Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 08.04.2022
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Darreichungsformen Und Stärken
CAMPTOSAR Injektion ist in drei Einzeldosis erhältlich Größen:
- 2 mL-Durchstechflasche mit 40 mg irinotecanhydrochlorid
- 5 mL-Durchstechflasche mit 100 mg irinotecanhydrochlorid
- 15 mL-Durchstechflasche mit 300 mg irinotecan füllen hydrochloride
Lagerung Und Handhabung
CAMPTOSAR Injektion ist in Einzeldosis erhältlich. Glasfläschchen in folgenden Packungsgrößen:
2 mL NDR 0009-7529-02
5 mL NDR 0009-7529-01
CAMPTOSAR Injektion ist in Einzeldosis erhältlich. farbige Polypropylen-CYTOSAFE® Fläschchen in den folgenden Packungsgrößen:
2 mL NDR 0009-7529-04
5 mL NDR 0009-7529-03
15 mL NDR 0009-7529-05
Bei kontrollierter Raumtemperatur 15 aufbewahren° bis 30°C (59° zu 86°F). Vor Licht schützen. Bewahren Sie die Durchstechflasche bis zur Verwendung im Karton auf.
Überprüfen Sie das Fläschchen auf Beschädigungen und sichtbare Anzeichen von Lecks vor dem entfernen aus dem Karton. Wenn beschädigt, verbrennen Sie das ungeöffnete Paket.
Vertrieben von: Pharmacia & Upjohn Co., Abteilung von Pfizer Inc., NEW YORK, NY 10017. Überarbeitet: April 2016
- CAMPTOSAR-Injektion ist als Bestandteil von erstlinientherapie in Kombination mit 5-fluorouracil (5-FU) und leucovorin (LV) für Patienten mit metastasiertem Kolon-oder Rektumkarzinom.
- CAMPTOSAR ist indiziert bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Dickdarms oder Rektums, dessen Erkrankung wieder aufgetreten oder Fortgeschritten ist nach anfänglicher fluorouracil-basierter Therapie.
kombinationsschemata für Darmkrebs 1 und 2
Camptosar als 90-minütige intravenöse infusion verabreichen gefolgt von LV und 5-FU. Die derzeit empfohlenen Therapien sind in der Tabelle dargestellt 1.
Eine Verringerung der Anfangsdosis um eine dosisstufe von
CAMPTOSAR kann bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen in Betracht gezogen werden:
Vorherige Becken - / abdominale Strahlentherapie, Leistungsstatus von 2 oder erhöht
bilirubinspiegel. Dosierung für Patienten mit bilirubin > 2 mg/dL nicht empfohlen werden kann
weil es nicht genügend Informationen gibt, um eine Dosis in diesen zu empfehlen
Patient.max. Sofern sich keine unerträgliche Toxizität entwickelt, Behandlung mit
zusätzliche Zyklen können unbegrenzt fortgesetzt werden, solange die Patienten weiterhin
klinischen nutzen erleben.
B Infusion folgt bolusgabe.
Dosierung für Patienten mit bilirubin > 2 mg / dL kann nicht sein empfohlen, weil es nicht genügend Informationen gibt, um eine Dosis in zu empfehlen diese Patienten.
Dosisänderungen
Basierend auf den in Tabelle 1 beschriebenen empfohlenen dosiswerten, Kombinationsschemata von CAMPTOSAR und Dosisänderungen, nachfolgende Dosen sollte wie in
vorgeschlagen angepasst werdenTabelle 2, Empfohlene Dosisänderungen für die Kombination Behandlungsschema. Alle dosisänderungen sollten auf dem schlimmsten basieren. Toxizität.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisänderungen für
CAMPTOSAR/5-Fluorouracil (5-FU)/Leucovorin (LV) in Kombination Zeitpläne
Patienten sollten zur Darmfunktion vor der Behandlung zurückkehren, ohne dass dies erforderlich ist
antidiarrhea Medikamente für mindestens 24 Stunden vor der nächsten Chemotherapie
Verwaltung. Ein neuer Therapiezyklus sollte erst mit dem Granulozyten beginnen
count hat sich erholt zu ≥ 1500 / mm & sup3;, und die Thrombozytenzahl
hat sich erholt zu ≥ 100,000 / mm & sup3;, und Behandlung-Verwandte
Durchfall ist vollständig gelöst. Die Behandlung sollte 1 bis 2 Wochen verzögert werden, um dies zu ermöglichen
zur Erholung von behandlungsbedingten toxizitäten. Wenn der patient nicht
erholt nach einer 2-wöchigen Verzögerung, sollte die Einstellung in Betracht gezogen werden
Therapie.max.max.
a National Cancer Institute Common Toxicity
Kriterien (version 1.0)
b relativ Zur Anfangsdosis, die im vorherigen Zyklus verwendet wurde
c Vorbehandlung
d schließt Alopezie, Anorexie, Asthenie aus
Kolorektale Einzelagentenschemata 1 und 2
Camptosar als 90-minütige intravenöse infusion verabreichen. Die derzeit empfohlenen Therapien sind in Tabelle 3 gezeigt.
Eine Verringerung der Anfangsdosis um eine dosisstufe von
CAMPTOSAR kann bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen in Betracht gezogen werden:
Vorherige Becken - / abdominale Strahlentherapie, Leistungsstatus von 2 oder erhöht
bilirubinspiegel. Dosierung für Patienten mit bilirubin > 2 mg/dL nicht empfohlen werden kann
weil es nicht genügend Informationen gibt, um eine Dosis in diesen zu empfehlen
Patient.max.
b Nachfolgende Dosen können bis zu 200 mg/m² in 50 mg/m² eingestellt werden;
Dekremente abhängig von der individuellen patiententoleranz.
c Sofern sich keine unerträgliche Toxizität entwickelt, Behandlung mit
zusätzliche Zyklen können unbegrenzt fortgesetzt werden, solange die Patienten weiterhin
klinischen nutzen erleben.
Dosisänderungen
Basierend auf den in Tabelle 3 beschriebenen empfohlenen dosiswerten, Single-Agent-Therapien von CAMPTOSAR und Dosisänderungen, nachfolgende Dosen sollte wie in Tabelle 4 vorgeschlagen angepasst werden, Empfohlene Dosisänderungen für Single-Agent-Zeitpläne. Alle dosisänderungen sollten auf dem schlimmsten basieren vorhergehende Toxizität.
Tabelle 4: Empfohlene Dosisänderungen Für
Single-Agent-Zeitplänea
ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die granulozytenzahl erreicht ist
erholt ≥ 1500/mm³, und die Thrombozytenzahl hat
zurückgewonnen zu ≥ 100,000 / mm & sup3; und behandlungsbedingter Durchfall
ist vollständig aufgelöst. Die Behandlung sollte 1 bis 2 Wochen verzögert werden, um
Erholung von behandlungsbedingten toxizitäten. Wenn sich der patient nicht erholt hat
nach einer 2-wöchigen Verzögerung sollte überlegt werden, CAMPTOSAR abzubrechen.max.max.0)
c Vorbehandlung
d schließt Alopezie, Anorexie, Asthenie aus
Dosierung Bei Patienten Mit Reduzierter UGT1A1-Aktivität
Bei Verabreichung in Kombination mit anderen Mitteln, oder wie ein Einzelmittel, eine Verringerung der Anfangsdosis um mindestens eine Stufe von CAMPTOSAR sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, von denen bekannt ist, dass Sie homozygot für die UGT1A1*28-Allel. Die genaue Dosisreduktion bei diesem Patienten die population ist nicht bekannt, und nachfolgende dosisänderungen sollten berücksichtigt werden basierend auf der individuellen Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung (siehe Tabellen 1-4).
Prämedikation
Es wird empfohlen, dass Patienten eine Prämedikation erhalten mit Antiemetika. In klinischen Studien der wöchentlichen Dosierung, die die Mehrheit der Patienten erhielt 10 mg Dexamethason in Verbindung mit eine andere Art von Antiemetikum, wie ein 5-HT3-blocker (e.g., ondansetron oder granisetron). Antiemetika sollten am Tag der Behandlung gegeben werden, beginnend mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung von CAMPTOSAR. Ärzte sollten erwägen Sie auch, Patienten ein antiemetisches Regime (e) zur Verfügung zu stellen.g., prochlorperazin) zur späteren Verwendung nach Bedarf. Ein ähnliches antiemetisches Regime sollte mit CAMPTOSAR in Kombinationstherapie angewendet werden. Prophylaktisch oder die therapeutische Verabreichung von Atropin sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen cholinerge Symptome.
Herstellung der Infusionslösung
Den Inhalt der Durchstechflasche auf Feinstaub untersuchen und Verfärbung und wiederholte Inspektion, wenn das Arzneimittel aus der Durchstechflasche genommen wird in Spritze.
CAMPTOSAR Injektion 20 mg/mL ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt nur und jeder nicht verwendete Teil sollte verworfen werden.
CAMPTOSAR-Injektion muss vor der infusion verdünnt werden. CAMPTOSAR sollte in 5% Dextrose-Injektion, USP (bevorzugt) oder 0,9 verdünnt werden% Natriumchlorid-Injektion, USP, auf einen endkonzentrationsbereich von 0,12 mg / mL bis 2,8 mg/mL. Andere Medikamente sollten der Infusionslösung nicht zugesetzt werden.
Die Lösung ist physikalisch und chemisch stabil für bis 24 Stunden bei Raumtemperatur und bei Beleuchtung mit Leuchtstoffröhren. Solutions verdünnt in 5% Dextrose Injection, USP, gespeichert und bei gekühlten Temperaturen (etwa 2° bis 8°C, 36° bis 46°F), und vor Licht geschützt sind körperlich und chemisch stabil für 48 Stunden. Kühlung von Beimischungen mit Wasser% Natriumchlorid-Injektion, USP, wird aufgrund einer niedrigen und sporadischen nicht empfohlen Inzidenz von sichtbaren Partikeln. Einfrieren von CAMPTOSAR und Beimischungen von CAMPTOSAR kann zur Ausfällung des Arzneimittels führen und sollte vermieden werden.
Die CAMPTOSAR-Injektionslösung sollte verwendet werden unmittelbar nach der Rekonstitution, da es kein antibakterielles Konservierungsmittel enthält. Aufgrund einer möglichen mikrobiellen Kontamination während der Verdünnung ist es ratsam, verwenden Sie die mit 5% Iger Dextrose-Injektion zubereitete Beimischung USP innerhalb von 24 Stunden, wenn gekühlt (2° bis 8°C, 36° bis 46°F). Im Falle von Beimischungen hergestellt mit 5% Dextrose Injection, USP oder Natriumchlorid Injection, USP, die Lösungen sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden, wenn bei Raumtemperatur gehalten. Wenn Rekonstitution und Verdünnung werden unter strengen aseptischen Bedingungen durchgeführt (e.g., auf die Laminare Air-Flow-Bank), CAMPTOSAR Injektionslösung sollte verwendet werden (infusion abgeschlossen) innerhalb von 12 Stunden bei Raumtemperatur oder 24 Stunden, wenn gekühlt (2° zu 8°C, 36° bis 46°F).
Sichere Handhabung
Sorgfalt sollte bei der Handhabung und Vorbereitung ausgeübt werden von Infusionslösungen aus CAMPTOSAR-Injektion hergestellt. Die Verwendung von Handschuhen ist ratsam. Wenn eine Lösung von CAMPTOSAR die Haut berührt, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn CAMPTOSAR die Schleimhäute, gründlich mit Wasser Spülen. Mehrere veröffentlichte Richtlinien für Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten stehen zur Verfügung.
Extravasation
Es sollte darauf geachtet werden, extravasation zu vermeiden, und die die infusionsstelle sollte auf Anzeichen einer Entzündung überwacht werden. Sollte paravasaten auftreten, Spülen der Stelle mit sterilem Wasser und Anwendungen von Eis sind ratsam.
die CAMPTOSAR-Injektion ist bei Patienten mit einer bekannte überempfindlichkeit gegen das Medikament oder seine Hilfsstoffe.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Durchfall Und Cholinerge Reaktionen
Früher Durchfall (während oder kurz danach infusion von CAMPTOSAR) ist in der Regel vorübergehend und selten schwerwiegend. Es kann sein begleitet von cholinergen Symptomen von rhinitis, erhöhtem Speichelfluss, miosis, Tränenfluss, Diaphorese, Spülung und intestinale hyperperistaltik, die verursachen können Bauchkrämpfe. Bradykardie kann auch auftreten. Früher Durchfall und andere cholinerge Symptome können verhindert oder behandelt werden. Betrachten Sie prophylaktisch oder therapeutische Verabreichung von 0,25 mg bis 1 mg intravenös oder subkutan Atropin (sofern nicht klinisch kontraindiziert). Diese Symptome werden erwartet treten häufiger bei höheren Irinotecan-Dosen auf.
Späte Diarrhoe (in der Regel mehr als 24 Stunden auftreten nach der Verabreichung von CAMPTOSAR) kann lebensbedrohlich sein, da es sein kann verlängert und kann zu Austrocknung, elektrolytungleichgewicht oder sepsis führen. Grad 3-4 späte Diarrhoe trat bei 23-31% der Patienten auf, die wöchentlich dosiert wurden. In die klinischen Studien, die mittlere Zeit bis zum Beginn der späten Durchfall war 5 Tage mit 3-wöchiger Dosierung und 11 Tagen mit wöchentlicher Dosierung. Später Durchfall kann sein kompliziert durch colitis, Ulzeration, Blutungen, ileus, Obstruktion und Infektion. Fälle von Megakolon und darmperforation wurden berichtet. Patienten sollten Loperamid zur Verfügung haben, um die Behandlung für spät zu beginnen Durchfall. Beginnen Sie Loperamid bei der ersten episode von schlecht geformten oder lockeren Stühlen oder der früheste Beginn des Stuhlgangs häufiger als normal. Eine Dosierung das Regime für Loperamid beträgt 4 mg zu Beginn des späten Durchfalls und dann 2 mg alle 2 Stunden, bis der patient mindestens 12 Stunden lang durchfallfrei ist. Es wird nicht empfohlen, Loperamid länger als 48 aufeinanderfolgende Stunden bei diese Dosen wegen des Risikos eines paralytischen ileus. Während der Nacht, die der patient kann 4 mg Loperamid alle 4 Stunden einnehmen. Flüssigkeit überwachen und ersetzen und Elektrolyte. Verwenden Sie Antibiotika-Unterstützung für ileus, Fieber oder schwere Neutropenie. Nachfolgende wöchentliche Chemotherapie-Behandlungen sollten verzögert werden in Patienten bis zur Rückkehr der vorbehandlungsdarmfunktion für mindestens 24 Stunden ohne Medikamente gegen Durchfall. Patienten dürfen nicht mit CAMPTOSAR behandelt werden bis zur Auflösung des darmverschlusses. Wenn Grad 2, 3 oder 4 später Durchfall rekursiv, nachfolgende Dosen von CAMPTOSAR sollten verringert werden.
Vermeiden Sie Diuretika oder Abführmittel bei Patienten mit Durchfall.
Myelosuppression
Todesfälle aufgrund von sepsis nach schwerer Neutropenie haben wurde bei Patienten berichtet, die mit CAMPTOSAR behandelt wurden. In den klinischen Studien evaluieren der wöchentliche Dosierungsschema, neutropenisches Fieber (concurrent NCI grade 4 Neutropenie und Fieber (Grad 2 oder höher) traten bei 3% der Patienten auf; 6% von Patienten erhielten G-CSF zur Behandlung von Neutropenie. Verwalten Sie fieberhafte Neutropenie sofort mit Antibiotika-Unterstützung. Halten CAMPTOSAR wenn neutropenisches Fieber Auftritt oder wenn die absolute neutrophilenzahl sinkt < 1000/mm³. Nach Rückgewinnung auf eine absolute neutrophilenzahl ≥ 1000 / mm & sup3;, nachfolgende Dosen von CAMPTOSAR sollten reduziert werden.
Bei der Auswertung in den versuchen der wöchentlichen Verabreichung, die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 war bei Patienten, die erhielten, höher Vorherige Becken - / abdominale Bestrahlung als bei denen, die solche nicht erhalten hatten Bestrahlung (48% [13/27] gegenüber 24% [67/277]; p=0,04). Patienten, die haben zuvor erhaltene Becken - / abdominalbestrahlung haben ein erhöhtes Risiko für schwere myelosuppression nach der Verabreichung von CAMPTOSAR. Basierend auf spärlich verfügbar daher wird die gleichzeitige Verabreichung von CAMPTOSAR mit Bestrahlung nicht empfohlen.
Patienten mit baseline-serum-Gesamt-bilirubin-Spiegel von 1,0 mg / dL oder mehr hatten auch eine größere Wahrscheinlichkeit, eine erste zyklusstufe zu erleben 3 oder 4 Neutropenie als diejenigen mit bilirubinspiegeln, die weniger als 1,0 waren mg/dL (50% [19/38] versus 18% [47/266]; p < 0.001). Patienten mit Mangel Glucuronidierung von bilirubin, wie solche mit Gilbert-Syndrom, kann bei höheres Risiko einer myelosuppression bei Therapie mit CAMPTOSAR.
Patienten Mit Reduzierter UGT1A1-Aktivität
Personen, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel SIND (UGT1A1 7/7 Genotyp) haben ein erhöhtes Risiko für Neutropenie folgende Beginn der CAMPTOSAR-Behandlung.
In einer Studie von 66 Patienten, die single-agent CAMPTOSAR (350 mg / m & sup2; einmal-alle-3-Wochen), die Inzidenz von Grad 4 Neutropenie bei Patienten homozygot für das UGT1A1*28 Allel war 50%, und bei Patienten heterozygot für dieses Allel (ugt1a1 6/7 Genotyp) Betrug die Inzidenz 12,5%. Nein Grad 4 Neutropenie wurde bei Patienten homozygot für den Wildtyp beobachtet Allel (UGT1A1 6/6 Genotyp).
In einer prospektiven Studie (n=250) zu untersuchen, die Rolle der UGT1A1*28 Polymorphismus bei der Entwicklung von Toxizität bei Patienten, die mit CAMPTOSAR (180 mg / m²) in Kombination mit infusions 5-FU / LV, die Inzidenz von Grad 4 Neutropenie bei Patienten homozygot für das UGT1A1*28 Allel war 4,5%, und bei Patienten heterozygot für dieses Allel Betrug die Inzidenz 5,3%. Grad 4 Neutropenie wurde bei 1,8% der Patienten homozygot für das Wildtyp-Allel beobachtet.
In einer anderen Studie, in der 109 Patienten behandelt wurden mit CAMPTOSAR (100-125 mg/m²) in Kombination mit bolus 5-FU/LV, die Inzidenz von Grad 4 Neutropenie bei Patienten homozygot für das UGT1A1*28 Allel war 18,2%, und bei Patienten heterozygot für dieses Allel Betrug die Inzidenz 11,1%. Grad 4 Neutropenie wurde bei 6,8% der Patienten beobachtet, die für das Wildtyp-Allel homozygot waren.
Bei Verabreichung in Kombination mit anderen Mitteln oder als ein Einzelmittel, eine Verringerung der Anfangsdosis um mindestens eine Stufe von CAMPTOSAR sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, von denen bekannt ist, dass Sie homozygot für die UGT1A1*28-Allel. Die genaue Dosisreduktion bei dieser Patientenpopulation ist nicht bekannt und nachfolgende dosisänderungen sollten basierend auf individuellen Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung.
UGT1A1 Prüfung
Ein Labortest steht zur Bestimmung des UGT1A1 zur Verfügung - status der Patienten. Tests können DIE ugt1a1 6/6, 6/7 und 7/7 Genotypen erkennen.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerer anaphylaktischer oder anaphylaktoide Reaktionen wurden beobachtet. Camptosar einstellen, wenn anaphylaktische Reaktion tritt auf.
Nierenfunktionsstörung / Nierenversagen
Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen wurden identifiziert, in der Regel bei Patienten, die durch schweres Erbrechen Volumen erschöpft wurden und/oder Durchfall.
Pulmonale Toxizität
Interstitielle Lungenerkrankung (IPD)-ähnliche Ereignisse, einschließlich Todesfälle bei Patienten aufgetreten, die irinotecan (in Kombination und als Monotherapie). Risikofaktoren sind vorbestehende Lunge Krankheit, Verwendung von pneumotoxischen Medikamenten, Strahlentherapie und Kolonie stimulierend Erfolgsfaktoren. Patienten mit Risikofaktoren sollten engmaschig auf Atemwegserkrankungen überwacht werden Symptome vor und während der CAMPTOSAR-Therapie. In japanischen Studien, ein retikulonoduläres Muster auf röntgenaufnahme der Brust wurde in einem kleinen Prozentsatz von beobachtet Patient. Neu oder progressiv, Dyspnoe, Husten und Fieber sollten auffordern Unterbrechung der Chemotherapie, bis zur diagnostischen Bewertung. Wenn IPD diagnostiziert wird, CAMPTOSAR und andere Chemotherapie sollten abgebrochen und eine angemessene Behandlung nach Bedarf eingerichtet.
Toxizität Des 5-Tage-Regimes
Außerhalb einer gut durchdachten klinischen Studie, CAMPTOSAR Injektion sollte nicht in Kombination mit einem Regime von 5-FU/LV verwendet werden verabreicht an 4-5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 4 Wochen aufgrund von berichten über erhöhte Toxizität, einschließlich toxischer Todesfälle. CAMPTOSAR sollte verwendet werden als empfohlen in Tabelle 2.
erhöhte Toxizität bei Patienten mit Leistungsstatus 2
Bei Patienten, die entweder mit irinotecan/5-FU/LV oder 5-FU / LV in den klinischen Studien, höhere hospitalisierungsraten, neutropenic Fieber, Thromboembolie, Abbruch der Behandlung nach dem ersten Zyklus und frühe Todesfälle wurden bei Patienten mit einem ausgangsleistungsstatus von 2 beobachtet als bei Patienten mit einem ausgangsleistungsstatus von 0 oder 1.
embryofetale Toxizität
CAMPTOSAR kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwanger. Irinotecan war bei Ratten und Kaninchen in Dosen embryotoxisch signifikant niedriger als die, die dem Menschen auf mg/m² - basis verabreicht werden. In Ratten, bei Expositionen ungefähr 0.2 mal so hoch wie beim Menschen bei der 125 mg / m & sup2; Dosis, Irinotecan war embryotoxisch und führte zu vermindertem lernen Fähigkeit und weibliches Fetales Körpergewicht bei überlebenden Welpen; das Medikament war teratogen bei niedrigeren Expositionen (ungefähr 0.025 mal die AUC beim Menschen bei die 125 mg/m² Dosis). Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von irinotecan bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn die patient wird Schwanger während der Einnahme dieses Medikaments sollte der patient apprised werden der potenziellen Gefahr für einen Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sein empfohlen, während der Behandlung mit CAMPTOSAR nicht Schwanger zu werden.
Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Die Verwendung von CAMPTOSAR bei Patienten mit signifikanten Lebererkrankungen Wertminderung wurde nicht festgestellt. In klinischen Studien entweder Dosierung Zeitplan, Irinotecan wurde nicht an Patienten mit serum-bilirubin verabreicht > 2.0 mg/dL, oder Transaminasen > 3 mal die Obere Grenze der normalen, wenn keine Leber-Metastasen, oder Transaminasen > 5 mal die Obere Grenze der normalen mit Lebermetastasen. In klinischen Studien der wöchentlichen Dosierung, Patienten mit mäßig erhöhten baseline-serum-gesamtbilirubinspiegeln (1.0 bis 2.0 mg/dL) hatte eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, einen ersten Zyklus, Grad 3 oder 4 Neutropenie als diejenigen mit bilirubinspiegeln, die weniger als 1 waren.0 mg/dL (50% [19/38] versus 18% [47/226]; p < 0.001).
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien mit irinotecan waren nicht durchgeführt. Ratten wurden jedoch intravenöse Dosen von 2 mg/kg oder 25 mg/kg irinotecan einmal pro Woche für 13 Wochen (in separaten Studien, die 25 mg / kg Dosis erzeugte eine Irinotecan Cmax und AUC, die ungefähr 7 waren.0 mal und 1.3 mal die jeweiligen Werte bei Patienten verabreicht 125 mg/m² wöchentlich) und wurden dann erlaubt für 91 Wochen zu erholen. Unter diesen Bedingungen gab es eine signifikanter linearer trend mit Dosis für die Inzidenz von kombiniertem uterushorn endometriale Stroma-Polypen und endometriale Stroma-Sarkome. Irinotecan wurde clastogenic sowohl in vitro (chromosomenaberrationen in chinesischen hamster Ovar Zellen) und in vivo (mikronukleustest bei Mäusen). Weder irinotecan, noch seine aktive Metabolit SN-38 war im in vitro Ames-assay mutagen.
Keine signifikanten nachteiligen Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Allgemeine reproduktive Leistung wurden nach intravenöser Verabreichung von beobachtet irinotecan in Dosen von bis zu 6 mg/kg/Tag an Ratten und Kaninchen; jedoch Atrophie der männlichen Fortpflanzungsorgane wurde nach mehreren täglichen Irinotecan-Dosen beobachtet. bei Nagetieren bei 20 mg / kg und bei Hunden bei 0.4 mg/kg. In getrennten Studien in Nagetiere, diese Dosis produziert eine Irinotecan Cmax und AUC etwa 5 und 1 mal, jeweils die entsprechenden Werte bei Patienten verabreicht 125 mg/m² wöchentlich. Bei Hunden produzierte diese Dosis eine Irinotecan Cmax und AUC etwa die Hälfte und 1/15 der entsprechenden Werte bei Patienten verabreicht 125 mg/m² wöchentlich.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D
CAMPTOSAR kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwanger. Radioaktivität im Zusammenhang zu 14C-irinotecan kreuzt die Plazenta von Ratten nach intravenöser Verabreichung von 10 mg / kg (die in separate Studien produzierten eine Irinotecan Cmax und AUC über 3 und 0.5-mal, bzw., die entsprechenden Werte bei Patienten verabreicht 125 mg/m²). Intravenöse Verabreichung von irinotecan 6 mg/kg/Tag an Ratten und Kaninchen während der Zeit des die Organogenese führte zu einem erhöhten Verlust nach der implantation und verringerte sich Anzahl der lebenden Föten. In getrennten Studien an Ratten führte diese Dosis zu einer irinotecan Cmax und AUC von etwa 2 und 0.2 mal jeweils die entsprechende Werte bei Patienten mit 125 mg / m & sup2;. Bei Kaninchen ist die embryotoxische Dosis war etwa die Hälfte der empfohlenen menschlichen wöchentlichen Anfangsdosis auf mg / m & sup2; basis. Irinotecan war bei Ratten in Dosen von mehr als 1 teratogen.2 mg/kg/Tag und in Kaninchen in 6.0 mg/kg/Tag. In getrennten Studien an Ratten führte diese Dosis zu einer irinotecan Cmax und AUC etwa 2/3 bzw. 1/40 der entsprechende Werte bei Patienten mit 125 mg / m & sup2;. Bei Kaninchen, die teratogene Dosis war etwa die Hälfte der empfohlenen menschlichen wöchentlichen Anfangsdosis auf mg/m² basis. Teratogene Wirkungen umfassten eine Vielzahl von äußeren, viszeralen, und skelettanomalien. Irinotecan an rattendämme für den Zeitraum verabreicht nach Organogenese durch Entwöhnung in Dosen von 6 mg / kg / Tag. verminderte Lernfähigkeit und verringertes weibliches Körpergewicht bei den Nachkommen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von irinotecan bei schwangeren Frau. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn der patient wird Schwanger während der Einnahme dieses Medikaments sollte der patient von der potenzielle Gefahr für einen Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten beraten werden um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit CAMPTOSAR zu vermeiden.
Stillende Mütter
Radioaktivität trat in rattenmilch innerhalb von 5 Minuten nach intravenöse Verabreichung von radioaktiv markiertem irinotecan und wurde konzentriert bis zum 65-fachen bei 4 Stunden nach Verabreichung relativ zu Plasmakonzentrationen. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Weil viele Drogen in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials für schwere nachteilige Reaktionen bei stillenden Säuglingen von CAMPTOSAR sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob um die Pflege abzubrechen oder das Medikament abzubrechen, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von irinotecan bei pädiatrischen Patienten hat nicht etabliert. Die Ergebnisse von zwei open-label, single-arm-Studien waren bewerten. Einhundertsiebzig Kinder mit refraktären soliden Tumoren waren eingeschrieben in einer phase-2-Studie, in der 50 mg / m² irinotecan für 5 aufeinanderfolgende Tage alle 3 Wochen. Grad 3-4 Neutropenie wurde von 54 erlebt (31.8%) Patienten. Neutropenie wurde bei 15 (8) durch Fieber kompliziert.8%) Patienten. Grad 3-4 Durchfall wurde bei 35 (20) beobachtet.6%) Patienten. Dieses unerwünschte Ereignis Profil war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen beobachteten. In der zweiten phase 2-Studie von 21 Kindern mit zuvor unbehandeltem Rhabdomyosarkom, 20 mg / m & sup2; von irinotecan wurde an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in den Wochen 0, 1, 3 und 4 infundiert. Dieser auf die Single-agent-Therapie folgte eine multimodale Therapie. Abgrenzung zur single agent irinotecan phase wurde aufgrund der hohen rate gestoppt (28.6%) von progressiv Krankheit und die frühen Todesfälle (14%). Das unerwünschte ereignisprofil war unterschiedlich in diese Studie von der bei Erwachsenen beobachteten; die signifikanteste Klasse 3 oder 4 unerwünschte Ereignisse waren dehydration bei 6 Patienten (28.6%) in Verbindung mit schwerer Hypokaliämie bei 5 Patienten (23.8%) und Hyponatriämie bei 3 Patienten (14.3%); zusätzlich wurde eine Infektion des Grades 3-4 bei 5 Patienten berichtet (23.8%) (über alle Therapiezyklen hinweg und unabhängig vom Kausalzusammenhang).
Pharmakokinetische Parameter für irinotecan und SN-38 waren bestimmt in 2 pädiatrischen festtumor-Studien mit einer Dosis von 50 mg / m² (60-min infusion, n=48) und 125 mg/m² (90-min-infusion, n=6). Irinotecan-clearance (meine ± S.D.) wurde 17.3 ± 6.7 L/h/m² für die 50 mg/m² Dosis und 16.2 ± 4.6 L/h/m² für die 125 mg/m² Dosis, die vergleichbar ist mit Erwachsene. Dosenormalisierte SN-38 AUC-Werte waren zwischen Erwachsenen und Kinder. Minimale Akkumulation von irinotecan und SN-38 wurde bei Kindern beobachtet bei täglichen dosierungsschemata [täglich x 5 alle 3 Wochen oder (täglich x 5) x 2 Wochen alle 3 Wochen].
Geriatrische Anwendung
Patienten über 65 Jahre sollten engmaschig sein überwacht wegen eines größeren Risikos für frühen und späten Durchfall in diesem Bevölkerung. Der Anfangsdosis von CAMPTOSAR bei Patienten ab 70 Jahren für die onceevery-3-week-Dosierung Zeitplan sollte 300 mg/m².
Die Häufigkeit von spätem Durchfall der Klassen 3 und 4 nach Alter war deutlich größer bei Patienten & ge; 65 Jahre als bei Patienten < 65 Jahre (40% [53/133] versus 23% [40/171]; p=0,002). In einer anderen Studie von 183 Patienten behandelt nach dem Wochenplan, die Häufigkeit von Grad 3 oder 4 spät Durchfall in Patienten & ge; 65 Jahre alt war 28,6% [26/91] und bei Patienten < 65 Jahre der Alter war, 23.9% [22/92].
Nierenfunktionsstörung
Der Einfluss der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von irinotecan wurde nicht bewertet. Daher Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkte Nierenfunktion. CAMPTOSAR wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit Dialyse.
Leberfunktionsstörung
Die Irinotecan-clearance ist bei Patienten mit verminderter leberfunktionsstörung während der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten SN-38 ist erhöht relativ dazu bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Größe von diese Effekte sind proportional zum Grad der leberfunktionsstörung, gemessen durch Erhebungen insgesamt Bilirubin und transaminase-Konzentrationen. Seien Sie daher vorsichtig, wenn Verabreichung von CAMPTOSAR an Patienten mit leberfunktionsstörung. Die Verträglichkeit von irinotecan bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (bilirubin größer als 2 mg / dl) nicht ausreichend bewertet wurde, und keine Empfehlungen für die Dosierung kann gemacht werden.
Dexamethason, ein moderater CYP3A4-Induktor, tritt nicht auf zur Veränderung der Pharmakokinetik von irinotecan.
Schwangerschaft Kategorie D
CAMPTOSAR kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwanger. Radioaktivität im Zusammenhang zu 14C-irinotecan kreuzt die Plazenta von Ratten nach intravenöser Verabreichung von 10 mg / kg (die in separate Studien produzierten eine Irinotecan Cmax und AUC über 3 und 0.5-mal, bzw., die entsprechenden Werte bei Patienten verabreicht 125 mg/m²). Intravenöse Verabreichung von irinotecan 6 mg/kg/Tag an Ratten und Kaninchen während der Zeit des die Organogenese führte zu einem erhöhten Verlust nach der implantation und verringerte sich Anzahl der lebenden Föten. In getrennten Studien an Ratten führte diese Dosis zu einer irinotecan Cmax und AUC von etwa 2 und 0.2 mal jeweils die entsprechende Werte bei Patienten mit 125 mg / m & sup2;. Bei Kaninchen ist die embryotoxische Dosis war etwa die Hälfte der empfohlenen menschlichen wöchentlichen Anfangsdosis auf mg / m & sup2; basis. Irinotecan war bei Ratten in Dosen von mehr als 1 teratogen.2 mg/kg/Tag und in Kaninchen in 6.0 mg/kg/Tag. In getrennten Studien an Ratten führte diese Dosis zu einer irinotecan Cmax und AUC etwa 2/3 bzw. 1/40 der entsprechende Werte bei Patienten mit 125 mg / m & sup2;. Bei Kaninchen, die teratogene Dosis war etwa die Hälfte der empfohlenen menschlichen wöchentlichen Anfangsdosis auf mg/m² basis. Teratogene Wirkungen umfassten eine Vielzahl von äußeren, viszeralen, und skelettanomalien. Irinotecan an rattendämme für den Zeitraum verabreicht nach Organogenese durch Entwöhnung in Dosen von 6 mg / kg / Tag. verminderte Lernfähigkeit und verringertes weibliches Körpergewicht bei den Nachkommen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von irinotecan bei schwangeren Frau. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn der patient wird Schwanger während der Einnahme dieses Medikaments sollte der patient von der potenzielle Gefahr für einen Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten beraten werden um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit CAMPTOSAR zu vermeiden.
Klinische Studien Erfahrung
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und kann nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten widerspiegeln.
Häufige Nebenwirkungen ( ≥ 30%) beobachtet Kombinationstherapie klinische Studien sind: übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Anorexie, Mukositis, Neutropenie, Leukopenie (einschließlich lymphozytopenie), Anämie, Thrombozytopenie, Asthenie, Schmerzen, Fieber, Infektion, abnormal bilirubin, und Alopezie.
Häufige Nebenwirkungen ( ≥ 30%) beobachtet, in einzelnen agent-Therapie klinische Studien sind: übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Anorexie, Neutropenie, Leukopenie (einschließlich lymphozytopenie), Anämie, Asthenie, Fieber, abnehmen des Körpergewichts und Alopezie.
Schwerwiegende opportunistische Infektionen wurden nicht beobachtet, und keine Komplikationen wurden speziell auf lymphozytopenie zurückgeführt.
Erstlinien-Kombinationstherapie
Insgesamt 955 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs erhalten Sie die empfohlenen Therapien von irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV, 5-FU / LV allein oder Irinotecan allein. In den beiden phase-3-Studien, 370 Patienten erhielten irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV, 362 Patienten erhielten 5-FU/LV allein, und 223 Patienten erhielten irinotecan allein.
In Studie 1, 49 (7.3%) Patienten starben innerhalb von 30 Tagen Letzte Studie Behandlung: 21 (9.3%) erhielt irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV, 15 (6.8%) erhalten 5-FU / LV allein, und 13 (5.8%) erhielten irinotecan allein. Todesfälle, die möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, traten bei 2 (0) auf.9%) Patienten, die erhielt irinotecan in Kombination mit 5-FU / LV( 2 neutropenisches Fieber / sepsis), 3 (1.4%) Patienten, die 5-FU/LV allein erhielten (1 neutropenisches Fieber/ sepsis, 1 ZNS Blutungen während Thrombozytopenie, 1 unbekannt) und 2 (0.9%) Patienten, die Irinotecan allein (2 neutropenisches Fieber). Todesfälle aus irgendeinem Grund innerhalb von 60 Tagen nach erste studienbehandlung wurden für 15 (6) berichtet.7%) Patienten, die irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV, 16 (7.3%) Patienten, die 5-FU/LV erhielten allein, und 15 (6.7%) Patienten, die Irinotecan allein erhielten. Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden für 17 (7.6%) Patienten, die Irinotecan erhielten in Kombination mit 5FU/LV, 14 (6.4%) Patienten, die 5-FU/LV allein erhielten, und 26 (11.7%) Patienten, die Irinotecan allein erhielten.
In Studie 2, 10 (3.5%) Patienten starben innerhalb von 30 Tagen Letzte Studie Behandlung: 6 (4.1%) erhielten irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV und 4 (2.8%) erhalten 5-FU / LV allein. Es gab eine. behandlungsbedingter Tod, der bei einem Patienten auftrat, der irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV (0.7%, neutropenische sepsis). Todesfälle aus jeder Ursache innerhalb von 60 Tagen nach der ersten studienbehandlung wurden für 3 (2) berichtet.1%) Patienten, die erhielten irinotecan in Kombination mit 5-FU/LV und 2 (1.4%) Patienten, die empfangene 5-FU / LV allein. Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden berichtet für 9 (6.2%) Patienten, die Irinotecan in Kombination mit 5FU/LV und 1 (0.7%) patient, der 5-FU/LV allein erhielt.
Die klinisch signifikantesten unerwünschten Ereignisse für Patienten, die eine Irinotecan-basierte Therapie erhielten, waren Durchfall, übelkeit, Erbrechen, Neutropenie und Alopezie. Die klinisch signifikantesten unerwünschten Ereignisse für Patienten, die eine 5-FU/LV-Therapie erhielten, waren Durchfall, Neutropenie, neutropenisches Fieber, und Mukositis. In Studie 1, Grad 4 Neutropenie, neutropenisches Fieber (definiert als Grad 2 Fieber und Grad 4 Neutropenie) und Mukositis wurden seltener beobachtet mit wöchentlichem irinotecan/5-FU / LV als mit monatlicher Verabreichung von 5-FU/LV.
In den Tabellen 5 und 6 sind die klinisch relevanten Nebenwirkungen aufgeführt in den Studien 1 bzw. 2 gemeldete Ereignisse.max.3
b Vollständiger Haarausfall = Grad 2
c Umfasst angina pectoris, arterielle Thrombose, Hirninfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, Tiefe thrombophlebitis, Embolus untere Extremität, Herz arrest, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, periphere Gefäßerkrankung, Lungen embolus, plötzlicher Tod, thrombophlebitis, Thrombose, Gefäßerkrankung.
Tabelle 6: Studie 2: Prozent (%) der Patienten, die
Klinisch Relevante Nebenwirkungen bei Kombinationstherapien
Unerwünschtes Ereignis | Studty 2 | |||||||
Irinotecan + 5-FU/LV infusional Tagen 1&2, alle 2 Wochen N= 145 |
5-FU/LV infusional Tagen 1&2, alle 2 Wochen N=143 |
|||||||
Klasse 1-4 | Grade 3&4 | Klasse 1-4 | Grade 3&4 | |||||
Unerwünschte Ereignisse INSGESAMT | 100 | 72.4 | 100 | 39.2 | ||||
> | ||||||||
Durchfall | ||||||||
Ende) | 72.4 | 14.4 | 44.8 | 6.3 | ||||
Grad 3 | -- | 10.3 | -- | 4.2 | ||||
Grad 4 | -- | 4.1 | -- | 2.1 | ||||
Cholinerge Syndromb | 28.3 | 1.4 | 0.7 | 0 | ||||
Übelkeit | 66.9 | 2.1 | 55.2 | 3.5 | ||||
Bauchschmerzen | 17.2 | 2.1 | 16.8 | 0.7 | ||||
Erbrechen | 44.8 | 3.5 | 32.2 | 2.8 | ||||
Anorexie | 35.2 | 2.1 | 18.9 | 0.7 | ||||
Verstopfung | 30.3 | 0.7 | 25.2 | 1.4 | ||||
Mukositis | 40.0 | 4.1 | 28.7 | 2.8 | ||||
HÄMATOLOGISCH | ||||||||
Neutropenie | 82.5 | 46.2 | 47.9 | 13.4 | ||||
Grad 3 | -- | 36.4 | -- | 12.7 | ||||
Grad 4 | -- | 9.8 | -- | 0.7 | ||||
Leukopenie | 81.3 | 17.4 | 42.0 | 3.5 | ||||
Anämie | 97.2 | 2.1 | 90.9 | 2.1 | ||||
Neutropenisches Fieber | -- | 3.4 | -- | 0.7 | ||||
Thrombozytopenie | 32.6 | 0 | 32.2 | 0 | ||||
Neutropenische Infektion | -- | 2.1 | -- | 0 | ||||
KÖRPER ALS GANZES | ||||||||
Schwäche | 57.9 | 9.0 | 48.3 | 4.2 | ||||
Schmerz | 64.1 | 9.7 | 61.5 | 8.4 | ||||
Fieber | 22.1 | 0.7 | 25.9 | 0.7 | ||||
Infektion | 35.9 | 7.6 | 33.6 | 3.5 | ||||
STOFFWECHSEL UND ERNÄHRUNG | ||||||||
Bilirubin | 19.1 | 3.5 | 35.9 | 10.6 | ||||
DERMATOLOGISCH | ||||||||
Hand und Fuß Syndrom | 10.3 | 0.7 | 12.6 | 0.7 | ||||
Kutane Zeichen | 17.2 | 0.7 | 20.3 | 0 | ||||
Alopeziec | 56.6 | -- | 16.8 | -- | ||||
> | ||||||||
Dyspnoe | 9.7 | 1.4 | 4.9 | 0 | ||||
> | ||||||||
Hypotonie | 3.4 | 1.4 | 0.7 | 0 | ||||
Thromboembolische Ereignissed | 11.7 | -- | 5.6 | -- | ||||
a Schwere unerwünschter Ereignisse basierend auf NCI CTC
(version 1.0) b Umfasst rhinitis, erhöhten Speichelfluss, miosis, Tränenfluss, Diaphorese, Spülung, Bauchkrämpfe oder Durchfall (auftreten während oder kurz nach der infusion von irinotecan) c Vollständiger Haarausfall = Grad 2 d Umfasst angina pectoris, arterielle Thrombose, Hirninfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, Tiefe thrombophlebitis, Embolus untere Extremität, Herz arrest, Myokardinfarkt, Myokardischämie, periphere Gefäßerkrankung, Lungenembolie, plötzlicher Tod, thrombophlebitis, Thrombose, vaskuläre Störung. |
110 ± 48.5 | 13.3 ± 6.01 | 26.3 ± 11.9 | 229 ± 108 | 10.4a ± 3.1 | |||
340 (N=6) | 3,392 ± 874 | 20,604 ± 6,027 | 11.7b ± 1.0 | 234 ± 69.6 | 13.9 ± 4.0 | 56.0 ± 28.2 | 474 ± 245 | 21.0b ± 4.3 |
Cmax - maximale Plasmakonzentration AUC0-24-Bereich unter der Plasmakonzentration - zeitkurve von Zeit 0 bis 24 Stunden nach dem Ende der 90-minütigen infusion t½ - Terminale Eliminations-Halbwertszeit Vz - Volumen der Verteilung der Terminalen eliminationsphase CL-Gesamtsystemische clearance a Plasmaproben, die 24 Stunden nach dem Ende der 90-minütige infusion. B Plasmaproben, die 48 Stunden nach dem Ende der 90-minütige infusion. Aufgrund der längeren erfassungsdauer sind diese Werte bieten Sie eine genauere Reflexion der Terminalen eliminationshalbwertszeiten von irinotecan und SN-38. |