Climara Forte

Climara Forte

Estradiol

Tablet

Behandlung Von Mittelschweren Bis Schweren Vasomotorischen Symptomen Aufgrund Der Menopause

Behandlung Von Mittelschweren Bis Schweren Symptomen Der Vulva - Und Vaginalatrophie Aufgrund Der Menopause

Einschränkung der Nutzung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva - und Vaginalatrophie aufgrund der Menopause sollten topische Vaginalprodukte in Betracht gezogen werden.

Behandlung Von Hypoöstrogenismus Aufgrund Von Hypogonadismus, Kastration Oder Primärem Ovarialversagen

Prävention Von Postmenopausaler Osteoporose

Einschränkung der Nutzung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose sollte die Therapie nur für Frauen mit einem signifikanten Osteoporoserisiko in Betracht gezogen werden, und Nicht-Östrogen-Medikamente sollten sorgfältig abgewogen werden.

Wenn Östrogen für eine Frau nach der Menopause mit Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines Endometriumkarzinoms zu verringern. Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte jedoch möglicherweise ein Gestagen.

Verwendung von östrogen-allein oder in Kombination mit einem Gestagen, sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer Einklang mit den behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau. Postmenopausale Frauen sollten regelmäßig als klinisch angemessen neu bewertet werden, um festzustellen, ob eine Behandlung noch notwendig ist.

Behandlung Von Mittelschweren Bis Schweren Vasomotorischen Symptomen Aufgrund Der Menopause

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzubrechen, sollten im Abstand von 3 bis 6 Monaten durchgeführt werden.

Behandlung Von Mittelschweren Bis Schweren Symptomen Der Vulva - Und Vaginalatrophie Aufgrund Der Menopause

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzubrechen, sollten im Abstand von 3 bis 6 Monaten durchgeführt werden.

Behandlung Von Hypoöstrogenismus Aufgrund Von Hypogonadismus, Kastration Oder Primärem Ovarialversagen

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um die Symptome zu kontrollieren. Klinische Reaktionen (Linderung der Symptome) bei der niedrigsten wirksamen Dosis sollten der Leitfaden für die Verabreichung des transdermalen Climara Forte-Systems sein, insbesondere bei Frauen mit intakter Gebärmutter.

Prävention Von Postmenopausaler Osteoporose

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden.

Anwendung Des Climara Forte Transdermalen Systems

Standortwahl

• Sterben Klebeseite von Climara Forte sollte auf einen sauberen, trockenen Bereich des Unterbauches oder des oberen Quadranten des Gesäßes gelegt werden.
• Climara Forte sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste angewendet werden.
• Sterben Standorte der Anwendung muss gedreht werden, mit einem Intervall von mindestens 1 Woche zwischen Anwendungen auf der gleichen Website erlaubt.
• Der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig, beschädigt oder gereizt sein. Sterben Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das transdermale System abreiben kann.
• Sterben Anwendung in Bereichen, in denen das Sitzen Climara Forte verdrängen würde, sollte ebenfalls vermieden werden.

Anwendung

• Climara Forte sollte sofort nach dem Öffnen des Beutels und Entfernen des Schutzliners aufgetragen werden.
• Climara Forte sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• Wenn sich das System hebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• Für den Fall, dass ein System herunterfallen sollte, wenden Sie es erneut an einen anderen Ort ein. Wenn das System nicht erneut angewendet werden kann, sollte für den Rest des 7-tägigen Dosierungsintervalls ein neues System angewendet werden.
• Während des 7-tägigen Dosierungsintervalls sollte nur ein System gleichzeitig getragen werden.
• Swim, Baden oder Sauna während der Verwendung von Climara Forte wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können sterben Haftung des Systems und die Abgabe von Östradiol verringern.

Entfernung Des Transdermalen Systems Climara Forte

• Sterben Entfernung von Climara Forte sollte vorsichtig und langsam erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem Entfernen des Climara Forte-Systems Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen. Dann reiben Sie den Bereich vorsichtig mit einer Creme oder Lotion auf Ölbasis, um die Klebstoffreste zu entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormon. Jedes Pflaster sollte sorgfältig in zwei Hälften gefaltet werden, damit es an sich haftet, bevor es weggeworfen wird.

Climara Forte ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte anomale Genitalblutungen
• Bekannt, vermutet oder Geschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive DVT, PE oder eine Geschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Climara Forte
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder-erkrankung
• Bekannter Protein-C -, Protein S-oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit Östrogen-Alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit Östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte Östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder Venenthromboembolien (VTE) (z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Schlaganfall

In der WHI-Östrogen-Allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 Frauenjahre). Die risikoerhöhung zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen 50 bis 59 Jahre alt schlage vor, kein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall für jene Frauen, die CE (0.625 mg)-allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).¹

In der WHI Östrogen plus Gestagen-Substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauen) Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.¹ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy wurde bei Frauen, die Östrogen-allein im Vergleich zu Placebo erhielten, kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet².

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Reduktion in der KHK-Ereignisse (CE [0.625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahre seit der menopause (8 und 16 pro 10.000 Frauen-Jahre).¹

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die Placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 Frauenjahre).¹ Im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763), durchschnittlich 66.7 jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während eines durchschnittlichen Follow-up von 4.1 jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der Placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Insgesamt 2,321 Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer Open-Label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Durchschnittliche follow-up in HERS II war ein zusätzlicher 2.7 jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die Raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar

Venöse Thromboembolie

In der WHI-Östrogen-Allein-Studie war das Risiko für VTE (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu Placebo (30 versus 22 pro 10.000 Frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen³. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Studie wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-fach höhere VTE-Rate berichtet als bei Frauen, die Placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 Frauenjahre). Statistisch signifikante Risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 Frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen⁴. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

endometriumkrebs

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten Östrogentherapie berichtet. Das gemeldete Endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen Östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei Nichtbenutzern und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko von 15-bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder mehr. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach Absetzen der Östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Die klinische Überwachung aller Frauen, die Östrogen-allein oder Östrogen plus Gestagen-Therapie verwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen Endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter persistierender oder wiederkehrender abnormaler Genitalblutung auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen Östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Alleinbenutzern liefert, ist die WHI-Substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy war die tägliche CE-allein nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7,1 Jahren nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0,80]⁵.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-Substudy der täglichen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg). Nach einer mittleren Nachuntersuchung von 5, 6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Gestagen-Studie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen.

In dieser Substudy wurde die vorherige Anwendung von Östrogen-allein oder Östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten, ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen⁶.

In Übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die Östrogen-Alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach Absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach Absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit Östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu Östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen Östrogen-plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen festgestellt

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen-allein und Östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI Östrogen plus Gestagen-Substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 5, 6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1, 58 (95-Prozent-KI, 0, 77-3, 24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 Frauenjahre.⁷ Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-Vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der derzeitigen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% Konfidenzintervall [CI] 1.32 bis 1.50) gab es keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [Median von 3 Jahren]vs. mehr als 5 Jahre [Median von 10 Jahren] der Verwendung vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (Absetzen der Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) betrug 1.37 (95% ) 1.27 1.48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-allein als auch für Östrogen-Plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS Estrogen-alone-Zusatzstudie zu WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder Placebo.

Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Alleingruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu Placebo betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83-2, 66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

In der Nebenstudie WHIMS Estrogen plus Gestagen wurde eine Population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder Placebo. Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21-3, 48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre⁸.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-Östrogen-Allein-und Östrogen-Plus-Gestagen-Nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI, 1,19-2,60). Da beide Nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Gallenblasen-Krankheit

Bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine Gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel zu senken.

Visuelle Anomalien

Bei Frauen, die Östrogene erhielten, wurde über eine Netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von Proptose, Diplopie oder Migräne auftritt. Wenn die Untersuchung Papillödeme oder Netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe Eines Gestagens, wenn Eine Frau Keine Hysterektomie Hatte

Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch Östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit Erhöhungen der Plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberfunktionsstörung und / oder vergangene cholestatische Gelbsucht

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem Östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu einer erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) Ebenen. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon herstellen und so die freien T4-und T3-Serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch Östrogene erhalten, können erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihren freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Herz-oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung, wenn Östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation Der Endometriose

Einige Fälle von maligner Transformation von Restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit Östrogen-Alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass sie eine Restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Bedingungen

Die Östrogentherapie kann Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischen Lupus erythematodes und Leberhämangiome verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Laboruntersuchungen

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen und mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva-und Vaginalatrophie nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Drogen und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Faktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin, verringerte Antifaktor-Xa-und Antithrombin-III-Spiegel, verringerte Antithrombin-III-Aktivität, erhöhte Fibrinogen-und Fibrinogenaktivität, erhöhtes Plasminogen-Antigen und-aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Kolonne oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit Schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, beispielsweise Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und Sexualsteroiden führt. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/renin-Substrat, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) und HDL₂ Cholesterin subfraktion Konzentration, reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration und erhöhte Triglyceridwerte.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (PATIENTENINFORMATION und Gebrauchsanweisung)

Blutungen

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der Östrogen-Alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, malignen Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger schwerwiegende, Aber Häufige Nebenwirkungen mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der Östrogen-Alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, Vagina, Hoden und Leber.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Climara Forte sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva verwendet haben.

Stillende Mütter

Climara Forte sollte nicht während der Stillzeit verwendet werden. Es wurde gezeigt, dass die Östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an Östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine Östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn das transdermale Climara Forte-System einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Climara Forte ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Verwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Climara Forte beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-Jährigen in ihrer Reaktion auf Climara Forte von jüngeren Probanden unterscheiden.

Studie der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-Östrogen-Allein-Substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

Die Frauengesundheitsinitiative Memory Study

In den WHIMS-Nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand bei Frauen, die Östrogen-allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu Placebo.

Da beide Nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten⁸.

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, sind die Gesamtestradiolserumspiegel zu Studienbeginn und nach oralen Dosen von Estradiol höher als bei normalen Probanden. Daher können herkömmliche transdermale Estradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD, die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht verabreicht werden.

VERWEIS

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit den Wechseljahren. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006,166:357-365.

3. Curb JD, et al. Venenthrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006,166:772-780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004,292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006,295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003,289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf gynäkologische Krebsarten und damit verbundene diagnostische Verfahren. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Herz-Kreislauferkrankungen
• Bösartige Neubildungen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien von Climara Forte wider. Insgesamt waren 614 Frauen 3 Monate lang Climara Forte ausgesetzt (193 Frauen bei 0.025 mg pro Tag, 201 Frauen bei 0.05 mg pro Tag, 194 Frauen bei 0.1 mg pro Tag) in randomisierten Doppelblindstudien mit klinischer Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo und aktivem Komparator. Alle Frauen waren postmenopausal, hatten einen Serumestradiolspiegel von weniger als 20 pg / ml und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher Schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 postmenopausale hysterektomierte Frauen aufgeführt, die Climara Forte ausgesetzt sind..025 mg pro Tag für 6 bis 24 Monate (N=16 nach 24 Monaten) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Climara Forte zur Vorbeugung von Osteoporose

Tabelle 1: Behandlung-Auftretende Nebenwirkungen, die bei Frauen, die Climara Forte erhalten, mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und häufiger berichtet wurden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Systems Climara Forte nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystems

Veränderungen im Blutungsmuster, Beckenschmerzen

Brust

Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustspannen

Kreislauf

Veränderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen

Magen

Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit

Haut

Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag

Augen

Sehstörungen, Kontaktlinsen-Intoleranz,

Zentralnervensystem

Depression, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen

Diverses

Müdigkeit, Menopausensymptome, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit sowie Entzugsblutungen bei Frauen verursachen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen der Climara Forte-Therapie mit einer angemessenen symptomatischen Versorgung.

Es gibt keine pharmakodynamischen Daten für Climara Forte.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von Climara Forte führt zu mittleren Serumkonzentrationen von Estradiol, die mit denen vergleichbar sind, die von prämenopausalen Frauen in der frühen Follikelphase des Ovulationszyklus produziert werden. Die Pharmakokinetik von Estradiol nach Anwendung des transdermalen Climara Forte-Systems wurde bei 197 gesunden Frauen nach der Menopause in sechs Studien untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale Climara Forte-System auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.

Das transdermale Abgabesystem Climara Forte setzt kontinuierlich Estradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird und während einer 7-tägigen Behandlung zu anhaltenden zirkulierenden Estradiolspiegeln führt. Die systemische Verfügbarkeit von Estradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das Fehlen eines First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn Estradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde das Climara Forte 6.5 cm2 mit dem Climara Forte 12.5 cm2 als Referenz untersucht. Die mittleren Östradiolspiegel im Serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere Serum-17β-Estradiolkonzentrationen versus Zeitprofil nach Applikation eines transdermalen 6,5 cm2 Systeme und Applikation eines transdermalen 12,5 cm2 Climara Forte Systeme

Die Dosisproportionalität wurde für das transdermale Climara Forte 6.5 cm2-System im Vergleich zum transdermalen Climara Forte 12.5 cm2-System in einer 2-wöchigen Crossover-Studie mit einer 1-wöchigen Auswaschperiode zwischen den beiden transdermalen Systemen bei 24 postmenopausalen Frauen nachgewiesen.

Die Dosisproportionalität wurde auch für das transdermale Climara Forte-System (12, 5 cm2 und 25 cm2) in einer einwöchigen Studie an 54 postmenopausalen Frauen nachgewiesen. Die mittleren Steady-State-Spiegel (Cavg)des Östradiols während der Anwendung von Climara Forte 25 cm2 und 12,5 cm2 am Abdomen betrugen etwa 80 bzw.

In einer 3-wöchigen Mehrfachanwendungsstudie an 24 Frauen nach der Menopause erzeugte das transdermale System von 25 cm2 Climara Forte durchschnittliche Spitzenestradiolkonzentrationen (Cmax) von ungefähr 100 pg/ml. Die Trogwerte am Ende jedes Verschleißintervalls (Cmin) betrugen ungefähr 35 pg/ml. Fast identische Serumkurven wurden jede Woche gesehen, was auf eine geringe oder keine Ansammlung von Östradiol im Körper hinweist. Serum-Estron-Peak-und Trogspiegel betrugen 60 bzw.

In einer randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie, die durchgeführt wurde, um die Wirkung der Applikationsstelle zu vergleichen, trugen 38 postmenopausale Frauen 1 Woche lang ein einzelnes transdermales Climara Forte 25 cm2-System auf Bauch und Gesäß. Die Estradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Werte von Cmax und Cavg waren jeweils 25 Prozent und 17 Prozent höher mit dem Gesäß Anwendung als mit dem Bauch Anwendung.

Abbildung 2: Beobachtete mittlere (± SE) Estradiolserumkonzentrationen für eine Woche Anwendung des transdermalen Systeme Climara Forte (25 cm2 ) auf Bauch und Gesäß von 38 postmenopausalen Frauen

Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Estradiol, die während der Bewertung des transdermalen Climara Forte-Systems bestimmt wurden.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (mittlere Östradiolwerte)

Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach der Anwendung auf den Bauch betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die beträchtliche Intersubjektvariabilität im Zusammenhang mit der transdermalen Arzneimittelabgabe hinweist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach der Anwendung auf das Gesäß war niedriger als die nach der Anwendung auf den Bauch (z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).

Verteilung

Die Verteilung von exogenen Östrogenen ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene Östrogene. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Estriol umgewandelt werden, das ein Hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat - und Glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen existiert ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient

Ausscheidung

Estradiol, Östron und Estriol werden zusammen mit Glucuronid-und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Haftung

Eine offene Studie über Adhäsionspotentiale von Placebo-transdermalen Systemen, die den Größen 6,5 cm2 und 12,5 cm2 von Climara Forte entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau hat beide transdermalen Systeme wöchentlich, auf dem oberen äußeren Bauch, für 3 aufeinanderfolgende Wochen angewendet. Es sollte beachtet werden, dass Unterbauch und oberer Quadrant des Gesäßes die zugelassenen Anwendungsorte für Climara Forte sind.

Die Adhäsionsbewertung wurde visuell an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche des transdermalen Systemverschleißes durchgeführt. Insgesamt wurden 1.654 Adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.

Von diesen Beobachtungen zeigten etwa 90 Prozent im Wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für das transdermale 6,5 cm2-als auch das 12,5 cm2-System. Von der Gesamtzahl der angewandten transdermalen Systeme zeigten etwa 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der Größen 18,75 cm2 und 25 cm2 transdermaler Systeme (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.

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