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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 09.04.2022
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Brevitax
Paclitaxel
Sterben Brevitax-Monotherapie ist zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs bei erwachsenen Patienten indiziert, bei denen die Erstbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs fehlgeschlagen ist und bei denen eine anthracyclinhaltige Standardtherapie nicht indiziert ist.
Brevitax in Kombination mit Gemcitabin ist indiziert für die Erstbehandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse.
Brevitax in Kombination mit Carboplatin ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie geeignet sind.
Eierstockkarzinom: bei der Erstlinienchemotherapie von Eierstockkrebs tritt Brevitax zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkarzinom oder mit Restkrankheit (> 1 cm) nach anfänglicher Laparotomie in Kombination mit Cisplatin indiziert.
In der Zweitlinienchemotherapie von Eierstockkrebs tritt Brevitax zur Behandlung von metastasiertem Eierstockkarzinom nach Versagen der Standard-platinhaltigen Therapie indiziert.
Brustkarzinom: in der adjuvanten Einstellung tritt Brevitax zur Behandlung von Patienten mit Knoten-positivem Brustkarzinom nach Anthracyclin-und Cyclophosphamid (AC) - Therapie indiziert. Eine adjuvante Behandlung mit Brevitax sollte als Alternative zur erweiterten AC-Therapie angesehen werden.
Brevitax ist indiziert zur Erstbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patienten, für die eine Anthracyclin-Therapie geeignet ist, oder in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten, die HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) auf einer durch Immunhistochemie bestimmten 3-Ebene überexprimieren und für die ein Anthracyclin nicht geeignet ist.
Als einzelnes Mittel tritt Brevitax zur Behandlung von metastasiertem Brustkarzinom bei Patienten indiziert, die eine anthracyclinhaltige Standardtherapie versagt haben oder nicht.
Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: Brevitax ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) bei Patienten indiziert, die nicht für eine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie geeignet sind.
AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom: Brevitax ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom (KS), bei denen eine vorherige liposomale Anthracyclin-Therapie versagt hat.
Brevitax sollte nur unter Aufsicht @ @ eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen spezialisiert sind. Es sollte nicht für oder mit anderen Paclitaxel-Formulierungen ersetzt werden.
Posologie
Brustkrebs
Sterben empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 260 mg/m2 intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen.
Dosisanpassungen während der Behandlung von Brustkrebs
Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen / mm3 für eine Woche oder länger) oder schwere sensorische Neuropathie während der Brevitax-Therapie sollte die Dosis auf 220 mg/m reduziert werden2 für nachfolgende Kurse. Nach Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte eine zusätzliche Dosisreduktion auf 180 mg / m vorgenommen werden2. Brevitax sollte erst verabschiedet werden, wenn sich die Neutrophilenzahl auf > 1500 Zellen / mm erhöht hat3. Bei sensorischer Neuropathie 3. Noten die Behandlung bis zur Auflösung auf Grad 1 oder 2 zurückhalten, gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Kurse.
Pankreasadenokarzinom
Sterben empfohlene Dosis von Brevitax in Kombination mit Gemcitabin beträgt 125 mg/m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht. Sterben gleichzeitige empfohlene Dosis von Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 intravenös über 30 Minuten unmittelbar nach Abschluss der Brevitax-Verabreichung an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.
Dosisanpassungen während der Behandlung von Pankreasadenokarzinom
Tabelle 1: Dosisreduktion bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom
Tabelle 2: Dosisänderungen bei Neutropenie und / oder Thrombozytopenie zu Beginn eines Zyklus oder innerhalb eines Zyklus bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom
Abkürzungen: ANC=Absolute Neutrophilenzahl, Leukozyten=weiße Blutkörperchen
Tabelle 3: Dosisänderungen für andere unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom
ein. Siehe Tabelle 1 für Dosisreduktion
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs:
Sterben empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 100 mg/m2 verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-Tage-Zyklus. Sterben empfohlene Carboplatin-Dosis beträgt AUC = 6 mg-min / ml nur am ersten Tag jedes 21-Tage-Zyklus, beginnend unmittelbar nach dem Ende der Brevitax-Verabreichung.
Dosisanpassungen während der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs:
Brevitax sollte erst am ersten Tag eines Zyklus verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1500 Zellen/mm beträgt3 und die Thrombozytenzahl beträgt >100.000 Zellen / mm3. Für jede nachfolgende wöchentliche Dosis von Brevitax müssen sterben Patienten einen ANC >500 Zellen/mm haben3 und Thrombozyten >50.000 Zellen / mm3 oder die Dosis tritt zurückzuhalten, bis sie sich erholt hat. Wenn sich die Zählungen erholen, nehmen Sie die Dosierung in der folgenden Woche gemäß den Kriterien in Tabelle 4 wieder auf. Reduzieren Sie die nachfolgende Dosis nur, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind.
Tabelle 4: Dosisreduktion bei hämatologischen Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
1Am Tag 1 des 21-Tage-Zyklus reduzieren Sie die Dosis von Brevitax und Carboplatin gleichzeitig. An den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus reduzieren Sie die Dosis von Brevitax, reduzieren Sie die Dosis von Carboplatin im folgenden Zyklus.
2Maximal 7 Tage nach dem geplanten Tag 1 Dosis des nächsten Zyklus.
Für Grad 2 oder 3 kutane toxizität, Grad 3 durchfall oder Grad 3 mukositis, behandlung unterbrechen, bis die toxizität verbesserte zu ≤ Grad 1, dann starten behandlung nach den richtlinien in Tabelle 5. Bei > peripherer Neuropathie Grad 3 die Behandlung bis zur Auflösung auf Grad 1 zurückhalten. Die Behandlung kann gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 in den folgenden Zyklen mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. Für jede andere nicht-hämatologische Toxizität des Noten 3 oder 4 unterbrechen Sie die Behandlung, bis sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 verbesserte, und starten Sie dann die Behandlung gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 neu.
Tabelle 5: Dosisreduktion bei nicht-hämatologischen Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
1Am Tag 1 des 21-Tage-Zyklus reduzieren Sie die Dosis von Brevitax und Carboplatin gleichzeitig. An den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus reduzieren Sie die Dosis von Brevitax, reduzieren Sie die Dosis von Carboplatin im folgenden Zyklus.
Besondere Populationen
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤ 10 x ULN) sind unabhängig von der Indikation keine Dosisanpassungen erforderlich. Behandeln Sie mit den gleichen Dosen wie Patienten mit normaler Leberfunktion.
Bei metastasierten Brustkrebspatienten und nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) wird eine Dosisreduktion von 20% empfohlen. Sterben reduzierte Dosis kann für Patienten mit normaler Leberfunktion auf die Dosis eskaliert werden, wenn der Patient die Behandlung für mindestens zwei Zyklen toleriert.
Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um Dosierungsempfehlungen zu ermöglichen.
Bei Patienten mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN liegen keine ausreichenden Daten vor, um-unabhängig von der Indikation Dosierungsempfehlungen zu ermöglichen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Eine Anpassung der Brevitax-Anfangsdosis tritt bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance >30 bis <90 ml/min) nicht erforderlich. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosisänderung von Brevitax bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) zu empfehlen.
Ältere Menschen
Für Patienten ab 65 Jahren werden keine zusätzlichen Dosisreduzierungen empfohlen, außer für alle Patienten.
Von den 229 Patienten in der randomisierten Studie, die eine Brevitax-Monotherapie gegen Brustkrebs erhielten, waren 13% mindestens 65 Jahre und < 2% 75 Jahre und älter. Bei Patienten unter 65 Jahren, die Brevitax erhielten, traten keine Toxizitäten besonders häufig auf. Eine nachfolgende Analyse bei 981 Patienten, die eine Brevitax-Monotherapie gegen metastasierten Brustkrebs erhielten, von denen 15% > 65 Jahre alt und 2% > 75 Jahre alt waren, zeigte jedoch eine höhere Inzidenz von Nasenbluten, Durchfall, Dehydratation, Müdigkeit und peripheren Ödemen bei Patienten > 65 Jahre.
Von den 421 Patienten mit Pankreasadenokarzinom in der randomisierten Studie, die Brevitax in Kombination mit Gemcitabin erhielten, waren 41% 65 Jahre und älter und 10% 75 Jahre und älter. Bei Patienten ab 75 Jahren, die Brevitax und Gemcitabin erhielten, trat eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Patienten mit Pankreasadenokarzinom im Alter von 75 Jahren und älter sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Behandlung in Betracht gezogen wird.
Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in der randomisierten Studie, die Brevitax in Kombination mit Carboplatin erhielten, waren 31% 65 Jahre oder älter und 3, 5% 75 Jahre oder älter. Myelosuppressionsereignisse, periphere Neuropathieereignisse und Arthralgien waren bei Patienten ab 65 Jahren häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren. Es gibt begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brevitax / Carboplatin bei Patienten ab 75 Jahren.
Pharmakokinetische / pharmakodynamische Modellierung anhand von Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten > 65 Jahre möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von Neutropenie innerhalb des ersten Behandlungszyklus sind.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brevitax bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Brevitax tritt in der pädiatrischen Bevölkerung nicht relevant für die Indikation von metastasiertem Brustkrebs, Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse oder nichtkleinzelligem Lungenkrebs.
Art der Vereinbarung
Verabreichen Sie die rekonstituierte Brevitax-Suspension intravenös mit einem Infusionsset mit einem Filter von 15 µm. Nach der Verabreichung wird empfohlen, die intravenöse Leitung mit einer Injektionslösung von 9 mg/ml (0, 9%) Natriumchlorid zu spülen, um die Verabreichung der vollständigen Dosis sicherzustellen.
Posologie
Brevitax sollte nur unter Aufsicht @ @ eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen spezialisiert sind.
Alle Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H prämediziert sein2 antagonisten vor Brevitax 6 mg / ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, z.
*8-20 mg für KS-Patienten
** oder ein gleichwertiges Antihistaminikum, z. B. Chlorpheniramin
First-Line-Chemotherapie von Eierstockkarzinom: obwohl andere Dosierungsschemata untersucht werden, wird ein Kombinationsschema aus Brevitax und Cisplatin empfohlen. Je nach Dauer der Infusion werden zwei Dosen Brevitax empfohlen: Brevitax 175 mg / m2 intravenös verabreicht über 3 Stunden, gefolgt von cisplatin in einer Dosis von 75 mg/m2 alle drei Wochen oder Brevitax 135 mg/m2 in einem 24-Stunden-infusion, gefolgt von cisplatin 75 mg/m2, mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen.
Chemotherapie der zweiten Linie des Eierstockkarzinoms: sterben empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 175 mg/m2 verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen.
Adjuvante Chemotherapie bei Brustkarzinom: sterben empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 175 mg/m2 verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Kurse, nach AC-Therapie.
First-Line-Chemotherapie von Brustkarzinom: wenn verwendet, in Kombination mit doxorubicin (50 mg/m2) sollte Brevitax 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden. Sterben empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 220 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen verabreicht. In Kombination mit Trastuzumab beträgt sterben empfohlene Brevitax-Dosis von 175 mg / m2 intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen verabreicht. Sterben Brevitax-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis oder unmittelbar nach den nachfolgenden Trastuzumab-Dosen begonnen werden, wenn die vorherige Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (detaillierte Trastuzumab-Dosierung finden Sie in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Herceptin®).
Chemotherapie der zweiten Linie des Brustkarzinoms: sterben empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 175 mg/m2 verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen.
Die Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC): die empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 175 mg / m2 verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, gefolgt von cisplatin 80 mg/m2, mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen.
Die Behandlung von AIDS-bedingten KS: die empfohlene Dosis von Brevitax beträgt 100 mg / m2 verabreich als 3-stündige lösung für alle zwei Wochen.
Nachfolgende Dosen von Brevitax sollten entsprechend der individuellen Patiententoleranz verabreicht werden.
Brevitax sollte nicht erneut registriert werden, bis die Neutrophilenzahl > 1.500 / mm beträgt3 (> 1,000/mm3 für KS-Patienten) und die Thrombozytenzahl > 100.000 / mm3 (> 75,000/mm3 bei KS-Patienten). Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 / mm3 für eine Woche oder länger) oder schwere periphere Neuropathie sollte eine Dosisreduktion von 20% für nachfolgende Kurse (25% für KS-Patienten) erhalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Es liegen unzureichende Daten vor, um Dosisänderungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen zu empfehlen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Brevitax behandelt werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Brevitax wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen
Art der Vereinbarung
Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Das Konzept zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verurteilt und nur teilweise verabschiedet werden.Brevitax sollte durch einen Inline-Filter mit einer mikroporösen Membran ≤0.22 μm erreicht werden.
Laktation.
Patienten mit Neutrophilenzahlen im Ausgangswert von <1500 Zellen / mm3.
Brevitax darf nicht bei Patienten mit Neutrophilen < 1.500/mm angewendet werden3 (< 1,000/mm3 bei KS-Patienten) zu Beginn der Therapie.
Brevitax ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Darüber hinaus tritt Brevitax auch bei Patienten mit gleichzeitigen, schweren, unkontrollierten Infektionen kontraindiziert.
Brevitax ist eine Albumin-gebundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel, die im Vergleich zu anderen Formulierungen von Paclitaxel wesentlich andere pharmakologische Eigenschaft aufweisen kann. Es sollte nicht für oder mit anderen Paclitaxel-Formulierungen ersetzt werden.
Überempfindlichkeit
Seltenes Auftreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich sehr seltener Ereignisse anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt, eine symptomatische Behandlung eingeleitet und der Patient nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.
Hämatologie
Knochenmarksuppression (hauptsächlich Neutropenie) tritt häufig bei Brevitax auf. Neutropenie tritt dosisabhängig und eine dosislimitierende Toxizität. Während der Brevitax-Therapie sollte eine häufige Überwachung der Blutzellenzahlen durchgeführt werden. Patienten sollten nicht mit nachfolgenden Zyklen von Brevitax zurückgezogen werden, bis sich Neutrophile auf >1500 Zellen/mm erholen3 und Thrombozyten erholen sich auf >100.000 Zellen / mm3.
Neuropathie
Sensorische Neuropathie tritt häufig bei Brevitax auf, obwohl die Entwicklung schwerer Symptome seltener tritt. Das Auftreten einer sensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 erfordert im Allgemeinen keine Dosisreduktion. Wenn Brevitax als Monotherapie angewendet wird und sich eine sensorische Neuropathie 3. Sorten entwickelt, sollte die Behandlung zurückgehalten werden, bis eine Auflösung auf Grad 1 oder 2 gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Brevitax-Kurse empfohlen wird. Für die Kombinationsanwendung von Brevitax und Gemcitabin, wenn Grad 3 oder höher periphere Neuropathie entwickelt, Brevitax zurückhalten, die Behandlung mit Gemcitabin in der gleichen Dosis fortsetzen. Wiederaufnahme von Brevitax in reduzierter Dosis, wenn sich die periphere Neuropathie auf Grad 0 oder 1 verbesserte. Bei Kombinationsanwendung von Brevitax und Carboplatin sollte bei peripherer Neuropathie des Noten 3 oder höher die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 0 oder 1 zurückgehalten werden, gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Kurse von Brevitax und Carboplatin
Sepsis
Sepsis wurde mit einer Rate von 5% bei Patienten mit oder ohne Neutropenie berichtet, die Brevitax in Kombination mit Gemcitabin erhielten. Komplikationen aufgrund des zulaufs liegenden Bauchspeicheldrüsenkrebses, insbesondere Gallenobstruktion oder Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als signifikante Einflussfaktoren identifiziert. Wenn ein Patient fieberhaft wird (unabhängig von der Neutrophilenzahl), beginnen Sie die Behandlung mit Breitbandantibiotika. Bei fieberhafter Neutropenie Brevitax und Gemcitabin zurückhalten, bis sich das Fieber aufgelöst hat und die ANC von > 1500 Zellen / mm3, dann die Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen.
Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 1% der Patienten auf, wenn Brevitax als Monotherapie angewendet wurde, und bei 4% der Patienten, wenn Brevitax in Kombination mit Gemcitabin angewendet wurde. Überwachen Sie alle Patienten genau auf Anzeichen und Symptome einer Lungenerkrankung. Nach dem Ausschluß der infektiösen Ätiologie und nach der Diagnose einer Lungenentzündung die Behandlung mit Brevitax und Gemcitabin dauerhaft abbrechen und unverzüglich geeignete Behandlungs-und unterstützende Maßnahmen einleiten.
Leberfunktionsstörung
Da die Toxizität von Paclitaxel bei Leberfunktionsstörungen erhöht sein kann, sollte die Verabreichung von Brevitax bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten mit Leberfunktionsstörungen können ein erhöhtes Toxizitätsrisiko haben, insbesondere aufgrund einer Myelosuppression, solche Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung einer tiefen Myelosuppression überwacht werden.
Brevitax wird bei Patienten mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN nicht empfohlen. Darüber hinaus wird Brevitax bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) nicht empfohlen.
Kardiotoxizität
Seltene Berichte über kongestive Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion wurden bei Personen beobachtet, die Brevitax erhielten. Die meisten Personen waren zuvor kardiotoxischen Arzneimitteln wie Anthracyclinen ausgesetzt oder hatten eine kardiale Vorgeschichte. Daher sollten Patienten, die Brevitax erhalten, von Ärzten wachsam auf das Auftreten von Herzereignissen überwacht werden.
ZNS-Metastasen
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Brevitax bei Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) wurde nicht nachgewiesen. ZNS-Metastasen werden im Allgemeinen durch systemische Chemotherapie nicht gut kontrolliert.
Gastrointestinale Symptome
Wenn Patienten nach der Verabreichung von Brevitax Übelkeit, Erbrechen und Durchfall verspüren, können sie mit häufig verwendeten Antiemetika und Verstopfungsmitteln behandelt werden.
Patienten 75 Jahre und älter
Für Patienten ab 75 Jahren wurde kein Nutzen für die Kombinationsbehandlung von Brevitax und Gemcitabin im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie nachgewiesen. Bei sehr älteren Menschen (>75 Jahre), die Brevitax und Gemcitabin erhielten, gab es eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, einschließlich hämatologischer Toxizitäten, peripherer Neuropathie, vermindertem Appetit und Dehydratation. Patienten mit Pankreasadenokarzinom im Alter von 75 Jahren und älter sollten sorgfältig auf ihre Verträglichkeit von Brevitax in Kombination mit Gemcitabin unter besonderer Berücksichtigung des Leistungsstatus, der Komorbiditäten und des erhöhten Infektionsrisikos untersucht werden
Andere
Obwohl nur begrenzte Daten verfügbar sind, wurde bei Pankreasadenokarzinompatienten mit normalen CA 19-9-Spiegeln vor Beginn der Behandlung mit Brevitax und Gemcitabin kein eindeutiger Nutzen in Bezug auf ein verlängertes Gesamtüberleben nachgewiesen.
Erlotinib sollte nicht zusammen mit Brevitax plus Gemcitabin verabreicht werden.
Hilfsstoffe
Bei der Rekonstitution enthält jeder ml Brevitax-Konzentrat 0,183 mmol Natrium, Krieg 4,2 mg Natrium entspricht. Von Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu berücksichtigen.
Brevitax sollte unter Aufsicht @ @ eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit Chemotherapeutika gegen Krebs hat. Da signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, sollte eine geeignete unterstützende Ausrüstung verfügbar sein.
Angesichts der Möglichkeit der Extravasation wird eine genaue Überwachung der Infusionsstelle auf eine mögliche Infiltration während der Verabreichung des Arzneimittels empfohlen.
Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H vorbehandelt werden2 Antagonist.
Brevitax sollte vor Cisplatin in Kombination erreicht werden.
Signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen gekennzeichnet durch Dyspnoe und Hypotonie, die eine Behandlung erfordern, traten bei < 1% der Patienten, die Brevitax erhielten, Angioödeme und generalisierte Urtikaria nach adäquater Prämedikation auf. Diese Reaktionen sind vermutlich Histamin-vermittelte. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Brevitax-Infusion sofort abgesetzt, eine symptomatische Therapie eingeleitet und der Patient nicht erneut mit dem Arzneimittel behandelt werden.
Unterdrückung des Knochenmarks (primär Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität. Häufige Überwachung des Blutbildes sollte eingeleitet werden. Patienten sollten nicht zurückgezogen werden, bis sich die Neutrophilen auf >1.500/mm erholen3 (> 1,000/mm3 bei KS-Patienten) und bis Thrombozyten >100.000 / mm3 (> 75,000/mm3 bei KS-Patienten). In der klinischen KS-Studie erhielt die Mehrheit der Patienten einen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF).
Patienten mit Leberfunktionsstörung kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko haben, insbesondere Myelosuppression Grad 3-4. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Toxizität von Brevitax erhöht ist, wenn sie Patienten mit leicht abnormaler Leberfunktion als 3-stündige Infusion verabreicht wird. Wenn Brevitax als längere Infusion verabreicht wird, kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Myelosuppression beobachtet werden. Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung einer tiefen Myelosuppression überwacht werden. Es liegen unzureichende Daten vor, um Dosisänderungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen zu empfehlen.
Für Patienten mit schwerer Baseline-Cholestase liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht mit Brevitax behandelt werden.
Schwere Herzleitungsstörungen wurden selten mit Einzelnen Agenten Brevitax berichtet. Wenn Patienten während der Verabreichung von Brevitax signifikante Herzleitungsstörungen entwickeln, sollte eine geeignete Therapie verabreicht und während der nachfolgenden Therapie mit Brevitax eine kontinuierliche Herzüberwachung durchgeführt werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden während der Verabreichung von Brevitax beobachtet, Patienten sind normalerweise asymptomatisch und erfordern im Allgemeinen keine Behandlung. Eine häufige Überwachung der Vitalzeichen, insbesondere während der ersten Stunde der Brevitax-Infusion wird empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten mit NSCLC häufiger beobachtet als Brust-oder Eierstockkarzinom. Ein einziger Fall von Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit Brevitax wurde in der klinischen Studie AIDS-KS beobachtet.
Wenn Brevitax in Kombination mit Doxorubucin oder Trastuzumab zur Erstbehandlung von metastasiertem Brustkrebs angewendet wird, sollte auf die Überwachung der Herzfunktion geachtet werden. Wenn Patienten Kandidaten für eine Behandlung mit Brevitax in diesen Kombinationen sind, sollten sie sich einer kardialen Grunduntersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan unterziehen. Sterben Herzfunktion sollte während der Behandlung (z. B. alle drei Monate) weiter überwacht werden. Sterben Überwachung kann helfen, Patienten zu identifizieren, die eine Herzfunktionsstörung entwickeln, und behandelnde Ärzte sollten sterben kumulative Dosis (mg/m) sorgfältig bewerten2) anthrazyklinen verabreicht wird, wenn Sie Entscheidungen bezüglich der Frequenz der ventrikulären Funktion Bewertung. Wenn die Tests auf eine Verschlechterung der Herzfunktion hindeuten, sogar asymptomatisch, sollten behandelnde Ärzte den klinischen Nutzen einer weiteren Therapie sorgfältig gegen das Potenzial zur Entstehung von Herzschäden, einschließlich potenziell irreversibler Schäden, abwägen. Wenn eine weitere Behandlung durchgeführt wird, sollte die Überwachung der Herzfunktion häufiger erfolgen (z. B. alle 1-2 Zyklen). Für weitere Details siehe Zusammenfassung der Produkteigenschaften von HerceptinEin® oder doxorubicin.
Obwohl das auftreten von periphere Neuropathie tritt häufig, die Entwicklung von schweren Symptomen tritt selten. In schweren Fällen wird eine Dosisreduktion von 20% (25% für KS-Patienten) für alle nachfolgenden Brevitax-Kurse empfohlen. Bei NSCLC-Patienten und bei Eierstockkrebspatienten, die in der Erstlinientherapie behandelt wurden, führte zu sterben Verabreichung von Brevitax als dreistündige Infusion in Kombination mit Cisplatin zu einer höheren Inzidenz schwerer Neurotoxizität als sowohl Brevitax als auch Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin.
Besondere Vorsicht ist geboten, um eine intraarterielle Anwendung von Brevitax zu vermeiden, da in Tierversuchen Tests auf lokale Toleranz nach intraarterieller Anwendung schwere Gewebereaktionen beobachtet wurden.
Brevitax in Kombination mit der Bestrahlung der Lunge kann unabhängig von ihrer chronologischen Reihenfolge zur Entwicklung von interstitielle Pneumonie.
Da Brevitax-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wasserfreies Ethanol (391 mg/ml) enthält, sollten mögliche ZNS-und andere Wirkungen berücksichtigt werden.
Brevitax Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Polyoxyl 35 Rizinusöl, das schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Pseudomembranöse Kolitis wurde selten berichtet, einschließlich Fällen bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Diese Reaktion sollte bei der Differentialdiagnose von Fällen von schwerem oder anhaltendem Durchfall während oder kurz nach der Behandlung mit Brevitax berücksichtigt werden.
Bei KS-Patienten, schwere Mukositis tritt selten. Bei schweren Reaktionen sollte die Brevitax-Dosis um 25% reduziert werden%
Brevitax hat sich in vielen experimentellen Systemen als teratogen, embryotoxisch und mutagen Prins Prins erwiesen.
Daher sollten sexuell aktive fruchtbare weibliche und männliche Patienten während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der Behandlung für Männer und Frauen wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Hormonelle Kontrazeption ist bei hormonrezeptorpositiven Tumoren kontraindiziert.
Brevitax hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Brevitax kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig) verursachen, die die Fähigkeit zum Fahren und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Patienten sollten geraten werden, keine Maschinen zu fahren und zu benutzen, wenn sie sich müde oder schwindelig wird wird fühlen.
Es wurde nicht nachgewiesen, dass Brevitax diese Fähigkeit beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Formulierung Alkohol enthält.
Die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu benutzen, kann aufgrund des Alkoholgehalts dieses Arzneimittels verringert werden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sterben häufigsten klinisch signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Brevitax waren Neutropenie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie und gastrointestinale Störungen.
Sterben Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Brevitax tritt in Tabelle 6 (Brevitax als Monotherapie) und Tabelle 7 (Brevitax in Kombination mit Gemcitabin) und Tabelle 9 (Brevitax in Kombination mit Carboplatin) aufgeführt.
Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10. 000). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Brustkrebs (Brevitax als Monotherapie))
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Tabelle 6 aufgelistet Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von Brevitax einen Patienten aus Studien verbunden sind, in denen Brevitax als Monotherapie in jeder Dosis in jeder Indikation verabreicht wurde (N = 789).
Tabelle 6: Nebenwirkungen, die mit Brevitax-Monotherapie in jeder Dosis, die in klinischen Studien berichtet wurden
MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten.
SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfrage, SMQ ist eine Gruppierung von mehreren MedDRA bevorzugten Begriffen ein medizinisches Konzept zu erfassen.
1 Sterben Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen wird basierend auf einem definitiv verwandten Gefallen, bei einer Bevölkerung von 789 Patienten berechnet.
2 Wie in der Post-Marketing-Überwachung von Brevitax berichtet.
3 Sterben Häufigkeit der Pneumonie wird anhand gepoolter Daten bei 1310 Patienten in klinischen Studien berechnet, die eine Brevitax-Monotherapie bei Brustkrebs und bei anderen Indikationen mit MedDRA-SMQ Interstitieller Lungenerkrankung erhalten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Im Folgenden sind die häufigsten und klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit 229 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs aufgeführt, die mit 260 mg/m behandelt wurden2 Brevitax einmal alle drei Wochen in der entscheidenden klinischen Phase-III-Studie.
Störungen des Blut - und Lymphsystems
Neutropenie war die bemerkenswerteste wichtige hämatologische Toxizität (berichtet bei 79% der Patienten) und den Krieg schnell reversibel und dosisabhängig, Leukopenie wurde bei 71% der Patienten berichtet. Neutropenie Grad 4 (< 500 Zellen / mm3) traten bei 9% der mit Brevitax behandelten Patienten auf. Fieberhafte Neutropenie trat bei vier Patienten auf Brevitax auf. Eine Anämie (Hb < 10 g/dl) wurde bei 46% der Patienten unter Brevitax beobachtet und Krieg in drei Fällen schwerwiegend (Hb < 8 g/dl). Lymphopenie wurde bei 45% der Patienten beobachtet.
Störungen des Nervensystems
Im Allgemeinen war die Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität bei Patienten, die Brevitax erhielten, dosisabhängig. Periphere Neuropathie (meist sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2) wurde bei 68% der Patienten unter Brevitax beobachtet, wobei 10% Grad 3 und keine Fälle von Grad 4 waren.
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit trat bei 29% der Patienten und Durchfall bei 25% der Patienten auf.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Alopezie wurde bei >80% der mit Brevitax behandelten Patienten beobachtet. Sterben Mehrzahl der Alopezie-Ereignisse trat weniger als einen Monat nach Beginn der Brevitax auf. Bei der Mehrheit der Patienten mit Alopezie wird ein ausgeprägter Haarausfall von >50% erwartet.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Arthralgie trat bei 32% der Patienten unter Brevitax auf und Krieg in 6% der Fälle schwerwiegend. Myalgie trat bei 24% der Patienten unter Brevitax auf und Krieg in 7% der Fälle schwerwiegend. Sterben Symptome waren normalerweise vorübergehend, traten typischerweise drei Tage nach der Verabreichung von Brevitax auf und lösten sich innerhalb einer Woche auf.
Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes
Asthenie / Müdigkeit wurde bei 40% der Patienten berichtet.
Pankreasadenokarzinom (Brevitax in Kombination mit Gemcitabin)
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen wurden bei 421 Patienten untersucht, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin und 402 mit Gemcitabin-Monotherapie behandelten Patienten, die eine systemische Erstlinientherapie gegen metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse erhielten in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie mit offenem Etikett behandelt wurden. Tabelle 7 aufgelistet Nebenwirkungen auf, die bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom untersucht wurden, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden.
Tabelle 7: Nebenwirkungen, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin berichtet wurden (N =421)
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Aktivitäten, SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfragen (eine Gruppierung von mehreren MedDRA preferred terms to capture a medical-Konzept).
1 Periphere Neuropathie mit dem SMQ (Breites Spektrum) ausgewertet.
2 Sterben Pneumonitis wird anhand der SMQ interstitiellen Lungenerkrankung (breiter Bereich) untersucht)
In dieser randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie wurden bei 4% der Patienten, die Brevitax in Kombination mit Gemcitabin erhielten, Nebenwirkungen berichtet, die innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Arzneimittels zum Tod führten, und bei 4% der Patienten, die eine Gemcitabin-Monotherapie erhielten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Im Folgenden sind die häufigsten und wichtigsten Fälle von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit 421 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse aufgeführt, die mit 125 mg/m behandelt wurden2 Brevitax in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m2 gegeben an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus in der klinischen Phase-III-Studie.
Störungen des Blut - und Lymphsystems
Tabelle 8 enthält sterben Häufigkeit und den Schweregrad von hämatologischen Laboruntersuchungen festgestellten Anomalien bei Patienten, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin oder Gemcitabin behandelt wurden.
Tabelle 8: Hämatologische Laboruntersuchungen von Anomalien in der Pankreasadenokarzinom-Studie
ein 405 patienten in der mit Brevitax / Gemcitabin behandelten Gruppe
B 388 Patienten in der Gemcitabin-behandelter Gruppe
c 404 patienten in der mit Brevitax / Gemcitabin behandelten Gruppe
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, betrug sterben mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten einer peripheren Neuropathie des Klassenstufen 3 140 Tage. Sterben mediane Zeit bis zur Verbesserung um mindestens 1 Grad betrug 21 Tage, und die mediane Zeit bis zur Verbesserung von Grad 3 periphere Neuropathie Grad 0 oder 1 Krieg 29 Tage. Von den Patienten, deren Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie unterbrochen wurde, konnten 44% (31/70 Patienten) Brevitax in reduzierter Dosis wieder aufnehmen. Keine Patienten, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, hatten periphere Neuropathie Grad 4
Sepsis
Sepsis wurde mit einer Rate von 5% bei Patienten mit oder ohne Neutropenie berichtet, die Brevitax in Kombination mit Gemcitabin während der Durchführung einer Studie mit Pankreasadenokarzinom erhielten. Komplikationen aufgrund des zulaufs liegenden Bauchspeicheldrüsenkrebses, insbesondere Gallenobstruktion oder Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als signifikante Einflussfaktoren identifiziert. Wenn ein Patient fieberhaft wird (unabhängig von der Neutrophilenzahl), beginnen Sie die Behandlung mit Breitbandantibiotika. Bei fieberhafter Neutropenie Brevitax und Gemcitabin zurückhalten, bis sich das Fieber aufgelöst hat und die ANC von > 1500 Zellen / mm3, dann die Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen.
Pneumonitis
Pneumonitis wurde mit einer Rate von 4% unter Verwendung von Brevitax in Kombination mit Gemcitabin berichtet. Von den 17 Fällen von Pneumonie, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Brevitax in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, hatten 2 einen tödlichen Ausgang. Überwachen Sie die Patienten genau auf Anzeichen und Symptome einer Lungenerkrankung. Nach dem Ausschluß der infektiösen Ätiologie und nach der Diagnose einer Lungenentzündung die Behandlung mit Brevitax und Gemcitabin dauerhaft abbrechen und unverzüglich geeignete Behandlungs-und unterstützende Maßnahmen einleiten.
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Brevitax in Kombination mit Carboplatin)
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Tabelle 9 aufgelistet Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von Brevitax in Kombination mit Carboplatin verbunden sind.
Tabelle 9: Nebenwirkungen, die mit Brevitax in Kombination mit Carboplatin berichtet wurden (N = 514)
MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten: SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfrage
1 Basierend auf Laboruntersuchungen: maximaler Grad der Myelosuppression (behandelte Population)
2 Periphere Neuropathie wird mit der SMQ-Neuropathie (breites Spektrum) bewertet)
3 Sterben Pneumonitis wird anhand der SMQ interstitiellen Lungenerkrankung (breiter Bereich) untersucht)
Bei nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten, die mit Brevitax und Carboplatin behandelt wurden, betrug sterben mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer mit Grad 3 verbundenen peripheren Neuropathie 121 Tage und die mediane Zeit bis zur Besserung von Grad 3 behandlungsbedingter peripherer Neuropathie bis Grad 1 betrug 38 Tage. Keine Patienten, die mit Brevitax und Carboplatin behandelt wurden, erlebten periphere Neuropathie Grad 4.
Anämie und Thrombozytopenie wurden im Brevitax-Arm häufiger berichtet als im Taxol-Arm(54% gegenüber 28% bzw.
Sterben vom Patienten berichtete Taxantoxizität wurde anhand der 4 Teilskalen des Fragebogens zur funktionellen Beurteilung der Krebstherapie (FACT)-Taxan-bewertet. Unter Verwendung der wiederholten Maßanalyse begünstigten 3 der 4 Subskalen (periphere Neuropathie, Schmerzhände/Füße und Gehör) Brevitax und Carboplatin (p ≤ 0.002). Für die andere Subskala (Ödem) gab es keinen Unterschied in den Behandlungsarmen.
Erfahrung nach dem Marketing
Schädelnervenparese, Stimmbandparese und seltene Berichte über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden während der Überwachung von Brevitax nach dem Inverkehrbringen berichtet.
Es gab selten Berichte über eine verminderte Sehschwäche aufgrund eines zystoiden Makulaödems während der Behandlung mit Brevitax. Bei der Diagnose eines zystoiden Makulaödems sollte die Behandlung mit Brevitax abgebrochen werden.
Es gab Berichte über ein Tumorlysesyndrom während der Behandlung mit Brevitax.
Bei einigen Patienten, die zuvor Capecitabin ausgesetzt waren, wurden im Rahmen der fortgesetzten Überwachung von Brevitax Berichte über Palmar-Plantar-Erythrodysaesthesien berichtet. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine echten Schätzungen der Häufigkeit vorgenommen werden, und es wurde kein kausaler Zusammenhang zu den Ereignissen festgestellt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard (Freephone 0808 100 3352).
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die folgende Diskussion auf die Gesamtsicherheitsdatenbank von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Single-Agent Brevitax behandelt wurden. Da die KS Population sehr spezifisch ist, wird am Ende dieses Abschnitts ein spezielles Kapitel vorgestellt, das auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basiert.
Sterben Häufigkeit und der Schweregrad von Nebenwirkungen sind, sofern nicht anders angegeben, im Allgemeinen bei Patienten, die Brevitax zur Behandlung von Eierstockkarzinomen, Brustkarzinomen oder NSCLC erhalten, ähnlich. Keine der beobachteten Toxizitäten wurde eindeutig vom Alter beeinflusst.
Eine signifikante Überempfindlichkeitsreaktion mit einem möglichen tödlichen Ausgang (definiert als Hypotonie, die eine Therapie erfordert, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatatorische Therapie erfordert, oder generalisierte Urtikaria) traten bei zwei (<1%) Patienten auf. Vierunddreißig Prozent der Patienten (17% aller Kurse) erlebten geringfügige Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese geringfügigen Reaktionen, hauptsächlich Spülung und Hautausschlag, erforderten weder einen therapeutischen Eingriff noch verhinderten sie eine Fortsetzung der Brevitax-Therapie.
Sterben häufigste signifikante Nebenwirkung Krieg unterdrückung des Knochenmarks. Schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) traten bei 28% der Patienten auf, waren jedoch nicht mit fieberhaften Episoden assoziiert. Nur 1% der Patienten hatten >7 Tage lang eine schwere Neutropenie.
Thrombozytopenie wurde bei 11% der Patienten berichtet. Drei Prozent der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl nadir < 50,000/mm3 mindestens einmal während des Studiums. Anämie wurde bei 64% der Patienten beobachtet, Krieg aber nur bei 6% der Patienten schwerwiegend (Hb < 5 mmol/l). Inzidenz und Schwere der Anämie hängen mit dem Hämoglobin-Ausgangsstatus zusammen.
Neurotoxizität, hauptsächlich periphere Neuropathie, schien häufiger und schwerer mit einem 175 mg/m zu sein2 3-stündige Infusion (85% Neurotoxizität, 15% schwer) als bei 135 mg / m2 24-Stunden-Infusion (25% periphere Neuropathie, 3% schwer), wenn Brevitax mit Cisplatin kombiniert wurde. Bei NSCLC-Patienten und bei Eierstockkrebspatienten, die über 3 Stunden mit Brevitax behandelt wurden, gefolgt von Cisplatin, ist die Inzidenz schwerer Neurotoxizität offensichtlich gestiegen. Periphere Neuropathie kann nach dem ersten Kurs auftreten und sich mit zunehmender Exposition gegenüber Brevitax verschlimmern. Periphere Neuropathie Krieg in einigen Fällen sterben sterben Ursache für das Absetzen von Brevitax. Sterben sensorischen Symptome haben sich in der Regel innerhalb weniger Monate nach Absetzen von Brevitax verbesserte oder behoben. Bereits bestehende Neuropathien, die sich aus früheren Therapien ergeben, sind keine Kontraindikation für die Brevitax-Therapie.
Arthralgie oder Myalgie betroffen von 60% der Patienten und Krieg schwerwiegend bei 13% der Patienten.
Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Verabreichung kann es gelegentlich zu lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythemen und Verhärtungen kommen, die die Extravasation kann zu Cellulitis führen. Es wurde über Hautabschürfungen und/oder-abblätterungen berichtet, die manchmal mit einer Paravasation zusammenhängen. Hautveränderungen können ebenfalls auftreten. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer Stelle früherer Paravasation nach Verabreichung von Brevitax an einer anderen Stelle, dh “recallâ€, wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung für Extravasationsreaktionen ist derzeit nicht bekannt.
In einigen Fällen trat der Beginn der Reaktion an der Injektionsstelle entweder während einer längeren Infusion auf oder verzögerte sich um eine Woche bis 10 Tage.
Alopezie: Alopezie wurde bei 87% der Patienten beobachtet und trat abrupt auf. Bei der Mehrheit der Patienten mit Alopezie wird ein ausgeprägter Haarausfall von >50% erwartet.
Disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), häufig in Verbindung mit Sepsis oder Multiorganversagen, wurde berichtet.
In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die mit der Verabreichung von Brevitax als Einzelwirkstoff verbunden sind, das als dreistündige Infusion im metastasierten Bereich verabreicht wird (812 Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden) und wie in der Postmarketing-Überwachung* von Brevitax berichtet.
Sterben Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird mit der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100), selten (> 1/10,000, < 1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
* : wie in der Postmarketing-Überwachung berichtet
Brustkrebspatientinnen, die Brevitax in der adjuvanten Einstellung nach AC erhielten, erlebten mehr neurosensorische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektion, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall als Patienten, die AC allein erhielten. Sterben Häufigkeit dieser Ereignisse stimmte jedoch mit der Verwendung von Single-Agent-Brevitax überein, wie oben berichtet.
Kombinationsbehandlung
Sterben sterben folgende Diskussion bezieht sich auf zwei Hauptstudien zur Erstlinienchemotherapie des Eierstockkarzinoms (Brevitax Cisplatin: über 1050 Patienten), zwei Phase-III-Studien zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Brustkrebs: eine zur Untersuchung der Kombination mit Doxorubicin (Brevitax Doxorubicin: 267 Patienten), eine zur Untersuchung der Kombination mit Trastuzumab (geplante Untergruppenanalyse Brevitax Trastuzumab: 188 Patienten) und zwei Phase-III-Studien zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC (Brevitax Cisplatin: über 1050 Patienten).cisplatin: über 360 Patienten).
Bei Verabreichung als dreistündige Infusion zur Erstlinienchemotherapie von Eierstockkrebs wurden Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichkeit bei Patienten, die mit Brevitax gefolgt von Cisplatin behandelt wurden, häufiger und schwerer berichtet als bei Patienten, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Sterben Myelosuppression schien mit Brevitax als dreistündiger Infusion, gefolgt von Cisplatin im Vergleich zu Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin, seltener und schwerer zu sein.
Bei der Erstlinienchemotherapie von metastasiertem Brustkrebs wurden Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Durchfall bei Brevitax (220 mg/m) häufiger und schwerer berichtet2) verabreicht als 3-stündige infusion 24 Stunden nach doxorubicin (50 mg/m2), wenn im Vergleich zu standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2). Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Brevitax (220 mg/m) seltener und schwerer zu sein2) / doxorubicin (50 mg/m2)- regime im Vergleich zum Standard-FAC-Regime. Sterben Anwendung von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen im Brevitax/Doxorubicin-Arm beigetragen haben.
Wenn Brevitax als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs verabreicht wurde, wurden die folgenden Ereignisse (unabhängig von der Beziehung zu Brevitax oder Trastuzumab) häufiger berichtet als mit dem Einzelwirkstoff Brevitax: Herzinsuffizienz (8% vs.. 1%), Infektion (46%). 27%), Schüttelfrost (42%). 4%), Fieber (47%). 23%), Husten (42%). 22%), Hautausschlag (39%). 18%), Arthralgie (37%). 21%), Tachykardie (12%). 4%), Durchfall (45%). 30%), Hypertonie (11%). 3%), Nasenbluten (18%). 4%), Akne (11%). 3%), herpes simplex (12% vs.. 3%), Untergang (13%). 3%), Schlaflosigkeit (25%). 13%), Rhinitis (22%). 5%), Sinusitis (21%). 7%) und Reaktion an der Injektionsstelle (7% vs.. 1%)
Einige dieser Häufigkeitsunterschiede können auf die erhöhte Anzahl und Dauer der Behandlungen mit Brevitax / Trastuzumab-Kombination im Vergleich zum Einzelwirkstoff Brevitax zurückzuführen sein. Schwere Ereignisse wurden mit ähnlichen Raten für Brevitax /Trastuzumab und Single-Agent-Brevitax berichtet.
Wenn Doxorubicin in Kombination mit Brevitax bei metastasiertem Brustkrebs verabreicht wurde, anomalien der Herzkontraktion (>20% Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion) wurden bei 15% der Patienten gegenüber 10% mit Standard-FAC-Regime beobachtet. Herzinsuffizienz wurde bei < 1% sowohl im Brevitax/Doxorubicin-als auch im Standardfacetten beobachtet. Sterben Verabreichung von Trastuzumab in Kombination mit Brevitax bei Patienten, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, führte zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von Herzfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten, die mit Brevitax Monotherapie behandelt wurden (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%, NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%) und selten mit dem Tod in Verbindung gebracht wurden (siehe Trastuzumab Zusammenfassung der Produkteigenschaften). In allen diesen seltenen Fällen reagierten sterben Patienten auf eine angemessene medizinische Behandlung.
Radiation pneumonitis wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten.
AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom
Abgesehen von hämatologischen und hepatischen Nebenwirkungen (siehe unten) sind Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen bei KS-Patienten und Patienten, die mit Brevitax-Monotherapie bei anderen soliden Tumoren behandelt wurden, im Allgemeinen ähnlich, basierend auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten.
Störungen des Blut - und Lymphsystems : sterben Knochenmarksuppression war die wichtigste dosislimitierende Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während der ersten Behandlung schwere Neutropenie (< 500 Zellen / mm3) traten bei 20% der Patienten auf. Während des gesamten Behandlungszeitraums wurde bei 39% der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Neutropenie Krieg bei 41% > 7 Tage und bei 8% der Patienten 30-35 Tage lang vorhanden. Es löste sich innerhalb von 35 Tagen bei allen Patienten auf, denen gefolgt wurde. Sterben Inzidenz von Neutropenie Grad 4 mit einer Dauer von >7 Tagen betrug 22%.
Nejtropenitscheski Fieber Bezug auf Brevitax berichtet wurde in 14% der Patienten und 1,3% der Behandlungszyklen. Es gab 3 septische Episoden (2, 8%) während der Verabreichung von Brevitax im Zusammenhang mit dem Arzneimittel, die sich als tödlich Prins Prins erwiesen.
Thrombozytopenie wurde bei 50% der Patienten beobachtet und Krieg schwer (< 50.000 Zellen / mm3 in 9%. Nur 14% erlebten einen Rückgang ihrer Thrombozytenzahl < 75.000 Zellen / mm3 mindestens einmal während der Behandlung. Blutungsepisoden im Zusammenhang mit Brevitax wurden bei < 3% der Patienten berichtet, aber die hämorrhagischen Episoden waren lokalisiert.
Eine Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61% der Patienten beobachtet und Krieg bei 10% schwerwiegend (Hb < 8 g/dl). Bei 21% der Patienten waren Transfusionen von roten Blutkörperchen erforderlich.
Leber-biliäre Störungen : Bei Patienten (> 50% mit Proteaseinhibitoren)mit normaler Leberfunktion hatten 28%, 43% und 44% einen Anstieg von Bilirubin, alkalischer Phosphatase bzw. Für jeden dieser Parameter waren sterben Erhöhungen in 1% der Fälle schwerwiegend.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Gelben Karte Schema zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Paclitaxel bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient genau überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die wichtigsten erwarteten Toxizitäten gerichtet sein, nämlich Knochenmarksuppression, Mukositis und periphere Neuropathie.
Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Brevitax bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient genau überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die primären erwarteten Toxizitäten gerichtet sein, die aus Knochenmarksuppression, peripherer Neurotoxizität und Mukositis bestehen.
Pädiatrische Bevölkerung
Eine Überdosierung bei pädiatrischen Patienten kann mit akuter Ethanoltoxizität einhergehen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pflanzenalkaloide und andere natürliche Produkte, Taxane, ATC-Code: L01CD01
Wirkungsmechanismus
Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Mittel, das die Bildung von Mikrotubuli aus Tubulin-Dimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem es eine Depolymerisation verhindert. Diese Stabilität führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubulusnetzes, die für lebenswichtige Interphase-und mitotische Zellfunktionen essentiell ist. Darüber hinaus induziert paclitaxel abnormale Arrays oder “bundles†von Mikrotubuli während des Zellzyklus und mehrere Achtern von Mikrotubuli während der Mitose.
Brevitax enthält humane Serumalbumin-Paclitaxel-Nanopartikel von etwa 130 nm Größe, wobei das Paclitaxel in einem nicht kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Bei intravenöser Verabreichung dissoziieren sterben Nanopartikel schnell in lösliche, albumingebundene Paclitaxel-Komplexe von etwa 10 nm Größe. Es ist bekannt, dass Albumin sterben endotheliale caveolare Transkytose von Plasmabestandteilen vermittelt, und in-vitro - - - - studien zeigten, dass das Vorhandensein von Albumin im Brevitax den Transport von Paclitaxel über Endothelzellen fördert. Es wird vermutet, dass dieser verstärkte transendotheliale Caveolartransport durch den gp-60-Albuminrezeptor vermittelt wird und dass eine verstärkte Akkumulation von Paclitaxel im Bereich des Tumoren aufgrund des Albumin-bindenden Proteinen stattfindet Sezerniertes Protein, Sauer Reich eine Cystein (SPARC).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Brustkrebs
Zur Unterstützung der Anwendung von Brevitax bei metastasiertem Brustkrebs liegen Daten von 106 Patienten vor, die in zwei einarmigen Open-Label-Studien erfasst wurden, und von 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie behandelt wurden. Diese Informationen sind unten dargestellt.
Einarmige Open-Label-Studien
In einer Studie wurde Brevitax als 30-minütige Infusion in einer Dosis von 175 mg/m verabreicht2 zu 43 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs. Die zweite Studie verwendete eine Dosis von 300 mg / m2 als 30-minütige Infusion bei 63 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs. Sterben Patienten wurden ohne Steroidvorbehandlung oder geplante G-CSF-Unterstützung behandelt. Zyklen wurden in Abständen von 3 Wochen verabreicht. Sterben Ansprachen bei allen Patienten betrug 39,5% (95% CI: 24,9% -54,2%) bzw. 47,6% (95% CI: 35,3% -60,0%). Sterben Mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit Betrug 5,3 Monate (175 mg/m2, 95% CI: 4,6 bis 6,2 Monate) und 6,1 Monate (300 mg/m2, 95% CI: 4.2-9,8 Monate).
Randomisierte Vergleichsstudie
Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die alle 3 Wochen mit Einzelwirkstoff Paclitaxel behandelt wurden, entweder als lösungsmittelbasiertes Paclitaxel 175 mg / m2 gegeben als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Vorbeugung von Überempfindlichkeit (N = 225) oder als Brevitax 260 mg / m2 als 30-minütige infusion ohne Prämedikation (N = 229).
Vierundsechzig Prozent der Patienten hatten beim Studieneintritt einen beeinträchtigten Leistungsstatus (ECOG 1 oder 2), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten > 3 Metastasenstellen. Vierzehn Prozent der Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie erhalten und 27% hatten nur im adjuvanten Bereich eine Chemotherapie erhalten, 40% nur im metastasierten Bereich und 19% sowohl im metastasierten als auch im adjuvanten Bereich. Neunundfünfzig Prozent erhielten Studienmedikamente als Zweit - oder Zweitlinientherapie. Siebenundsiebzig Prozent der Patienten waren zuvor Anthracyclinen ausgesetzt.
Sterben Ergebnisse für Gesamt-Ansprechrate und Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, und das progressionsfreie überleben und das überleben für Patienten, die > 1St- line-Therapie, sind unten gezeigt.
*Diese Daten basieren auf klinischem Studienbericht: CA012-0 Addendum datiert Finale (23.)
ein Chi-Quadrat-test
B Log-rank-test
Zweihundertneunundzwanzig Patienten, die in der randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit Brevitax behandelt wurden, wurden auf Sicherheit untersucht. Sterben Neurotoxizität von Paclitaxel wurde bei Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 zu jeder Zeit während der Therapie durch Verbesserung um einen Grad bewertet. Der natürliche Verlauf der peripheren Neuropathie bis zur Auflösung zum Ausgangswert aufgrund der kumulativen Toxizität von Brevitax nach > 6 Behandlungszyklen wurde nicht bewertet und bleibt unbekannt.
Pankreasadenokarzinom
Eine multizentrische, multinationale, randomisierte, offene Studie wurde eine 861 Patienten durchgeführt, um Brevitax/Gemcitabin mit Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zu vergleichen. Brevitax wurde Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m verabreicht2 gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten bei einer Dosis von 1000 mg / m2 gegeben an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus. Im Vergleichsarm wurde Gemcitabin-Monotherapie Patienten (N = 430) in Übereinstimmung mit der empfohlenen Dosis und Therapie verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Von den 431 Patienten mit Pankreasadenokarzinom, bei denen Brevitax in Kombination mit Gemcitabin randomisiert wurde, war die Mehrheit (93%) weiß, 4% schwarz und 2% asiatisch. 16% hatten einen Karnofsky-Leistungsstatus von 100, 42% hatten einen KPS von 90, 35% hatten einen KPS von 80, 7% hatten einen KPS von 70 und <1% der Patienten hatten einen KPS von unter 70. Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko, peripheren Arterienerkrankungen in der Vorgeschichte und/oder Bindegewebserkrankungen und/oder interstitiellen Lungenerkrankungen wurden von der Studie ausgeschlossen
Sterben Patienten erhielten eine mittlere Behandlungsdauer von 3, 9 Wochen im Brevitax / Gemcitabin-Arm und 2, 8 Wochen im Gemcitabin-Arm. 32% der Patienten im Brevitax / Gemcitabin-Arm im Vergleich zu 15% der Patienten im Gemcitabin-Arm erhielten die 6 oder mehr Monate der Behandlung. Für die behandelte Bevölkerung betrug sterben mittlere relative Dosisintensität für Gemcitabin 75% im Brevitax / Gemcitabin-Arm und 85% im Gemcitabin-Arm. Sterben mittlere relative Dosisintensität von Brevitax betrug 81%. Eine höhere mediane kumulative Gemcitabin-Dosis wurde im Brevitax/Gemcitabin-Arm (11400 mg/m) verabreicht2) im Vergleich zum Gemcitabin-Arm (9000 mg / m2).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie überleben (PFS) und die gesamtansprechrate (ORR), bewertet durch unabhängige, zentrale, verblindete radiologische Beurteilung mittels RECIST-Richtlinien (Version 1.0).
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse aus randomisierten Studien bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom (Intent-to-Treat-Population)
CI = Konfidenzintervall, HRA G/G = Gefahrenverhältnis von Brevitax Gemcitabin / Gemcitabin, pA G/pG=angemessenes Verhältnis von Brevitax Gemcitabin / Gemcitabin
ein geschichtetes Cox-proportionales Gefährdungsmodell
B geschichteter Log-Rank-Test, geschichtet nach geografischer Region (Nordamerika vs. andere), KPS (70 bis 80 gegenüber 90 bis 100) und Vorhandensein von Lebermetastasen (Ja vs. Nein).
Es gab eine statistisch signifikante Verbesserung der OS bei Patienten, die mit Brevitax/Gemcitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein behandelt wurden, mit 1, 8 Wochen Anstieg der medianen OS, 28% Gesamtverringerung des Todesrisikos, 59% Verbesserung des 1-Jahres-Überlebens und 125% Verbesserung der 2-Jahres-Überlebensraten.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat-Population)
Behandlungseffekte auf OS begünstigten den Brevitax / Gemcitabin-Arm in der Mehrzahl der vordefinierten Untergruppen (einschließlich Geschlecht, KPS, geografische Region, primärer Ort von Bauchspeicheldrüsenkrebs Stadium bei der Diagnose, Vorhandensein von Lebermetastasen, Vorhandensein von Peritonealkarzinomatose, vorheriges Whipple-Verfahren, Vorhandensein von Gallenstent zu Studienbeginn, Vorhandensein von Lungenmetastasen und Anzahl der metastatischen Stellen). Bei Patienten > 75 Jahren in den Armen Brevitax/Gemcitabin und Gemcitabin betrug das Überlebensrisiko (HR) 1.08 (95% ) 0.653, 1. 797). Bei Patienten mit normalen CA 19-9-Ausgangswerten betrug sterben Überlebensrate 1.07 (95% ) 0.692, 1.661).
Es gab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten, die mit Brevitax/Gemcitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein behandelt wurden, mit einem Anstieg des medianen PFS um 1, 8 Monate.
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Eine multizentrische, randomisierte, offene Studie wurde eine 1052 chemotherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIb/IV durchgeführt. In der Studie wurde Brevitax in Kombination mit Carboplatin mit Paclitaxel auf Lösungsmittelbasis in Kombination mit Carboplatin als Erstbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verglichen. Über 99% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1. Patienten mit vorbestehender Neuropathie des Noten > 2 oder schwerwiegenden medizinischen Risikofaktoren, die eines der wichtigsten Organsysteme betreffen, wurden ausgeschlossen. Brevitax wurde Patienten (N=521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m verabreicht2 an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-tägigen Zyklus ohne Steroidprämedikation und ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Prophylaxe. Beginnend unmittelbar nach dem Ende der Brevitax-Verabreichung Carboplatin wurde in einer Dosis von AUC = 6 mg-min / ml nur am Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht. Paclitaxel auf Lösungsmittelbasis wurde Patienten (N=531) in einer Dosis von 200 mg/m verabreicht2 als intravenöse infusion über 3 Stunden mit standard-Prämedikation, unmittelbar gefolgt von carboplatin verabreicht intravenös bei AUC = 6 mg-min/mL. Jedes Medikament wurde am Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studien wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Sterben sterben Patienten erhielten einen Median von 6 Behandlungszyklen in beiden Studienarmen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der Prozentsatz der Patienten, die Objektive ein bestätigtes vollständiges Ansprechen oder partielles Ansprechen auf der Grundlage einer unabhängigen, zentralen, geblendeten radiologischen Untersuchung mit RECIST (Version 1) erreichten.0). Patienten im Brevitax / Carboplatin-Arm hatten eine signifikant höhere Gesamtansprechrate von als-Patienten im Kontrollarm: 33% gegenüber 25%, p = 0,,.005 (Tabelle 12). Es gab einen signifikanten Unterschied in der Gesamtansprechrate im Brevitax / Carboplatin-Arm im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs der Plattenepithel-Histologie (N=450, 41% vs. 24%, p<0.001), dieser Unterschied führte jedoch nicht zu einem Unterschied im PFS oder OS. Es gab keinen Unterschied in der ORR zwischen den Behandlungsarmen bei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-Histologie (N=602, 26% vs. 25%, p=0,,.808)
Tabelle 12: Gesamtansprechrate in randomisierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebsstudie (Intent-to-Treat-Population)
CI = Konfidenzintervall, HRA/T = Gefahrenverhältnis von Brevitax / Carboplatin zu lösemittelbasiertem Paclitaxel / Carboplatin, pEin/pT = Ansprechrate Verhältnis von Brevitax / Carboplatin zu lösemittelbasiertem Paclitaxel / Carboplatin.
ein P-Wert basiert auf einem chi-Quadrat-test.
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben (durch geblendete radiologische Beurteilung) und im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Eine nicht-Unterlegenheit Analyse wurde durchgeführt für PFS und OS, mit einer vorgegebenen nicht-Unterlegenheit Marge von 15%. Das Nicht-Minderwertigkeitskriterium wurde sowohl für PFS als auch für OS erfüllt, wobei sterben Obergrenze des 95% - Konfidenzintervalls für die zugehörigen Gefahrenverhältnisse weniger als 1.176 betrug (Tabelle 13).
Tabelle 13: Nicht-Minderwertigkeitsanalysen zum progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben in randomisierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebsstudien (Intent-to-Treat-Population)
CI = Konfidenzintervall, HRA/T = Gefahrenverhältnis von Brevitax / Carboplatin zu lösemittelbasiertem Paclitaxel / Carboplatin, pEin/pT = Ansprechrate Verhältnis von Brevitax / Carboplatin zu lösemittelbasiertem Paclitaxel / Carboplatin.
ein Nach EMA-methodischen Überlegungen für den PFS-Endpunkt wurden fehlende Beobachtungen oder der Beginn einer nachfolgenden neuen Therapie nicht zur Zensur verwendet.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Brevitax in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs, Pankreasadenokarzinom und nichtkleinzelligem Lungenkrebs vorzulegen (Informationen zur Anwendung bei Kindern finden Sie im Abschnitt 4.2).
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Wirkstoffe (Taxane), ATC-code: L01C D01.
Brevitax ist ein Antimikrotubuli-Mittel, das die Bildung von Mikrotubuli aus Tubulin-Dimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem es die Depolymerisation verhindert. Diese Stabilität führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubulusnetzes, die für lebenswichtige Interphase-und mitotische Zellfunktionen essentiell ist. Darüber hinaus induziert Brevitax abnormale Arrays oder Bündel von Mikrotubuli während des gesamten Zellzyklus und mehrere Achtern von Mikrotubuli während der Mitose.
Eierstockkarzinom
In der Erstlinienchemotherapie des Eierstockkarzinoms wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Brevitax in zwei randomisierten kontrollierten Studien (vs. Cyclophosphamid 750 mg/m) untersucht2 / cisplatin 75 mg/m2) Irrungen. In der Intergroup-Studie (BMS CA139-209), über 650 Patienten mit Stadium IIb-c, III oder IV primärer Eierstockkrebs erhielt maximal 9 Behandlungszyklen von Brevitax (175 mg / m2 über 3 Stunden) gefolgt von cisplatin (75 mg/m2) oder Kontrolle. Die zweite Hauptstudie (GOG-111 / BMS CA139-022) bewertete maximal 6 Kurse von entweder Brevitax (135 mg/m2 über 24 Stunden) gefolgt von cisplatin (75 mg/m2) oder Kontrolle bei über 400 Patienten mit primärem Ovarialkarzinom im Stadium III/IV, mit einer Resterkrankung > 1 cm nach Laparotomie oder mit Fernmetastasen. Während sterben beiden verschiedenen Brevitax-Posologien nicht direkt miteinander verglichen wurden, hatten Patienten, die mit Brevitax in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, in beiden Studien eine signifikant höhere Ansprechrate, eine längere Zeit bis zum Fortschreiten und eine längere Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Erhöhte Neurotoxizität, Arthralgie / Myalgie, aber reduzierte Myelosuppression wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs beobachtet, denen 3-stündige Infusion Brevitax/Cisplatin verabreicht wurde, verglichen mit Patienten, die Cyclophosphamid/Cisplatin erhielten.
Brustkarzinom
Bei der adjuvanten Behandlung von Brustkarzinomen wurden 3121 Patienten mit Knoten-positivem Brustkarzinom nach vier Kursen von Doxorubicin und Cyclophosphamid mit adjuvanter Brevitax-Therapie oder ohne Chemotherapie behandelt (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Median Follow-up: 69 Monate. Insgesamt hatten Brevitax-Patienten eine signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens der Krankheit um 18% im Vergleich zu Patienten, die AC allein erhielten (p = 0,,.0014) und eine signifikante Verringerung des Todesrisikos um 19% (p = 0,,.0044) bezogen auf Patienten, die AC allein erhalten. Retrospektive Analysen zeigen Nutzen Sie in allen Patientenuntergruppen. Bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativen / unbekannten Tumoren betrug sterben Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens der Krankheit um 28% (95%CI: 0.59-0.86). In der Patientensubgruppe mit hormonrezeptor-positiven Tumoren betrug sterben Risikoreduktion des Wiederauftretens von Krankheiten 9% (95%CI: 0.78-1.07).
Das Design der Studie untersuchte jedoch nicht die Wirkung einer erweiterten AC-Therapie über 4 Zyklen hinaus. Allein aufgrund dieser Studie kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Wirkungen teilweise auf die unterschiedliche Dauer der Chemotherapie zwischen den beiden Armen zurückzuführen sind (die AC-4-Zyklen, AC Brevitax 8-Zyklen). Daher sollte eine adjuvante Behandlung mit Brevitax als Alternative zur erweiterten AC-Therapie angesehen werden.
In einer zweiten großen klinischen Studie mit adjuvantem und positivem Brustkrebs mit ähnlichem Design wurden 3060 Patienten randomisiert, um vier Kurse Brevitax in einer höheren Dosis von 225 mg/m zu erhalten oder nicht2 folgende vier Kurse der AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Bei einem medianen Follow-up von 64 Monaten hatten Brevitax-Patienten eine signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens der Krankheit um 17% im Vergleich zu Patienten , die AC allein erhielten (p = 0, 006), Brevitax-Behandlung war mit einer Verringerung des Todesrisikos von 7% verbunden (95% - KI: 0, 78-1, 12). Alle Teilmengen-Analysen begünstigen den Brevitax-Arm. In dieser Studie hatten Patienten mit hormonrezeptor-positivem Tumor ein Rezidivrisiko von 23% (95% CI: 0,6-0,92), in der Patientensubgruppe mit Hormonrezeptor-negativem Tumor betrug sterben Risikoreduktion eines Rezidivs von 10% (95% CI: 0,7-1,11).
- Bei der Erstlinienbehandlung von metastasiertem Brustkrebs wurden sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Brevitax in zwei randomisierten, kontrollierten offenen Phase-III-Studien untersucht. In der ersten Studie (BMS CA139-278), die Kombination von doxorubicin-bolus (50 mg/m2) gefolgt nach 24 Stunden von Brevitax (220 mg / m2 durch 3-stündige Infusion) (AT), wurde verglichen mit Standard-FAC-Regime (5-FU 500 mg / m2, doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2), beide verabreicht alle drei Wochen für acht Kurse. In dieser randomisierten Studie wurden 267 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die entweder keine vorherige Chemotherapie oder nur eine nicht-Anthracyclin-Chemotherapie im adjuvanten Umfeld erhalten hatten, eingeschrieben. Sterben Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zur progression für Patienten, die IM Vergleich zu den Patienten, FAC (8.2 vs. 6.2 monate, p= 0,,.029). Das mediane Überleben Krieg zunächst von Brevitax / Doxorubicin vs. FAC (23.0 vs. 18.3 monate, p= 0,,.004). Im AT-und FAC-Behandlungsarm erhielten 44% bzw. 48% eine Follow-up-Chemotherapie, die Taxan-in 7% bzw. Sterben Gesamtantwortrate Krieg auch im AT-Arm im Vergleich zum FAC-Arm signifikant höher (68% vs. 55%). Vollständige Antworten wurden bei 19% der Brevitax / Doxorubicin-Arm-Patienten beobachtet. 8% der FAC-Patienten. Alle Wirksamkeitsergebnisse wurden anschließend durch eine geblendete unabhängige Überprüfung bestätigt.
- In der zweiten zulassungsrelevanten Studie sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Brevitax und HerceptinEin®sterben Kombination wurde in einer geplanten Untergruppenanalyse (metastasierte Brustkrebspatienten, die früher adjuvante Anthrazyklin erhielten) der Studie HO648g bewertet. Sterben Wirksamkeit von HerceptinEin® in Kombination mit Brevitax bei Patienten, die zuvor keine adjuvanten Anthrazyklin erhalten haben, wurde nicht nachgewiesen. Sterben Kombination von trastuzumab (4 mg/kg initialdosis, dann 2 mg/kg wöchentlich) und Brevitax (175 mg/m2) 3-stündige Infusion alle drei Wochen wurde mit Single-Agent Brevitax (175 mg/m) verglichen2) 3-stündige Infusion alle drei Wochen bei 188 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die HER2 (2 oder 3, gemessen durch Immunhistochemie) überexprimieren, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt worden waren. Brevitax wurde alle drei Wochen für mindestens sechs Kurse durchgeführt, während Trastuzumab wöchentlich bis zum Fortschritt der Krankheit durchgeführt wurde. Sterben Studie zeigte einen signifikanten nutzen für die Brevitax/trastuzumab-Kombination in Bezug auf die Zeit bis zum Fortschreiten (6.9 vs. 3.0 monate), rücklaufquote (41% ). 17%) und Dauer der Antwort (10.5 vs. 4.5 monate) im Vergleich zu Brevitax allein. Sterben mit der Brevitax/Trastuzumab-Kombination beobachtete signifikanteste Toxizität war eine Herzfunktionsstörung
Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Bei der Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brevitax 175 mg / m2 gefolgt von cisplatin 80 mg/m2 wurde in zwei Phase-III-Studien (367 Patienten mit Brevitax-haltigen Therapien) untersucht. Beide waren randomisierte Studien, eine im Vergleich zur Behandlung mit Cisplatin 100 mg / m2, das andere verwendete Teniposid 100 mg / m2 gefolgt von cisplatin 80 mg/m2 als Komparator (367 Patienten auf Komparator). Sterben Ergebnisse in jeder Studie waren ähnlich. Für das primäre Mortalitätsergebnis gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Brevitax-haltigen Regime und dem Komparator (mittlere Überlebenszeiten 8.1 und 9.5 monate auf Brevitax enthaltenen Therapien, 8.6 und 9.9 monate auf komparatoren). In ähnlicher Weise gab es für das progressionsfreie Überleben keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen. Es gab einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die klinische Ansprechrate. Sterben Ergebnisse der Lebensqualität deuten auf einen Nutzen für Brevitax-haltige Therapien in Bezug auf Appetitverlust hin und liefern klare Beweise für die Minderwertigkeit von Brevitax-haltigen Therapien in Bezug auf periphere Neuropathie (p < 0.008).
AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom
Bei der Behandlung von AIDS-bedingtem KS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Brevitax in einer nicht vergleichenden Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor mit systemischer Chemotherapie behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die beste Tumorreaktion. Von den 107 Patienten galten 63 als resistent gegen liposomale Anthrazyklin -. Diese Untergruppe gilt als sterben Kernwirksamkeitspopulation. Sterben Gesamterfolgsrate (vollständiges / teilweises Ansprechen) nach 15 Behandlungszyklen betrug 57% (CL 44-70%) bei liposomalen Anthracyclin-resistenten Patienten. Über 50% der Antworten waren nach den ersten 3 Zyklen offensichtlich. Bei liposomalen Anthracyclin-resistenten Patienten waren sterben Ansprechraten bei Patienten vergleichbar, die noch nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55.6%) und diejenigen, die mindestens 2 Monate vor der Behandlung mit Brevitax eine erhalten haben (60.9%). Sterben mittlere Zeit bis zum Fortschreiten in der Kernpopulation betrug 468 Tage (95% CI 257-NE). Das mediane Überleben konnte nicht berechnet werden, aber die untere 95% - Grenze betrug 617 Tage bei Kernpatienten.
Sterben Pharmakokinetik von Gesamtpaclitaxel nach 30-und 180-minütigen Infusionen von Brevitax in Dosierungen von 80 bis 375 mg / m2 wurden in klinischen Studien bestimmt. Sterben Paclitaxel-Exposition (AUC) stieg linear von 2653 auf 16736 ng.hr/ml nach Dosierung von 80 bis 300 mg / m2.
In einer Studie eines Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden sterben pharmakokinetischen Eigenschaft von Paclitaxel nach intravenöser Verabreichung von Brevitax bei 260 mg/m untersucht2 über 30 Minuten wurden mit den folgenden 175 mg/m verglichen2 der lösungsmittelbasierten Paclitaxel-Injektion über 3 Stunden verabreicht. Basierend auf einer nicht kompartimentären PK-Analyse war die Plasmaclearance von Paclitaxel mit Brevitax größer (43%) als die nach einer Paclitaxel-Injektion auf Lösungsmittelbasis und das Verteilungsvolumen Krieg ebenfalls höher (53%). Es gab keine Unterschiede in der terminalen Halbwertszeit.
In einer Wiederholungsdosisstudie mit 12 Patienten, die Brevitax intravenös mit 260 mg/m erhielten2, sterben intrapatiente Variabilität in der AUC betrug 19% (Bereich = 3,21% -37,70%). Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Paclitaxel mit mehreren Behandlungskursen.
Verteilung
Nach der Verabreichung von Brevitax einem Patienten mit Vorhören Vorhören festen Tumoren wird Paclitaxel gleichmäßig in Blutzellen und Plasma verteilt und ist stark an Plasmaproteine gebunden (94%).
Sterben Proteinbindung von Paclitaxel nach Brevitax wurde in einer patienteninternen Vergleichsstudie mittels Ultrafiltration untersucht. Der Anteil einer freiem Paclitaxel Krieg bei Brevitax signifikant höher (6,2%) als bei lösemittelbasiertem Paclitaxel (2,3%). Stirbt führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel mit Brevitax im Vergleich zu Paclitaxel auf Lösungsmittelbasis, obwohl sterben Gesamtexposition vergleichbar ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Paclitaxel nicht wie bei Paclitaxel auf Lösungsmittelbasis in Cremophorus-Mizellen eingeschlossen ist. Basierend auf der veröffentlichten Literatur, in-vitro - - - - studien zur Bindung eine menschliche Serumproteine (unter Verwendung von Paclitaxel in Konzentrationen von 0,1 bis 50 Mg/ml) zeigen, dass das Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder B. B. Diphenhydramin sterben Proteinbindung von Paclitaxel nicht beeinflusst.
Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das Gesamtverteilungsvolumen auch also ungefähr 1741 L, das große Verteilungsvolumen weist auf eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung von Paclitaxel hin.
Biotransformation und elimination
Basierend auf der veröffentlichten Literatur, in-vitro - - - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Gewebeschreiben zeigen, dass Paclitaxel hauptsächlich zu 6 - ± - Hydroxypaclitaxel und zu zwei kleinen Metaboliten metabolisiert wird, 3'-p-hydroxypaclitaxel und 6α-3'-p-dihydroxypaclitaxel. Sterben Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird durch CYP2C8 -, CYP3A4-und CYP2C8-bzw. CYP3A4-Isoenzym katalysiert.
Bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs nach einer 30-minütigen Infusion von Brevitax bei 260 mg / m2 der Mittelwert für die kumulative Ausscheidung unveränderten Wirkstoffs im Urin machte 4% der insgesamt verabreichten Dosis aus, wobei weniger als 1% als Metaboliten 6α - hydroxypaclitaxel und 3'-p- Hydroxypaclitaxel, wurde auf eine ausgezogene nicht-renale Clearance hinweist. Paclitaxel wird hauptsächlich durch Lebensmittelwechsel und Gallenausscheidung eliminiert.
Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg / m2 sterben mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel liegt zwischen 13 und 30 l / h / m2, und die mittlere terminale Halbwertszeit reicht von 13 bis 27 Stunden.
Leberfunktionsstörung
Sterben Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Populationspharmakokinetik von Brevitax wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. Diese Analyse umfasste Patienten mit normaler Leberfunktion (n=130) und vorbestehender leichter (n=8), mittelschwerer (n=7) oder schwerer (n=5) Leberfunktionsstörung (gemäß NCI-Organ-Dysfunktion-Arbeitsgruppe Kriterien). Sterben Ergebnisse zeigen, dass milder leberfunktionsstörung (Gesamt-bilirubin >1 ≤1.5 x ULN) hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von paclitaxel. Patienten mit mittlerem (Gesamt-Bilirubin >1.5 bis ≤3 x ULN) oder schwere (Gesamtbilirubin >3 bis ≤5 x ULN) Leberfunktionsstörungen haben eine 22% bis 26% ige Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel und etwa 20% ige Zunahme der mittleren Paclitaxel-AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Leberfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf mittlere Paclitaxel Cmax. Darüber hinaus zeigt sterben Elimination von Paclitaxel eine inverse Korrelation mit Gesamtbilirubin und eine positive Korrelation mit Serumalbumin.
Sterben pharmakokinetische / pharmakodynamische Modellierung zeigt an, dass nach Anpassung an die Brevitax-Exposition keine Korrelation zwischen der Leberfunktion (wie durch den Ausgangsalbumin-oder Gesamtbilirubinspiegel angezeigt) und der Neutropenie besteht.
Pharmakokinetische Daten sind für Patienten mit Gesamtbilirubin >5 x ULN oder für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse nicht verfügbar.
Nierenfunktionsstörung
Sterben pharmakokinetische Populationsanalyse umfasste Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=65) und vorbestehender leichter (n=61), mittelschwerer (n=23) oder schwerer (n=l) Nierenfunktionsstörung (gemäß FDA-Entwurf Leitlinien-Kriterien 2010). Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >30 bis <90 ml/min) hat keinen klinisch wichtigen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und Cmax) von paclitaxel. Pharmakokinetische Daten sind für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unzureichend und für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht verfügbar.
Ältere Menschen
Sterben pharmakokinetische Bevölkerungsanalyse für Brevitax umfasste Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren und zeigt, dass das Alter, sterben maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und C) nicht signifikant beeinflusstmax) von paclitaxel.
Pharmakokinetische / pharmakodynamische Modellierung anhand von Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten > 65 Jahre möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von Neutropenie innerhalb des ersten Behandlungszyklus sind, obwohl sterben Plasma-Paclitaxel-Exposition nicht vom Alter beeinflusst wird.
Andere intrinsische Faktoren
Populationspharmakokinetische Analysen für Brevitax zeigen, dass Geschlecht, Rasse (asiatisch vs weiß) und Art der soliden Tumore keinen klinisch wichtigen Einfluss auf die systemische Exposition haben (AUC und Cmax) von paclitaxel. Patienten mit einem Gewicht von 50 kg hatten Paclitaxel-AUC etwa 25% niedriger als diejenigen mit einem Gewicht von 75 kg. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist ungewiss.
Nach gröserer Reichweite zeigt Brevitax einen zweiphasigen Rückgang der Plasmakonzentrationen. Sterben Pharmakokinetik von Brevitax wurde nach 3-und 24-stündigen Infusionen in Dosen von 135 und 175 mg/m bestimmt2. Sterben mittleren Schätzungen der terminalen Halbwertszeit reichten von 3,0 bis 52,7 Stunden, und die mittleren, nicht kompartimentär abgeleiteten Werte für die gesamte Körperclearance reichten von 11,6 bis 24,0 l / h / m2 sterben Gesamtkörpercluster schienen mit höheren Plasmakonzentrationen von Brevitax abzustimmen. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen reichte von 198 bis 688 l / m2, wurde auf eine ausgezogene extravaskuläre Verteilung und / oder Bindung hinweist. Mit der 3-stündigen Infusion führen steigende Dosen zu einer nichtlinearen Pharmakokinetik. Für die 30% ige Erhöhung der Dosis von 135 mg / m2 175 mg/m2 sterben Cmax und AUCâ†'∞sterben Werte erhöhten sich um 75% bzw.
Nach einer intravenösen Dosis von 100 mg/ m2 als 3-stündige Infusion ein 19 KS-Patienten gegeben, der Mittelwert Cmax Krieg 1.530 ng / ml (Bereich 761-2.860 ng / ml) und der mittlere AUC 5,619 w / m ng.hf/ml (bereich 2,609-9,428 ng.hr/ml). Der Abstand betrug 20,6 l / h / m2 (Bereich 11-38) und das Verteilungsvolumen 291 l/ m2 (Bereich 121-638). Sterben Halbwertszeit des Terminals betrug durchschnittlich 23,7 Stunden (Bereich 12 - 33).
Sterben intrapatiente Variabilität der systemischen Brevitax-Ausstellung Krieg minimal. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Brevitax mit mehreren Behandlungskursen.
In-vitro - - - - studien zur Bindung eine menschliche Serumproteine zeigen, dass 89-98% des Arzneimittels gebunden sind. Das Vorhanden von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder B. Diphenhydramin beeinflusste Sterbenproteinbindung von Brevitax nicht.
Sterben Disposition von Brevitax wurde beim Menschen nicht vollständig aufgeklärt. Sterben Mittelwerte für die kumulative Wiederherstellung des Arzneimittels im Urin lagen im Bereich von 1.3 bis 12.6% der Dosis wurde auf eine ausgezogene nicht-renale Clearance hingewiesen. Leberstoffwechsel und Gallenclearance können der Hauptmechanismus für die Disposition von Brevitax sein. Brevitax scheint hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Enzym metabolisiert zu werden. Nach Verabreichung eines radioaktiv markierten Brevitax wurden durchschnittlich 26, 2 und 6% der Radioaktivität im Kot als 6α-hydroxyBrevitax, 3'-p-hydroxyBrevitax und 6α-3'-p-Dihydroxy-Brevitax ausgeschieden. Sterben Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird durch CYP2C8, CYP3A4 und sowohl CYP2C8 als auch CYP3A4 katalysiert. Sterben Wirkung von Nieren-oder Leberfunktionsstörungen auf die Disposition von Brevitax nach einer 3-stündigen Infusion wurde nicht untersucht. Pharmakokinetische Parameter, die von einem Hämodialysepatienten erhalten wurden, der eine 3-stündige Infusion von Brevitax 135 mg/m erhielt2 sie lagen im Bereich derjenigen, die bei Nichtdialysepatienten definiert waren.
In klinischen Studien, in denen Brevitax und Doxorubicin gleichzeitig verabreicht wurden, wurde die Verteilung und Elimination von Doxorubicin und seinen Metaboliten verlängert. Sterben Gesamtplasmaexposition gegenüber Doxorubicin Krieg 30% höher, als Brevitax Doxorubicin sofort folgte, als wenn ein 24-Stunden-Intervall zwischen den Arzneimitteln bestand.
Für die Anwendung von Brevitax in Kombination mit anderen Therapien konsultieren Sie bitte sterben Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Cisplatin, Doxorubicin oder Trastuzumab, um Informationen zur Verwendung dieser Arzneimittel zu erhalten.
Das krebserzeugende Potenzial von Paclitaxel wurde nicht untersucht. Basierend auf der veröffentlichten Literatur tritt Paclitaxel jedoch ein potenziell krebserregendes und genotoxisches Mittel in klinischen Dosen, basierend auf seinem pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus. Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel clastogen tritt in-vitro - - - - (chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest bei Mäusen). Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel genotoxisch ist in vivo (Mikronukleustest bei Mäusen), aber es induzierte keine Mutagenität im Ames-Test oder im chinesischen Hamster-Eierstock - /Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Genmutationstest (CHO/HGPRT).
Paclitaxel in Dosen unterhalb der therapeutischen Dosis des Menschen Krieg bei Ratten mit geringer Fertilität und fetaler Toxizität assoziiert. Tierversuche mit Brevitax zeigten bei klinisch relevanten Expositionsniveaus nicht rückgängig gemacht werden, die toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane.
Das krebserzeugende Potenzial von Brevitax wurde nicht untersucht. Basierend auf der veröffentlichten Literatur tritt Brevitax jedoch ein potenzielles krebserzeugendes und genotoxisches Mittel in klinischen Dosen, basierend auf seinem pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus. Brevitax tritt nachweislich in beiden Fällen mutagenisch in-vitro - - - - und in vivo säugetier-Testsysteme.
Es wurde auch gezeigt, dass Brevitax sowohl embryotoxisch als auch fetotoxisch bei Kaninchen tritt und die Fertilität bei Ratten verringert.
Nachteilige Auswirkungen auf männliche Fortpflanzungsorgane wurden in niedrigen Dosen beobachtet, bei toxischen Dosen wurde eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit beobachtet. Embryo-fetale Toxizität wie durch intrauterine Mortalität angezeigt, erhöhte Resorptionen und erhöhte fetale Todesfälle wurden bei mütterlich toxischen Dosen bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Bei Kaninchen wurden teratogene Wirkungen bei Dosen unterhalb der mütterlichen Toxizität beobachtet. Begrenzte Ausscheidung von Brevitax wurde in der Milch von laktierenden Ratten gesehen. Brevitax war nicht mutagenisch, verursachte aber Chromosomenaberrationen in-vitro-und in-vivo - -. Das krebserzeugende Potenzial von Brevitax wurde nicht untersucht Verzögerte neurotoxische Wirkungen wurden histopathologisch nach wiederholter Dosierung ohne/begrenzte Anzeichen einer Genesung gesehen
Polyoxyethyliertes 35-Rizinusöl kann dazu führen, dass DEHP(di-(2-Ethylhexyl)Phthalat) aus plastifizierten Polyvinylchlorid (PVC) - Behältern in Mengen austritt, die mit der Zeit und Konzentration zunehmen. Folglich sollte die Herstellung, Lagerung und Verabreichung von verdünntem Brevitax mit nicht PVC-haltigen Geräten erfolgen.
Vorsichtige Maßnahmen für Vorbereitung und Durchführung
Paclitaxel ist ein zytotoxisches Krebsmedikament, und wie bei anderen potenziell toxischen Verbindungen ist beim Umgang mit Brevitax Vorsicht geboten. Sterben Verwendung von Handschuhen, Schutzbrillen und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Suspension sterben Haut berührt, sollte die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Wenn es die Schleimhäuser berührt, sollten sterben Einen gründlich mit Wasser gespült werden. Brevitax sollte nur von entsprechend geschultem Personal im Umgang mit zytotoxischen Wirkstoffen hergestellt und verabreicht werden. Schwangere sollten Brevitax nicht behandeln.
Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation ist es ratsam, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels genau auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Sterben Begrenzung der Infusion von Brevitax auf 30 Minuten verringert sterben Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.
Rekonstitution und Verwertung des Produkte
Brevitax wird als steriles lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution vor Gebrauch geliefert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, formuliert als Albumin-gebundene Nanopartikel.
100 mg Durchstechflasche: Mit einer sterilen Spritze sollten 20 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute in eine Durchstechflasche Brevitax injiziert werden.
250 mg Durchstechflasche: Mit einer sterilen Spritze sollten 50 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute in eine Durchstechflasche Brevitax injiziert werden.
Die Lösung sollte gerichtet sein auf die Innenwand des Fläschchens. Die Lösung sollte nicht direkt auf das Pulver injiziert werden, da stirbt zu Schaumbildung führt.
Sobald sterben Zugabe abgeschlossen ist, sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten stehen gelassen werden, um eine ordnungsgemäße Benetzung des Feststoffs zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche vorsichtig und langsam mindestens 2 Minuten lang gewirbelt und/oder umgedreht werden, bis eine vollständige Resuspension eines Pulvers auftritt. Sterben Erzeugung von Schaum muss vermieden werden. Wenn Schäumen oder Verklumpen auftritt, muss die Lösung mindestens 15 Minuten stehen, bis der Schaum nachlässt.
Sterben rekonstituierte suspension sollte milchig und homogen, ohne sichtbare Partikel. Ein gewisses Absetzen der rekonstituierten Suspension kann auftreten. Wenn Niederschläge oder Ablagerungen sichtbar sind, sollte die Durchstechflasche vor Gebrauch vorsichtig wieder umgedreht werden, um eine vollständige Resuspension zu gewährleisten.
Überprüfen Sie die Suspension in der Durchstechflasche auf Partikel. Sterben rekonstituierte Suspension darf nicht erreicht werden, wenn der Artikel in der Durchechflasche beobachtet werden.
Das für den Patienten erforderliche Gesamtdosierungsvolumen von 5 mg/ml Suspension sollte berechnet und die entsprechende Menge an rekonstituiertem Brevitax in einen leeren, sterilen intravenösen Beutel vom PVC-oder Nicht-PVC-Typ injiziert werden.
Sterben Verwendung von Medizinprodukten, die Silikonöl als Schmiermittel enthalten (d....... H. Spritzen und IV-Beutel), um Brevitax zu rekonstituieren und zu verabreichen, kann zur Bildung von proteinhaltigen Strängen führen. Verabreichen Sie Brevitax mit einem Infusionsset mit einem Filter von 15 µm, um die Verabreichung dieser Stränge zu vermeiden. Sterben Verwendung eines Filters von 15 µm entfernt Stränge und verändert nicht die physikalischen oder chemischen Eigenschaft des rekonstituierten Produkte.
Sterben Verwendung von Filtern mit einer Porengröße von weniger als 15 µm kann zu einer Verstopfung des Filters führen.
Sterben Verwendung von speziellen di (2-Ethylhexyl)Phthalat (DEHP)-freien Lösungsbehältern oder Verabreichungssätzen tritt zur Herstellung oder Verabreichung von Brevitax-Infusionen nicht erforderlich.
Nach der Verabreichung wird empfohlen, die intravenöse Leitung mit einer Injektionslösung von 9 mg/ml (0, 9%) Natriumchlorid zu spülen, um die Verabreichung der vollständigen Dosis sicherzustellen.
Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
Handhabung: wie bei allen antineoplastischen Mitteln ist beim Umgang mit Brevitax Vorsicht geboten. Sterben Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen durch geschultes Personal in einem bestimmten Bereich erfolgen. Angemessene Schutzhandschuhe sollten getragen werden. Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, um den Kontakt mit Haut und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei Kontakt mit der Haut sollte der Bereich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Nach topischer Exposition wurden Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten sollten diese gründlich mit Wasser gespült werden. Beim Einatmen wurden Dyspnoe, Brustschmerzen, brennender Hals und Übelkeit berichtet. Wenn ungeöffnete Fläschchen gekühlt werden, kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Erreichen der Raumtemperatur mit wenig oder keiner Bewegung wieder löst. Produktqualität wird nicht beeinträchtigt. Wenn die Lösung trüb bleibt oder ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird, sollte die Durchstechflasche verworfen werden. Nach mehrfachen Nadeleingaben und Produktentnahmen halten sterben Fläschchen sterben mikrobielle, chemische und physikalische Stabilität bis zu 28 Tage bei 25°C aufrecht. Andere Lagerzeiten und-bedingungen bei der Verwendung liegen in der Verantwortung des Benutzers. Das chemo-dispensierende Stiftgerät oder ähnliche Geräte mit Spikes sollten nicht verwendet werden, da sie dazu führen können, dass der Fläschenstopfen zusammenbricht, was zu einem Verlust der sterilen Integrität führt
Vorbereitung für die auflösung Vereinbarung: vor der Infusion muss Brevitax-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unter Verwendung aseptischer Techniken in 0,9% Natriumchlorideinspritzung oder 5% Dextroseeinspritzung oder 5% Dextroseeinspritzung und 0,9% Natriumchlorideinspritzung oder 5% Dextroseeinspritzung auf eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml verdünnt werden.
Sterben sterben chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde bei 5°C und bei 25°C 7 Tage lang bei Verdünnung in 5% iger Dextroselösung und 14 Tage lang bei Verdünnung in 0,9% iger Natriumchloridinjektion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und-Bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Verdünnung erfolgt unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Nach der Verdünnung ist die Lösung nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Bei der Herstellung können Lösungen eine Trübung aufweisen, die dem Formulierungsfahrzeug zugeschrieben wird und nicht durch Filtration entfernt wird. Brevitax 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte über einen Inline-Filter mit einer mikroporösen Membran ≤0.22 μm verabreicht werden.Nach simulierter Ausgabe der Lösung durch IV-Schläche mit einem Inline-Filter wurden keine signifikanten Potenzialverluste festgestellt.
Es gab seltene Berichte über Niederschläge während Brevitax-Infusionen, normalerweise gegen Ende einer 24-stündigen Infusionsperiode. Obwohl sterben Ursache dieser Ausnahmesituation nicht aufgeklärt wurde, hängt sie wahrscheinlich mit der Überarbeitung der verdichteten Lösung zusammen. Um das Niederschlagsrisiko zu verringern, sollte Brevitax so schnell wie möglich nach der Verdünnung verwendet werden, und übermäßige Bewegung, Vibrationen oder Erschütterungen sollten vermieden werden. Sterbeninfusionssets sollten vor Gebrauch gründlich gespeichert werden. Während der Infusion sollte das Aussehen der Lösung regelmäßig überprüft und die Infusion gestoppt werden, wenn der Niederschlag vorhanden ist
Um die Exposition des Patienten gegenüber DEHP, das aus plastifizierten PVC-Infusionsbeuteln,-sets oder anderen medizinischen Instrumenten ausgelaugt werden kann, zu minimieren, sollten verdünnte Brevitax-Lösungen in Nicht-PVC-Flaschen (Glas, Polypropylen) oder Plastiktüten (Polypropylen, Polyolefin) gelagert und über mit Polyethylen ausgekleidete Verabreichungssets verabreicht werden. Sterben Verwendung von Filtervorrichtungen (z. B. IVEX-2), die kurze Einlass-und/oder Auslass-plastifizierte PVC-Schläuche enthalten, hat nicht zu einer signifikanten Auslaugung von DEHP geführt.
Verfügbarkeit: Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
Schutzanleitung für die Herstellung von Brevitax Infusionslösung
1. Schutzkammer sollte verwendet werden und Schutzhandschuhe sowie Schutzkleidung sollten getragen werden. Wenn keine Schutzkammer verfügbar ist, sollten Mundschutz und Schutzbrille verwendet werden.
2. Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden können, sollten mit diesem Produkt nicht umgehen.
3. Geöffnete Behälter wie Injektionsfläschchen und Infusionsflaschen sowie gebrauchte Kanülen, Spritzen, Katheter, Röhrchen und Zytostatikrückstände sollten als gefährliche Abfälle betrachtet und gemäß den örtlichen Richtlinien für den Umgang mit GEFÄHRLICHEN ABFÄLLEN entsorgt werden.
4. Befolgen Sie im Falle eines Verschüttens sterben nachstehenden Anweisungen: - Schutzkleidung sollte getragen werden-Glasscherben sollten gesammelt und in den Behälter für GEFÄHRLICHE ABFÄLLE gegeben werden-kontaminierte Oberflächen sollten mit reichlich kaltem Wasser ordnungsgemäß gespült werden - Die gespülten Oberflächen sollten dann gründlich abgewischt und die zum Abwischen verwendeten Materialien als GEFÄHRLICHE ABFÄLLE entsorgt werden
5. Bei Kontakt von Brevitax-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit der Haut sollte der Bereich mit viel fließendem Wasser gespült und anschließend mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten den Kontaktbereich gründlich mit Wasser abwaschen. Wenn Sie Beschwerden haben, wenden Sie sich an einen Arzt.
6. Bei Kontakt mit Brevitax-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit den Augen gründlich mit viel kaltem Wasser abwaschen. Wenden Sie sich sofort an einen Augenarzt.