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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 06.04.2022
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Träger Plus
Donepezil, Memantinhydrochlorid
NAMZARIC ist indiziert zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ bei Patienten, die einmal täglich mit 10 mg Donepezil-Hydrochlorid stabilisiert sind.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von NAMZARIC 28 mg/10 mg einmal täglich.
Für Patienten, Die Auf Donepezil Stabilisiert Sind Und Derzeit Nicht Auf Memantine
Für Patienten, die auf 10 mg Donepezil-Hydrochlorid und derzeit nicht auf Memantinhydrochlorid stabilisiert sind, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von NAMZARIC 7 mg/10 mg, einmal täglich abends eingenommen. Die Dosis sollte in Schritten von 7 mg der Memantinhydrochlorid-Komponente auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 28 mg/10 mg einmal täglich erhöht werden. Das empfohlene Mindestintervall zwischen Dosiserhöhungen beträgt eine Woche. Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die vorherige Dosis gut vertragen wurde. Die maximale Dosis von 28 mg/10 mg einmal täglich.
Für Patienten, Die Sowohl Auf Donepezil Als Auch Auf Memantine Stabilisiert Sind
Patienten, die mit Memantinhydrochlorid (10 mg zweimal täglich oder 28 mg einmal täglich mit verlängerter Freisetzung) und Donepezilhydrochlorid (10 mg einmal täglich) stabilisiert wurden, können auf NAMZARIC 28 mg/10 mg umgestellt werden, das einmal täglich abends eingenommen wird. Patienten sollten NAMZARIC am Tag nach der letzten Dosis von Memantinhydrochlorid und Donepezilhydrochlorid, die separat verabreicht werden, beginnen.
Wenn ein Patient eine Einzeldosis NAMZARIC verpasst, sollte die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden, ohne die Dosis zu verdoppeln.
Informationen zur Verwaltung
NAMZARIC kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. NAMZARIC-Kapseln können intakt eingenommen oder geöffnet, auf Apfelmus bestreut und ohne Kauen geschluckt werden. Der gesamte Inhalt jeder NAMZARIC-Kapsel sollte konsumiert werden, die Dosis sollte nicht aufgeteilt werden.
Außer beim Öffnen und Bestreuen von Apfelmus, wie oben beschrieben, sollten NAMZARIC-Kapseln ganz geschluckt werden. NAMZARIC Kapseln sollten nicht geteilt, gekaut oder zerkleinert werden.
Dosierung Bei Patienten Mit schwerer Nierenfunktionsstörung
Für Patienten, Die Auf Donepezil Stabilisiert Sind Und Derzeit Nicht Auf Memantine
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - Clearance 5-29 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung), stabilisiert auf Donepezil-Hydrochlorid 10 mg einmal täglich und derzeit nicht auf Memantinhydrochlorid, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von NAMZARIC 7 mg/10 mg einmal täglich am Abend. Die Dosis sollte nach mindestens einer Woche einmal täglich abends auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 14 mg/10 mg erhöht werden.
Für Patienten, Die Sowohl Auf Donepezil Als Auch Auf Memantine Stabilisiert Sind
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, stabilisiert auf Memantinhydrochlorid (5 mg zweimal täglich oder 14 mg verlängerte Freisetzung einmal täglich) und Donepezil Hydrochlorid 10 mg einmal täglich, können auf NAMZARIC 14 mg/10 mg umgestellt werden, einmal täglich am Abend eingenommen.
NAMZARIC ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Memantinhydrochlorid, Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivate oder sonstige in der Formulierung verwendete Hilfsstoffe kontraindiziert.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Vollnarkose
Donepezil-Hydrochlorid, ein Wirkstoff in NAMZARIC, als Cholinesterase-Inhibitor, wird wahrscheinlich die Muskelentspannung vom Succinylcholin-Typ während der Anästhesie übertreiben.
Kardiovaskuläre Bedingungen
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotonische Wirkungen auf die sinoatrialen und atrioventrikulären Knoten haben. Dieser Effekt kann sich bei Patienten mit und ohne bekannte zugrunde liegende Herzleitungsstörungen als Bradykardie oder Herzblock manifestieren. Synkopale Episoden wurden in Verbindung mit der Verwendung von Donepezil-Hydrochlorid, einem Wirkstoff in NAMZARIC, berichtet.
Magengeschwüre und Magen-Darm-Blutungen
Durch ihre primäre Wirkung kann erwartet werden, dass Cholinesterasehemmer die Magensäuresekretion aufgrund erhöhter cholinerger Aktivität erhöhen. Klinische Studien mit Donepezil-Hydrochlorid in einer Dosis von 5 mg / Tag bis 10 mg/Tag haben im Vergleich zu Placebo keinen Anstieg der Inzidenz von Magengeschwüren oder Magen-Darm-Blutungen gezeigt. Patienten, die mit NAMZARIC behandelt werden, sollten engmaschig auf Symptome aktiver oder okkulter gastrointestinaler Blutungen überwacht werden, insbesondere solche mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Geschwüren, z. B. solche mit Geschwürerkrankungen in der Vorgeschichte oder solche, die gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhalten.
Übelkeit und Erbrechen
Donepezil Hydrochlorid,ein Wirkstoff in NAMZARIC, wenn initiiert, als vorhersehbare Folge seiner pharmakologischen Eigenschaften, hat sich gezeigt, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen zu produzieren. Obwohl diese Wirkungen in den meisten Fällen mild und vorübergehend waren, manchmal ein bis drei Wochen andauerten und sich bei fortgesetzter Anwendung von Donepezil-Hydrochlorid aufgelöst haben, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung genau beobachtet werden.
Urogenitale Zustände
Obwohl in klinischen Studien mit Donepezil-Hydrochlorid, einem Wirkstoff in NAMZARIC, der nicht beobachtet wurde, können Cholinomimetika eine Verstopfung des Blasenausflusses verursachen.
Bedingungen, die den pH-Wert im Urin erhöhen, können die Ausscheidung von Memantine im Urin, einem Wirkstoff in NAMZARIC, verringern, was zu erhöhten Memantine-Plasmaspiegeln führt.
Anfall
Es wird angenommen, dass Cholinomimetika, einschließlich Donepezil-Hydrochlorid, ein Wirkstoff in NAMZARIC, ein gewisses Potenzial haben, generalisierte Krämpfe zu verursachen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.
Pulmonale Bedingungen
Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungen sollten Cholinesterasehemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht verschrieben werden.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung zu lesen (PATIENTENINFORMATION).
Dosierung Informationen
- Weisen Sie Patienten und Pflegekräfte ein, NAMZARIC nur einmal täglich abends wie vorgeschrieben einzunehmen.
- Wenn ein Patient eine einzelne Dosis von NAMZARIC verpasst, sollte dieser Patient die nächste Dosis nicht verdoppeln. Die nächste Dosis sollte wie geplant eingenommen werden.
- Weisen Sie Patienten und Pflegepersonal ein, dass NAMZARIC-Kapseln ganz geschluckt werden sollten. Alternativ können NAMZARIC-Kapseln geöffnet und auf Apfelmus bestreut werden und der gesamte Inhalt sollte verzehrt werden. Sterben Kapseln sollten nicht geteilt, gekaut oder zerkleinert werden. Warnen Sie Patienten und Pflegepersonal, keine Kapseln von NAMZARIC zu verwenden, die beschädigt sind oder Anzeichen von Manipulationen aufweisen.
Häufige Nebenwirkungen
Beraten Sie Patienten und Betreuer, dass NAMZARIC Kopfschmerzen, Durchfall, Schwindel, Anorexie, Erbrechen, Übelkeit und Ekchymose verursachen kann.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Memantine
Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität in einer 113-wöchigen oralen Studie an Mäusen in Dosen bis zu 40 mg / kg/Tag (7-fache Dosis von Memantine bei der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis [MRHD] von NAMZARIC [28 mg/10 mg] auf mg / m2 Basis). Es gab auch keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten, die 71 Wochen lang oral mit bis zu 40 mg/kg/Tag dosiert wurden, gefolgt von 20 mg/kg/Tag (14-bzw. 7-fache MRHD auf mg/m2-Basis) über 128 Wochen.
Memantine ergab keine Hinweise auf genotoxisches Potenzial, wenn es in der in-vitro - - S. typhimurium oder E. coli reverse mutation assay, eine in-vitro - - Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, ein In-vivo-Zytogenetik-Assay für Chromosomenschäden bei Ratten und der In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay. Die Ergebnisse waren uneindeutig in einem in-vitro - - genmutation Assay mit chinesischen Hamster V79 Zellen.
Bei Ratten, die bis zu 18 mg/kg/Tag (sechsmal die Dosis von Memantine bei der MRHD von NAMZARIC auf mg/m2-Basis) oral ab 14 Tagen vor der Paarung durch Schwangerschaft und Stillzeit bei Frauen oder 60 Tage vor der Paarung bei Männern verabreicht wurden, wurde keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt.
Donepezil
In einer 88-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Donepezil, die an Mäusen in oralen Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag durchgeführt wurde (ungefähr 90-fache Dosis von Donepezil bei der MRHD von NAMZARIC auf mg/m2-Basis), oder in einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (ungefähr 30-fache Dosis von Donepezil bei der MRHD von NAMZARIC auf mg/m2-Basis) wurden keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial erhalten.
Donepezil war in einer Reihe von Genotoxizitätstests negativ (in-vitro - - bakterielle umgekehrte Mutation, in-vitro - - maus-Lymphom tk, In-vitro-Chromosomenaberration und In-vivo-Maus-Mikronukleus).
Donepezil hatte keinen Einfluss auf die Fertilität bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 10-fache der Dosis von Donepezil bei der MRHD von NAMZARIC auf mg/m2-Basis), wenn es Männern und Frauen vor und während der Paarung verabreicht wurde und bei Frauen durch Implantation fortgesetzt wurde.
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risiko-Zusammenfassung
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Entwicklungsrisiko vor, das mit der Anwendung von NAMZARIC oder seinen Wirkstoffen (Memantinhydrochlorid und Donepezilhydrochlorid) bei schwangeren Frauen verbunden ist. Bei den Nachkommen von Ratten, denen Memantine oder Donepezil während der Schwangerschaft in Dosen verabreicht wurde, die mit minimaler mütterlicher Toxizität einhergingen, wurden nachteilige Entwicklungseffekte (Mortalität und vermindertes Körpergewicht und skelettale Ossifikation) beobachtet. Diese Dosen sind höher als die beim Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von NAMZARIC verwendeten.
In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.
Daten
Tierdaten
Memantine Hydrochloride
Die orale Verabreichung von Memantine (2, 6 oder 18 mg/kg/Tag) an Ratten während der Organogenese führte zu einer verminderten Skelettverknöcherung bei Feten in der höchsten getesteten Dosis. Die höhere No-Effect-Dosis für Nebenwirkungen (6 mg/kg) beträgt das Zweifache der Memantin-Dosis bei der empfohlenen menschlichen Tagesdosis (RHD) von NAMZARIC (28 mg Memantin/10 mg Donepezil) auf einer Körperoberfläche (mg / m2) Basis.
Die orale Verabreichung von Memantine an Kaninchen (3, 10 oder 30 mg / kg / Tag) während der Organogenese führte zu keinen nachteiligen Entwicklungseffekten. Die höchste getestete Dosis ist ungefähr 20 mal die Dosis von Memantine bei der RHD von NAMZARIC auf mg / m Basis. Bei Ratten wurde Memantine (2, 6 oder 18 mg/kg/Tag) oral vor und während der Paarung und bei Frauen während der Organogenese oder während der gesamten Laktation bis zur Entwöhnung verabreicht. Bei der höchsten getesteten Dosis wurde eine verminderte Skelettknöchelung bei Feten und ein verringertes Körpergewicht bei Welpen beobachtet. Die höhere No-Effect-Dosis für Nebenwirkungen (6 mg / kg / Tag) ist 2 mal die Dosis von Memantine bei der RHD von NAMZARIC auf mg / m2 Basis
Die orale Verabreichung von Memantine (2, 6 oder 18 mg/kg/Tag) an Ratten von der späten Schwangerschaft während der gesamten Laktation bis zur Entwöhnung führte zu einem verringerten Welpen-Gewicht bei der höchsten getesteten Dosis. Die höhere No-Effect-Dosis (6 mg/kg/Tag) ist ungefähr 2 mal die Dosis von Memantine bei der RHD von NAMZARIC auf mg/m2 Basis.
Donepezil Hydrochlorid
Die orale Verabreichung von Donepezil an Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu keinen nachteiligen Entwicklungseffekten. Die höchsten Dosen (16 bzw. 10 mg/kg/Tag) betrugen ungefähr das 15-bzw. 7-fache der Dosis von Donepezil bei RHD von NAMZARIC auf mg/m2-Basis.
Die orale Verabreichung von Donepezil (1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an Ratten während der späten Schwangerschaft und während der gesamten Stillzeit bis zur Entwöhnung führte zu einem Anstieg der Totgeburten-und Nachwuchssterblichkeit bei der höchsten getesteten Dosis. Die höhere No-Effect-Dosis (3 mg/kg/Tag) ist ungefähr 3 mal die Dosis von Donepezil bei der RHD von NAMZARIC auf mg/m2 Basis.
Laktation
Risiko-Zusammenfassung
Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Memantine oder Donepezil in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von NAMZARIC oder seinen Metaboliten auf die Milchproduktion vor.
Die entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an NAMZARIC und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch NAMZARIC oder den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von NAMZARIC bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Memantine konnte in zwei 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit 578 pädiatrischen Patienten im Alter von 6-12 Jahren mit Autismus - Spektrum-Störungen (ASD), einschließlich Autismus, Asperger-Störung und pervasiver Entwicklungsstörung, keine Wirksamkeit nachweisen-nicht anders angegeben (PDD-NOS). Memantine wurde nicht bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren oder über 12 Jahren untersucht. Die Memantine-Behandlung wurde mit 3 mg/Tag begonnen und die Dosis wurde bis Woche 6 auf die Zieldosis (gewichtsbasiert) eskaliert. Orale Dosen von Memantine 3, 6, 9 oder 15 mg Extended-Release-Kapseln wurden einmal täglich an Patienten mit Gewichten < 20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg bzw. ≥ 60 kg verabreicht
In einer randomisierten, 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Parallelstudie (Studie A) bei Patienten mit Autismus gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Gesamt-Raw-Score der Social Responsiveness Scale (SRS) zwischen Patienten randomisiert zu Memantine (n=54) und diejenigen randomisiert zu Placebo (n=53). In einer 12-wöchigen Responder-angereicherten randomisierten Entzugsstudie (Studie B) an 471 Patienten mit ASD gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Verlust der therapeutischen Ansprechraten zwischen Patienten, die randomisiert waren, um auf Volldosis-Memantin zu bleiben (n=153) und diejenigen, die randomisiert waren, um zu Placebo zu wechseln (n=158).
Das allgemeine Risikoprofil von Memantine bei pädiatrischen Patienten stimmte im Allgemeinen mit dem bekannten Risikoprofil bei Erwachsenen überein.
In Studie A sind die Nebenwirkungen in der Memantin-Gruppe (n=56), die bei mindestens 5% der Patienten und mindestens der doppelten Häufigkeit der Placebogruppe (N=58) berichtet wurden, in Tabelle 3 aufgeführt:
Tabelle 3: Studie Eine Häufig berichtete Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 5% und der doppelten Häufigkeit von Placebo
Nebenwirkung | Memantine N=56 | Placebo N=58 |
Husten | 8.9% | 3.4% |
Influenza | 7.1% | 3.4% |
Rhinorrhoe | 5.4% | 0% |
Agitation | 5.4% | 1.7% |
Absetzen aufgrund von Nebenwirkungenein | ||
Aggression | 3.6% | 1.7% |
Gereizt | 1.8% | 3.4% |
ein Berichtete Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten in beiden Behandlungsgruppen zum Absetzen führten. |
Die Nebenwirkungen, über die bei mindestens 5% der Patienten in der 12-48-wöchigen Open-Label-Studie berichtet wurde, um Responder für die Aufnahme in Studie B zu identifizieren, sind in Tabelle 4 aufgeführt:
Tabelle 4: 12-48 Wochen offene Lead-In-Studie zur Studie B Häufig berichtete Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 5%
Nebenwirkung | Memantine N=903 |
Kopfschmerz | 8.0% |
Nasopharyngitis | 6.3% |
Pyrexie | 5.8% |
Gereizt | 5.4% |
Absetzen aufgrund von Nebenwirkungenein | |
Gereizt | 1.2% |
Aggression | 1.0% |
einMindestens 1% Inzidenz von Nebenwirkungen, die zu einem vorzeitigen Absetzen führen. |
In der randomisierten Entzugsstudie (Studie B) war die Nebenwirkung bei Patienten, die randomisiert auf Placebo (n=160) untersucht und bei mindestens 5% der Patienten und bei der doppelten Häufigkeit der Volldosis-Memantin-Behandlungsgruppe (n=157) berichtet wurden, Reizbarkeit (5, 0% gegenüber 2, 5%).
In einer juvenilen Tierstudie wurden männlichen und weiblichen juvenilen Ratten ab dem postnatalen Tag (PND) 14 bis PND 70 Memantine (15, 30 und 45 mg/kg/Tag) verabreicht. Das Körpergewicht wurde auf 45 mg/kg/Tag reduziert. Verzögerungen der sexuellen Reifung wurden bei männlichen und weiblichen Ratten in Dosen ≥ 30 mg/kg/Tag festgestellt. Memantine induzierte neuronale Läsionen in mehreren Bereichen des Gehirns bei PND 15 und 17 in Dosen ≥ 30 mg/kg/Tag. Verhaltens-Toxizität (Abnahme Prozent der auditory startle Gewöhnung) war bekannt für Tiere in 45 mg/kg/Tag-Dosis-Gruppe. Die Dosis von 15 mg / kg / Tag wurde als No-Observed - Adverse-Effect-Level (NOAEL) für diese Studie angesehen.
In einer zweiten juvenilen Rattentoxizitätsstudie wurden männliche und weibliche juvenile Ratten Memantine verabreicht (1, 3, 8, 15, 30, und 45 mg / kg / Tag) ab dem postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 70. Aufgrund der frühen memantinerelierten Mortalität wurden die Dosisgruppen 30 und 45 mg/kg/Tag ohne weitere Bewertung abgebrochen. Memantine induzierte Apoptose oder neuronale Degeneration in mehreren Bereichen des Gehirns bei PND 8, 10 und 17 in einer Dosis von 15 mg / kg / Tag. Die NOAEL für Apoptose und neuronale Degeneration betrug 8 mg / kg / Tag. Verhaltens-Toxizität (Wirkung auf die Motorische Aktivität, auditory startle Gewöhnung, und lernen und Gedächtnis) wurde darauf hingewiesen, bei Dosen ≥ 3 mg/kg/Tag während der Behandlung, war aber nicht gesehen nach Medikament absetzen. Daher wurde die Dosis von 1 mg/kg/Tag in dieser Studie als NOAEL für den neurobehavioralen Effekt angesehen
Geriatrische Verwendung
Memantine Hydrochloride
Die Mehrheit der Menschen mit Alzheimer-Krankheit ist 65 Jahre und älter. In der klinischen Studie mit Memantinhydrochlorid mit erweiterter Freisetzung betrug das Durchschnittsalter der Patienten ungefähr 77 Jahre, über 91% der Patienten waren 65 Jahre und älter, 67% waren 75 Jahre und älter und 14% waren 85 Jahre und älter. Die im Abschnitt Klinische Studien vorgestellten Wirksamkeits-und Sicherheitsdaten wurden von diesen Patienten erhalten. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede bei den meisten unerwünschten Ereignissen, die von Patienten ≥ 65 Jahre alt und < 65 Jahre alt berichtet wurden.
Donepezil Hydrochlorid
Das Durchschnittsalter der Patienten, die in die klinischen Studien mit Donepezil-Hydrochlorid aufgenommen wurden, betrug 73 Jahre, 80% dieser Patienten waren zwischen 65 und 84 Jahre alt und 49% der Patienten 75 Jahre und älter. Die im Abschnitt Klinische Studien vorgestellten Wirksamkeits-und Sicherheitsdaten wurden von diesen Patienten erhalten. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede bei den meisten unerwünschten Ereignissen, die von Patienten ≥ 65 Jahre alt und < 65 Jahre alt berichtet wurden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. NAMZARIC wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden im Folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert.
- Kardiovaskuläre Bedingungen
- Magengeschwüre und Magen-Darm-Blutungen
- Übelkeit und Erbrechen
- Urogenitale Zustände
- Anfall
- Pulmonale Bedingungen
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Memantine Hydrochloride
Memantine Hydrochlorid Extended-Release wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 676 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ (341 Patienten, die mit Memantine 28 mg/Tag behandelt wurden Dosis und 335 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden) für einen Behandlungszeitraum von bis zu 24 Wochen untersucht. Von den randomisierten Patienten erhielten 236, die mit Memantine 28 mg/Tag behandelt wurden, und 227, die mit Placebo behandelt wurden, 3 Monate vor dem Screening eine stabile Dosis Donepezil.
Nebenwirkungen, Die Zum Absetzen Von Memantinhydrochlorid Führen
In der placebokontrollierten klinischen Studie mit verlängerter Freisetzung von Memantinhydrochlorid betrug der Anteil der Patienten in der 28 mg/Tag-Dosisgruppe mit verlängerter Freisetzung von Memantinhydrochlorid und in der Placebo-Gruppe, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 10% bzw. Die häufigste Nebenwirkung in der mit Memantinhydrochlorid behandelten Gruppe mit verlängerter Freisetzung, die zum Absetzen der Behandlung führte, war Schwindel mit einer Rate von 1, 5%.
Häufigste Nebenwirkungen mit Memantinhydrochlorid
Die häufigsten Nebenwirkungen mit Memantinhydrochlorid-verlängerter Freisetzung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit, definiert als solche, die mit einer Häufigkeit von mindestens 5% in der Memantinhydrochlorid-verlängerter Freisetzung und mit einer höheren Häufigkeit als Placebo auftraten, waren Kopfschmerzen, Durchfall und Schwindel.
Tabelle 1 listet Nebenwirkungen auf, die bei einer Inzidenz von ≥ 2% in der mit Memantinhydrochlorid behandelten Gruppe mit verlängerter Freisetzung auftraten und mit einer Rate größer als Placebo auftraten.
Tabelle 1: Nebenwirkungen mit verlängerter Freisetzung von Memantinhydrochlorid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit
Nebenwirkung | Placebo (n = 335) % | Memantine Hydrochlorid erweitert-Release 28 mg (n = 341) % |
Gastrointestinale Störungen | ||
Durchfall | 4 | 5 |
Verstopfung | 1 | 3 |
Bauchschmerzen | 1 | 2 |
Erbrechen | 1 | 2 |
Infektionen und Widerfahren | ||
Influenza | 3 | 4 |
Untersuchung | ||
Erhöhtes Gewicht | 1 | 3 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Rückenschmerz | 1 | 3 |
Störungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerz | 5 | 6 |
Schwindel | 1 | 5 |
Somnolenz | 1 | 3 |
Psychiatrischen Störungen | ||
Angst | 3 | 4 |
Depression | 1 | 3 |
Aggression | 1 | 2 |
Nieren - und Harnwegserkrankungen | ||
Harninkontinenz | 1 | 2 |
Gefäßerkrankungen | ||
Hypertonie | 2 | 4 |
Hypotonie | 1 | 2 |
Donepezil Hydrochlorid
Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Donepezil-Hydrochlorid führen
In kontrollierten klinischen Studien mit Donepezil-Hydrochlorid betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Donepezil-Hydrochlorid behandelt wurden, etwa 12%, verglichen mit 7% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, definiert als solche, die bei mindestens 2% der Donepezil-Hydrochlorid-Patienten auftraten und mindestens doppelt so häufig auftraten wie bei Placebo, waren Anorexie (2%), Übelkeit (2%), Durchfall (2%) und Harnwegsinfektion (2%).
Häufigsten Nebenwirkungen mit Donepezil Hydrochlorid
Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit Donepezil-Hydrochlorid in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit berichtet wurden, definiert als solche, die bei einer Häufigkeit von mindestens 5% in der Donepezil-Hydrochlorid-Gruppe und bei zweimal oder mehr der Placebo-Rate auftraten, waren Durchfall, Anorexie, Erbrechen, Übelkeit und Ekchymose. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit mit Donepezil-Hydrochlorid berichtet wurden, waren Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe und Müdigkeit.
Tabelle 2 listet Nebenwirkungen auf,die in kontrollierten Studien bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit bei einer Inzidenz von ≥ 2% in der Donepezil-Hydrochlorid-Gruppe und mit einer Rate größer als Placebo auftraten.
Tabelle 2: Nebenwirkungen mit Donepezil-Hydrochlorid bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit
Körpersystem / unerwartetes Ereignis | Placebo (n = 392) % | Donepezil Hydrochlorid 10 mg/Tag (n = 501) % |
Prozesskalkă der Patienten mit unerwarteten Ereignissen | 73 | 81 |
Körper als Ganzes | ||
Unfall | 12 | 13 |
Infektion | 9 | 11 |
Kopfschmerz | 3 | 4 |
Schmerz | 2 | 3 |
Rückenschmerz | 2 | 3 |
Fieber | 1 | 2 |
Brustschmerzen | < 1 | 2 |
Kreislaufsystem | ||
Hypertonie | 2 | 3 |
Blutung | 1 | 2 |
Synkopen | 1 | 2 |
Verstauungssystem | ||
Durchfall | 4 | 10 |
Erbrechen | 4 | 8 |
Magersucht | 4 | 8 |
Übelkeit | 2 | 6 |
Hämisches und lymphatisches System | ||
Ecchymosis | 2 | 5 |
Stoffwechsel - und Ernährungssysteme | ||
Erhöhte Kreatinphosphokinase | 1 | 3 |
Austrocken | 1 | 2 |
Hyperlipämie | < 1 | 2 |
Nervensystem | ||
Schlaflosigkeit | 4 | 5 |
Feindseligkeit | 2 | 3 |
Nervosität | 2 | 3 |
Halluzination | 1 | 3 |
Somnolenz | 1 | 2 |
Schwindel | 1 | 2 |
Depression | 1 | 2 |
Verwirrung | 1 | 2 |
Emotionale Labilität | 1 | 2 |
Persönlichkeitsstörung | 1 | 2 |
Haut und Anhängsel | ||
Ekzem | 2 | 3 |
Urogenitalsystem | ||
Harninkontinenz | 1 | 2 |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Memantinhydrochlorid und Donepezilhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Memantine Hydrochloride
Akutes Nierenversagen, Agranulozytose, Herzinsuffizienz kongestiv, Hepatitis, Leukopenie (einschließlich Neutropenie), Pankreatitis, Panzytopenie, Stevens-Johnson-Syndrom, Suizidgedanken, Thrombozytopenie und thrombotische thrombozytopenische Purpura.
Donepezil Hydrochlorid
Bauchschmerzen, Unruhe, Cholezystitis, Verwirrtheit, Krämpfe, Halluzinationen, Herzblock (alle Arten), hämolytische Anämie, Hepatitis, Hyponatriämie, malignes neuroleptisches Syndrom, Pankreatitis und Hautausschlag.
Memantinhydrochlorid und Donepezilhydrochlorid sind die beiden Wirkstoffe von NAMZARIC. Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Memantinhydrochlorid bekannt, jedoch kann die Elimination von Memantin durch Ansäuerung des Urins erhöht werden. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Donepezil-Hydrochlorid verwendet werden. Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel. Im Falle einer Überdosierung rufen Sie das Giftkontrollzentrum unter 1-800 - 222-1222 an, um die neueste Empfehlung zu erhalten. Im Allgemeinen sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen und die Behandlung symptomatisch sein.
Memantine Hydrochloride
Anzeichen und Symptome, die am häufigsten mit einer Überdosierung mit anderen Formulierungen von Memantine in klinischen Studien und aus weltweiter Marketingerfahrung allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten und/oder Alkohol einhergehen, sind Unruhe, Asthenie, Bradykardie, Verwirrtheit, Koma, Schwindel, EKG-Veränderungen, erhöhter Blutdruck, Lethargie, Bewusstlosigkeit, Psychose, Unruhe, verlangsamte Bewegung, Schläfrigkeit, Stupor, unruhiger Gang, visuelle Halluzinationen, Schwindel, Erbrechen und Schwäche. Die weltweit größte bekannte Einnahme von Memantine betrug 2 Gramm bei einer Person, die Memantine in Verbindung mit nicht näher bezeichneten Antidiabetika einnahm. Diese Person erlebte Koma, Diplopie und Erregung, erholte sich aber später
Ein Patient, der an einer Memantinhydrochlorid-Extended-Release-klinischen Studie teilnahm, nahm unbeabsichtigt 112 mg Memantinhydrochlorid-Extended-Release täglich für 31 Tage ein und erlebte erhöhte Serumharnsäure, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und niedrige Thrombozytenzahl.
Es wurden keine Todesfälle bei Überdosierungen von Memantine allein festgestellt. Ein tödlicher Ausgang wurde sehr selten berichtet, wenn Memantine als Teil einer Überdosierung mit mehreren Medikamenten eingenommen wurde, In diesen Fällen war der Zusammenhang zwischen Memantine und einem tödlichen Ausgang unklar.
Donepezil Hydrochlorid
Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist eine Möglichkeit und kann zum Tod führen, wenn Atemmuskeln beteiligt sind. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Gegenmittel gegen Donepezil-Hydrochlorid-Überdosierung verwendet werden. Intravenöses Atropinsulfat, das zur Wirkung titriert wird, wird empfohlen: eine Anfangsdosis von 1.0 bis 2.0 mg IV mit nachfolgenden Dosen basierend auf klinischem Ansprechen. Atypische Reaktionen auf Blutdruck und Herzfrequenz wurden mit anderen Cholinomimetika berichtet, wenn sie mit quaternären Anticholinergika wie Glycopyrrolat koadministriert wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und / oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können)
Dosisbedingte Anzeichen von Toxizität bei Tieren waren verminderte spontane Bewegung, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, depressive Atmung, Speichelfluss, Miosis, Zittern, Faszikulation und niedrigere Körperoberflächentemperatur.
NAMZARIC
NAMZARIC war bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung von individuellem Memantinhydrochlorid Extendrelease und Donepezilhydrochlorid.
Die Exposition (AUC und Cmax) von Memantine und Donepezil nach NAMZARIC-Verabreichung im Fed-oder Fasten-Zustand war ähnlich. Ferner war die Exposition von Memantine und Donepezil nach Verabreichung von NAMZARIC als intakter Kapsel-oder Kapselinhalt, der mit Apfelmus bestreut wurde, bei gesunden Probanden ähnlich.
Memantine Hydrochloride
Memantine wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und hat eine lineare Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich. Es wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden und hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 60-80 Stunden. In einer Studie, in der 28 mg einmal tägliches Memantinhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung auf 10 mg zweimal tägliches Memantinhydrochlorid verglichen wurden, waren die Cmax-und AUC0-24-Werte für das Memantinhydrochlorid-Dosierungsschema mit verlängerter Freisetzung um 48% bzw.
Absorption
Nach mehrfacher Verabreichung von Memantinhydrochlorid mit erweiterter Freisetzung treten Memantin-Spitzenkonzentrationen etwa 9-12 Stunden nach der Überdosierung auf. Es gibt keinen Unterschied in der Absorption von Memantinhydrochlorid Extended-Release, wenn die Kapsel intakt genommen wird oder wenn der Inhalt auf Apfelmus bestreut wird.
Nach Einzeldosis-Verabreichung gibt es keinen Unterschied in der Memantin-Exposition, basierend auf Cmax oder AUC, für Memantinhydrochlorid Extended-Release, wenn das Arzneimittel mit Nahrung oder auf nüchternen Magen verabreicht wird. Spitzenplasmakonzentrationen werden jedoch etwa 18 Stunden nach der Verabreichung mit Nahrung im Vergleich zu etwa 25 Stunden nach der Verabreichung auf nüchternen Magen erreicht.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Memantin beträgt 9-11 l / kg und die Plasmaproteinbindung ist gering (45%).
Stoffwechsel
Memantine unterliegt einem partiellen Leberstoffwechsel. Das hepatische mikrosomale CYP450-Enzymsystem spielt keine signifikante Rolle im Metabolismus von Memantine.
Beseitigung
Memantine wird überwiegend im Urin ausgeschieden, unverändert und hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 60-80 Stunden. Etwa 48% des verabreichten Arzneimittels werden unverändert im Urin ausgeschieden, der Rest wird hauptsächlich in drei polare Metaboliten umgewandelt, die eine minimale NMDA-rezeptorantagonistische Aktivität aufweisen: das N-Glucuronid-Konjugat, 6-Hydroxy-Memantin und 1-Nitroso-desaminiertes Memantin. Insgesamt werden 74% der verabreichten Dosis als Summe des Elternarzneimittels und des N-Glucuronid-Konjugats ausgeschieden. Die renale Clearance beinhaltet eine aktive tubuläre Sekretion, die durch pH-abhängige tubuläre Reabsorption moderiert wird.