Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 03.04.2022
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Darreichungsformen und Stärken
Lösung mit 2 mg/ml Brimonidintartrat und 5 mg / ml mg/mL timolol (als 6,8 mg/mL timolol maleate).
Lagerung und Handhabung
COMBIGAN® wird steril geliefert, in weiß Opak kunststoff LDPE Flaschen und Spitzen, mit blauen High Impact Polystyrol (HIPS) kappen als folgen:
5 mL in 10 mL Flasche UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0023-9211-05
10 mL in 10 mL Flasche UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0023-9211-10
Storage
Bei 15°-25°C lagern. Vor Licht schützen.
Allergan, Inc., Irvine, CA 92612, USA Überarbeitet: Okt 2015
COMBIGAN® (Brimonidin-Tartrat / Timololmaleat ophthalmische Lösung) 0,2%/0,5% ist ein alpha-adrenerger Rezeptoragonist mit einem beta-adrenerger Rezeptor-Inhibitor zur Reduktion von erhöhten Augeninnendruck (IOP) bei Patienten mit Glaukom oder Augenhypertonie, die erfordern eine Zusatz - oder Ersatztherapie aufgrund eines unzureichend kontrollierten IOP, die IOP-Senkung von COMBIGAN® zweimal täglich war etwas geringer als das gesehen mit der gleichzeitigen Verabreichung von 0,5% Timololmaleat ophthalmische Lösung zweimal täglich dosiert und 0,2% Brimonidin-Tartrat ophthalmisch lösung dreimal täglich dosiert.
Die empfohlene Dosis ist ein Tropfen COMBIGAN® in das betroffene Auge(die betroffenen Augen) zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden. Wenn mehr als ein topisches ophthalmisches Produkt ist zu verwenden, die verschiedenen produkte sollten sein instilled mindestens 5 Minuten auseinander.
Reaktive Atemwegserkrankung Einschließlich Asthma, COPD
COMBIGAN® ist kontraindiziert bei Patienten mit reaktive Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma, Bronchialasthma in der Vorgeschichte asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, Kardiogen Schock
COMBIGAN® ist kontraindiziert bei Patienten mit Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, offenes Herz Versagen , kardiogener Schock.
Neugeborene Und Kleinkinder (Unter 2 Jahren)
COMBIGAN® ist bei Neugeborenen kontraindiziert und Kleinkinder (unter 2 Jahren).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Lokale Überempfindlichkeitsreaktionen sind aufgetreten: die Verwendung verschiedener Komponenten von COMBIGAN®.
COMBIGAN® ist bei Patienten kontraindiziert, die zeigte eine Überempfindlichkeitsreaktion auf irgendeinen Bestandteil dieses Medikaments in Vergangenheit.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Potenzial für schwere Atemwegs-Oder Herzreaktionen
COMBIGAN® enthält Timololmaleat und obwohl topisch verabreicht kann systemisch absorbiert werden. Daher sind die gleichen Typen von Nebenwirkungen, die bei systemischer Verabreichung von beta-adrenergen gefunden wurden blockiermittel können bei topischer Verabreichung auftreten. Zum Beispiel schwer atemwegsreaktionen und Herzreaktionen einschließlich Tod durch Bronchospasmus bei Patienten mit asthma, und selten Tod in Verbindung mit Herzinsuffizienz wurden nach systemischer oder ophthalmischer Verabreichung von Timolol berichtet maleate. Zusätzlich ophthalmische Betablocker kann kompensatorische Tachykardie beeinträchtigen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Herzversagen
Sympathische Stimulation kann für die Unterstützung von die Zirkulation bei Personen mit verminderter Myokardkontraktilität und seine Hemmung durch beta-adrenerge Rezeptorblockade kann schwerer ausfallen Scheitern.
Bei Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, anhaltende Depression des Myokards mit Betablockern über einen Zeitraum zeit kann in einigen Fällen zu Herzversagen führen. Beim ersten Zeichen oder symptom der Herzinsuffizienz, COMBIGAN® sollte abgesetzt werden.
Obstruktive Lungenerkrankung
Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (z. B. chronische Bronchitis, Emphysem) von leichter oder mittlerer Schwere, bronchospastische Erkrankung oder bronchospastische Erkrankung in der Anamnese (andere als bronchialasthma oder eine Geschichte von Bronchialasthma, in der COMBIGAN® ist kontraindiziert ) sollte im Allgemeinen nicht erhalten beta-Blocker, einschließlich COMBIGAN®.
Potenzierung Der Vaskulären Insuffizienz
COMBIGAN® kann Syndrome potenzieren, die mit vaskuläre Insuffizienz. COMBIGAN® sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Depressionen, zerebraler oder koronarer Insuffizienz, Raynaud - Phänomen, orthostatischer Hypotonie oder thromboangiitis obliterans.
Erhöhte Reaktivität auf Allergene
Während der Einnahme von Betablockern, Patienten mit einer Geschichte von atopie oder eine Geschichte von schweren anaphylaktischen Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen kann reaktiver auf wiederholtes versehentliches, diagnostisches oder therapeutisches Verhalten reagieren herausforderung mit solchen Allergenen. Solche Patienten reagieren möglicherweise nicht auf das Übliche Dosen von Adrenalin zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen.
Potenzierung der Muskelschwäche
Beta-adrenerge Blockade wurde berichtet, um zu potenzieren Muskelschwäche im Einklang mit bestimmten myasthenischen Symptomen (z. B. Diplopie, ptosis und generalisierte Schwäche). Timolol wurde selten zu erhöhen berichtet Muskelschwäche bei einigen Patienten mit Myasthenia gravis oder myasthenischen Symptomen.
Maskierung Von Hypoglykämischen Symptomen Bei Patienten Mit Diabetes Mellitus
Beta-adrenerge Blockierungsmittel sollten verabreicht werden mit Vorsicht bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder Diabetikern patienten (insbesondere Patienten mit labilem Diabetes), die Insulin erhalten oder orale hypoglykämische Mittel. Beta-adrenerge Rezeptorblocker können die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie.
Maskierung Der Thyreotoxikose
Beta-adrenerge Blockierer können bestimmte klinische anzeichen (z. B. Tachykardie) von Hyperthyreose. Patienten, die im Verdacht stehen, sich zu entwickeln Thyreotoxikose sollte sorgfältig behandelt werden, um einen abrupten Entzug von betaadrenerge Blockierungsmittel, die einen Schilddrüsensturm auslösen können.
Okuläre Überempfindlichkeit
Okuläre Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet mit brimonidintartrat ophthalmische Lösungen 0,2%, wobei einige berichtet werden verbunden mit einem Anstieg des Augeninnendrucks.
Kontamination Topischer Ophthalmischer Produkte Nach Gebrauch
Es gab Berichte über bakterielle Keratitis. bei Verwendung von Mehrfachdosisbehältern topischer ophthalmischer Produkte. Diese container waren versehentlich von Patienten kontaminiert worden, die in den meisten Fällen, hatte eine gleichzeitige Hornhauterkrankung oder eine Störung des Augenepithels Oberfläche.
Beeinträchtigung Der Beta-adrenergisch Vermittelten Reflexe Während der Operation
Die Notwendigkeit oder Erwünschtheit des Rücktritts von beta-adrenerge Blockierungsmittel vor einer größeren Operation sind umstritten. Beta-adrenerge Rezeptorblockade beeinträchtigt die Reaktionsfähigkeit des Herzens zu betaadrenergisch vermittelten Reflexreizen. Dies kann das Risiko von vollnarkose bei chirurgischen Eingriffen. Einige Patienten erhalten beta-adrenerge Rezeptorblockierer haben langwierige schwere erlebt Hypotonie während der Anästhesie. Schwierigkeiten beim Neustart und Aufrechterhalten der herzschlag wurde ebenfalls berichtet. Aus diesen Gründen bei Patienten, die sich elektive Chirurgie, empfehlen einige Behörden allmählichen Rückzug von betaadrenerge Rezeptorblocker
Bei Bedarf während der Operation, die Auswirkungen von beta-adrenerge Blockierer können durch ausreichende Dosen von adrenerge Agonisten.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Mit Brimonidin-Tartrat, keine Verbindung bezogen krebserregende Wirkungen wurden bei Mäusen oder Ratten nach 21 Monaten beobachtet und 24-monatige Studie. In diesen Studien diätetische Verabreichung von Brimonidintartrat in Dosen von bis zu 2,5 mg / kg / Tag bei Mäusen und 1 mg / kg / Tag bei ratten erreichten das 150-bzw. 210-fache des Plasma - Cmax-Arzneimittels konzentration beim Menschen, die mit einem Tropfen COMBIGAN® in beide augen zweimal täglich, die empfohlene tägliche menschliche Dosis.
In einer zweijährigen Studie von Timololmaleat verabreicht oral zu Ratten gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von adrenalen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten verabreicht 300 mg / kg / Tag [ungefähr das 25.000-fache der maximal empfohlenen menschlichen Augendosis von 0,012 mg / kg / Tag auf mg / kg-Basis (MRHOD)].
Ähnliche Unterschiede wurden bei Ratten nicht beobachtet verabreichte orale Dosen, die etwa dem 8.300-fachen der Tagesdosis entsprechen von COMBIGAN® beim Menschen.
In einer lebenslangen oralen Studie von Timololmaleat bei Mäusen, es gab statistisch signifikante Erhöhungen der Inzidenz von gutartigen und bösartige Lungentumoren, gutartige Uteruspolypen und Brustadenokarzinome bei weiblichen Mäusen bei 500 mg / kg / Tag (etwa 42.000 mal MRHOD), aber nicht bei 5 oder 50 mg / kg / Tag (etwa 420 bis 4.200 mal höher, beziehungsweise, als die MRHOD). In einer nachfolgenden Studie an weiblichen Mäusen, in der postmortale Untersuchungen beschränkten sich auf die Gebärmutter und die Lunge, a statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Lungentumoren war wieder bei 500 mg/kg/Tag beobachtet.
Das erhöhte Auftreten von Brustadenokarzinomen war assoziiert mit Erhöhungen des Serumprolaktins, die bei weiblichen Mäusen auftraten verabreichtes orales Timolol bei 500 mg / kg / Tag, jedoch nicht in Dosen von 5 oder 50 mg/kg/Tag. Eine erhöhte Inzidenz von Mamma-Adenokarzinome bei Nagetieren hat wurde mit der Verabreichung mehrerer anderer therapeutischer Mittel in Verbindung gebracht, die Serumprolaktin erhöhen, aber keine Korrelation zwischen Serumprolaktinspiegeln und Brusttumoren wurden beim Menschen festgestellt. Darüber hinaus bei erwachsenen Menschen weibliche Probanden, die orale Dosierungen von bis zu 60 mg Timololmaleat erhielten (die maximale empfohlene orale Dosierung beim Menschen), es gab keine klinisch signifikante Veränderungen im Serumprolaktin
Brimonidintartrat war nicht mutagen oder clastogen in eine Reihe von in-vitro - - - und in-vivo-Studien einschließlich der Ames-bakterielle reversion test, Chromosomenaberrationstest in chinesischen Hamster-Eierstockzellen (CHO) und drei In-vivo-Studien an CD-1-Mäusen: ein wirtsvermittelter Assay, zytogenetische Studie, und ein tödlicher Test.
Timololmaleat war frei von mutagenen Potenzial, wenn getestet in vivo (Maus) im Mikronukleustest und zytogenetischen Assay (Dosen bis bis 800 mg/kg) und in-vitro - - in einem neoplastischen Zelltransformationstest (bis zu 100 mcg/mL). In Ames-Tests die höchsten Konzentrationen von Timololol, 5.000 oder 10.000 mcg / Platte, wurden mit statistisch signifikanten Erhöhungen von revertants beobachtet mit Testerstamm TA100 (in sieben Replikat-Assays), aber nicht in den restlichen drei Stämmen. In den Assays mit Prüferstamm TA100, nein konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet wurde, und das Verhältnis von test-zu control revertants nicht erreicht hat, 2. Ein Verhältnis von 2 wird üblicherweise als die kriterium für einen positiven Ames-Test.
Reproduktions - und Fruchtbarkeitsstudien an Ratten mit Timolol maleat und bei Ratten mit Brimonidintartrat zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fruchtbarkeit in Dosen bis zum etwa 100-fachen der systemischen exposition nach der maximal empfohlenen menschlichen ophthalmischen Dosis von COMBIGAN®.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Teratogenitätsstudien wurden an Tieren durchgeführt. Brimonidintartrat war bei oraler Gabe während der Schwangerschaft nicht teratogen tage 6 bis 15 bei Ratten und Tage 6 bis 18 bei Kaninchen. Die höchsten Dosen von Brimonidintartrat bei Ratten (2,5 mg / kg / Tag) und Kaninchen (5 mg / kg/Tag) erreichte AUC-Expositionswerte 580 bzw. 37-fach höher als vergleichbare geschätzte Werte bei Menschen, die mit COMBIGAN® behandelt wurden, 1 Tropfen in beiden augen zweimal täglich.
Teratogenitätsstudien mit Timolol an Mäusen, Ratten und kaninchen in oralen Dosen bis zu 50 mg / kg / Tag [4.200 mal das empfohlene Maximum human ocular Dosis von 0,012 mg/kg/Tag auf einer mg/kg basis (MRHOD)] zeigten keine hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl verzögerte fetale Ossifikation war bei dieser Dosis bei Ratten beobachtet, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die postnatale entwicklung von Nachkommen. Dosen von 1.000 mg / kg / Tag (83.000 mal MRHOD) waren maternotoxisch bei Mäusen und führten zu einer erhöhten Anzahl von fetalen resorptionen. Erhöhte fetale Resorptionen wurden auch bei Kaninchen in Dosen beobachtet 8,300 mal die MRHOD ohne offensichtliche Maternotoxizität.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangere Frauen überquerten jedoch in Tierversuchen Brimonidin die Plazenta und trat in begrenztem Maße in den fetalen Kreislauf ein. Weil Tier reproduktionsstudien sind nicht immer prädiktiv für die menschliche Reaktion, COMBIGAN® sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Stillende Mütter
Timolol wurde in der Muttermilch nach oraler Verabreichung nachgewiesen und ophthalmologische Arzneimittelverabreichung. Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin tartrat wird in die Muttermilch ausgeschieden, obwohl in Tierversuchen Brimonidin es wurde gezeigt, dass Tartrat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen des Potenzials bei schwerwiegenden Nebenwirkungen von COMBIGAN® bei stillenden Säuglingen eine Entscheidung sollte gemacht werden, ob die Pflege abzubrechen oder das Medikament abzubrechen, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Verwendung
COMBIGAN® ist bei Kindern unter der Alter von 2 Jahren. Während der Nachvermarktung überwachung, apnoe, bradykardie, koma, hypotonie, hypothermie, hypotonie, lethargie, Blässe, Atemdepression und Somnolenz wurden berichtet in säuglinge, die Brimonidin erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brimonidin tartrat und Timololmaleat wurden bei Kindern unter dem Alter von nicht untersucht 2 Jahre.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von COMBIGAN® gegründet in den Altersgruppen 2-16 Jahre. Verwendung von COMBIGAN® in diese Altersgruppen werden durch Beweise von adäquaten und gut kontrollierten gestützt studien von COMBIGAN® bei Erwachsenen mit zusätzlichen Daten aus einer Studie der gleichzeitige Anwendung von Brimonidintartrat ophthalmische Lösung 0.2% und timolol maleat ophthalmische Lösung bei pädiatrischen Glaukompatienten (Alter 2 bis 7 Jahre). In dieser Studie Brimonidin Tartrat ophthalmische Lösung 0.2% wurde drei dosiert mal am Tag als Zusatztherapie zu Betablockern. Die am häufigsten beobachteten nebenwirkungen waren Somnolenz (50%-83% bei Patienten 2 bis 6 Jahre) und verminderte Wachsamkeit. Bei pädiatrischen Patienten ab 7 Jahren ( > 20 kg), somnolenz scheint seltener aufzutreten (25%). Ungefähr 16% patienten mit Brimonidin-Tartrat ophthalmische Lösung abgesetzt von der studie wegen Somnolenz
Geriatrische Verwendung
Keine allgemeinen Unterschiede in Sicherheit oder Wirksamkeit haben wurde zwischen älteren und anderen erwachsenen Patienten beobachtet.
SEITENEFFEKTE
Klinische Studien Erfahrung
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von ein Medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.
COMBIGAN®
In klinischen Studien von 12 Monaten Dauer mit COMBIGAN®, die häufigsten Reaktionen, die mit seiner Verwendung verbunden sind, treten in etwa auf 5% bis 15% der Patienten eingeschlossen: allergische Konjunktivitis, Bindehautentzündung follikulose, Bindehauthyperämie, Augenpruritus, Augenbrennen und stechend. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in 1% bis 5% der patienten: Asthenie, Blepharitis, Hornhauterosion, Depression, Epiphora, Auge ausfluss, augentrockenheit, augenreizung, augenschmerzen, augenlidödem, augenlid erythem, augenlidpruritus, Fremdkörpergefühl, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, oral trockenheit, Schläfrigkeit, oberflächliche punktierte Keratitis und Sehstörungen
Andere Nebenwirkungen, die mit dem einzelne Komponenten sind unten aufgeführt.
Brimonidintartrat (0,1%-0,2%)
Timolol (Okuläre Verwaltung)
Körper als Ganzes: Brustschmerzen, Kreislauf: Arrhythmie, Bradykardie, Herzstillstand, Herzversagen, zerebrale Ischämie, zerebraler Gefäßunfall, claudicatio, kalte Hände und Füße, Ödeme, Herz block, herzklopfen, Lungenödem, Raynaud-Phänomen, Synkope und Verschlechterung der angina pectoris, Verstauungssystem: anorexie, Durchfall, Übelkeit, Immunologisch: Systemischer lupus erythematodes, Nervensystem / Psychiatrie: Zunahme anzeichen und Symptome von Myasthenia gravis, Schlaflosigkeit, Albträumen, Parästhesien, Verhaltensänderungen und psychische Störungen, einschließlich Verwirrung, halluzinationen, Angstzustände, Orientierungslosigkeit, Nervosität und Gedächtnisverlust, Haut: Alopezie, psoriasiformer Hautausschlag oder Verschlimmerung der Psoriasis, Überempfindlichkeit: Anzeichen und Symptome systemischer allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, angioödem, Urtikaria und generalisierter und lokalisierter Hautausschlag, Atemwege: Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit vorbestehendem Bronchospasmus krankheit), Dyspnoe, verstopfte Nase, Atemwege versagen, Infektionen der oberen Atemwege, Endokrin: Maskierte Symptome von Hypoglykämie bei diabetes-Patienten , Speziell Sinnen: diplopie, choroidale Ablösung nach Filtrationsoperation, zystoid Makulaödem, verminderte Hornhautempfindlichkeit, Pseudopemphigoid, Ptosis, refraktive Veränderungen, Tinnitus, Urogenital: Verminderte Libido, Impotenz, Peyronie-Krankheit, retroperitoneale Fibrose.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Reaktionen wurden identifiziert während verwendung von Brimonidin-Tartrat-ophthalmischen Lösungen, Timolol nach dem Inverkehrbringen ophthalmische Lösungen, oder beides in Kombination, in der klinischen Praxis. Da sie werden freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet, Schätzungen von frequenz kann nicht gemacht werden. Die Reaktionen, die für die Aufnahme ausgewählt wurden aufgrund entweder ihrer Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung, mögliche kausale verbindung zu Brimonidintartrat ophthalmischen Lösungen, Timolol ophthalmic lösungen oder eine Kombination dieser Faktoren umfassen: Augenliderythem ausdehnung auf die Wange oder Stirn, Überempfindlichkeit, Iritis, Keratokonjunktivitis sicca, Miosis, Übelkeit, Hautreaktionen (einschließlich Erythem, hautausschlag und Vasodilatation) und Tachykardie. Bei Säuglingen, Apnoe, Bradykardie, Koma, hypothermie, Hypotonie, Lethargie, Blässe, Atemdepression und Somnolenz wurden berichtet
Orales Timolol/Orale Betablocker
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen waren berichtet in klinischen Erfahrungen mit ORALEM Timololmaleat oder einem anderen oralen Beta-Blocker mittel und können als mögliche Wirkungen von ophthalmischem Timololmaleat angesehen werden: Allergisch: Erythematöser Hautausschlag, Fieber kombiniert mit Schmerzen und Halsschmerzen, Laryngospasmus mit Atemnot, Körper als Ganzes: Verminderte Übung toleranz, extremitätenschmerzen, gewichtsverlust, Kreislauf: Vasodilatation, verschlechterung der arteriellen Insuffizienz, Verstauungssystem: Magen-Darm-Schmerzen, hepatomegalie, ischämische Kolitis, mesenteriale Arterienthrombose, Erbrechen, Hämatologisch: Agranulozytose, nichtthrombozytopenische Purpura, thrombozytopenische Purpura, Endokrin: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Haut: Erhöhte Pigmentierung, pruritus, hautreizung, Schwitzen, Skelett: Arthralgie, Nervensystem System/Psychiatrischen: Ein akutes reversibles Syndrom gekennzeichnet durch desorientierung für Zeit und Ort, verminderte Leistung in der Neuropsychometrie, verminderte Konzentration, emotionale Labilität, lokale Schwäche, reversible geistige depression schreitet zu Katatonie voran, leicht getrübtes Sensorium, Schwindel, Atemwege: Bronchialobstruktion, Rasseln, Urogenitalsysteme: Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN
Antihypertensiva / Herzglykoside
Weil COMBIGAN® den Blutdruck senken kann, vorsicht bei der Verwendung von Medikamenten wie Antihypertensiva und / oder Herzglykosiden mit COMBIGAN® wird empfohlen.
Beta-adrenerge Blockierer
Patienten, die eine beta-adrenerge Blockierung erhalten mittel entweder oral oder intravenös und COMBIGAN® sollte beobachtet werden für mögliche additive Wirkungen von Beta-Blockade, sowohl systemisch als auch auf Augeninnendruck. Die gleichzeitige Anwendung von zwei topischen beta-adrenerge blockiermittel wird nicht empfohlen.
Calcium-Antagonisten
Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung von beta-adrenerge Blocker wie COMBIGAN® und orale oder intravenöse Calciumantagonisten wegen möglicher atrioventrikulärer Leitung störungen, linksventrikuläres Versagen und Hypotonie. Bei Patienten mit beeinträchtigte Herzfunktion, gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden.
Katecholamin-abbauende Medikamente
Eine genaue Beobachtung des Patienten wird empfohlen, wenn ein betablocker wird Patienten verabreicht, die Katecholamin-abbauend sind medikamente wie Reserpin, wegen möglicher additiver Wirkungen und der produktion von Hypotonie und / oder ausgeprägter Bradykardie, die zu Schwindel, Synkope, oder orthostatische Hypotonie.
ZNS-Depressiva
Obwohl spezifische Studien zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln nicht durchgeführt wurden durchgeführt mit COMBIGAN®, die Möglichkeit eines Additivs oder potenzierende Wirkung mit ZNS-Depressiva (Alkohol, Barbiturate, Opiate, sedativa oder Anästhetika) sollten in Betracht gezogen werden.
Digitalis und Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Anwendung von beta-adrenergen Blockern mit Digitalis und Calciumantagonisten können additive Wirkungen bei der Verlängerung haben atrioventrikuläre Leitungszeit.
CYP2D6-Inhibitoren
Potenzierte systemische Betablockade (z. B. vermindertes Herz rate, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6 berichtet inhibitoren (z. B. Chinidin, SSRIs) und Timolol.
Trizyklische Antidepressiva
Es wurde berichtet, dass trizyklische Antidepressiva die hypotensive Wirkung von systemischem Clonidin. Es ist nicht bekannt, ob die die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel mit COMBIGAN® beim Menschen kann dazu führen resultierende Interferenz mit dem IOP-senkenden Effekt. Vorsicht ist jedoch empfohlen bei Patienten, die trizyklische Antidepressiva einnehmen, die die stoffwechsel und Aufnahme von zirkulierenden Aminen.
Monoaminoxidase-Hemmer
Monoaminoxidase (MAO) - Hemmer können theoretisch stören den Stoffwechsel von Brimonidin und führen möglicherweise zu einem erhöhte systemische Nebenwirkung wie Hypotonie. Vorsicht ist jedoch empfohlen bei Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, die den Stoffwechsel beeinflussen können und aufnahme von zirkulierenden Aminen.
Teratogenitätsstudien wurden an Tieren durchgeführt. Brimonidintartrat war bei oraler Gabe während der Schwangerschaft nicht teratogen tage 6 bis 15 bei Ratten und Tage 6 bis 18 bei Kaninchen. Die höchsten Dosen von Brimonidintartrat bei Ratten (2,5 mg / kg / Tag) und Kaninchen (5 mg / kg/Tag) erreichte AUC-Expositionswerte 580 bzw. 37-fach höher als vergleichbare geschätzte Werte bei Menschen, die mit COMBIGAN® behandelt wurden, 1 Tropfen in beiden augen zweimal täglich.
Teratogenitätsstudien mit Timolol an Mäusen, Ratten und kaninchen in oralen Dosen bis zu 50 mg / kg / Tag [4.200 mal das empfohlene Maximum human ocular Dosis von 0,012 mg/kg/Tag auf einer mg/kg basis (MRHOD)] zeigten keine hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl verzögerte fetale Ossifikation war bei dieser Dosis bei Ratten beobachtet, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die postnatale entwicklung von Nachkommen. Dosen von 1.000 mg / kg / Tag (83.000 mal MRHOD) waren maternotoxisch bei Mäusen und führten zu einer erhöhten Anzahl von fetalen resorptionen. Erhöhte fetale Resorptionen wurden auch bei Kaninchen in Dosen beobachtet 8,300 mal die MRHOD ohne offensichtliche Maternotoxizität.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangere Frauen überquerten jedoch in Tierversuchen Brimonidin die Plazenta und trat in begrenztem Maße in den fetalen Kreislauf ein. Weil Tier reproduktionsstudien sind nicht immer prädiktiv für die menschliche Reaktion, COMBIGAN® sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Klinische Studien Erfahrung
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von ein Medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.
COMBIGAN®
In klinischen Studien von 12 Monaten Dauer mit COMBIGAN®, die häufigsten Reaktionen, die mit seiner Verwendung verbunden sind, treten in etwa auf 5% bis 15% der Patienten eingeschlossen: allergische Konjunktivitis, Bindehautentzündung follikulose, Bindehauthyperämie, Augenpruritus, Augenbrennen und stechend. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in 1% bis 5% der patienten: Asthenie, Blepharitis, Hornhauterosion, Depression, Epiphora, Auge ausfluss, augentrockenheit, augenreizung, augenschmerzen, augenlidödem, augenlid erythem, augenlidpruritus, Fremdkörpergefühl, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, oral trockenheit, Schläfrigkeit, oberflächliche punktierte Keratitis und Sehstörungen
Andere Nebenwirkungen, die mit dem einzelne Komponenten sind unten aufgeführt.
Brimonidintartrat (0,1%-0,2%)
Timolol (Okuläre Verwaltung)
Körper als Ganzes: Brustschmerzen, Kreislauf: Arrhythmie, Bradykardie, Herzstillstand, Herzversagen, zerebrale Ischämie, zerebraler Gefäßunfall, claudicatio, kalte Hände und Füße, Ödeme, Herz block, herzklopfen, Lungenödem, Raynaud-Phänomen, Synkope und Verschlechterung der angina pectoris, Verstauungssystem: anorexie, Durchfall, Übelkeit, Immunologisch: Systemischer lupus erythematodes, Nervensystem / Psychiatrie: Zunahme anzeichen und Symptome von Myasthenia gravis, Schlaflosigkeit, Albträumen, Parästhesien, Verhaltensänderungen und psychische Störungen, einschließlich Verwirrung, halluzinationen, Angstzustände, Orientierungslosigkeit, Nervosität und Gedächtnisverlust, Haut: Alopezie, psoriasiformer Hautausschlag oder Verschlimmerung der Psoriasis, Überempfindlichkeit: Anzeichen und Symptome systemischer allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, angioödem, Urtikaria und generalisierter und lokalisierter Hautausschlag, Atemwege: Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit vorbestehendem Bronchospasmus krankheit), Dyspnoe, verstopfte Nase, Atemwege versagen, Infektionen der oberen Atemwege, Endokrin: Maskierte Symptome von Hypoglykämie bei diabetes-Patienten , Speziell Sinnen: diplopie, choroidale Ablösung nach Filtrationsoperation, zystoid Makulaödem, verminderte Hornhautempfindlichkeit, Pseudopemphigoid, Ptosis, refraktive Veränderungen, Tinnitus, Urogenital: Verminderte Libido, Impotenz, Peyronie-Krankheit, retroperitoneale Fibrose.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Reaktionen wurden identifiziert während verwendung von Brimonidin-Tartrat-ophthalmischen Lösungen, Timolol nach dem Inverkehrbringen ophthalmische Lösungen, oder beides in Kombination, in der klinischen Praxis. Da sie werden freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet, Schätzungen von frequenz kann nicht gemacht werden. Die Reaktionen, die für die Aufnahme ausgewählt wurden aufgrund entweder ihrer Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung, mögliche kausale verbindung zu Brimonidintartrat ophthalmischen Lösungen, Timolol ophthalmic lösungen oder eine Kombination dieser Faktoren umfassen: Augenliderythem ausdehnung auf die Wange oder Stirn, Überempfindlichkeit, Iritis, Keratokonjunktivitis sicca, Miosis, Übelkeit, Hautreaktionen (einschließlich Erythem, hautausschlag und Vasodilatation) und Tachykardie. Bei Säuglingen, Apnoe, Bradykardie, Koma, hypothermie, Hypotonie, Lethargie, Blässe, Atemdepression und Somnolenz wurden berichtet
Orales Timolol/Orale Betablocker
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen waren berichtet in klinischen Erfahrungen mit ORALEM Timololmaleat oder einem anderen oralen Beta-Blocker mittel und können als mögliche Wirkungen von ophthalmischem Timololmaleat angesehen werden: Allergisch: Erythematöser Hautausschlag, Fieber kombiniert mit Schmerzen und Halsschmerzen, Laryngospasmus mit Atemnot, Körper als Ganzes: Verminderte Übung toleranz, extremitätenschmerzen, gewichtsverlust, Kreislauf: Vasodilatation, verschlechterung der arteriellen Insuffizienz, Verstauungssystem: Magen-Darm-Schmerzen, hepatomegalie, ischämische Kolitis, mesenteriale Arterienthrombose, Erbrechen, Hämatologisch: Agranulozytose, nichtthrombozytopenische Purpura, thrombozytopenische Purpura, Endokrin: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Haut: Erhöhte Pigmentierung, pruritus, hautreizung, Schwitzen, Skelett: Arthralgie, Nervensystem System/Psychiatrischen: Ein akutes reversibles Syndrom gekennzeichnet durch desorientierung für Zeit und Ort, verminderte Leistung in der Neuropsychometrie, verminderte Konzentration, emotionale Labilität, lokale Schwäche, reversible geistige depression schreitet zu Katatonie voran, leicht getrübtes Sensorium, Schwindel, Atemwege: Bronchialobstruktion, Rasseln, Urogenitalsysteme: Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
Es gab Berichte über unbeabsichtigte Überdosierung mit timolol ophthalmische Lösung, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen wie die beobachteten führt mit systemischen beta-adrenergen Blockern wie Schwindel, Kopfschmerzen, kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Mit dem ausnahme von Hypotonie, sehr begrenzte Informationen über. einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen. Symptome einer Brimonidin-Überdosierung waren berichtet bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern, die Brimonidin ophthalmic erhalten lösungen im Rahmen der medizinischen Behandlung von angeborenem Glaukom oder durch Zufall orale Einnahme. Behandlung eines oralen überdosierung umfasst unterstützende und symptomatische Therapie, ein Patent Atemweg sollte sein pflegen
Absorption
Systemische Resorption von Brimonidin und Timolol war bewertet bei gesunden Freiwilligen und Patienten nach topischer Dosierung mit COMBIGAN®. Normale Freiwillige dosiert mit einem Tropfen COMBIGAN® zweimal täglich in beiden augen für sieben Tage zeigten Spitzen-Plasma-Brimonidin - und Timololkonzentrationen von 30 pg/ml bzw. 400 pg / ml. Plasmakonzentrationen von Brimonidin höhepunkt bei 1 bis 4 Stunden nach okularer Dosierung. Spitzenplasmakonzentrationen von timolol trat ungefähr 1 bis 3 Stunden nach der Dosis auf.
In einer Crossover-Studie von COMBIGAN®, Brimonidin tartrat 0.2%, und timolol 0.5% zweimal täglich für 7 Tage bei gesunden verabreicht freiwillige, die meine Brimonidin Fläche unter der plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für COMBIGAN® betrug 128 ± 61 pg•hr / ml gegenüber 141 ± 106 pg•hr / ml für die jeweiligen Monotherapie-Behandlungen, mittlere Cmax-Werte von Brimonidin waren vergleichbar nach COMBIGAN® - Behandlung im Vergleich zur Monotherapie (32.7 ± 15 pg / ml gegenüber 34.7 ± 22.6 pg / ml, beziehungsweise). Die mittlere Timolol AUC für COMBIGAN®war ähnlich der jeweiligen Monotherapie-Behandlung (2919 ± 1679 pg•h/mL versus 2909 ± 1231 pg•h/mL, beziehungsweise), mittlere Cmax von timolol wurde etwa 20% niedriger nach COMBIGAN® - Behandlung. monotherapie
In einer parallelen Studie an Patienten, die zweimal täglich mit COMBIGAN ® dosiert wurden, zweimal täglich mit Timolol 0,5% oder dreimal täglich mit Brimonidin-Tartrat 0,2%, eine Stunde nach der Dosis Plasmakonzentrationen von Timolol und Brimonidin waren 30-40% niedriger mit COMBIGAN® als ihre jeweiligen monotherapie Werte. Die niedrigeren Plasmabrimonidinkonzentrationen mit COMBIGAN®scheinen auf die zweimal tägliche Dosierung von COMBIGAN® zurückzuführen zu sein. dreifache Dosierung mit Brimonidintartrat 0,2%.
Verteilung
Die Proteinbindung von Timolol beträgt etwa 60%. Der die Proteinbindung von Brimonidin wurde nicht untersucht.
Stoffwechsel
Beim Menschen wird Brimonidin weitgehend metabolisiert durch die Leber. Timolol wird teilweise von der Leber metabolisiert.
Ausscheidung
In der Crossover-Studie an gesunden Freiwilligen wurde das Plasma konzentration von Brimonidin sank mit einer systemischen Halbwertszeit von etwa 3 Stunden. Die scheinbare systemische Halbwertszeit von Timolol betrug etwa 7 stunden nach der okulären Verabreichung.
Harnausscheidung ist der Hauptweg der Beseitigung von brimonidin und seine Metaboliten. Etwa 87% einer oral verabreichten radioaktive Dosis von Brimonidin wurde innerhalb von 120 Stunden eliminiert, wobei 74% gefunden wurden im Urin. Unverändertes Timolol und seine Metaboliten werden über die Niere ausgeschieden.
Okt 2015