurotisches Ödem wurden berichtet nach Verabreichung von Adalimumab-Produkten. Wenn eine anaphylaktische oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen treten auf, die Verabreichung sofort abbrechen CYLTEZO und geeignete Therapie einleiten. In klinischen Studien mit Adalimumab Produkte bei Erwachsenen, allergische Reaktionen (z.allergischer Hautausschlag, anaphylaktoid Reaktion, feste Arzneimittelreaktion, nicht spezifizierte Arzneimittelreaktion, Urtikaria) haben wurde beobachtet.

Reaktivierung des Hepatitis B-Virus

Die Verwendung von TNF-Blockern, einschließlich CYLTEZO, kann die erhöhen Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis B-Virus (HBV) bei chronischen Patienten Träger dieses Virus. In einigen Fällen tritt eine HBV-Reaktivierung auf Die Verbindung mit einer TNF-Blocker-Therapie war tödlich. Die Mehrheit davon Berichte sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere Medikamente erhalten das unterdrückt das Immunsystem, was auch zur HBV-Reaktivierung beitragen kann. Bewerten Sie Patienten mit einem Risiko für eine HBV-Infektion auf vorherige Anzeichen einer HBV-Infektion vor Beginn der TNF-Blocker-Therapie. Seien Sie vorsichtig bei der Verschreibung von TNF Blocker für Patienten, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Angemessene Daten sind nicht verfügbar über die Sicherheit oder Wirksamkeit der Behandlung von Patienten, die Träger von sind HBV mit antiviraler Therapie in Verbindung mit TNF-Blocker-Therapie zur Vorbeugung HBV-Reaktivierung. Für Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung benötigen Überwachen Sie solche Patienten mit TNF-Blockern genau auf klinische und Laboruntersuchungen Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion während der gesamten Therapie und für mehrere Monate nach Beendigung der Therapie. Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, Stoppen Sie CYLTEZO und leiten Sie eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter Wirkung ein unterstützende Behandlung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der TNF-Blocker-Therapie nach der HBV-Reaktivierung kontrolliert ist nicht bekannt. Seien Sie daher vorsichtig, wenn Sie überlegen Wiederaufnahme der CYLTEZO-Therapie in dieser Situation und genaue Überwachung der Patienten.

Neurologische Reaktionen

Verwendung von TNF-Blocker, einschließlich Adalimumab Produkte wurden mit seltenen Fällen von Neueintritt oder Verschlimmerung von in Verbindung gebracht klinische Symptome und / oder radiologische Hinweise auf das Zentralnervensystem demyelinisierende Krankheit, einschließlich Multipler Sklerose (MS) und Optikusneuritis und periphere demyelinisierende Krankheit, einschließlich Guillain-Barré-Syndrom. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie die Anwendung von CYLTEZO bei bereits bestehenden Patienten in Betracht ziehen oder kürzlich auftretende demyelinisierende Störungen des Zentral- oder Peripherienervensystems; Bei einer dieser Störungen sollte ein Absetzen von CYLTEZO in Betracht gezogen werden entwickeln.

Hämatologische Reaktionen

Seltene Berichte über Panzytopenie einschließlich aplastischer Anämie wurden mit TNF-Blocker gemeldet. Nebenwirkungen der hämatologisches System, einschließlich medizinisch signifikanter Zytopenie (z., Thrombozytopenie, Leukopenie) wurden selten mit Adalimumab berichtet Produkte. Der kausale Zusammenhang dieser Berichte mit Adalimumab-Produkten bleibt unklar. Weisen Sie alle Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie entwickeln Anzeichen und Symptome, die auf Blutdyskrasien oder Infektionen hinweisen (z.B.anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) während der Behandlung mit CYLTEZO. Erwägen Absetzen der CYLTEZO-Therapie bei Patienten mit bestätigter signifikanter Wirkung hämatologische Anomalien.

Verwendung mit Anakinra

Gleichzeitige Anwendung von Anakinra (einem Interleukin-1-Antagonisten) und ein anderer TNF-Blocker war mit einem größeren Anteil an schwerwiegenden assoziiert Infektionen und Neutropenie und kein zusätzlicher Nutzen im Vergleich zum TNF-Blocker allein bei Patienten mit RA. Daher die Kombination von CYLTEZO und Anakinra wird nicht empfohlen .

Herzinsuffizienz

Fälle von sich verschlimmernder Herzinsuffizienz (CHF) und neu Einsetzen CHF wurde mit TNF-Blockern berichtet. Fälle von Verschlechterung von CHF haben wurde auch mit Adalimumab beobachtet. Adalimumab-Produkte wurden formal nicht hergestellt untersucht bei Patienten mit CHF; in klinischen Studien eines anderen TNF Blocker, eine höhere Rate schwerwiegender CHF-bedingter Nebenwirkungen wurde beobachtet. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie CYLTEZO bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Überwachen Sie sie sorgfältig.

Autoimmunität

Die Behandlung mit Adalimumab-Produkten kann dazu führen Bildung von Autoantikörpern und selten bei der Entwicklung eines Lupus-ähnlichen Syndrom. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen Brechen Sie nach der Behandlung mit CYLTEZO die Behandlung ab .

Impfungen

In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit RA, es wurde kein Unterschied in der Anti-Pneumokokken-Antikörperantwort zwischen festgestellt Adalimumab- und Placebo-Behandlungsgruppen beim Pneumokokken-Polysaccharid Impfstoff und Influenza-Impfstoff wurden gleichzeitig mit Adalimumab verabreicht. Ähnliche Anteile der Patienten entwickelten Schutzniveaus gegen Influenza Antikörper zwischen Adalimumab- und Placebo-Behandlungsgruppen; Titer jedoch in Aggregate zu Influenza-Antigenen waren bei Patienten, die erhielten, mäßig niedriger Adalimumab. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Patienten unter CYLTEZO kann gleichzeitige Impfungen erhalten, mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen. Keine Daten sind verfügbar bei der sekundären Übertragung der Infektion durch Lebendimpfstoffe in Patienten, die Adalimumab-Produkte erhalten.

Es wird empfohlen, dass pädiatrische Patienten, wenn möglich, mit allen Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen auf den neuesten Stand gebracht werden Immunisierungsrichtlinien vor Beginn der CYLTEZO-Therapie. Patienten an CYLTEZO kann gleichzeitig Impfungen erhalten, mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen.

Die Sicherheit der Verwaltung von Lebend- oder Wohnimmobilien Impfstoffe bei Säuglingen, die in der Gebärmutter Adalimumab-Produkten ausgesetzt sind, sind unbekannt. Risiken und Vorteile sollten vor der Impfung berücksichtigt werden (leben oder lebende abgeschwächte) exponierte Säuglinge .

Verwenden Sie mit Abatacept

In kontrollierten Studien die gleichzeitige Verabreichung von TNF-Blocker und Abatacept waren mit einem größeren Anteil an schwerwiegenden assoziiert Infektionen als die alleinige Verwendung eines TNF-Blockers; die Kombinationstherapie im Vergleich zur Verwendung eines TNF-Blockers allein hat sich keine Verbesserung gezeigt klinischer Nutzen bei der Behandlung von RA. Daher die Kombination von Abatacept mit TNF-Blockern einschließlich CYLTEZO wird nicht empfohlen .

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, das zu lesen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide und Gebrauchsanweisung).

Patientenberatung

Geben Sie die CYLTEZO-Medikation an Leitfaden “für Patienten oder deren Betreuer und bieten ihnen die Möglichkeit zum Lesen es und Fragen vor Beginn der Therapie und vor jedem Mal die Rezept wird erneuert. Wenn Patienten Anzeichen und Symptome einer Infektion entwickeln, weisen Sie sie an, sofort einen Arzt aufzusuchen.

Beraten Sie Patienten der potenzielle Vorteile und Risiken von CYLTEZO .

• Infektionen
  Informieren Sie die Patienten, dass CYLTEZO die senken kann Fähigkeit ihres Immunsystems, Infektionen zu bekämpfen. Unterweisen Sie Patienten der Wichtig ist, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie Symptome von entwickeln Infektion, einschließlich Tuberkulose, invasive Pilzinfektionen und Reaktivierung von Hepatitis B-Virusinfektionen.
• Bösartige Erkrankungen
  Beratung von Patienten über das Risiko von bösartige Erkrankungen während des Empfangs von CYLTEZO .
• Allergische Reaktionen
  Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen Aufmerksamkeit, wenn Symptome schwerer allergischer Reaktionen auftreten. Beraten latexempfindliche Patienten, dass die graue innere Nadelkappe des 27-Gauge-CYLTEZO Fertigspritze enthält Naturkautschuklatex .
• Andere medizinische Bedingungen
  Weisen Sie die Patienten an, Anzeichen neuer zu melden oder sich verschlechternde Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, neurologisch Krankheiten, Autoimmunerkrankungen oder Zytopenien. Weisen Sie die Patienten an, welche zu melden Symptome, die auf eine Zytopenie hinweisen, wie Blutergüsse, Blutungen oder anhaltende Fieber.

Anweisungen zur Injektion Technik

Informieren Sie die Patienten über das erste Die Injektion ist unter Aufsicht einer qualifizierten Gesundheitsversorgung durchzuführen professionell. Wenn ein Patient oder eine Pflegekraft CYLTEZO verabreichen soll, weisen Sie ihn an in Injektionstechniken und bewerten ihre Fähigkeit, subkutan zu injizieren Gewährleistung der ordnungsgemäßen Verabreichung von CYLTEZO .

Weisen Sie die Patienten an, zu entsorgen ihre gebrauchten Nadeln und Spritzen in einem von der FDA gereinigten Entsorgungsbehälter für scharfe scharfe Gegenstände unmittelbar nach Gebrauch. Weisen Sie die Patienten an, lose Nadeln nicht zu entsorgen und Spritzen in ihrem Haushaltsmüll. Weisen Sie die Patienten an, wenn sie dies nicht tun Sie haben einen von der FDA gereinigten scharfen Entsorgungsbehälter und können einen Haushalt nutzen Behälter aus Hochleistungskunststoff, kann mit a geschlossen werden eng anliegender und pannensicherer Deckel, ohne dass scharfe Gegenstände herauskommen können während des Gebrauchs aufrecht und stabil, auslaufsicher und zur Warnung ordnungsgemäß gekennzeichnet gefährliche Abfälle im Behälter.

Weisen Sie die Patienten an, wann Ihr Scharfen-Entsorgungsbehälter ist fast voll, sie müssen ihrem folgen Community-Richtlinien für die korrekte Entsorgung ihrer scharfen Gegenstände Container. Weisen Sie die Patienten an, dass es möglicherweise staatliche oder lokale Gesetze gibt Entsorgung gebrauchter Nadeln und Spritzen. Überweisen Sie die Patienten auf die Website der FDA unter http://www.fda.gov/safesharpsdisposal für weitere Informationen zur Entsorgung sicherer scharfer scharfer Gegenstände und für spezifische Informationen über die Entsorgung von scharfen Gegenständen in dem Staat, in dem sie leben im.

Weisen Sie die Patienten an, dies nicht zu tun Entsorgen Sie den Entsorgungsbehälter für gebrauchte scharfe Gegenstände in ihrem Haushaltsmüll, es sei denn, Sie entsorgen ihn Ihre Community-Richtlinien erlauben dies. Weisen Sie die Patienten an, ihre nicht zu recyceln gebrauchter Scharfenentsorgungsbehälter.

Adressieren Sie medizinische Anfragen an: (800) 542-6257 oder (800) 459-9906 TTY .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeittierstudien von Adalimumab-Produkte wurden nicht durchgeführt, um das Karzinogene zu bewerten Potenzial oder seine Wirkung auf die Fruchtbarkeit.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Begrenzte klinische Daten sind erhältlich im Adalimumab-Schwangerschaftsregister. Ohne Nachverlust Daten aus der Registrierung melden eine Rate von 5,6% für schwerwiegende Geburtsfehler mit Anwendung von Adalimumab im ersten Trimester bei schwangeren Frauen mit rheumatoider Arthritis (RA) und eine Rate von 7,8% und 5,5% für schwerwiegende Geburtsfehler in der Krankheitsübereinstimmung und nicht gestörte Vergleichsgruppen . Adalimumab-Produkte werden während der Plazenta aktiv übertragen drittes Schwangerschaftstrimester und kann die Immunantwort in der Gebärmutter beeinflussen exponiertes Kind . In einem Embryo-Fetal perinatale Entwicklungsstudie an Cynomolgus-Affen, kein fetaler Schaden oder Missbildungen wurden bei intravenöser Verabreichung von Adalimumab beobachtet während der Organogenese und später in der Schwangerschaft in Dosen, die Expositionen hervorriefen bis zu ungefähr dem 373-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) beim Menschen von 40 mg subkutan ohne Methotrexat .

Das geschätzte Hintergrundrisiko von Hauptgeburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung ist das geschätzte Hintergrundrisiko von Major Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften betragen 2-4% und 1520%.

Klinische Überlegungen

Fetal / Neugeborenen-Advers Reaktionen

Monoklonale Antikörper sind zunehmend über die Plazenta transportiert, während die Schwangerschaft fortschreitet, mit der größter im dritten Trimester übertragener Betrag . Risiken und Leistungen sollten vor der Verabreichung live oder in Betracht gezogen werden abgeschwächte Lebendimpfstoffe für Säuglinge, die in der Gebärmutter Adalimumab-Produkten ausgesetzt sind .

Daten

Humandaten

In einer zukünftigen Kohorte Schwangerschaftsexpositionsregister in den USA und Kanada zwischen 2004 und 2004 durchgeführt 2013 wurden 74 Frauen mit RA mindestens während des ersten mit Adalimumab behandelt Trimester, 80 Frauen mit RA, die nicht mit Adalimumab behandelt wurden, und 218 Frauen ohne RA (nicht angestorben) wurden eingeschrieben. Ohne Nachlaufverlust die Dur-Rate Defekte in den mit Adalimumab exponierten Schwangerschaften (N = 72), krankheitsübereinstimmt (N = 77), und nicht gesteigerte Vergleichsgruppen (N = 201) betrugen 5,6%, 7,8% bzw. 5,5%. Diese Studie kann jedoch nicht definitiv das Fehlen eines Risikos feststellen, weil methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und nicht randomisiert Studiendesign. Daten aus dem Crohn-Krankheitsteil der Studie sind in der Folgephase und die Analyse ist noch nicht abgeschlossen.

In einer unabhängigen klinischen Studie durchgeführt bei zehn schwangeren Frauen mit entzündlicher Darmerkrankung behandelt Mit Adalimumab wurden die Adalimumab-Konzentrationen im mütterlichen Serum als gemessen sowie in Nabelschnurblut (n = 10) und Säuglingsserum (n = 8) am Tag der Geburt. Das Die letzte Dosis Adalimumab wurde zwischen 1 und 56 Tagen vor der Entbindung verabreicht. Die Adalimumab-Konzentrationen betrugen 0,16-19,7 μg / ml im Nabelschnurblut, 4,28-17,7 μg / ml im Säuglingsserum und 0-16,1 μg / ml im Mutterserum. In allen außer In einem Fall war der Nabelschnurblutspiegel von Adalimumab höher als das mütterliche Serum Niveau, was darauf hindeutet, dass Adalimumab aktiv die Plazenta überquert. Zusätzlich eins Säugling hatte jeweils Serumspiegel: 6 Wochen (1,94 μg / ml), 7 Wochen (1,31 μg / ml), 8 Wochen (0,93 μg / ml) und 11 Wochen (0,53) μg / ml), was darauf hindeutet, dass Adalimumab im Serum von Säuglingen nachgewiesen werden kann mindestens 3 Monate nach der Geburt in der Gebärmutter exponiert.

Tierdaten

In einem embryo-fetalen Perinatal Entwicklungsstudie, schwangere Cynomolgus-Affen erhielten Adalimumab von Trächtigkeitstage 20 bis 97 in Dosen, die Expositionen bis zum 373-fachen davon hervorriefen erreicht mit der MRHD ohne Methotrexat (auf AUC-Basis mit mütterlicher IV Dosen bis zu 100 mg / kg / Woche). Adalimumab hat den Feten keinen Schaden zugefügt oder Missbildungen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Begrenzte Daten aus Fallberichten beschreiben in der veröffentlichten Literatur das Vorhandensein von Adalimumab in der Muttermilch bei Säuglingsdosen von 0,1% bis 1% des mütterlichen Serumspiegels. Es gibt keine Berichte der nachteiligen Auswirkungen von Adalimumab-Produkten auf das gestillte Kind und nein Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile von Das Stillen sollte zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach in Betracht gezogen werden CYLTEZO und mögliche nachteilige Auswirkungen von CYLTEZO auf das gestillte Kind oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von CYLTEZO bei pädiatrischen Patienten für andere Zwecke als polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (JIA) wurde nicht nachgewiesen. Aufgrund seiner Hemmung von TNFα Adalimumab-Produkte, die während der Schwangerschaft verabreicht werden, können die Immunantwort beeinträchtigen im in der Gebärmutter exponierten Neugeborenen und Säugling. Daten von acht Säuglingen ausgesetzt Adalimumab in der Gebärmutter schlägt vor, dass Adalimumab die Plazenta überquert . Die klinische Bedeutung erhöhter Adalimumab-Spiegel in Säuglinge ist unbekannt. Die Sicherheit der Verwaltung von Lebend- oder Wohnimmobilien Impfstoffe bei exponierten Säuglingen sind unbekannt. Risiken und Vorteile sollten berücksichtigt werden vor der Impfung (lebende oder abgeschwächte) exponierte Säuglinge.

Post-Marketing-Fälle von Lymphom, einschließlich hepatosplenisches T-Zell-Lymphom und andere maligne Erkrankungen, einige tödlich, wurden unter Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen berichtet, die wurde mit TNF-Blockern einschließlich Adalimumab-Produkten behandelt .

Juvenile idiopathische Arthritis

In Studie JIA-I war Adalimumab gezeigt, um Anzeichen und Symptome einer aktiven polyartikulären JIA bei Patienten 4 bis zu reduzieren 17 Jahre alt . Adalimumab-Produkte haben nicht wurde bei Patienten mit polyartikulärer JIA unter 2 Jahren oder in untersucht Patienten mit einem Gewicht unter 10 kg.

Die Sicherheit von Adalimumab in Patienten in den polyartikulären JIA-Studien waren im Allgemeinen ähnlich wie beobachtet bei Erwachsenen mit bestimmten Ausnahmen .

Geriatrische Anwendung

Insgesamt 519 RA-Patienten 65 Jahre und älter, darunter 107 Patienten ab 75 Jahren erhielt Adalimumab in klinischen Studien RA-I bis IV. Kein Gesamtunterschied in der Wirksamkeit wurde zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Das Häufigkeit schwerer Infektionen und Malignität bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre war höher als für Personen unter 65 Jahren. Weil Bei älteren Menschen treten häufiger Infektionen und bösartige Erkrankungen auf Bevölkerung, seien Sie bei der Behandlung älterer Menschen vorsichtig.

REFERENZEN

1. Nationales Krebsinstitut. SEER-Programm (Surveillance, Epidemiology and End Results Database). Seher Inzidenz Rohölpreise, 17 Register, 2000-2007.

Methotrexat

Adalimumab-Produkte waren untersucht bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die gleichzeitig Methotrexat einnehmen (MTX). Obwohl MTX die scheinbare Clearance von Adalimumab-Produkten reduzierte, war die Daten legen nicht nahe, dass eine Dosisanpassung beider Adalimumab-Produkte erforderlich ist oder MTX .

Biologische Produkte

In klinischen Studien bei Patienten Bei RA wurde ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen bei der Kombination von TNF-Blockern mit Anakinra oder Abatacept ohne zusätzlichen Nutzen; Daher wird die Verwendung von CYLTEZO mit Abatacept oder Anakinra in nicht empfohlen Patienten mit RA . Eine höhere Rate von Schwerwiegende Infektionen wurden auch bei Patienten mit RA beobachtet, die mit behandelt wurden Rituximab, der anschließend mit einem TNF-Blocker behandelt wurde. Es gibt unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von CYLTEZO und anderen biologische Produkte zur Behandlung von RA, PsA, AS, CD, UC und Ps. Begleitend Verabreichung von CYLTEZO mit anderen biologischen DMARDS (z., Anakinra und abatacept) oder andere TNF-Blocker werden nach Möglichkeit nicht empfohlen erhöhtes Risiko für Infektionen und andere mögliche pharmakologische Wechselwirkungen.

Lebende Impfstoffe

Vermeiden Sie die Verwendung von Lebendimpfstoffen mit CYLTEZO .

Cytochrom P450 Substrate

Die Bildung von CYP450-Enzymen kann durch erhöhte Zytokinspiegel unterdrückt werden (z., TNFα, IL-6) während chronischer Entzündungen. Es ist möglich für Produkte, die antagonisieren Zytokinaktivität, wie bei Adalimumab-Produkten, um die Bildung zu beeinflussen von CYP450-Enzymen. Bei Beginn oder Absetzen von CYLTEZO bei Patienten mit CYP450-Substraten mit einem engen therapeutischen Index behandelt werden Überwachung des Effekts (z.Warfarin) oder Arzneimittelkonzentration (z., Cyclosporin oder Theophyllin) wird empfohlen und die Einzeldosis der Das Arzneimittel kann nach Bedarf angepasst werden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die an anderer Stelle in beschrieben werden Die Kennzeichnung umfasst Folgendes:

• Schwere Infektionen
• Bösartige Erkrankungen

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigste Nebenwirkung mit Adalimumab war Reaktionen an der Injektionsstelle. In placebokontrollierten Studien wurden 20% der Patienten behandelt mit Adalimumab entwickelten Reaktionen an der Injektionsstelle (Erythem und / oder Juckreiz) Blutung, Schmerzen oder Schwellungen) im Vergleich zu 14% der Patienten, die Placebo erhielten. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle wurden als mild beschrieben und im Allgemeinen nicht Drogenabsetzen erforderlich machen.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben, ist fällig auf Nebenwirkungen während des doppelblinden, placebokontrollierten Teils von Studien bei Patienten mit RA (d.h.Studien RA-I, RA-II, RA-III und RA-IV) waren 7% für Patienten, die Adalimumab einnehmen, und 4% für mit Placebo behandelte Patienten. Am meisten häufige Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Adalimumab in dieser RA führen Studien waren klinische Fackelreaktion (0,7%), Hautausschlag (0,3%) und Lungenentzündung (0,3%).

Infektionen

In den kontrollierten Teilen des 34 globalen Adalimumab klinische Studien bei erwachsenen Patienten mit RA, PsA, AS, CD, UC und Ps, die Rate von Schwerwiegende Infektionen betrugen 4,6 pro 100 Patientenjahre in 7304 mit Adalimumab Patienten gegenüber einer Rate von 3,1 pro 100 behandelte Patientenjahre in 4232 behandelten Kontrollpersonen Patienten. Zu den beobachteten schweren Infektionen gehörten Lungenentzündung, septische Arthritis prothetische und postoperative Infektionen, Erysipel, Cellulitis, Divertikulitis und Pyelonephritis .

Tuberkulose und opportunistische Infektionen

In 47 global kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien in RA, PsA, AS, CD, UC und Ps, die 23.036 mit Adalimumab behandelte Patienten umfassten Die Rate der gemeldeten aktiven Tuberkulose betrug 0,22 pro 100 Patientenjahre und die Die Rate der positiven PPD-Umwandlung betrug 0,08 pro 100 Patientenjahre. In einer Untergruppe von 9396 mit US-amerikanischen und kanadischen Adalimumab behandelten Patienten wurde die Rate der gemeldeten Patienten angegeben Die aktive TB betrug 0,07 pro 100 Patientenjahre und die Rate der positiven PPD Die Umwandlung betrug 0,08 pro 100 Patientenjahre. Diese Versuche enthielten Berichte von miliäre, lymphatische, peritoneale und pulmonale TB. Die meisten TB-Fälle traten auf innerhalb der ersten acht Monate nach Therapiebeginn und kann reflektieren Rekrutierung latenter Krankheiten. In diesen globalen klinischen Studien Fälle von Schwere opportunistische Infektionen wurden mit einer Gesamtrate von 0,05 gemeldet pro 100 Patientenjahre. Einige Fälle von schwerwiegenden opportunistischen Infektionen und TB waren tödlich .

Autoantikörper

In den Studien zur rheumatoiden Arthritis kontrollierten 12% von Patienten, die mit Adalimumab und 7% der mit Placebo behandelten Patienten behandelt wurden, hatten Negative Basis-ANA-Titer entwickelten in Woche 24 positive Titer. Zwei Patienten von 3046, die mit Adalimumab behandelt wurden, entwickelten klinische Symptome, die darauf hindeuten neu auftretendes lupusähnliches Syndrom. Die Patienten verbesserten sich nach Absetzen der Therapie. Kein Patient entwickelte eine Lupusnephritis oder ein Zentralnervensystem Symptome. Die Auswirkungen der Langzeitbehandlung mit Adalimumab-Produkten auf die Die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist unbekannt.

Leberenzymenhöhen

Es gab Berichte über schwere Leberreaktionen, einschließlich akutes Leberversagen bei Patienten, die TNF-Blocker erhalten. In kontrollierter Phase 3 Studien mit Adalimumab (40 mg SC alle zwei Wochen) bei Patienten mit RA, PsA und AS mit einer Kontrollzeitraumdauer von 4 bis 104 Wochen, ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN traten bei 3,5% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 1,5% der Patienten auf kontrollbehandelte Patienten. Da waren viele dieser Patienten in diesen Studien auch die Einnahme von Medikamenten, die Leberenzymerhöhungen verursachen (z., NSAIDS, MTX), Die Beziehung zwischen Adalimumab und den Leberenzymerhöhungen ist dies nicht klar. In einer kontrollierten Phase-3-Studie mit Adalimumab bei Patienten mit polyartikuläre JIA, die 4 bis 17 Jahre alt waren, ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN trat bei 4,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 1,5% der mit Kontrolle behandelten Patienten auf Patienten (ALT häufiger als AST); Leberenzym-Testerhöhungen waren mehr häufig unter denen, die mit der Kombination von Adalimumab und MTX behandelt wurden als diejenigen, die allein mit Adalimumab behandelt werden. Im Allgemeinen führten diese Erhebungen nicht zur Absetzen der Adalimumab-Behandlung.

In kontrollierten Phase-3-Studien mit Adalimumab (Erstdosen) von 160 mg und 80 mg oder 80 mg und 40 mg an den Tagen 1 bzw. 15 gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen) bei erwachsenen Patienten mit CD mit einer Kontrolle Zeitraum Dauer zwischen 4 und 52 Wochen, ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN trat bei 0,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 0,9% der mit Kontrolle behandelten Patienten auf Patienten. In kontrollierten Phase-3-Studien mit Adalimumab (Anfangsdosen von 160 mg und 80 mg an den Tagen 1 bzw. 15, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen) in Patienten mit UC mit einer Kontrolldauer von 1 bis 52 Wochen, ALT Erhöhungen ≥3 x ULN traten bei 1,5% der mit Adalimumab behandelten Patienten und auf 1,0% der mit Kontrolle behandelten Patienten. In kontrollierten Phase-3-Studien mit Adalimumab (Erstdosis von 80 mg, dann 40 mg alle zwei Wochen) bei Patienten mit Ps mit einer Kontrollzeitraumdauer von 12 bis 24 Wochen, ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN traten bei 1,8% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 1,8% der Patienten auf kontrollbehandelte Patienten.

Immunogenität

Patienten in den Studien RA-I, RA-II und RA-III wurden getestet zu mehreren Zeitpunkten für Antikörper gegen Adalimumab während des 6- bis 12-Monats Zeitraum. Ungefähr 5% (58 von 1062) der erwachsenen RA-Patienten, die Adalimumab erhalten entwickelte während der Behandlung mindestens einmal Anti-Antikörper gegen Adalimumab die in vitro neutralisierten. Patienten, die gleichzeitig behandelt werden Methotrexat (MTX) hatte eine geringere Antikörperentwicklungsrate als Patienten Adalimumab-Monotherapie (1% gegenüber 12%). Keine offensichtliche Korrelation von Antikörpern Entwicklung zu Nebenwirkungen wurde beobachtet. Mit Monotherapie Patienten Wenn Sie alle zwei Wochen eine Dosierung erhalten, können Antikörper häufiger als entwickelt werden diejenigen, die eine wöchentliche Dosierung erhalten. Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von erhalten 40 mg jede zweite Woche als Monotherapie, die ACR 20-Reaktion war unter niedriger Antikörper-positive Patienten als bei Antikörper-negativen Patienten. Langfristig Die Immunogenität von Adalimumab ist unbekannt.

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 4 bis 17 Jahre alt waren Im Alter wurden Adalimumab-Antikörper in 16% des behandelten Adalimumab identifiziert Patienten. Bei Patienten, die gleichzeitig MTX erhielten, betrug die Inzidenz 6% im Vergleich bis 26% mit Adalimumab-Monotherapie.

Bei Patienten mit AS ist die Entwicklungsrate von Antikörper gegen Adalimumab bei mit Adalimumab behandelten Patienten waren vergleichbar mit Patienten mit RA .

Bei Patienten mit PsA ist die Rate der Antikörperentwicklung in Patienten, die eine Adalimumab-Monotherapie erhielten, waren vergleichbar mit Patienten mit RA; Bei Patienten, die gleichzeitig MTX erhielten, betrug die Rate jedoch 7% gegenüber 1% in RA .

Bei erwachsenen Patienten mit CD die Antikörperrate Entwicklung war 3%.

Bei Patienten mit mäßig bis schwer aktivem UC ist die Die Antikörperentwicklungsrate bei Patienten, die Adalimumab erhielten, betrug 5%. Jedoch Aufgrund der Begrenzung der Testbedingungen konnten Antikörper gegen Adalimumab nur nachgewiesen werden, wenn die Adalimumab-Serumspiegel <2 µg / ml betrugen. Unter den Patienten mit einem Serum-Adalimumab-Spiegel von <2 µg / ml (ungefähr 25% von Gesamtpatienten untersucht) betrug die Immunogenitätsrate 20,7%.

Bei Patienten mit Ps die Rate der Antikörperentwicklung mit Adalimumab-Monotherapie betrug 8%. Aufgrund der Begrenzung des Assays Bedingungen, Antikörper gegen Adalimumab konnten nur im Serum nachgewiesen werden Die Adalimumab-Spiegel betrugen <2 µg / ml. Unter den Patienten, deren Serumadalimumab Die Spiegel betrugen <2 µg / ml (ungefähr 40% der insgesamt untersuchten Patienten) Die Immunogenitätsrate betrug 20,7%. Bei Ps-Patienten, die Adalimumab erhielten Monotherapie und anschließend aus der Behandlung zurückgezogen, die Rate von Antikörper gegen Adalimumab nach dem Retreatment waren ähnlich der beobachteten Rate vor dem Rückzug.

Die Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, deren Test Die Ergebnisse wurden als positiv für Antikörper gegen Adalimumab oder Titer angesehen sind stark vom Assay abhängig. Die beobachtete Inzidenz von Antikörpern Die Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay hängt stark davon ab verschiedene Faktoren, einschließlich Assaysensitivität und Spezifität, Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen Vergleich der Inzidenz von In diesem Abschnitt wurden Antikörper gegen Adalimumab mit der Inzidenz von gemeldet Antikörper in anderen Studien oder anderen Produkten können irreführend sein.

Andere unerwünschte Reaktionen

Klinische Studien zur rheumatoiden Arthritis

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Adalimumab wider bei 2468 Patienten, einschließlich 2073, die 6 Monate lang exponiert waren, 1497 für mehr exponiert als ein Jahr und 1380 in angemessenen und gut kontrollierten Studien (Studien RA-I, RA-II, RA-III und RA-IV). Adalimumab wurde hauptsächlich in untersucht placebokontrollierte Studien und in Langzeit-Follow-up-Studien für bis zu 36 Monate Dauer. Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 54 Jahren, 77% waren weiblich 91% waren Kaukasier und hatten eine mäßig bis schwer aktive rheumatoide Arthritis. Die meisten Patienten erhielten alle zwei Wochen 40 mg Adalimumab.

Tabelle 1 fasst die mit einer Geschwindigkeit von at gemeldeten Reaktionen zusammen mindestens 5% bei Patienten, die alle zwei Wochen mit Adalimumab 40 mg behandelt wurden, verglichen mit Placebo und mit einer höheren Inzidenz als Placebo. In Studie RA-III die Typen und Häufigkeit von Nebenwirkungen im zweiten Jahr offene Verlängerung waren ähnlich wie im einjährigen doppelblinden Teil.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die von ≥ 5% gemeldet wurden Patienten, die während der placebokontrollierten Periode der gepoolten RA mit Adalimumab behandelt wurden Studien (Studien RA-I, RA-II, RA-III und RA-IV)

Weniger häufige Nebenwirkungen bei klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis

Andere selten ernst Nebenwirkungen, die in den Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen oder Unerwünschten nicht auftreten Reaktionsabschnitte, die bei Adalimumab-behandelter Inzidenz von weniger als 5% auftraten Patienten in RA-Studien waren:

Körper als Ganzes: Schmerzen in den Extremitäten, Beckenschmerzen, Operationen, Thoraxschmerzen

Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Brustschmerzen, Koronar Arterienerkrankung, Herzstillstand, hypertensive Enzephalopathie, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Perikarderguss, Perikarditis, Synkope, Tachykardie

Verdauungssystem: Cholezystitis, Cholelithiasis, Ösophagitis, Gastroenteritis, Magen-Darm-Blutung, Lebernekrose, Erbrechen

Endokrines System: Nebenschilddrüsenerkrankung

Hämisches und Lymphsystem: Agranulozytose, Polyzythämie

Stoffwechsel und Ernährung Störungen: Dehydration, Heilung abnormal, Ketose, Paraproteinämie, peripheres Ödem

Muskel-Skelett-System: Arthritis, Knochenerkrankung, Knochenbruch (nicht spontan), Knochennekrose, Gelenkstörung, Muskelkrämpfe, Myasthenie, pyogene Arthritis, Synovitis, Sehnenstörung

Neoplasie: Adenom

Nervensystem: Verwirrung, Parästhesie, subdurales Hämatom, Zittern

Atmungssystem: Asthma, Bronchospasmus, Atemnot, Lungenfunktion nahmen ab Pleuraerguss

Besondere Sinne: Katarakt

Thrombose: Thrombosebein

Urogenitalsystem: Blasenentzündung, Nierenrechnung, Menstruationsstörung

Juvenile idiopathische Arthritis Klinische Studien

Im Allgemeinen die Nebenwirkungen bei den mit Adalimumab behandelten Patienten im polyartikulären jugendlichen Idiopath Arthritis (JIA) -Studie (Studie JIA-I) war in Häufigkeit und Typ ähnlich wie diese bei erwachsenen Patienten gesehen . Wichtige Ergebnisse und Unterschiede zu Erwachsenen werden im Folgenden diskutiert Absätze.

In Studie JIA-I war Adalimumab untersucht bei 171 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren mit polyartikulärer JIA Zu den in der Studie berichteten schweren Nebenwirkungen gehörte Neutropenie Streptokokken-Pharyngitis, erhöhte Aminotransferasen, Herpes zoster, Myositis, Metrorrhagie und Blinddarmentzündung. Schwerwiegende Infektionen wurden in beobachtet 4% der Patienten innerhalb von ungefähr 2 Jahren nach Beginn der Behandlung mit Adalimumab und umfasste Fälle von Herpes simplex, Lungenentzündung, Harnwege Infektion, Pharyngitis und Herpes zoster.

In der Studie JIA-I 45% der Patienten erlebte eine Infektion, während Adalimumab mit oder ohne Begleitung erhalten wurde MTX in den ersten 16 Wochen der Behandlung. Die Arten von Infektionen, die in gemeldet wurden mit Adalimumab behandelte Patienten waren im Allgemeinen ähnlich wie die üblicherweise in polyartikuläre JIA-Patienten, die nicht mit TNF-Blockern behandelt werden. Auf Beginn der Behandlung, die häufigsten Nebenwirkungen, die dabei auftreten Die mit Adalimumab behandelte Patientenpopulation war ein Schmerz an der Injektionsstelle und Reaktion an der Injektionsstelle (19% bzw. 16%). Eine weniger häufig berichtete Das unerwünschte Ereignis bei Patienten, die Adalimumab erhielten, war Granulom annulare, das dies tat nicht zum Absetzen der Adalimumab-Behandlung führen.

In den ersten 48 Wochen von Behandlung in Studie JIA-I, nicht schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in gesehen ungefähr 6% der Patienten und umfasste hauptsächlich lokalisierte Allergien Überempfindlichkeitsreaktionen und allergischer Hautausschlag.

In der Studie JIA-I 10% der Patienten behandelt mit Adalimumab, das negative Anti-dsDNA-Antikörper zu Studienbeginn hatte entwickelte nach 48-wöchiger Behandlung positive Titer. Es entwickelte sich kein Patient klinische Anzeichen von Autoimmunität während der klinischen Studie.

Ungefähr 15% der behandelten Patienten mit Adalimumab entwickelten sich leichte bis mäßige Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) in Studie JIA-I. Erhöhungen, die das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts überschreiten wurden bei mehreren Patienten beobachtet. Die CPK-Werte nahmen ab oder normalisierten sich wieder bei allen Patienten. Die meisten Patienten konnten Adalimumab ohne fortsetzen Unterbrechung.

Psoriasis Arthritis und Klinische Studien zur Spondylitis ankylosans

Adalimumab wurde in untersucht 395 Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) in zwei placebokontrollierten Studien und in einer offenen Studie und bei 393 Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) in zwei placebokontrollierten Studien. Das Sicherheitsprofil für Patienten mit PsA und AS, das alle zwei Wochen mit Adalimumab 40 mg behandelt wurde, war ähnlich wie die Sicherheit Profil bei Patienten mit RA, Adalimumab Studien RA-I bis IV .

Adult Crohn 's Disease Clinical Studien

Adalimumab wurde in untersucht 1478 erwachsene Patienten mit Morbus Crohn (CD) in vier placebokontrollierten und zwei offene Verlängerungsstudien. Das Sicherheitsprofil für erwachsene Patienten mit CD mit Adalimumab behandelt, war ähnlich dem Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit beobachtet wurde RA .

Ulcerative Colitis Clinical Studien

Adalimumab wurde in untersucht 1010 Patienten mit Colitis ulcerosa (UC) in zwei placebokontrollierten Studien und eine offene Verlängerungsstudie. Das Sicherheitsprofil für Patienten mit UC mit Adalimumab behandelt, war ähnlich dem Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit beobachtet wurde RA .

Plaque Psoriasis Clinical Studien

Adalimumab wurde in untersucht 1696 Probanden mit Plaque-Psoriasis (Ps) in placebokontrollierter und offener Kennzeichnung Erweiterungsstudien. Das Sicherheitsprofil für Personen mit Ps, die mit behandelt wurden Adalimumab ähnelte dem Sicherheitsprofil, das bei Probanden mit RA mit dem folgende Ausnahmen. In den placebokontrollierten Abschnitten der klinischen Studien Bei Ps-Patienten hatten mit Adalimumab behandelte Probanden eine höhere Inzidenz von Arthralgie im Vergleich zu Kontrollen (3% vs. 1%).

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Adalimumab-Produkten nach der Zulassung identifiziert. Weil Diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine zu etablieren kausaler Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Adalimumab-Produkten.

Magen-Darm-Erkrankungen: Divertikulitis, Perforationen mit großem Darm einschließlich Perforationen im Zusammenhang mit Divertikulitis und Blinddarmperforationen verbunden mit Blinddarmentzündung, Pankreatitis

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Pyrexie

Hepato-Gallenstörungen: Leberversagen, Hepatitis

Störungen des Immunsystems: Sarkoidose

Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Merkel-Zellkarzinom (neuroendokrines Karzinom der Haut)

Störungen des Nervensystems: Demyelinisierende Störungen (z.Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom), zerebrovaskulärer Unfall

Atemwegserkrankungen: Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Lungenfibrose Lungenembolie

Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vaskulitis, Erythem Multiforme, neue oder sich verschlechternde Psoriasis (alle Untertypen einschließlich Pustel und Palmoplantar), Alopezie

Gefäßerkrankungen: Systemische Vaskulitis, tiefe Venenthrombose

Dosen bis zu 10 mg / kg wurden Patienten in klinischen Studien ohne Anzeichen einer Dosisbegrenzung verabreicht Toxizitäten. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, dass der Patient es ist überwacht auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und Wirkungen und geeignete symptomatische Behandlung sofort eingeleitet.

Wirkmechanismus

Adalimumab-Produkte binden speziell für TNF-alpha und blockieren seine Wechselwirkung mit der p55- und p75-Zelle Oberflächen-TNF-Rezeptoren. Adalimumab-Produkte lysenoberflächen-TNF-exprimierende Zellen in vitro in Gegenwart von Komplement. Adalimumab-Produkte binden nicht oder inaktivieren Sie Lymphotoxin (TNF-beta). TNF ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das ist an normalen entzündlichen und immunischen Reaktionen beteiligt. Erhöhte TNF-Spiegel sind in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit RA, JIA, PsA und AS enthalten und spielen eine wichtige Rolle sowohl bei der pathologischen Entzündung als auch bei der Gelenkzerstörung das sind Kennzeichen dieser Krankheiten. Erhöhte TNF-Spiegel finden sich auch in Psoriasis-Plaques. Bei Ps kann die Behandlung mit CYLETZO das Epidermal reduzieren Dicke und Infiltration von Entzündungszellen. Die Beziehung zwischen diese pharmakodynamischen Aktivitäten und die Mechanismen, mit denen Adalimumab Produkte, die ihre klinischen Wirkungen ausüben, sind unbekannt.

Adalimumab-Produkte modulieren auch biologische Reaktionen die durch TNF induziert oder reguliert werden, einschließlich Änderungen der Spiegel von Adhäsionsmoleküle, die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von 1-2 x 10^-10M).

Pharmakodynamik

Nach der Behandlung mit Adalimumab, eine Abnahme der Spiegel akuter Phasenreaktanten von Entzündungen (C-reaktives Protein (CRP) und Erythrozytensedimentationsrate (ESR)) und Serum Zytokine (IL-6) wurden im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten mit Rheumatoid beobachtet Arthritis. Eine Abnahme der CRP-Spiegel wurde auch bei Patienten mit Crohn beobachtet Krankheit und Colitis ulcerosa. Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die einen für Knorpel verantwortlichen Gewebeschutz bewirken Die Zerstörung wurde auch nach der Verabreichung von Adalimumab verringert.

Pharmakokinetik

Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) betrugen 4,7 ± 1,6 μg / ml bzw. 131 ± 56 Stunden nach einer einzelnen 40 mg subkutane Verabreichung von Adalimumab an gesunde erwachsene Probanden. Das durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab, geschätzt aus drei Studien nach einer subkutanen Einzeldosis von 40 mg betrug 64%. Die Pharmakokinetik von Adalimumab waren über den Dosisbereich von 0,5 bis 10,0 mg / kg nach a linear intravenöse Einzeldosis.

Die Einzeldosis Die Pharmakokinetik von Adalimumab bei RA-Patienten wurde bei mehreren bestimmt Studien mit intravenösen Dosen im Bereich von 0,25 bis 10 mg / kg. Die Verteilung Das Volumen (Vss) lag zwischen 4,7 und 6,0 l. Die systemische Clearance von Adalimumab beträgt ca. 12 ml / h. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug ungefähr 2 Wochen zwischen 10 und 20 Tagen über Studien hinweg. Adalimumab-Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit von fünf Patienten mit rheumatoider Arthritis lag zwischen 31 und 96% die im Serum.

Bei RA-Patienten, die 40 mg erhalten Adalimumab alle zwei Wochen, Adalimumab mittlere Steady-State-Talspiegel von ungefähr 5 μg / ml und 8 bis 9 μg / ml wurden ohne und beobachtet mit Methotrexat (MTX). MTX reduzierte Adalimumab offensichtlich Clearance nach einmaliger und mehrfacher Dosierung um 29% bzw. 44% in Patienten mit RA. Die mittleren Adalimumab-Talspiegel im Serum im Steady-State nahmen zu ungefähr proportional mit einer Dosis nach 20, 40 und 80 mg voneinander Woche und jede Woche subkutane Dosierung. In Langzeitstudien mit mehr Dosierung Als zwei Jahre gab es keine Hinweise auf Änderungen der Freigabe im Laufe der Zeit.

Adalimumab bedeutet stationär Die Talspiegel waren bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis etwas höher alle zwei Wochen mit 40 mg Adalimumab behandelt (6 bis 10 μg / ml und 8,5 bis 12 μg / ml ohne bzw. mit MTX) im Vergleich zu Konzentrationen bei RA-Patienten, die mit der gleichen Dosis behandelt wurden.

Die Pharmakokinetik von Adalimumab bei Patienten mit AS war ähnlich wie bei Patienten mit RA

Bei Patienten mit CD ist die Ladedosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab Woche 2 erreicht mittlere Adalimumab-Talspiegel im Serum von ungefähr 12 μg / ml in Woche 2 und Woche 4. Mittlere stationäre Talspiegel von In Woche 24 und Woche 56 wurden bei CD-Patienten ungefähr 7 μg / ml beobachtet nach Erhalt einer Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen.

Bei Patienten mit UC ist die Ladedosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2 erreicht mittlere Adalimumab-Serumtalspiegel von ungefähr 12 μg / ml in Woche 2 und Woche 4. Mittlerer stationärer Talspiegel von ca. 8 μg / ml wurde in Woche 52 bei UC-Patienten nach einer Dosis von 40 beobachtet mg Adalimumab alle zwei Wochen und ungefähr 15 μg / ml in Woche 52 in UC-Patienten, die jede Woche auf eine Dosis von 40 mg Adalimumab anstiegen.

Bei Patienten mit Ps der Mittelwert Die stationäre Talspiegelkonzentration betrug während des Zeitraums ungefähr 5 bis 6 μg / ml Adalimumab 40 mg jede zweite Woche Monotherapie Behandlung.

Populationspharmakokinetik Analysen bei Patienten mit RA ergaben, dass ein Trend zu höheren Werten bestand scheinbare Clearance von Adalimumab in Gegenwart von Anti-Adalimumab-Antikörpern und geringere Clearance mit zunehmendem Alter bei Patienten im Alter von 40 bis> 75 Jahren.

Geringfügige Zunahme offensichtlich Die Clearance wurde auch bei RA-Patienten vorhergesagt, die Dosen erhielten, die niedriger als die waren empfohlene Dosis und bei RA-Patienten mit hohem Rheumatoidfaktor oder CRP Konzentrationen. Diese Erhöhungen sind wahrscheinlich klinisch nicht wichtig.

Kein geschlechtsspezifischer Zusammenhang Pharmakokinetische Unterschiede wurden nach Korrektur des Körpers eines Patienten beobachtet Gewicht. Gesunde Freiwillige und Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten sich ähnliche Adalimumab-Pharmakokinetik.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten vor verfügbar bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung.

In Studie JIA-I für Patienten mit polyartikulärer JIA das mittlere Steady-State-Talspiegel-Serum-Adalimumab Konzentrationen für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 30 kg, die 40 mg Adalimumab erhalten alle zwei Wochen subkutan als Monotherapie oder mit gleichzeitiger MTX waren 6,6 μg / ml bzw. 8,1 μg / ml.

Klinische Studien

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in fünf randomisierten Doppelblindstudien bei Patienten ≥ 18 untersucht Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) diagnostiziert nach Kriterien des American College of Rheumatology (ACR). Die Patienten hatten mindestens 6 geschwollene und 9 empfindliche Gelenke. Adalimumab wurde subkutan verabreicht Kombination mit Methotrexat (MTX) (12,5 bis 25 mg, Studien RA-I, RA-III und RA-V) oder als Monotherapie (Studien RA-II und RA-V) oder mit anderen krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) (Studie RA-IV).

Studie RA-I evaluierte 271 Patienten, bei denen die Therapie mit mindestens einem, jedoch nicht mehr als vier DMARD fehlgeschlagen war und hatte unzureichende Reaktion auf MTX. Dosen von 20, 40 oder 80 mg Adalimumab oder Placebo wurde 24 Wochen lang alle zwei Wochen verabreicht.

Studie RA-II evaluierte 544 Patienten, bei denen die Therapie mit mindestens einem DMARD fehlgeschlagen war. Dosierungen von Placebo, 20 oder 40 mg Adalimumab wurden alle zwei Wochen oder wöchentlich als Monotherapie verabreicht 26 Wochen.

Studie RA-III evaluierte 619 Patienten mit unzureichender Reaktion auf MTX. Die Patienten erhielten Placebo, 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen mit Placebo-Injektionen in wechselnden Wochen oder 20 mg Adalimumab wöchentlich für bis zu 52 Wochen. Studie RA-III hatte eine zusätzlicher primärer Endpunkt nach 52 Wochen Hemmung des Fortschreitens der Krankheit (wie durch Röntgenergebnisse festgestellt). Nach Abschluss der ersten 52 Wochen 457 Patienten nahmen an einer offenen Verlängerungsphase teil, in der 40 mg Adalimumab wurde alle zwei Wochen für bis zu 5 Jahre verabreicht.

Studie RA-IV bewertete die Sicherheit in 636 Patienten, die entweder DMARD-naiv waren oder auf ihrem bleiben durften Die bereits bestehende rheumatologische Therapie sah vor, dass die Therapie mindestens stabil war von 28 Tagen. Die Patienten wurden randomisiert auf jeweils 40 mg Adalimumab oder Placebo andere Woche für 24 Wochen.

Studie RA-V evaluiert 799 Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA von weniger als 3 Jahren Dauer die ≥ 18 Jahre alt und MTX naiv waren. Die Patienten wurden randomisiert aufgenommen entweder MTX (optimiert auf 20 mg / Woche bis Woche 8), Adalimumab 40 mg alle anderen Woche oder Adalimumab / MTX-Kombinationstherapie für 104 Wochen. Patienten waren bewertet auf Anzeichen und Symptome sowie auf radiologisches Fortschreiten von Gelenkschäden. Die mittlere Krankheitsdauer bei den in die Studie eingeschriebenen Patienten betrug 5 Monate. Die erreichte mittlere MTX-Dosis betrug 20 mg.

Klinisches Ansprechen

Der Prozentsatz an Adalimumab behandelte Patienten, die in den Studien RA-II und III ACR 20, 50 und 70-Reaktionen erreichten sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: ACR-Antworten in Studien RA-II und RA-III (Prozent der Patienten)

Die Ergebnisse der Studie RA-I waren ähnlich wie in Studie RA-III; Patienten, die alle zwei Wochen Adalimumab 40 mg erhalten In der Studie erreichte RA-I auch ACR 20, 50 und 70-Ansprechraten von 65%, 52% und 24% im Vergleich zu Placebo-Reaktionen von 13%, 7% und 3% nach 6 Monaten (p <0,01).

Die Ergebnisse der Komponenten der ACR-Antwortkriterien für die Studien RA-II und RA-III sind in Tabelle 3 gezeigt. ACR-Ansprechraten und Verbesserungen bei allen Komponenten der ACR-Antwort waren bis Woche 104 beibehalten. In den 2 Jahren in Studie RA-III waren 20% des Adalimumab Patienten, die alle zwei Wochen 40 mg (EOW) erhielten, erreichten eine wichtige klinische Behandlung Antwort, definiert als Aufrechterhaltung einer ACR 70-Reaktion über einen Zeitraum von 6 Monaten. ACR-Reaktionen wurden bei ähnlichen Proportionen von Patienten für bis zu 5 Personen aufrechterhalten Jahre mit kontinuierlicher Adalimumab-Behandlung im offenen Teil der Studie RA-III .

Tabelle 3: Komponenten von ACR Antwort in den Studien RA-II und RA-III

Der Zeitverlauf von ACR 20 Die Antwort auf Studie RA-III ist in Abbildung 1 dargestellt.

In der Studie RA-III waren 85% von Patienten mit ACR 20-Antworten in Woche 24 behielten das Ansprechen bei 52 Wochen bei. Der zeitliche Verlauf der ACR 20-Antwort für Studie RA-I und Studie RA-II war ähnlich.

Abbildung 1: Studie RA-III ACR 20 Antworten über 52 Wochen

In der Studie RA-IV waren 53% der Patienten alle zwei Wochen mit Adalimumab 40 mg plus Pflegestandard behandelt, hatte einen ACR 20 Reaktion in Woche 24 im Vergleich zu 35% unter Placebo plus Pflegestandard (p <0,001). Keine eindeutigen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombination von Adalimumab und andere DMARDs wurden beobachtet.

In Studie RA-V mit MTX naiv Patienten mit neu auftretender RA, der Kombinationsbehandlung mit Adalimumab plus MTX führte zu einem höheren Prozentsatz der Patienten, die ACR-Reaktionen erreichten als beide MTX-Monotherapie oder Adalimumab-Monotherapie in Woche 52 und Reaktionen waren in Woche 104 aufrechterhalten .

Tabelle 4: ACR-Antwort in Studie RA-V (Prozent der Patienten)

In Woche 52 alle individuell Komponenten der ACR-Antwortkriterien für die Studie RA-V wurden in der verbessert Die Adalimumab / MTX-Gruppe und Verbesserungen wurden bis Woche 104 beibehalten.

Radiologische Reaktion

In Studie RA-III strukturelles Gelenk Der Schaden wurde radiologisch bewertet und als Änderung von Total Sharp ausgedrückt Score (TSS) und seine Komponenten, der Erosions-Score und Joint Space Narrowing (JSN) Punktzahl im Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert. Zu Studienbeginn war der mittlere TSS ungefähr 55 im Placebo und 40 mg alle zwei Wochengruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Mit Adalimumab / MTX behandelte Patienten zeigten weniger radiologische Progression als Patienten, die nach 52 Wochen allein MTX erhalten.

Tabelle 5: Radiographischer Mittelwert Änderungen in Studie RA-III über 12 Monate

In der offenen Erweiterung von Studie RA-III, 77% der ursprünglichen Patienten, die mit einer Dosis Adalimumab behandelt wurden wurden radiologisch nach 2 Jahren bewertet. Die Patienten behielten die Hemmung bei struktureller Schaden, gemessen vom TSS. Vierundfünfzig Prozent hatten keine Fortschreiten des Strukturschadens gemäß einer Änderung des TSS von Null oder weniger. Fünfundfünfzig Prozent (55%) der Patienten, die ursprünglich mit 40 mg behandelt wurden Adalimumab alle zwei Wochen wurden nach 5 Jahren radiologisch bewertet. Die Patienten hatten die strukturelle Schädigung weiter gehemmt, wobei 50% Nein zeigten Fortschreiten des strukturellen Schadens, definiert durch eine Änderung des TSS von Null oder weniger.

In Studie RA-V, strukturelles Gelenk Der Schaden wurde wie in Studie RA-III bewertet. Größere Hemmung der Radiographie Progression, bewertet durch Änderungen von TSS, Erosionsbewertung und JSN, wurde beobachtet in der Adalimumab / MTX-Kombinationsgruppe im Vergleich zum MTX oder Adalimumab-Monotherapie-Gruppe in Woche 52 sowie in Woche 104 .

Tabelle 6: Radiographische mittlere Veränderung * in Studie RA-V

Reaktion der physischen Funktion

In Studien RA-I bis IV Adalimumab zeigte eine signifikant größere Verbesserung als Placebo in der Behinderungsindex des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI) von der Grundlinie bis das Ende der Studie und signifikant größere Verbesserung als Placebo in der Gesundheitsergebnisse, bewertet durch The Short Form Health Survey (SF 36). Verbesserungen wurden sowohl in der Physical Component Summary (PCS) als auch in der Mental Component Summary (MCS).

In Studie RA-III ist der Mittelwert (95% CI) Die Verbesserung des HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 betrug 0,60 (0,55, 0,65) für die Adalimumab-Patienten und 0,25 (0,17, 0,33) für Placebo / MTX (p <0,001) Patienten. 63 Prozent der mit Adalimumab behandelten Patienten erreichten 0,5 oder stärkere Verbesserung des HAQ-DI in Woche 52 im doppelblinden Teil des studieren. Zweiundachtzig Prozent dieser Patienten behielten diese Verbesserung bei Woche 104 und ein ähnlicher Anteil der Patienten behielten dieses Ansprechen durch Woche 260 (5 Jahre) der offenen Behandlung. Die mittlere Verbesserung des SF-36 war bis zum Ende der Messung in Woche 156 (3 Jahre) aufrechterhalten.

In Studie RA-V, HAQ-DI und Die physikalische Komponente des SF-36 zeigte eine größere Verbesserung (p <0,001) für die Adalimumab / MTX-Kombinationstherapiegruppe im Vergleich zur MTX-Monotherapie oder die Adalimumab-Monotherapie-Gruppe in Woche 52, die durch beibehalten wurde Woche 104.

Juvenile idiopathische Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde in zwei Studien (Studien JIA-I und JIA-II) bei Patienten untersucht mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA).

Studie JIA-I

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde in einem multizentrischen, randomisierten, zurückgezogenen, doppelblinden, bewertet Parallelgruppenstudie an 171 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren mit polyartikuläre JIA. In der Studie wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt: MTX-behandelt oder nicht MTX-behandelt. Alle Patienten mussten Anzeichen von Aktivität zeigen mittelschwere oder schwere Krankheit trotz vorheriger Behandlung mit NSAIDs, Analgetika, Kortikosteroide oder DMARDS. Patienten, die zuvor mit einer Behandlung behandelt wurden biologische DMARDS wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Studie umfasste vier Phasen: ein offenes Blei in Phase (OL-LI; 16 Wochen), eine doppelblinde randomisierte Entzugsphase (DB; 32 Wochen), eine offene Verlängerungsphase (OLE-BSA; bis zu 136 Wochen) und eine offene feste Dosisphase (OLE-FD; 16 Wochen). In den ersten drei Phasen von In der Studie wurde Adalimumab basierend auf der Körperoberfläche in einer Dosis von verabreicht 24 mg / m² bis zu einer maximalen Gesamtkörperdosis von 40 mg subkutan (SC) pro Stück andere Woche. In der OLE-FD-Phase wurden die Patienten mit 20 mg behandelt Adalimumab SC alle zwei Wochen, wenn ihr Gewicht weniger als 30 kg und mit 40 kg betrug mg Adalimumab SC alle zwei Wochen, wenn ihr Gewicht 30 kg oder mehr betrug. Die Patienten blieben mit stabilen Dosen von NSAIDs und / oder Prednison (≤ 0,2) mg / kg / Tag oder maximal 10 mg / Tag).

Patienten, die eine Kinderarbeit nachweisen Die ACR 30-Reaktion am Ende der OL-LI-Phase wurde in den Doppelblind randomisiert (DB) Phase der Studie und erhielt entweder Adalimumab oder Placebo voneinander Woche für 32 Wochen oder bis die Krankheit aufflammt. Krankheitsfackel wurde definiert als a Verschlechterung von ≥ 30% gegenüber dem Ausgangswert in ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Kern Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und Verbesserung von> 30% in nicht mehr als 1 der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder zum Zeitpunkt der Krankheit während der DB aufflammen Phase, Patienten wurden in der offenen Verlängerungsphase basierend auf der BSA behandelt Regime (OLE-BSA), bevor es auf der Basis des Körpers in ein System mit fester Dosis umgewandelt wird Gewicht (OLE-FD-Phase).

Studie JIA-I Clinical Response

Am Ende des 16-wöchigen OL-LI Phase, 94% der Patienten in der MTX-Schicht und 74% der Patienten in der Nicht-MTX-Schicht waren pädiatrische ACR 30-Responder. In der DB-Phase deutlich Bei weniger Patienten, die Adalimumab erhielten, trat im Vergleich zu Krankheit auf Placebo, beide ohne MTX (43% vs. 71%) und mit MTX (37% vs. 65%). Mehr Mit Adalimumab behandelte Patienten zeigten weiterhin pädiatrische ACR 30/50/70 Reaktionen in Woche 48 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Pädiatrische ACR Die Reaktionen wurden in der OLE-Phase bei Patienten, die erhielt Adalimumab während der gesamten Studie.

Psoriasis Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten bewertet Studien an 413 Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA). Nach Abschluss von beiden Studien, 383 Patienten nahmen an einer offenen Verlängerungsstudie teil, in der 40 mg Adalimumab wurde alle zwei Wochen verabreicht.

In der Studie PsA-I wurden 313 Erwachsene eingeschrieben Patienten mit mäßig bis schwer aktivem PsA (> 3 geschwollen und> 3 zart) Gelenke), die in einer der folgenden Situationen nicht ausreichend auf die NSAID-Therapie angesprochen haben Formen: (1) Beteiligung distaler Interphalangeale (DIP) (N = 23); (2) polyartikulär Arthritis (Fehlen von rheumatoiden Knötchen und Vorhandensein von Plaque-Psoriasis) (N = 210); (3) Arthritis mutilans (N = 1); (4) asymmetrische PsA (N = 77); oder (5) AS-artig (N = 2). Patienten unter MTX-Therapie (158 von 313 Patienten) bei der Einschreibung (stabile Dosis von ≤30 mg / Woche für> 1 Monat) könnte MTX am fortsetzen gleiche Dosis. Alle zwei Wochen wurden Adalimumab 40 mg oder Placebo verabreicht während der 24-wöchigen Doppelblindperiode der Studie verabreicht.

Im Vergleich zu Placebo Behandlung mit Adalimumab führte zu Verbesserungen der Maßnahmen der Krankheitsaktivität Unter den Patienten mit PsA, die Adalimumab erhielten, war die.Bei einigen Patienten waren zum Zeitpunkt des ersten Besuchs klinische Reaktionen erkennbar (zwei Wochen) und wurden in der laufenden offenen Studie bis zu 88 Wochen beibehalten. Ähnliche Reaktionen wurden bei Patienten mit jedem der Subtypen von Psoriasis beobachtet Arthritis, obwohl nur wenige Patienten mit Arthritis mutilans und eingeschlossen waren Spondylitis-ähnliche Subtypen ankylosans. Die Reaktionen waren bei Patienten ähnlich, die erhielten oder nicht gleichzeitig eine MTX-Therapie zu Studienbeginn.

Patienten mit Psoriasis Die Beteiligung von mindestens drei Prozent Körperoberfläche (BSA) wurde bewertet für Antworten des Psoriasic Area and Severity Index (PASI). Mit 24 Wochen ist die Der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung des PASI um 75% oder 90% erreichten, betrug 59% und 42% in der Adalimumab-Gruppe (N = 69) im Vergleich zu 1% und 0% in der Placebogruppe (N = 69) (p <0,001). PASI-Antworten waren bei einigen Patienten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (zwei Wochen) offensichtlich. Antworten waren ähnlich bei Patienten, die gleichzeitig eine MTX-Therapie erhielten oder nicht zu Studienbeginn.

Tabelle 7: ACR-Antwort in Studie PsA-I (Prozent der Patienten)

Tabelle 8: Komponenten der Krankheitsaktivität in Studie PsA-I

Ähnliche Ergebnisse wurden in einem gesehen zusätzliche 12-wöchige Studie bei 100 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis Arthritis, die auf eine DMARD-Therapie suboptimal angesprochen hatte, wie durch ≥3 manifestiert empfindliche Gelenke und ≥3 geschwollene Gelenke bei der Einschreibung.

Radiologische Reaktion

Radiologische Veränderungen waren bewertet in den PsA-Studien. Röntgenbilder von Händen, Handgelenken und Füßen waren erhalten zu Studienbeginn und Woche 24 während der Doppelblindperiode bei Patienten waren unter Adalimumab oder Placebo und in Woche 48, als alle Patienten eingeschaltet waren offenes Adalimumab. Ein modifizierter Total Sharp Score (mTSS), der enthalten war distale Interphalangealgelenke (d.h.nicht identisch mit dem für Rheumatoid verwendeten TSS Arthritis) wurde von Lesern angewendet, die für die Behandlungsgruppe blind waren, um die zu bewerten Röntgenbilder.

Mit Adalimumab behandelte Patienten zeigte eine stärkere Hemmung des radiologischen Fortschritts im Vergleich zu Placebo-behandelte Patienten und dieser Effekt wurde bei 48 wir beibehalten

Dosierungsformen und Stärken

Fertigspritze

Injektion: 40 mg / 0,8 ml CYLTEZO sind klar bis leicht opaleszierende und farblose bis leicht gelbe Lösung, die durch einen Einweg bereitgestellt wird 1 ml Fertigglasspritze mit einer festen 27-Gauge-, ½-Zoll-Nadel und einem Grau innere Nadelkappe.

Lagerung und Handhabung

CYLTEZO ™ (adalimumab-adbm) Die Injektion wird als konservierungsmittelfrei, steril, klar bis leicht geliefert opaleszierende und farblose bis leicht gelbe Lösung für subkutane Verwaltung. Die folgenden Verpackungskonfigurationen sind verfügbar.

Fertigspritzenkarton -40 mg / 0,8 ml

CYLTEZO wird in einem Karton geliefert mit zwei Alkoholvorbereitungen und zwei Dosierschalen. Jedes Dosiertablett besteht aus a Einweg-1-ml-Fertigglasspritze mit einer festen 27-Gauge- ½-Zoll-Nadel Bereitstellung von 40 mg / 0,8 ml CYLTEZO. Die graue innere Nadelkappe enthält natürliche Gummilatex. Das NDC Nummer ist 0597-0370-82.

Lagerung und Stabilität

Nicht über das hinaus verwenden Ablaufdatum auf dem Container. CYLTEZO muss bei 36 ° F bis 46 ° F gekühlt werden (2 ° C bis 8 ° C). NICHT EINFRIEREN. Nicht verwenden, wenn es eingefroren wurde, auch wenn es aufgetaut wurde.

Bis im Originalkarton aufbewahren Zeitpunkt der Verabreichung zum Schutz vor Licht.

Bei Bedarf zum Beispiel wann Auf Reisen kann CYLTEZO bei Raumtemperatur bis maximal 77 ° F gelagert werden (25 ° C) für einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen mit Lichtschutz. CYLTEZO sollte verworfen werden, wenn es nicht innerhalb von 14 Tagen verwendet wird. Notieren Sie das Datum, an dem CYLTEZO wird zuerst in den auf dem Kühlschrank vorgesehenen Räumen aus dem Kühlschrank genommen Karton.

Lagern Sie CYLTEZO nicht extrem Hitze oder Kälte.

Hergestellt von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Überarbeitet: August 2017