Coronur

Isosorbidmononitrat

Coronur-Tabletten sind zur Vorbeugung von Angina pectoris aufgrund einer koronaren Herzkrankheit indiziert. Der Beginn der Wirkung von oralem Isosorbidmononitrat ist nicht schnell genug, damit dieses Produkt beim Abbruch einer akuten anginalen Episode nützlich ist.

Die empfohlene Anfangsdosis von Coronur-Tabletten beträgt 30 mg (als einzelne 30-mg-Tablette oder als 1/2 einer 60-mg-Tablette) oder 60 mg (als einzelne Tablette) einmal täglich. Nach einigen Tagen kann die Dosierung einmal täglich auf 120 mg (als einzelne 120 mg Tablette oder als zwei 60 mg Tabletten) erhöht werden. Selten können 240 mg erforderlich sein. Die tägliche Dosis von Coronur Tabletten sollte morgens auf Anfrage eingenommen werden. Coronur Extended Release Tabletten sollten nicht gekaut oder zerkleinert werden und sollten zusammen mit einem halben Glas Flüssigkeit geschluckt werden. Brechen Sie die 30 mg Tablette nicht.

Coronur Tabletten sind kontraindiziert bei Patienten, die Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktionen auf andere Nitrate oder Nitrite gezeigt haben.

UNWETTERWARNUNGEN

Die Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkungen von Nur durch Sildenafil kann zu einer schweren Hypotonie führen. Der Zeitverlauf und die Dosisabhängigkeit dieser Wechselwirkung wurden nicht untersucht. Eine angemessene unterstützende Versorgung wurde nicht untersucht, aber es scheint vernünftig, stirbt als Nitratüberdosierung mit Erhöhung der Extremitäten und zentraler Volumenexpansion zu behandeln.

Die Vorteile von ISMN bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder kongestiver Herzinsuffizienz wurden nicht nachgewiesen, da die Wirkungen von Isosorbidmononitrat schwer schnell abzubrechen sind.

Wenn Isosorbidmononitrat unter diesen Bedingungen verwendet wird, muss eine sorgfältige klinische oder hämodynamische Überwachung durchgeführt werden, um die Gefahren von Hypotonie und Tachykardie zu vermeiden.

VORKEHRUNG

Allgemein

Eine schwere Hypotonie, insbesondere bei aufrechter Haltung, kann bereits bei geringen Dosen von Isosorbidmononitrat auftreten. Dieses Medikament sollte daher bei Patienten, die möglicherweise volumenmäßig erschöpft sind oder aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend sind, mit Vorsicht angewendet werden. Durch Isosorbidmononitrat induzierte Hypotonie kann mit paradoxer Bradykardie und erhöhter Angina pectoris einhergehen.

Die Nitrattherapie kann die durch hypertrophe Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern.

Bei Industriearbeitern, die einer langfristigen Exposition gegenüber unbekannten (vermutlich hohen) Dosen organischer Nitrate ausgesetzt waren, tritt eindeutig eine Toleranz auf. Brustschmerzen, akuter Myokardinfarkt und sogar plötzlicher Tod sind während des vorübergehenden Entzugs von Nitraten von diesen Arbeitern aufgetreten, was die Existenz einer echten körperlichen Abhängigkeit zeigt. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für die routinemäßige, klinische Anwendung von oralem Isosorbidmononitrat ist nicht bekannt.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, die Isosorbidmonononitrat in ihrer Ernährung in Dosen von bis zu 900 mg/kg/Tag für die ersten 6 Monate und 500 mg/kg/Tag für die verbleibende Dauer einer Studie ausgesetzt waren, in der Männer bis zu 121 Wochen und Frauen bis zu 137 Wochen dosiert wurden, wurden keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet. Bei Mäusen, die Isosorbidmononitrat in ihrer Ernährung bis zu 104 Wochen lang in Dosen von bis zu 900 mg/kg/Tag ausgesetzt waren, wurden keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.

Isosorbidmononitrat führte in biologisch relevanten Konzentrationen nicht zu Genmutationen (Ames-Test, Maus-Lymphom-Test) oder Chromosomenaberrationen (humane Lymphozyten-und Maus-Mikronukleustests).

In einer Studie, in der männlichen und weiblichen Ratten Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet, bei Männern 9 Wochen vor der Paarung und bei Frauen 2 Wochen vor der Paarung.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie B

In Studien zum Nachweis von Wirkungen von Isosorbidmononitrat auf die embryo-fötale Entwicklung waren Dosen von bis zu 240 oder 248 mg / kg / Tag, die schwangeren Ratten und Kaninchen verabreicht wurden, nicht mit dem Nachweis solcher Wirkungen verbunden. Diese tierischen Dosen sind etwa 100 mal die empfohlene Höchstdosis für den Menschen (120 mg bei einer 50 kg schweren Frau), wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht basiert, wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert, beträgt die Rattendosis etwa das 17-fache der menschlichen Dosis und die Kaninchendosis beträgt etwa das 38-fache der menschlichen Dosis. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da Tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollten Coronur-Tabletten nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist

Nichtteratogene Wirkungen

Das Überleben von Neugeborenen sowie die Entwicklung und Inzidenz von Totgeburten wurden beeinträchtigt, wenn schwangeren Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit orale Dosen von 750 (aber nicht 300) mg Isosorbidmononitrat/kg/Tag verabreicht wurden. Diese Dosis (etwa das 312-fache der menschlichen Dosis, wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht und das 54-fache der menschlichen Dosis basiert, wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert) war mit einer Abnahme der Gewichtszunahme und motorischen Aktivität der Mutter und dem Nachweis einer gestörten Laktation verbunden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn ISMN einer stillenden Mutter verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ISMN bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Coronur-Tabletten enthielten keine ausreichenden Informationen zu Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere berichtete klinische Erfahrungen mit Coronur haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Klinische Erfahrungen mit organischen Nitraten, die in der Literatur berichtet wurden, identifizierten ein Potenzial für schwere Hypotonie und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nitraten bei älteren Menschen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt

Ältere Patienten können eine verminderte Barorezeptorfunktion haben und bei Anwendung von Vasodilatatoren eine schwere orthostatische Hypotonie entwickeln. Coronur sollte daher bei älteren Patienten, bei denen das Volumen möglicherweise erschöpft ist, bei mehreren Medikamenten oder aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend ist, mit Vorsicht angewendet werden. Durch Isosorbidmononitrat induzierte Hypotonie kann mit paradoxer Bradykardie und erhöhter Angina pectoris einhergehen.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für Hypotonie und haben ein höheres Risiko, bei therapeutischen Dosen von Nitroglycerin zu fallen.

Die Nitrattherapie kann die durch hypertrophe Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern, insbesondere bei älteren Menschen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die bei >5% der Probanden in drei placebokontrollierten nordamerikanischen Studien auftraten, in denen Patienten im aktiven Behandlungsarm einmal täglich 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 240 mg Isosorbidmononitrat als Coronur-Tabletten erhielten. In Klammern zeigt dieselbe Tabelle die Häufigkeit, mit der diese unerwünschten Ereignisse mit dem Absetzen der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Insgesamt haben 8% der Patienten, die in den drei placebokontrollierten nordamerikanischen Studien 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 240 mg Isosorbidmononitrat erhielten, die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen. Die meisten davon wegen Kopfschmerzen abgebrochen. Schwindel war selten mit einem Rückzug aus diesen Studien verbunden. Da Kopfschmerzen eine dosisbedingte nachteilige Wirkung zu sein scheinen und bei fortgesetzter Behandlung tendenziell verschwinden, wird empfohlen, die Coronur-Behandlung mehrere Tage lang in niedrigen Dosen zu beginnen, bevor sie auf das gewünschte Niveau erhöht wird

HÄUFIGKEIT UND NEBENWIRKUNGEN (ABGESETZT)*

Darüber hinaus sind die drei nordamerikanischen Studien wurden gepoolt mit 11 kontrollierten Studien, die in Europa durchgeführt. Unter den 14 kontrollierten Studien wurden insgesamt 711 Patienten randomisiert zu Coronur-Tabletten. Bei der Überprüfung der gepoolten Daten waren Kopfschmerzen und Schwindel die einzigen unerwünschten Ereignisse, über die >5% der Patienten berichteten. Andere unerwünschte Ereignisse, die jeweils von ≤5% der exponierten Patienten berichtet wurden, und in vielen Fällen mit ungewissem Zusammenhang mit der medikamentösen Behandlung, waren:

Störungen des autonomen Nervensystems: Trockener Mund, Hitzewallungen.

Körper als Ganzes: Asthenie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Fieber, grippeähnliche Symptome, Unwohlsein, Strenge.

Herz-Kreislauferkrankungen, Allgemein: Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Hypotonie.

Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypästhesie, Migräne, Neuritis, Parese, Parästhesien, Ptosis, Tremor, Schwindel.

Störungen des gastrointestinalen Systems: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, Magengeschwür, Gastritis, Glossitis, hämorrhagisches Magengeschwür, Hämorrhoiden, weicher Stuhl, Melena, Übelkeit, Erbrechen.

Hör-und vestibuläre Störungen: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Trommelfellperforation.

Herzfrequenz - und Rhythmusstörungen: Arrhythmie, Arrhythmie Vorhofflimmern, Vorhofflimmern, Bradykardie, Bündelastblock, Extrasystole, Herzklopfen, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.

Erkrankungen der Leber und des Gallensystems: SGOT erhöhen, SGPT erhöhen.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: Hyperurikämie, Hypokaliämie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthralgie, gefrorene Schulter, Muskelschwäche, Muskel-Skelett-Schmerzen, Myalgie, Myositis, Sehnenstörung, Torticollis.

Myo -, Endo -, Perikard-und Klappenerkrankungen: Angina pectoris verschlimmert, Herzgeräusche, Herzgeräusche abnormal, Myokardinfarkt, Q-Wellen-Anomalie.

Thrombozyten -, Blutungs-und Gerinnungsstörungen: Purpura, Thrombozytopenie.

Psychiatrischen Störungen: Angst, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit, verminderte Libido, Depression, Impotenz, Schlaflosigkeit, Nervosität, Paronirie, Schläfrigkeit.

Störung der roten Blutkörperchen: Hypochrome Anämie.

Fortpflanzungsstörungen, Weiblich: Atrophische Vaginitis, Brustschmerzen.

Widerstandsmechanismus Störungen: Bakterielle Infektion, Moniliasis, Virusinfektion.

Erkrankungen des Atmungssystems: Bronchitis, Bronchospasmus, Husten, Dyspnoe, erhöhter Auswurf, verstopfte Nase, Pharyngitis, Lungenentzündung, Lungeninfiltration, Rasseln, Rhinitis, Sinusitis.

Erkrankungen der Haut und der Gliedmaßen: Akne, Haarstruktur abnormal, vermehrtes Schwitzen, Juckreiz, Hautausschlag, Hautknoten.

Störungen des Harnsystems: Polyurie, Nierenstein, Harnwegsinfektion.

Vaskuläre (extrakardiale) Störungen: Spülung, Claudicatio intermitti, Beingeschwür, Krampfadern.

Sehstörungen: Konjunktivitis, Photophobie, Sehstörungen.

Darüber hinaus wurde das folgende spontane unerwünschte Ereignis während des Inverkehrbringens von Isosorbidmononitrat berichtet: Synkope.

Hämodynamische Effekte

Die Nebenwirkungen einer Überdosierung von Isosorbidmononitrat sind im Allgemeinen das Ergebnis der Fähigkeit von Isosorbidmononitrat, Vasodilatation, venöse Pooling, reduziertes Herzzeitvolumen und Hypotonie zu induzieren. Diese hämodynamischen Veränderungen können protean Manifestationen haben, einschließlich erhöhter intrakranieller Druck, mit einem oder allen anhaltenden pochenden Kopfschmerzen, Verwirrtheit und mäßigem Fieber, Schwindel, Herzklopfen, Sehstörungen, Übelkeit und Erbrechen (möglicherweise mit Koliken und sogar blutigem Durchfall), Synkope (besonders in der aufrechten Haltung), Lufthunger und Dyspnoe, später gefolgt von reduzierter Beatmungsanstrengung, Diaphorese, mit der Haut entweder gerötet oder kalt und klamm, Herzblock und Bradykardie, Lähmung, Koma, Krampfanfälle und Tod

Laborbestimmungen der Serumspiegel von Isosorbidmononitrat und seinen Metaboliten sind nicht weit verbreitet, und solche Bestimmungen haben in jedem Fall keine etablierte Rolle bei der Behandlung von Isosorbidmononitratüberdosierung.

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, welche Dosis Isosorbidmononitrat beim Menschen wahrscheinlich lebensbedrohlich ist. Bei Ratten und Mäusen besteht eine signifikante Letalität bei Dosen von 2000 mg/kg bzw.

Es liegen keine Daten vor, die auf physiologische Manöver hindeuten (z. B. Manöver zur Änderung des pH-Werts des Urins), die die Elimination von Isosorbidmononitrat beschleunigen könnten. Insbesondere ist bekannt, dass die Dialyse bei der Entfernung von Isosorbidmononitrat aus dem Körper unwirksam ist.

Es ist kein spezifischer Antagonist für die vasodilatatorischen Wirkungen von Isosorbidmononitrat bekannt, und kein Eingriff Es ist kein spezifischer Antagonist für die vasodilatatorischen Wirkungen von Isosorbidmononitrat bekannt, und es wurde kein Eingriff einer kontrollierten Studie als Therapie einer Überdosierung von Isosorbidmononitrat unterzogen. Da die mit einer Überdosierung von Isosorbidmononitrat verbundene Hypotonie das Ergebnis von Venodilatation und arterieller Hypovolämie ist, sollte eine umsichtige Therapie in dieser Situation auf eine Zunahme des zentralen Flüssigkeitsvolumens gerichtet sein. Eine passive Erhöhung der Beine des Patienten kann ausreichend sein, es kann jedoch auch eine intravenöse Infusion von normaler Kochsalzlösung oder ähnlicher Flüssigkeit erforderlich sein

Die Verwendung von Adrenalin oder anderen arteriellen Vasokonstriktoren in dieser Umgebung wird wahrscheinlich mehr schaden als nützen.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder kongestiver Herzinsuffizienz ist eine Therapie, die zu einer Erweiterung des zentralen Volumens führt, nicht ohne Gefahr. Die Behandlung einer Isosorbid-Mononitrat-Überdosierung bei diesen Patienten kann subtil und schwierig sein, und eine invasive Überwachung kann erforderlich sein.

Methämoglobinämie

Methämoglobinämie wurde bei Patienten berichtet, die andere organische Nitrate erhielten, und es könnte wahrscheinlich auch als Nebenwirkung von Isosorbidmononitrat auftreten. Sicherlich können Nitrationen, die während des Metabolismus von Isosorbidmononitrat freigesetzt werden, Hämoglobin in Methämoglobin oxidieren. Selbst bei Patienten ohne Cytochrom - b-Reduktase-Aktivität und sogar unter der Annahme, dass die Nitratsättigung von Isosorbidmononitrat quantitativ auf die Oxidation von Hämoglobin angewendet wird, sollten etwa 2 mg / kg Isosorbidmononitrat erforderlich sein, bevor einer dieser Patienten eine klinisch signifikante (≥10%) Methämoglobinämie ( ≥ . Bei Patienten mit normaler Reduktasefunktion sollte eine signifikante Produktion von Methämoglobin noch größere Dosen von Isosorbidmononitrat erfordern. In einer Studie, in der 36 Patienten 2-4 Wochen kontinuierliche Nitroglycerin-Therapie bei 3 erhielten.1 bis 4.4 mg / h (äquivalent, insgesamt verabreichte Dosis von Nitrationen, bis 7.8-11.1 mg Isosorbidmononitrat pro Stunde), der durchschnittliche gemessene Methämoglobinspiegel betrug 0.2%, dies war vergleichbar mit dem bei parallelen Patienten, die Placebo erhielten

Ungeachtet dieser Beobachtungen gibt es Fallberichte über signifikante Methämoglobinämie in Verbindung mit moderaten Überdosierungen organischer Nitrate. Keiner der betroffenen Patienten sei ungewöhnlich anfällig gewesen.

Methämoglobinspiegel sind in den meisten klinischen Labors verfügbar. Die Diagnose sollte bei Patienten vermutet werden, die trotz ausreichendem Herzzeitvolumen und ausreichender arterieller Hypertonie Anzeichen einer gestörten Sauerstoffzufuhr aufweisen₂. Klassisch wird methämoglobinämisches Blut als schokoladenbraun ohne Farbänderung bei Lufteinwirkung beschrieben. Wenn Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung der Wahl Methylenblau, 1-2 mg/kg intravenös.

-

-

-

-