Climodien

Climodien

Dienogest, Estradiol

Mit Zucker überzogene Tabletten

Orale Kontrazeption

Climodien® ist für Frauen zur Vorbeugung einer Schwangerschaft indiziert.

Die Wirksamkeit von Climodien bei Frauen mit einem body-mass-index (BMI) von > 30 kg/m2 wurde nicht untersucht.

Schwere Menstruationsblutung

Climodien ist auch für die Behandlung von schweren Menstruationsblutungen bei Frauen ohne organische Pathologie indiziert, sterben wählen um ein orales Kontrazeptivum als ihre Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden.

Wie man Climodien nimmt

Um eine maximale kontrazeptive Wirksamkeit zu erreichen, muss Climodien genau wie angegeben eingenommen werden. Nehmen Sie täglich eine Tablette gleichzeitig oral ein. Tabletten müssen in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Tabletten sollten nicht übersprungen oder die Einnahme um mehr als 12 Stunden verzögert werden. Für Patientenanweisungen für verpasste Pillen, siehe FDA-zugelassene Patientenetikettierung.

Wie starte ich Climodien

Weisen Sie die Patientin an, am ersten Tag ihres Menstruationszyklus (dh am ersten Tag ihrer Menstruationsblutung) mit der Einnahme von Climodien zu beginnen. Sehen FDA-zugelassene Patientenetikettierung. Weisen Sie den Patienten an, in den ersten 9 Tagen ein nicht hormonelles Verhütungsmittel als Backup zu verwenden.

Bei postpartalen Frauen, die nicht stillen oder nach einer Abtreibung im zweiten Trimester, beginnen Sie Climodien frühestens 4 Wochen nach der Geburt aufgrund des erhöhten Thromboembolierisikos. Wenn die Patientin mit Climodien postpartum beginnt und noch keine Periode hatte, bewerten Sie die mögliche Schwangerschaft und weisen Sie sie an, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, bis sie Climodien 9 aufeinanderfolgende Tage lang eingenommen hat. Die Möglichkeit des Eisprungs und der Empfängnis vor Beginn der Medikation sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Wenn der Patient von einer Kombination hormonelle Methode wie:

• Eine weitere Pille
• Vaginalring
• Patch
• Weisen Sie sie an, am ersten Tag ihrer Entzugsblutung die erste dunkelgelbe Pille einzunehmen. Sie sollte die Pillen aus ihrer vorherigen Empfängnisverhütungspackung nicht weiter einnehmen. Wenn sie keine Entzugsblutung hat, schließen Sie eine Schwangerschaft aus, bevor Sie mit Climodien beginnen.
• Wenn sie zuvor einen Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet hat, sollte sie Climodien an dem Tag verwenden, an dem der Ring oder das Pflaster entfernt wird.
• Weisen Sie den Patienten an, in den ersten 9 Tagen eine nicht hormonelle Sicherungsmethode wie ein Kondom oder Spermizid anzuwenden.

Wenn der Patient von einer Nur-Gestagen-Methode wie einer:

• Nur Gestagen-Pille
• Implantat
• Intrauterin-system
• Injektion
• Weisen Sie sie an, die erste dunkelgelbe Pille an dem Tag einzunehmen, an dem sie ihre nächste Gestagen-Pille eingenommen hätte, oder am Tag der Entfernung ihres Implantate und Instrumente oder intrauterinen Systeme oder an dem Tag, an dem sie ihre nächste Injektion erhalten hätte.
• Weisen Sie den Patienten an, in den ersten 9 Tagen eine nicht hormonelle Sicherungsmethode wie ein Kondom oder Spermizid anzuwenden.

Beratung Bei Gastrointestinalen Störungen

Bei schwerem Erbrechen oder Durchfall ist die Resorption möglicherweise nicht vollständig und es sollten zusätzliche Verhütungsmaßnahmen ergriffen werden. Wenn innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme einer farbigen Tablette Erbrechen oder Durchfall auftritt, kann dies als verpasste Tablette angesehen werden.

Verschreiben Sie Climodien nicht an Frauen, von denen bekannt ist, dass sie Folgendes haben:

• Ein hohes Risiko für arterielle oder venöse thrombotische Erkrankungen. Beispiele sind Frauen, die bekannt sind:
  • Rauchen Gesicht, wenn Sie über 35 Jahre
  • Haben tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, jetzt oder in der Vergangenheit
  • Haben zerebrovaskuläre Erkrankung
  • Haben koronare Herzkrankheit
  • Haben thrombogene Klappen-oder thrombogene Herzrhythmuserkrankungen (z. B. subakute bakterielle Endokarditis mit Klappenerkrankung oder Vorhofflimmern)
  • Haben Hyperkoagulopathien geerbt oder erworben
  • Haben Sie unkontrollierte Hypertonie
  • Haben Diabetes mellitus mit Gefäßerkrankungen
  • Haben Sie Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder haben Sie Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura, wenn Sie über 35 Jahre alt sind
• Nicht diagnostizierte anomale Uterusblutungen
• Brustkrebs oder anderer Östrogen-oder Gestagen-empfindlicher Krebs, jetzt oder in der Vergangenheit
• Lebertumoren, gutartige oder bösartige oder Lebererkrankungen.
• Schwangerschaft, weil es keinen Grund gibt, KOKs während der Schwangerschaft zu verwenden.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Thromboembolische Störungen Und Andere Vaskuläre Probleme

Stoppen Sie Climodien, wenn ein arterielles oder venöses thrombotisches Ereignis (VTE) auftritt.

Die Verwendung von KOK erhöht das Risiko einer venösen Thromboembolie. Eine Schwangerschaft erhöht jedoch das Risiko einer venösen Thromboembolie um ein Vielfaches oder mehr als die Verwendung von KOK. Das Risiko von VTE bei Frauen, die KOK verwenden, wurde auf 3 bis 9 pro 10.000 Frauenjahre geschätzt. Das VTE-Risiko ist im ersten Anwendungsjahr am höchsten. Daten aus einer großen, prospektiven Kohortensicherheitsstudie zu verschiedenen KOK legen nahe, dass dieses erhöhte Risiko im Vergleich zu dem bei Nicht-COC-Anwendern in den ersten 6 Monaten der COC-Anwendung am größten ist. Daten aus dieser Sicherheitsstudie zeigen, dass das größte Risiko für VTE besteht, nachdem zunächst ein COC gestartet oder neu gestartet wurde (nach einem 4-wöchigen oder größeren pillenfreien Intervall). das gleiche oder ein anderes COC

Die Verwendung von KOK erhöht auch das Risiko von arteriellen Thrombosen wie Schlaganfällen und Myokardinfarkten, insbesondere bei Frauen mit anderen Risikofaktoren für diese Ereignisse.

Das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung aufgrund oraler Kontrazeptiva verschwindet allmählich, nachdem die Anwendung von COC abgebrochen wurde.

Wenn möglich, beenden Sie Climodien mindestens 4 Wochen vor und bis 2 Wochen nach größeren Operationen oder anderen Operationen, bei denen ein erhöhtes Thromboembolierisiko bekannt ist.

Beginnen Sie Climodien frühestens 4 Wochen nach der Entbindung bei Frauen, die nicht stillen. Das Risiko einer postpartalen Thromboembolie nimmt nach der dritten postpartalen Woche ab, während das Risiko eines Eisprungs nach der dritten postpartalen Woche zunimmt.

Es wurde gezeigt, dass KOK sowohl das relative als auch das zuordenbare Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse (thrombotische und hämorrhagische Schlaganfälle) erhöht, obwohl das Risiko im Allgemeinen bei älteren ( > 35 Jahre), hypertensiven Frauen, die ebenfalls rauchen, am größten ist. COCs erhöhen auch das Schlaganfallrisiko bei Frauen mit anderen zugrunde liegenden Risikofaktoren.

Orale Kontrazeptiva müssen bei Frauen mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Stoppen Sie Climodien, wenn unerklärlicher Sehverlust, Proptose, Diplopie, Papilledem oder Netzhautgefäßläsionen auftreten. Sofort auf Netzhautvenenthrombose untersuchen.

Karzinom Der Brüste Und Fortpflanzungsorgane

Frauen, die derzeit Brustkrebs haben oder hatten, sollten Climodien nicht anwenden, da Brustkrebs ein hormonell empfindlicher Tumor ist.

Es gibt erhebliche Hinweise darauf, dass KOK die Inzidenz von Brustkrebs nicht erhöht. Obwohl einige frühere Studien nahelegen, dass KOK die Inzidenz von Brustkrebs erhöhen könnte, haben neuere Studien solche Ergebnisse nicht bestätigt.

Einige Studien deuten darauf hin, dass KOK mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhalskrebs oder intraepitheliale Neoplasien verbunden ist. Es gibt jedoch Kontroversen darüber, inwieweit diese Ergebnisse auf Unterschiede im Sexualverhalten und andere Faktoren zurückzuführen sein können.

Endometriumbiopsien, die in einer Teilgruppe von Probanden in einer klinischen Phase-3-Climodien-Studie durchgeführt wurden, zeigten keine unerwarteten oder besorgniserregenden Befunde für Probanden, die COCs einnahmen.

Lebererkrankungen

Beenden Sie Climodien, wenn sich Gelbsucht entwickelt. Steroidhormone können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen der COC-Anwendung erforderlich machen, bis die Marker der Leberfunktion wieder normal sind und die COC-Verursachung ausgeschlossen wurde.

Hepatische Adenome sind mit der Verwendung von COC verbunden. Das zurechenbare Risiko wird auf 3,3 Fälle/100.000 COC-Nutzer geschätzt. Ruptur von Leberadenomen kann zum Tod durch intraabdominale Blutungen führen.

Studien haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei Langzeitkonsumenten ( > 8 Jahre) gezeigt. Das zurechenbare Risiko für Leberkrebs bei COC-Anwendern liegt jedoch bei weniger als einem Fall pro Million Benutzer.

Orale kontrazeptive Cholestase kann bei Frauen mit einer schwangerschaftsbedingten Cholestase in der Vorgeschichte auftreten. Bei Frauen mit einer COC-bedingten Cholestase in der Vorgeschichte kann die Erkrankung bei nachfolgender COC-Anwendung erneut auftreten.

Bluthochdruck

Überwachen Sie bei Frauen mit gut kontrolliertem Bluthochdruck den Blutdruck und stoppen Sie Climodien, wenn der Blutdruck signifikant ansteigt. Frauen mit unkontrollierter Hypertonie oder Hypertonie mit Gefäßerkrankungen sollten keine KOK verwenden.

Bei Frauen, die KOKs einnehmen, wurde ein Anstieg des Blutdrucks berichtet, und dieser Anstieg ist bei älteren Frauen und mit verlängerter Anwendungsdauer wahrscheinlicher. Die Inzidenz von Bluthochdruck steigt mit zunehmender Konzentration von Gestagen.

Gallenblasen-Krankheit

Studien deuten auf ein geringes erhöhtes relatives Risiko für die Entwicklung einer Gallenblasenerkrankung bei COC-Anwendern hin.

Kohlenhydrat-Und Lipid-Stoffwechsel-Effekte

Überwachen Sie sorgfältig prädiabetische und diabetische Frauen, die Climodien einnehmen. COCs können die Glukosetoleranz dosisabhängig verringern.

Erwägen Sie eine alternative Empfängnisverhütung für Frauen mit unkontrollierter Dyslipidämie. Ein kleiner Teil der Frauen wird während der Einnahme von KOK nachteilige Lipidveränderungen haben.

Frauen mit Hypertriglyceridämie oder deren Familienanamnese können bei der Verwendung von KOK ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko haben.

Kopfschmerz

Wenn eine Frau, die Climodien einnimmt, wiederkehrende, anhaltende oder schwere Kopfschmerzen entwickelt, bewerten Sie die Ursache und beenden Sie Climodien, falls angezeigt.

Eine Zunahme der Häufigkeit oder Schwere der Migräne während der Anwendung von COC (bei der es sich um ein Prodrom eines zerebrovaskulären Ereignisses handeln kann) kann ein Grund für das sofortige Absetzen des COC sein.

Blutende Unregelmäßigkeiten

Durchbruchblutungen und Flecken treten manchmal bei Patienten mit KOK auf, insbesondere in den ersten drei Monaten der Anwendung. Wenn die Blutung anhält oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auftritt, suchen Sie nach Ursachen wie Schwangerschaft oder Malignität. Wenn Pathologie und Schwangerschaft ausgeschlossen sind, können sich Blutungsunregelmäßigkeiten im Laufe der Zeit oder mit einem Wechsel zu einem anderen COC auflösen.

Frauen, die nicht schwanger sind und Climodien verwenden, können Amenorrhoe erfahren. Basierend auf Patientententagebüchern tritt Amenorrhoe in etwa 16% der Zyklen bei Frauen auf, die Climodien verwenden. Eine Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden, wenn Amenorrhoe in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Zyklen auftritt. Einige Frauen können nach dem Absetzen von KOK auf Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe stoßen, insbesondere wenn eine solche Erkrankung bereits vorliegt.

Basierend auf Patientententagebüchern aus drei klinischen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Climodien zur Empfängnisverhütung traten bei 10-23% der Frauen intrazyklische Blutungen pro Zyklus auf.

COC-Anwendung vor oder während der frühen Schwangerschaft

Umfangreiche epidemiologische Studien haben kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen ergeben, die vor der Schwangerschaft orale Kontrazeptiva angewendet haben. Studien deuten auch nicht auf eine teratogene Wirkung hin, insbesondere in Bezug auf Herzanomalien und Gliedmaßenreduktionsdefekte, wenn sie versehentlich während der frühen Schwangerschaft eingenommen werden. Die orale kontrazeptive Anwendung sollte abgebrochen werden, wenn die Schwangerschaft bestätigt wird.

Die Verabreichung von oralen Kontrazeptiva zur Induktion von Entzugsblutungen sollte nicht als Schwangerschaftstest verwendet werden.

Depression

Frauen mit Depressionen in der Vorgeschichte sollten sorgfältig beobachtet und Climodien abgebrochen werden, wenn die Depression in ernstem Maße wiederkehrt.

Interferenz mit Labortests

Die Verwendung von KOK kann die Ergebnisse einiger Labortests wie Gerinnungsfaktoren, Lipide, Glukosetoleranz und Bindungsproteine verändern. Frauen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen von Schilddrüsenhormon, da die Serumkonzentrationen von schilddrüsenbindendem Globulin bei Verwendung von KOK zunehmen.

Monitoring

Eine Frau, die COCs einnimmt, sollte einen jährlichen Besuch bei ihrem Arzt zur Blutdruckuntersuchung und zu anderen angegebenen Zwecken durchführen.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Frauen, die Medikamente einnehmen, die starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) - Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut), sollten Climodien nicht als orales Kontrazeptivum wählen, während sie diese Induktoren verwenden und mindestens 28 Tage nach Absetzen dieser Induktoren aufgrund der Möglichkeit einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit.

Andere Bedingungen

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlimmern. Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Vorgeschichte. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten die Exposition gegenüber der Sonne oder ultravioletter Strahlung während der Einnahme von KOK vermeiden.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen "FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (PATIENTENINFORMATION). ”

• Beraten Sie Patienten, dass Zigarettenrauchen das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse durch COC-Konsum erhöht und dass Frauen, die über 35 Jahre alt sind und rauchen, keine KOK verwenden sollten.
• Weisen Sie Patienten darauf hin, dass das erhöhte Risiko für VTE im Vergleich zu Nichtkonsumenten von KOK am größten ist, nachdem sie zunächst ein KOK begonnen oder neu gestartet haben (nach einem 4-wöchigen oder größeren pillenfreien Intervall) dasselbe oder ein anderes KOK.
• Beraten Sie Patienten, dass Climodien nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• Beratung von Patienten auf WARNUNGEN UND Vorsorgemaßnahmen im Zusammenhang mit Kok.
• Informieren Sie Patienten, dass Climodien während der Schwangerschaft nicht angezeigt ist. Wenn während der Behandlung mit Climodien eine Schwangerschaft auftritt, weisen Sie den Patienten ein, die weitere Einnahme einzustellen.
• Raten Sie den Patienten, täglich eine Tablette gleichzeitig täglich in der auf der Blase angegebenen Reihenfolge oral einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, was zu tun ist, falls Pillen verpasst werden. Sehen Sie, was ich tun soll, wenn ich Pillen Abschnitt in FDA-genehmigt verpassen Patient Labeling.
• Raten Sie Frauen, die starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) einnehmen, Climodien aufgrund der Möglichkeit einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit nicht als orales Kontrazeptivum zu wählen.
• Beraten Sie Patienten, eine Backup-oder alternative Verhütungsmethode anzuwenden, wenn schwache oder mäßige Enzyminduktoren mit Climodien verwendet werden.
• Beraten Sie Patienten, die stillen oder stillen möchten, dass KOK sterben Muttermilchproduktion reduzieren kanns. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist.
• Beraten Sie jede Patientin, die COC nach der Geburt beginnt und noch keine Periode hatte, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, bis sie Climodien eine 9 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen hat.
• Beraten Sie Patienten, dass Amenorrhoe auftreten kann. Schwangerschaft bei Amenorrhoe in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Zyklen ausschließen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen, die oral mit Dienogest durch Gavage in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (Männer) und 10, 30 und 100 mg/kg/Tag (Frauen) dosiert wurden, betrug die systemische Exposition bei den Frauen das 1,1 -, 3,5-und 10,6-fache der Exposition (AUC von Dienogest) von Frauen, die eine 3-mg-Dosis einnahmen. Eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Stroma - Polypen des Uterus wurde bei Frauen mit 100 mg/kg beobachtet. In einer ähnlichen Studie an Ratten, die 104 Wochen lang 1, 3 und 10 mg/kg, 0,2, 1,4 und 6,1 mal die Exposition von Frauen, die eine 3-mg-Dosis einnahmen, erhielten, gab es keine statistisch signifikanten medikamentösen Neoplasmen.

Dienogest war nicht mutagen in in-vitro - - reverse mutation tests in bakterien, in chromosomenaberrationstests in menschlichen peripheren lymphozyten, maus lymphom zellen, und Chinesische hamster lunge zellen, und tests von ungeplanten DNA synthese (UDS) in ratte und menschlichen leber zellen. Dienogest war auch negativ in einem In-vivo-Maus-Mikronukleustest, ein Rattenleber Initiation-Promotion-Modell, und ein in-vitro - -/in-vivo-UDS-test an weiblichen Ratten.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Es gibt wenig oder kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen, die versehentlich KOK während der frühen Schwangerschaft verwenden. Epidemiologische Studien und Metaanalysen haben kein erhöhtes Risiko für genitale oder nicht genitale Geburtsfehler (einschließlich Herzanomalien und Gliedmaßenreduktionsdefekte) nach Exposition gegenüber niedrig dosierten KOK vor der Empfängnis oder während der frühen Schwangerschaft festgestellt.

Die Verabreichung von KOK zur Induktion von Entzugsblutungen sollte nicht als Schwangerschaftstest verwendet werden. KOK sollte während der Schwangerschaft nicht zur Behandlung von drohenden oder gewohnheitsmäßigen Abtreibungen verwendet werden.

Frauen, die nicht stillen, können COCs frühestens vier Wochen nach der Geburt beginnen.

Stillende Mütter

Wenn möglich, raten Sie der stillenden Mutter, andere Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, bis sie ihr Kind entwöhnt hat. Östrogenhaltige KOKs können die Milchproduktion bei stillenden Müttern reduzieren. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist, kann jedoch jederzeit bei einigen Frauen auftreten. Geringe Mengen an oralen kontrazeptiven Steroiden und / oder Metaboliten sind in der Muttermilch vorhanden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Climodien wurden bei Frauen im gebärfähigen Alter festgestellt. Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit für postpubertäre Jugendliche unter 18 Jahren und für Benutzer ab 18 Jahren gleich ist. Die Verwendung dieses Produkts vor der Menarche ist nicht angezeigt.

Geriatrische Verwendung

Climodien wurde nicht bei postmenopausalen Frauen untersucht und ist in dieser Population nicht indiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Climodien wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass ein Effekt vorliegt, der eine Dosisanpassung erfordert.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Climodien wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Steroidhormone können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen der COC-Anwendung erforderlich machen, bis sich die Marker der Leberfunktion wieder normalisieren.

Body-Mass-Index

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Climodien bei Frauen mit einem BMI von > 30 kg/m2 wurde nicht untersucht.

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Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Verwendung von KOK werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Schlaganfall
• Vaskuläre Ereignisse
• Lebererkrankungen

Nebenwirkungen, die häufig von COC-Anwendern berichtet werden, sind:

• Unregulierte Uterusblutung
• Übelkeit
• Brust Zärtlichkeit
• Kopfschmerz

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Studien zu Empfängnisverhütung und starken Menstruationsblutungen

Insgesamt 2,131 Frauen im Alter von 18 bis 54 Jahren, die mindestens eine Dosis Climodien einnahmen, wurden in vier klinischen Phase-3-Studien eingeschrieben. Insgesamt 1,867 Probanden wurden in zwei klinische Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Zyklen mit Climodien als oralem Kontrazeptivum und 264 Probanden in den beiden klinischen Phase-3-Studien mit einer Behandlungsdauer von 7 Zyklen zur Bewertung von Climodien bei der Behandlung von schweren, verlängerten und/oder häufigen Menstruationsblutungen bei Frauen ohne organische Pathologie einbezogen.

Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Studie führen: 11,4% der Frauen, die aufgrund einer Nebenwirkung von den klinischen Studien abgesetzt wurden, die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Menstruationsstörungen (Metrorrhagie, Menorrhagie, Menstruation unregelmäßig, Genitalblutung, vaginale Blutung, dysfunktionale Uterusblutung) (2,3%), Stimmungsschwankungen (Depression, Stimmungsschwankungen, Stimmungsschwankungen, depressive Stimmung, dysthymische Störung, Weinen) (1,2%), Akne (1,1%), Kopfschmerzen (einschließlich Migräne) (1,1%) und Gewichtszunahme (0,7 %).

Häufige Nebenwirkungen ( ≥ 2%): kopfschmerzen (einschließlich Migräne) (12,7%), Brustschmerzen, Unwohlsein oder Zärtlichkeit (7,0%), Menstruationsstörungen (Metrorrhagie, Menstruation), Menorrhagie, vaginale Blutungen, dysfunktionale Uterusblutungen, Genitalblutungen, abnormale Entzugsblutungen, Uterusblutungen) (6,9%), Übelkeit oder Erbrechen (6,0%), Akne (3,9%), Stimmungsschwankungen (Depression, Stimmungsschwankungen, depressive Stimmung, Stimmungsschwankungen, Affektlabilität, dysthymische Störung, Weinen) (3,0%) und Gewichtszunahme (2,9%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen: Myokardinfarkt (2 Fälle), zerrissene Ovarialzyste (2 Fälle), tiefe Venenthrombose, fokale noduläre Hyperplasie der Leber, Uterusleiomyom, akute Cholezystitis und chronische akalkulöse Cholezystitis.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Climodien nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Gefäßerkrankungen: Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (einschließlich Lungenembolien, tiefe Venenthrombose, zerebrale Thrombose, Myokardinfarkt und Schlaganfall), Hypertonie

Hepatobiliäre Störungen: Gallenblase-Krankheit, hepatitis

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: Flüssigkeitsretention, Hypertriglyceridämie

Störungen des Nervensystems: Schwindel

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Chloasma, Angioödem, erythema nodosum, erythema multiforme

Gastrointestinale Störungen: Gastrointestinale Symptome (zum Beispiel Bauchschmerzen)

Infektionen und Widerfahren: Vulvovaginale Candidiasis

Es gab keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen durch Überdosierung, einschließlich der Einnahme durch Kinder. Eine Überdosierung kann bei Frauen zu Entzugsblutungen und Übelkeit führen.

Das Östrogen in Climodien ist Estradiolvalerat, ein synthetisches Prodrug von 17ß-Estradiol. Das Gestagen in Climodien ist dienogest (DNG). DNG zeigt Eigenschaften von 19-Nortestosteronderivaten sowie Eigenschaften, die mit Progesteronderivaten assoziiert sind.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Climodien auf die QT-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und negativen (Placebo) kontrollierten Crossover-Studie bei gesunden Probanden untersucht. Insgesamt 53 Probanden wurden Climodien (mit 3 mg Dienogest und 2 mg Estradiolvalerat), Dienogest 10 mg und Placebo als einmal tägliche Dosen für 4 Tage und Moxifloxacin 400 mg als einzelne orale Dosis verabreicht. Die Obergrenze des 90% - Konfidenzintervalls für die größte Placebo-angepasste, Baseline-korrigierte QTc basierend auf Fridericias Korrekturmethode (QTcF) lag unter 10 msec, dem Schwellenwert für regulatorische Bedenken.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Estradiolvalerat erfolgt die Spaltung in 17β-Estradiol und Valeriansäure während der Resorption durch die Darmschleimhaut oder im Verlauf der ersten Leberpassage. Dies führt zu Estradiol und seinen Metaboliten, Östron und anderen Metaboliten. Maximale Serumestradiolkonzentrationen von 73,3 pg/ml werden bei einem Median von ungefähr 6 Stunden erreicht (Bereich: 1,5–12 Stunden) und die Fläche unter der Estradiolkonzentrationskurve [AUC(0–24h)] betrug 1301 pg·h / ml nach einmaliger Einnahme einer Tablette mit 3 mg Estradiolvalerat unter nüchternem Zustand am Tag 1 des 28-tägigen sequentiellen Regimes.

Die Bioverfügbarkeit von Dienogest beträgt etwa 91%. Maximale Serum-Dienogest-Konzentrationen von 91,7 ng/ml werden bei einem Median von etwa 1 Stunde (Bereich: 0,5–1,5 Stunden) erreicht und die Fläche unter der Dienogest– Konzentrationskurve [AUC(0-24h)] betrug 964 ng/ml nach einmaliger oraler Verabreichung von Climodien-Tablette mit 2 mg Estradiolvalerat / 3 mg Dienogest unter nüchternem Zustand. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Dosisbereich von 1-8 mg. Steady State ist nach 4 Tagen der gleichen Dosierung von 2 mg dienogest erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis für AUC (0–24h) beträgt ungefähr 1,24.

Die mittleren pharmakokinetischen Plasmaparameter im Steady-State nach wiederholten oralen Dosen einer 2 mg Estradiolvalerat/3 mg Dienogest-Kombinationstablette bei fruchtbaren Frauen unter nüchternem Zustand sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Arithmetisches Mittel (SD) Pharmakokinetische Serumparameter im Steady-State (am Tag 24) nach wiederholten oralen Dosen von 2 mg EV/3 mg DNG an den Tagen 8-24 des 28-Tagesregimes bei fruchtbaren Frauen unter nüchternem Zustand (N=15)

Lebensmittel-Effekt

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme bei Frauen führte zu einer Abnahme der Dienogest-Cmax um 28% und der Estradiol-Cmax um 23%, während sich die Exposition (AUC) von Dienogest und Estradiol nicht änderte.

Verteilung

Im Serum sind 38% Estradiol an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden, 60% an Albumin und 2-3% zirkulieren in freier Form. Ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 1,2 l / kg wurde nach intravenöser (IV) Verabreichung bestimmt.

Ein relativ hoher Anteil (10%) von zirkulierendem Dienogest ist in der freien Form vorhanden, wobei etwa 90% unspezifisch an Albumin gebunden sind. Dienogest bindet nicht an SHBG und Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG). Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) von Dienogest beträgt 46 L nach der IV-Verabreichung von 85 mcg ³H-dienogest.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von Estradiolvalerat sind etwa 3% der Dosis direkt bioverfügbar als Estradiol. Estradiol erfährt einen ausgedehnten First-Pass-Effekt und ein beträchtlicher Teil der verabreichten Dosis wird bereits in der Magen-Darm-Schleimhaut metabolisiert. Es ist bekannt, dass die CYP 3A-Familie die wichtigste Rolle im menschlichen Östradiolstoffwechsel spielt. Zusammen mit dem präsystemischen Metabolismus in der Leber werden etwa 95% der oral verabreichten Dosis metabolisiert, bevor sie in den systemischen Kreislauf gelangen. Die Hauptmetaboliten sind Östron und seine Sulfat-oder Glucuronidkonjugate.

Dienogest wird weitgehend durch die bekannten Wege des Steroidstoffwechsels (Hydroxylierung, Konjugation) unter Bildung endokrinologisch meist inaktiver Metaboliten metabolisiert. CYP3A4 wurde als vorherrschendes Enzym identifiziert, das den Metabolismus von Dienogest katalysiert.

Ausscheidung

Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden, wobei etwa 10% im Kot ausgeschieden werden. Die terminale Halbwertszeit von Estradiol beträgt ungefähr 14 Stunden.

Dienogest wird hauptsächlich renal in Form von Metaboliten ausgeschieden und unverändertes Dienogest ist die dominierende Fraktion im Plasma. Die terminale Halbwertszeit von Dienogest beträgt ungefähr 11 Stunden.

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