ClimaraPro

ClimaraPro

Estradiol, Levonorgestrel

Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen aufgrund der Menopause

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

Einschränkung der Nutzung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose sollte die Therapie nur für Frauen mit einem signifikanten Osteoporoserisiko in Betracht gezogen werden, und Nicht-Östrogen-Medikamente sollten sorgfältig abgewogen werden.

Die Anwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und Risiken für die einzelnen Frauen erfolgen. Postmenopausale Frauen sollten regelmäßig als klinisch angemessen neu bewertet werden, um festzustellen, ob eine Behandlung noch notwendig ist.

Ein ClimaraPro transdermal System steht zur Verfügung.

Einleitung der Therapie

Frauen, die derzeit keine kontinuierliche Östrogen-Alleintherapie oder Östrogen-Plus-Gestagen-Therapie anwenden, können jederzeit mit der Therapie mit ClimaraPro beginnen. Frauen, die derzeit eine kontinuierliche Östrogen-Alleintherapie oder eine Östrogen-Plus-Gestagen-Therapie anwenden, sollten den aktuellen Therapiezyklus jedoch vor Beginn der ClimaraPro-Therapie abschließen. Frauen erleben oft Entzugsblutungen am Ende des Zyklus. Der erste Tag dieser Blutung wäre ein angemessener Zeitpunkt, um mit der ClimaraPro-Therapie zu beginnen.

Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen aufgrund der Menopause

ClimaraPro 0,045 mg pro Tag/0,015 mg pro Tag einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament abzubrechen, sollten im Abstand von 3 bis 6 Monaten durchgeführt werden.

Prävention von postmenopausaler Osteoporose

ClimaraPro 0,045 mg pro Tag/0,015 mg pro Tag einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen.

Anwendung des transdermalen Systems

Standortwahl

• Sterben Klebeseite von ClimaraPro sollte auf einen glatten (faltenfreien), sauberen, trockenen Bereich der Haut am Unterbauch oder am oberen Quadranten des Gesäßes gelegt werden.
• ClimaraPro sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste angewendet werden.
• Der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig (was die Haftung des Systems beeinträchtigen kann), beschädigt oder gereizt sein.
• Sterben Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung ClimaraPro abreiben oder die Medikamentenabgabe verändern kann.
• Sterben Anwendung in Bereichen, in denen das Sitzen Climara Pro verdrängen würde, sollte ebenfalls vermieden werden.
• Sterben Standorte der Anwendung muss gedreht werden, mit einem Intervall von mindestens 1 Woche zwischen Anwendungen auf der gleichen Website erlaubt.

Anwendung

• ClimaraPro sollte sofort nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen des Schutzfutters aufgetragen werden.
• ClimaraPro sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• Wenn sich das System hebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• Für den Fall, dass ein System abfallen sollte, kann dasselbe System auf einen anderen Bereich des Unterbauches angewendet werden. Wenn das System nicht erneut angewendet werden kann, kanns ein neues System angewendet werden, in diesem Fall sollte der ursprüngliche Behandlungsplan fortgesetzt werden.
• Während des 7-tägigen Dosierungsintervalls sollte nur ein System gleichzeitig getragen werden.
• Einmal vorhanden, sollte das transdermale System nicht länger der Sonne ausgesetzt werden.
• Swim, Baden oder Sauna während der Verwendung von Climara Pro wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können sterben Adhäsion des Systems und die Abgabe von Östrogen und Gestagen verringern.

Entfernung des transdermalen Systems

• Sterben Entfernung von ClimaraPro sollte vorsichtig und langsam erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem Entfernen des Systems Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen.
• Dann reiben Sie den Bereich vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis, um die Klebstoffreste zu entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormon. Jedes Pflaster sollte sorgfältig in zwei Hälften gefaltet werden, damit es an sich haftet, bevor es weggeworfen wird.

ClimaraPro ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte anomale Genitalblutungen
• Bekannt, vermutet oder Geschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive DVT, PE oder eine Geschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Climara Pro
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder-erkrankung
• Bekannter Protein-C -, Protein S-oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit Östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit Östrogen-Alleintherapie berichtet. Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte Östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder Venenthromboembolien (VTE) (z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Schlaganfall

In der WHI Östrogen plus Gestagen-Substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.¹ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie abgebrochen werden.

In der WHI-Östrogen-Allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 Frauenjahre). Die risikoerhöhung zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen 50 bis 59 Jahre alt schlage vor, kein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall für jene Frauen, die CE (0.625 mg)-allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).¹

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Ereignisse mit koronarer Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten mg) im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre).¹ Im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy wurde bei Frauen, die Östrogen-allein im Vergleich zu Placebo erhielten, kein Gesamteffekt auf KHK-Ereignisse berichtet².

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Reduktion in der KHK-Ereignisse (CE [0.625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahre seit der menopause (8 und 16 pro 10.000 Frauen-Jahre).¹

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763), durchschnittlich 66.7 jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während eines durchschnittlichen Follow-up von 4.1 jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der Placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Insgesamt 2,321 Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer Open-Label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Durchschnittliche follow-up in HERS II war ein zusätzlicher 2.7 jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die Raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar

Venöse Thromboembolie

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudy wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-fach höhere Rate an VTE (DVT und PE) berichtet mg) im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 Frauenjahre). Statistisch signifikante Risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 Frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen³. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy war das Risiko für VTE bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu Placebo (30 versus 22 pro 10.000 Frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen⁴. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-Substudy der täglichen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg).

Nach einem mittleren follow-up von 5.6 Jahre, die Östrogen-plus-Gestagen-Substudy berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Substudy wurde die vorherige Anwendung von Östrogen-allein oder Östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten ohne ersichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen⁵.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Alleinbenutzern liefert, ist die WHI-Substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy war die tägliche CE-allein nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7,1 Jahren nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0,80]⁶.

In Übereinstimmung mit den klinischen WHI-Studien wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die Östrogen-Alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach Absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach Absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit Östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu Östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen Östrogen-plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen festgestellt

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen-allein und Östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

endometriumkrebs

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten Östrogentherapie berichtet. Das gemeldete Endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen Östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei Nichtbenutzern und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko von 15-bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder mehr. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach Absetzen der Östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Klinische überwachung aller Frauen mit östrogen allein oder östrogen-plus-Gestagen-Therapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen Endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter persistierender oder wiederkehrender abnormaler Genitalblutung auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen Östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann

Eierstockkrebs

Die WHI Östrogen plus Gestagen-Substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 5, 6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1, 58 (95-Prozent-KI, 0, 77-3, 24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 Frauenjahre.⁷ In einigen epidemiologischen Studien ist die Verwendung von Östrogen plus Gestagen und Östrogen-Only-Produkten, insbesondere seit 5 oder mehr Jahren, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden. Die Expositionsdauer, die mit einem erhöhten Risiko einhergeht, stimmt jedoch nicht in allen epidemiologischen Studien überein, und einige berichten von keinem Zusammenhang.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS Estrogen plus Gestagen-Zusatzstudie zu WHI wurde eine Population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder Placebo.

Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21-3, 48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

In der WHIMS Estrogen-alone-Zusatzstudie zu WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder Placebo.

Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Alleingruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu Placebo betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83-2, 66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-Östrogen-Allein-und Östrogen-Plus-Gestagen-Nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI, 1,19-2,60). Da beide Nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Gallenblasen-Krankheit

Bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine Gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel zu senken.

Visuelle Anomalien

Bei Frauen, die Östrogene erhielten, wurde über eine Netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von Proptose, Diplopie oder Migräne auftritt. Wenn die Untersuchung Papillödeme oder Netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch Östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit Erhöhungen der Plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberfunktionsstörung und / oder vergangene cholestatische Gelbsucht

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem Östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu einer erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) Ebenen. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon herstellen und so die freien T4-und T3-Serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch Östrogene erhalten, können erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihren freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene plus Gestagene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie z. B. einer Herz-oder Nierenfunktionsstörung, müssen sorgfältig beobachtet werden, wenn Östrogene plus Gestagene verschrieben werden.

Hypokalzämie

Die Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation der Endometriose

Einige Fälle von maligner Transformation von Restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit Östrogen-Alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass sie eine Restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung anderer Bedingungen

Die Östrogentherapie kann Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne oder Porphyrie, systemischen Lupus erythematodes und Leberhämangiomen verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Laboruntersuchungen

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Drogen und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Faktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin, verringerte Antifaktor-Xa-und Antithrombin-III-Spiegel, verringerte Antithrombin-III-Aktivität, erhöhte Fibrinogen-und Fibrinogenaktivität, erhöhtes Plasminogen-Antigen und-aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Kolonne oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit Schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, beispielsweise Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und Sexualsteroiden führt. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/renin-Substrat, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte Plasma-High-Density-Lipoprotein (HDL) - und HDL2-Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, reduzierte Low-Density-Lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration und in oralen Formulierungen erhöhte Triglyceridspiegel.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

VERWEIS

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit den Wechseljahren. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006,166:357-365.

3. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004,292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Venenthrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006,166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003,289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006,295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf gynäkologische Krebsarten und damit verbundene diagnostische Verfahren. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (Patienteninformation und Gebrauchsanweisung)

Abnormale vaginale Blutungen

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, ihrem Arzt so schnell wie möglich abnormale vaginale Blutungen zu melden.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen mit Östrogen Plus Gestagen-Therapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der Östrogen - plus-Gestagen-Therapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, malignen Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen mit Östrogen plus Gestagen-Therapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der Östrogen - Plus-Gestagen-Therapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, Vagina, Hoden und Leber.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

ClimaraPro sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva verwendet haben.

Stillende Mütter

ClimaraPro sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die Östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an Östrogenen und Gestagenen wurden in der Milch von Frauen identifiziert, die eine Östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn das ClimaraPro transdermale System einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

ClimaraPro ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in den pädiatrischen Populationen nicht durchgeführt.

Geriatrische Verwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an Studien mit ClimaraPro beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-Jährigen in ihrer Reaktion auf ClimaraPro von jüngeren Probanden unterscheiden.

Studie der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

Die Frauengesundheitsinitiative Memory Study

In den WHIMS-Nebenstudien von postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand bei Frauen, die Östrogen plus Gestagen oder Östrogen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln-allein im Vergleich zu Placebo.

Da beide Nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸ (sehen WARNUNGEN UND Vorsorgemaßnahmen, und Klinische Studien].

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, sind die Gesamtestradiolserumspiegel zu Studienbeginn und nach oralen Dosen von Estradiol höher als bei normalen Probanden. Daher können herkömmliche transdermale Estradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD, die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht verabreicht werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Herz-Kreislauferkrankungen
• Bösartige Neubildungen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten stammen aus einer einjährigen, prospektiven, multizentrischen, doppelblinden, Doppeldummy -, randomisierten und kontrollierten Studie, in der die Wirkung von drei verschiedenen Dosierungskombinationen von E2/LNG gegenüber E2 allein auf die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie untersucht wurde. Alle Frauen waren postmenopausal, hatten einen Serumestradiolspiegel von weniger als 20 pg/ml und die Probe umfasste sowohl symptomatische als auch asymptomatische Frauen. Die folgenden Daten umfassen alle Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von > 3% in der Gruppe E2/LNG 0.045 / 0.015 (die zugelassene Dosierung für ClimaraPro, N=212) und der Gruppe E2 allein (N=204) gemeldet wurden.

Tabelle 1: Alle auftretenden Behandlungsreaktionen unabhängig von der Beziehung, die bei einer Häufigkeit von > 3% mit ClimaraPro in der 1-jährigen Endometriumhyperplasie-Studie berichtet wurden^ein)

Irritationspotential von Climara Pro wurde in einer 3-wöchigen Irritationsstudie bewertet. In der Studie wurde die Reizung eines ClimaraPro-Placebo-Pflasters (22 cm2) mit einem Placebo (25 cm2) verglichen. 30 Minuten nach der Pflasterentfernung auf einer 7-Punkte-Skala (0 = keine Anzeichen von Reizung, 1 = minimales Erythem, kaum wahrnehmbar, 2 = definitives Erythem, gut sichtbar oder minimales Ödem oder minimale papulöse Reaktion, 3-7 = Erythem und Papeln, Ödeme, Vesikel, starke ausgedehnte Reaktion).

Die mittleren Irritationswerte betrugen 0,13 (Woche 1), 0,12 (Woche 2) und 0,06 (Woche 3) für das ClimaraPro-Placebo. Die mittleren Noten für die Climara placebo wurden 0.2 (Woche 1), 0.26 (Woche 2), 0.12 (Woche 3). Es gab keine irritation erzielt, die größer als 2 zu jedem Zeitpunkt in jedem Fach.

In kontrollierten klinischen Studien traten Entnahmen aufgrund von Reaktionen an der Applikationsstelle bei 6 (2,1 Prozent) der Probanden in der 12-wöchigen Symptomstudie und bei 71 (8,5 Prozent) der Probanden in der 1-jährigen Endometriumschutzstudie auf.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen ClimaraPro-Systems nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystems

Veränderungen der Blutungsmuster

Magen

Bauchdehnung, * Bauchschmerzen, * Übelkeit

Haut

Alopezie, Nachtschweiß, Juckreiz, * Hautausschlag,* Hitzewallungen*

Zentralnervensystem

Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Diverses

Reaktion an der Applikationsstelle, * Gewichtszunahme, anaphylaktische Reaktion

* Kombinierte zwei oder mehr ähnliche ARs

Eine Überdosierung von Östrogen plus Gestagen kann Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit sowie Entzugsblutungen bei Frauen verursachen. Die Behandlung der Überdosierung besteht aus dem Absetzen der ClimaraPro-Therapie mit der Einrichtung der entsprechenden symptomatischen Versorgung.

Es liegen keine pharmakodynamischen Daten für ClimaraPro vor.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von ClimaraPro führt in etwa 2 bis 2,5 Tagen zu mittleren maximalen Östradiolkonzentrationen im Serum. Estradiolkonzentrationen, die den normalen Bereichen entsprechen, die in der frühen Follikelphase bei prämenopausalen Frauen beobachtet wurden, werden innerhalb von 12-24 Stunden nach der ersten Anwendung erreicht.

In einer Studie wurden in Woche 4 bei 44 gesunden Frauen nach der Menopause während vier aufeinanderfolgenden ClimaraPro-Anwendungen von zwei Formulierungen (0,045 mg Estradiol/0,03 mg Levonorgestrel und 0,045 mg Estradiol/0,015 mg Levonorgestrel) im Abdomen Steady State Estradiol-Konzentrationen im Serum gemessen (jede Dosis wurde für vier 7-Tage-Perioden angewendet). Beide Formulierungen waren bioäquivalent in Bezug auf Estradiol - und Östron-Cmax - und AUC-Parameter. Eine Zusammenfassung der Einzel-und Mehrfachanwendungen von ClimaraPro Estradiol, Estron und Levonorgestrel pharmakokinetischen Parametern ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der mittleren Pharmakokinetischen Parameter
Zusammenfassung der mittleren (±SD) die pharmakokinetischen Parameter nach einmaliger Anwendung von ClimaraPro bei 24 gesunden Frauen nach der Menopause

Alle mittleren Parameter sind arithmetische Mittel mit Ausnahme von Tmax, das als Median ausgedrückt wird.

Im stationären Zustand hält ClimaraPro während der Anwendungsdauer eine durchschnittliche Serumestradiolkonzentration von 35,7 pg/ml aufrecht, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittleres Estradiolkonzentrationsprofil (Woche 4)
Nach vier aufeinander folgenden wöchentlichen Anwendungen von ClimaraPro

Nach der Anwendung des ClimaraPro transdermalen Systems sind die Levonorgestrel-Konzentrationen in etwa 2,5 Tagen maximal. Im stationären Zustand hält ClimaraPro während der Anwendungsdauer eine durchschnittliche Serum-Levonorgestrel-Konzentration von 166 pg/ml aufrecht, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Levonorgestrel von ClimaraPro sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Abbildung 2: Mittleres Levonorgestrel-Konzentrationsprofil (Woche 4)
Nach vier aufeinander folgenden wöchentlichen Anwendungen von ClimaraPro

Verteilung

Die Verteilung von exogenen Östrogenen ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Levonorgestrel im Serum ist sowohl an SHBG als auch an Albumin gebunden. Nach vier aufeinanderfolgenden wöchentlichen Anwendungen von ClimaraPro mean (± SD) sank die SHBG-Konzentration von einem Prädosewert von 47,5 (25,8) auf 41,2 (22,4) nmol/L in Woche 4.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene Östrogene. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Estriol umgewandelt werden, das ein Hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat - und Glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen existiert ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient

Der wichtigste Stoffwechselweg für Levonorgestrel tritt bei der Reduktion der Δ4-und der 3-Oxo-Gruppe sowie bei Hydroxylierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β auf, gefolgt von Konjugation. Die meisten Metaboliten, die im Blut zirkulieren, sind Sulfate von 3α, 5β-Tetrahydro-Levonorgestrel, während die Ausscheidung überwiegend in Form von Glucuroniden erfolgt. Einige der Eltern Levonorgestrel zirkuliert auch als 17β-Sulfat. In-vitro-Studien zur Biotransformation von Levonorgestrel in der menschlichen Haut zeigten keinen signifikanten Metabolismus von Levonorgestrel während der Hautpenetration.

Ausscheidung

Estradiol, Östron und Estriol werden zusammen mit Glucuronid-und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Nach der Pflasterentfernung nehmen die Serumestradiolkonzentrationen mit einer mittleren (± SD) terminalen Halbwertszeit von 3± 0,67 Stunden ab.

Levonorgestrel und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Mittlere (±SD) terminale Halbwertszeit für Levonorgestrel wurde auf 28 ± 6,4 Stunden bestimmt.

Haftung

Eine Studie über das Adhäsionspotential von ClimaraPro wurde an 104 gesunden Frauen im Alter von 45-75 Jahren durchgeführt. Jede Frau trug drei Wochen lang wöchentlich ein Placebo-Pflaster, das nur den ClimaraPro-Klebstoff ohne Wirkstoff enthielt, auf die oberen äußeren Bauchbereiche auf. Die Adhäsionsbewertung wurde visuell an den Tagen 2, 4, 5, 6 und 7 der drei Wochen auf einer Vier-Punkte-Skala durchgeführt. Die mittleren Werte, die auf der Skala 0 bis 4 in der höchstmöglichen Kategorie eingestuft wurden, zeigen eine klinisch akzeptable Adhäsionsleistung.

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