Biwind

Biwind ist zur Anwendung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) an einem regulären Aerosolbronchodilatator indiziert, die weiterhin Anzeichen von Bronchospasmus aufweisen und einen zweiten Bronchodilatator benötigen.

KOMBIVENTES Inhalation Aerosol ist zur Anwendung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) an einem regulären Aerosolbronchodilatator indiziert, die weiterhin Anzeichen von Bronchospasmus aufweisen und einen zweiten Bronchodilatator benötigen.

Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) ist zur Behandlung von Bronchospasmus im Zusammenhang mit COPD bei Patienten angezeigt, die mehr als einen Bronchodilatator benötigen.

Die empfohlene Dosis von Biwind beträgt eine Inhalation viermal täglich. Patienten können nach Bedarf zusätzliche Inhalationen einnehmen. Die Gesamtzahl der Inhalationen sollte jedoch sechs innerhalb von 24 Stunden nicht überschreiten.

Vor der ersten Verwendung wird die Biwind-Patrone in den Biwind-Inhalator eingeführt und das Gerät vorbereitet. Bei der ersten Verwendung des Geräts müssen die Patienten den Inhalator in Richtung Boden betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen. Das Gerät gilt dann als vorbereitet und gebrauchsfertig. Bei länger als 3 Tagen nicht angewendet, müssen die Patienten den Inhalator einmal betätigen, um den Inhalator für die Anwendung vorzubereiten. Wenn die Patienten länger als 21 Tage nicht angewendet werden, müssen sie den Inhalator betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen, um den Inhalator für die Verwendung vorzubereiten.

Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Biwind-Dosen nach sechs Inhalationen / 24 Stunden wurden nicht untersucht. Auch die Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Dosen von Ipratropium oder Albuterol zusätzlich zu den empfohlenen Dosen von Biwind wurde nicht untersucht.

Die Dosis von COMBIVENT® Inhalation Aerosol beträgt zwei Inhalationen viermal täglich. Patienten können nach Bedarf zusätzliche Inhalationen einnehmen. Die Gesamtzahl der Inhalationen sollte jedoch 12 innerhalb von 24 Stunden nicht überschreiten. Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Dosen von COMBIVENT Inhalation Aerosol über 12 Züge / 24 Stunden hinaus wurden nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Dosen von Ipratropium oder Albuterol zusätzlich zu den empfohlenen Dosen von Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalation Aerosol wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, vor der ersten Verwendung dreimal zu „prüfen“ und in Fällen, in denen das Aerosol länger als 24 Stunden nicht verwendet wurde. Vermeiden Sie das Sprühen in die Augen.

Die empfohlene Dosis von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) ist eine 3-ml-Durchstechflasche, die viermal täglich durch Verneblung verabreicht wird, wobei bei Bedarf bis zu 2 zusätzliche 3-ml-Dosen pro Tag zulässig sind. Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Dosen oder erhöhte Häufigkeit der Verabreichung von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) über diese Richtlinien hinaus wurde nicht untersucht und die Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Dosen von Albuterolsulfat oder Ipratropiumbromid zusätzlich zu den empfohlenen Dosen von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) wurden nicht untersucht.

Die Verwendung von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) kann wie medizinisch angezeigt fortgesetzt werden, um wiederkehrende Anfälle von Bronchospasmus zu kontrollieren. Wenn ein zuvor wirksames Regime nicht die übliche Erleichterung bietet, sollte sofort ein medizinischer Rat eingeholt werden, da dies häufig ein Zeichen für eine Verschlechterung der COPD ist, die eine Neubewertung der Therapie erfordern würde.

Ein Pari-LC-Plus ™ -Vernebler (mit Gesichtsmaske oder Mundstück), der an einen PRONEB ™ -Kompressor angeschlossen ist, wurde verwendet, um jedem Patienten in einer klinischen US-Studie Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) zuzuführen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat), das von anderen Verneblern und Kompressoren geliefert wird, wurde nicht nachgewiesen.

Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) sollte über einen Strahlvernebler verabreicht werden, der an einen Luftkompressor mit einem angemessenen Luftstrom angeschlossen ist und mit einem Mundstück oder einer geeigneten Gesichtsmaske ausgestattet ist.

Biwind ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Biwind
• Überempfindlichkeit gegen Atropin oder eines seiner Derivate

KOMBIVENTES Inhalation Aerosol ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sojalecithin oder verwandte Lebensmittel wie Sojabohnen und Erdnüsse in der Vorgeschichte kontraindiziert. KOMBIVENTES Einatmen Aerosol ist auch bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich gegen andere Komponenten des Arzneimittels oder gegen Atropin oder seine Derivate sind.

Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen eine seiner Komponenten oder gegen Atropin und seine Derivate in der Vorgeschichte kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Paradoxer Bronchospasmus

Biwind kann paradoxen Bronchospasmus hervorrufen, der lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall sollte die Therapie mit Biwind sofort abgebrochen und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf-Effekt

Das in Biwind enthaltene Albuterolsulfat kann wie andere beta-adrenerge Agonisten bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen, gemessen anhand der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und / oder der Symptome. Wenn diese Symptome auftreten, muss COMBIVENT RESPIMAT möglicherweise abgesetzt werden. Es gibt Hinweise aus Post-Marketing-Daten und veröffentlichter Literatur zu seltenen Vorkommen von Myokardischämie im Zusammenhang mit Albuterol. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-adrenerge Mittel Elektrokardiogrammänderungen (EKG) hervorrufen, wie z. B. Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und Depression des ST-Segments. Daher sollte Biwind bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck.

Augeneffekte

Ipratropiumbromid, ein Bestandteil von Biwind, ist ein Anticholinerge und kann den Augeninnendruck erhöhen. Dies kann zu Niederschlägen oder einer Verschlechterung des Schmalwinkelglaukoms führen. Daher sollte Biwind bei Patienten mit Schmalwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten sollten vermeiden, Biwind in die Augen zu sprühen. Wenn ein Patient Biwind in seine Augen sprüht, kann er akute Augenschmerzen oder Beschwerden, vorübergehende Sehstörungen, Mydriasis, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehaut- oder Hornhautstauung verursachen. Weisen Sie die Patienten auf, sofort ihren Arzt zu konsultieren, wenn sich eines dieser Symptome während der Anwendung von COMBIVENT RESPIMAT entwickelt

Harnverhaltung

Ipratropiumbromid, ein Bestandteil von Biwind, ist ein Anticholinerge und kann Harnverhaltung verursachen. Daher ist bei der Verabreichung dieses Medikaments an Patienten mit Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruktion Vorsicht geboten.

Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis

Todesfälle wurden im Zusammenhang mit dem übermäßigen Konsum von inhalativen Sympathomimetika bei Asthmapatienten berichtet. Die genaue Todesursache ist unbekannt, es wird jedoch ein Herzstillstand nach einer unerwarteten Entwicklung einer schweren akuten Asthmatikkrise und einer anschließenden Hypoxie vermutet.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie und oropharyngeales Ödem können nach Verabreichung von Ipratropiumbromid oder Albuterolsulfat auftreten. In klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen Erfahrungen mit ipratropiumhaltigen Produkten, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Angioödem der Zunge, Lippen und Gesicht, Urtikaria (einschließlich riesiger Urtikaria) Laryngospasmus und anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet, wenn eine solche Reaktion auftritt, Die Therapie mit COMBIVENT RESPIMAT sollte sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bestehende Bedingungen

Biwind enthält Albuterolsulfat, ein beta-adrenerges sympathomimetisches Amin, und sollte daher bei Patienten mit Krampfstörungen, Hyperthyreose oder Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.

Hypokaliämie

Beta-adrenerge Mittel können bei einigen Patienten eine signifikante Hypokaliämie hervorrufen (möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren), die möglicherweise nachteilige kardiovaskuläre Wirkungen hervorruft. Die Abnahme des Serumkaliums ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung

Augeneffekte

Achten Sie darauf, dass Patienten das Aerosol nicht in ihre Augen sprühen und darauf hingewiesen werden, dass dies zu einer Ausfällung oder Verschlechterung des Engwinkelglaukoms führen kann, Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, akute Augenschmerzen oder Beschwerden, vorübergehende Unschärfe des Sehvermögens, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehaut- und Hornhautstauung. Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten einer Kombination dieser Symptome sofort ihren Arzt konsultieren sollten.

Da bei der Anwendung von Biwind Schwindel, Unterkunftsstörung, Mydriasis und verschwommenes Sehen auftreten können, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie sich an Aktivitäten beteiligen, die Gleichgewicht und Sehschärfe erfordern, wie z. B. das Fahren eines Autos oder das Bedienen von Geräten oder Maschinen.

Harnverhaltung

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Biwind Harnverhaltung verursachen kann, und sollten Sie angewiesen werden, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie Schwierigkeiten beim Wasserlassen haben.

Nutzungshäufigkeit

Die Aktion von Biwind sollte 4 bis 5 Stunden oder länger dauern. Biwind sollte nicht häufiger als empfohlen angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit zusätzlicher Biwind-Dosen nach sechs Inhalationen innerhalb von 24 Stunden wurden nicht untersucht. Den Patienten sollte gesagt werden, dass sie die Dosis oder Häufigkeit von Biwind nicht erhöhen sollen, ohne einen Arzt zu konsultieren. Patienten sollten angewiesen werden, dass, wenn sie feststellen, dass die Behandlung mit Biwind für die symptomatische Linderung weniger wirksam wird, sich ihre Symptome verschlimmern und / oder das Produkt häufiger als gewöhnlich verwenden müssen, sofort ein Arzt aufgesucht werden sollte.

Vorbereitung für Gebrauch und Grundierung

Weisen Sie die Patienten an, dass die Grundierung von Biwind unerlässlich ist, um einen angemessenen Gehalt des Medikaments bei jeder Betätigung sicherzustellen.

Bei der ersten Verwendung des Geräts wird die COMBIVENT RESPIMAT-Patrone in den Biwind-Inhalator eingeführt und das Gerät vorbereitet. Biwind-Patienten müssen den Inhalator in Richtung Boden betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen. Das Gerät gilt dann als vorbereitet und gebrauchsfertig. Bei länger als 3 Tagen nicht angewendet, müssen die Patienten den Inhalator einmal betätigen, um den Inhalator für die Anwendung vorzubereiten. Wenn die Patienten länger als 21 Tage nicht angewendet werden, müssen sie den Inhalator betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen, um den Inhalator für die Verwendung vorzubereiten..

Begleitender Drogenkonsum

Erinnern Sie die Patienten daran, dass während der Einnahme von Biwind andere inhalative Medikamente nur gemäß den Anweisungen eines Arztes eingenommen werden sollten.

Paradoxer Bronchospasmus

Informieren Sie die Patienten, dass Biwind paradoxen Bronchospasmus hervorrufen kann, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, sollten die Patienten die Anwendung von Biwind abbrechen.

Unerwünschte Effekte im Zusammenhang mit Beta2-Agonisten

Informieren Sie Patienten über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Beta2-Agonisten wie Herzklopfen, Brustschmerzen, schnelle Herzfrequenz, Zittern oder Nervosität.

Schwangerschaft

Patienten, die schwanger sind oder stillen, sollten sich wegen der Anwendung von Biwind an ihren Arzt wenden.

Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung

Gebrauchsanweisung wird als Abriss nach den vollständigen Verschreibungsinformationen geliefert.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ipratropiumbromid

Zweijährige orale Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen haben bei Dosen von bis zu 6 mg / kg / Tag keine krebserzeugende Aktivität gezeigt (ungefähr das 400- und 200-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis von Ipratropiumbromid (MRHDID) beim Menschen auf mg / m² Basis).

Die Ergebnisse verschiedener Mutagenitäts- / Klastogenitätsstudien (Ames-Test, mausdominanter tödlicher Test, Maus-Mikronukleus-Test und Chromosomenaberration des Knochenmarks in chinesischen Hamstern) waren negativ.

Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten in oralen Dosen von bis zu 50 mg / kg / Tag (ungefähr 3400-fache MRHDID bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) wurde durch die Verabreichung von Ipratropiumbromid nicht beeinflusst. Bei einer oralen Dosis von 500 mg / kg / Tag (ungefähr das 34.000-fache der MRHDID bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) führte Ipratropiumbromid zu einer Abnahme der Empfängnisrate.

Albuterol

Wie andere Wirkstoffe seiner Klasse verursachte Albuterol in einer 2-Jahres-Studie an Ratten in Nahrungsdosen von 2, 10 und 50 mg / kg / Tag einen signifikanten dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums (ungefähr 20, 110 und 560-fache MRHDID auf mg / m²-Basis). In einer anderen Studie wurde dieser Effekt durch die gleichzeitige Anwendung von Propranolol blockiert. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Eine 18-monatige Studie an Mäusen in Nahrungsdosen von bis zu 500 mg / kg / Tag (ungefähr 2800-fache MRHDID auf mg / m²-Basis) und eine 99-wöchige Studie an Hamstern in oralen Dosen von bis zu 50 mg / kg / Tag (ungefähr 470-fache MRHDID auf mg / m²-Basis) zeigten keine Hinweise auf Tumorigenität. Studien mit Albuterol ergaben keine Hinweise auf Mutagenese.

Reproduktionsstudien an Ratten mit Albuterolsulfat ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C .

Biwind Inhalationsspray

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalationsspray, Ipratropiumbromid oder Albuterolsulfat bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien wurden mit Biwind nicht durchgeführt. Es wurde jedoch gezeigt, dass Albuterolsulfat bei Mäusen und Kaninchen teratogen ist. Das Biwind-Inhalationsspray sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Ipratropiumbromid

Orale Reproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen durchgeführt, die ungefähr 340-, 68.000- bzw. 17.000-mal die empfohlene maximale tägliche Inhalationsdosis beim Menschen (MRHDID) bei Erwachsenen (mg / m²-Basis bei mütterlichen Dosen bei jeder Art von 10) betrugen. 1000 bzw. 125 mg / kg / Tag). Inhalationsreproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen ungefähr 100- bzw. 240-mal so viel wie MRHDID bei Erwachsenen durchgeführt (mg / m²-Basis bei mütterlichen Dosen von 1,5 bzw. 1,8 mg / kg / Tag). Diese Studien zeigten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen infolge von Ipratropiumbromid. Embryotoxizität wurde als erhöhte Resorption bei Ratten in oralen Dosen beobachtet, die bei Erwachsenen ungefähr 6100-mal MRHDID waren (auf mg / m²-Basis bei mütterlichen Dosen von 90 mg / kg / Tag und darüber). Dieser Effekt wird aufgrund der großen Dosen, bei denen er beobachtet wurde, und des Unterschieds im Verabreichungsweg nicht als relevant für den menschlichen Gebrauch angesehen.

Albuterol

Es wurde gezeigt, dass Albuterol bei Mäusen und Kaninchen teratogen ist. Eine Reproduktionsstudie an CD-1-Mäusen, denen Albuterol subkutan verabreicht wurde, zeigte in 5 von 111 eine Gaumenspaltenbildung (4,5%) Feten, die bei Erwachsenen ungefähr der MRHDID entsprechen (auf mg / m²-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 0,25 mg / kg / Tag) und in 10 von 183 (9,3%) Feten bei ungefähr dem 14-fachen der MRHDID bei Erwachsenen (auf mg / m²-Basis eine mütterliche Dosis von 2,5 mg / kg / Tag). Bei Erwachsenen wurde keine bei weniger als MRHDID beobachtet (auf mg / m²-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 0,025 mg / kg / Tag). Der Gaumenspalt trat auch in 22 von 72 (30,5%) Feten auf, die mit 2,5 mg / kg / Tag Isoproterenol (positive Kontrolle) behandelt wurden. Eine Reproduktionsstudie mit oralem Albuterol bei niederländischen Stride-Kaninchen ergab Cranioschisis bei 7 von 19 (37%) Feten bei etwa dem 1.100-fachen der MRHDID bei Erwachsenen (auf mg / m²-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 50 mg / kg / Tag).

Arbeit und Lieferung

Aufgrund des Potenzials für eine Beta-Agonisten-Interferenz mit der Kontraktilität der Gebärmutter sollte die Verwendung von Biwind zur Behandlung von COPD während der Wehen auf diejenigen Patienten beschränkt werden, bei denen der Nutzen das Risiko deutlich überwiegt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile von COMBIVENT RESPIMAT in die Muttermilch übergehen.

Ipratropiumbromid

Da lipidunlösliche quaternäre Kationen in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Biwind einer stillenden Mutter verabreicht wird.

Albuterol

Aufgrund des in Tierversuchen für Albuterol gezeigten Tumorigenitätspotentials sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Biwind bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Biwind ist zur Anwendung bei Patienten mit COPD auf einem regulären Aerosolbronchodilatator indiziert, die weiterhin Anzeichen von Bronchospasmus aufweisen und einen zweiten Bronchodilatator benötigen. Diese Krankheit tritt normalerweise bei Kindern nicht auf.

Geriatrische Anwendung

In der 12-wöchigen Studie zur COPD waren 48% der Patienten der klinischen Studie Biwind 65 Jahre oder älter. Im Allgemeinen gab es keine deutlichen Unterschiede zwischen dem Anteil der Patienten mit Nebenwirkungen bei mit Biwind und FCKW betriebenen Patienten mit COMBIVENT-Inhalation mit Aerosol. Herz- und Atemwegserkrankungen traten bei Patienten unter 65 Jahren seltener auf und waren über Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen.

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Basierend auf den verfügbaren Daten ist keine Anpassung der COMBIVENT RESPIMAT-Dosis bei geriatrischen Patienten gerechtfertigt.

WARNHINWEISE

1. Paradoxer Bronchospasmus: KOMBIVENTES Einatmen Aerosol kann paradoxen Bronchospasmus erzeugen, der lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall sollte das Präparat sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden. Es sollte anerkannt werden, dass paradoxer Bronchospasmus in Verbindung mit inhalativen Formulierungen häufig bei der ersten Verwendung eines neuen Kanisters auftritt.
2. Herz-Kreislauf-Effekt: Das in COMBIVENT Inhalation Aerosol enthaltene Albuterolsulfat kann wie andere beta-adrenerge Agonisten bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen, gemessen anhand der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und / oder der Symptome. Wenn diese Symptome auftreten, kann ein Absetzen des Arzneimittels angezeigt sein. Es gibt Hinweise aus Post-Marketing-Daten und veröffentlichter Literatur zu seltenen Vorkommen von Myokardischämie im Zusammenhang mit Albuterol. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-adrenerge Mittel Elektrokardiogrammänderungen (EKG) hervorrufen, wie z. B. Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und Depression des ST-Segments. Daher sollte COMBIVENT Inhalation Aerosol bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden.
3. Empfohlene Dosis nicht überschreiten: Todesfälle wurden im Zusammenhang mit dem übermäßigen Konsum von inhalativen Sympathomimetika bei Patienten mit Asthma berichtet. Die genaue Todesursache ist unbekannt, es wird jedoch ein Herzstillstand nach einer unerwarteten Entwicklung einer schweren akuten Asthmatikkrise und einer anschließenden Hypoxie vermutet.
4. Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen: Nach Verabreichung von Ipratropiumbromid oder Albuterolsulfat können sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie und oropharyngeales Ödem zeigen. Wenn eine solche Reaktion auftritt, sollte die Therapie mit COMBIVENT Inhalation Aerosol sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
5. Lagerbedingungen: Der Gehalt an Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalation Aerosol steht unter Druck. Nicht durchstechen. Nicht in der Nähe von Hitze oder offener Flamme verwenden oder lagern. Die Exposition gegenüber Temperaturen über 120 ° F kann zum Platzen führen. Werfen Sie den Behälter niemals in ein Feuer oder eine Verbrennungsanlage. Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

1. Wirkungen mit Anticholinergen Medikamenten gesehen: KOMBIVENTES Einatmen Aerosol enthält Ipratropiumbromid und sollte daher bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Blasennackobstruktion mit Vorsicht angewendet werden.
2. Effekte mit sympathomimetischen Medikamenten gesehen: Präparate, die sympathomimetische Amine wie Albuterolsulfat enthalten, sollten bei Patienten mit Krampfstörungen, Hyperthyreose oder Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden. Beta-adrenerge Mittel können bei einigen Patienten auch eine signifikante Hypokaliämie hervorrufen (möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren), die möglicherweise nachteilige kardiovaskuläre Wirkungen hervorruft. Die Abnahme des Serumkaliums ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung.
3. Anwendung bei Leber- oder Nierenerkrankungen: KOMBIVENT Inhalation Aerosol wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Informationen für Patienten

Die Patienten sollten gewarnt werden, das Versprühen des Aerosols in ihre Augen zu vermeiden, und darauf hingewiesen werden, dass dies zu Niederschlägen oder einer Verschlechterung des Engwinkelglaukoms führen kann, Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, akute Augenschmerzen oder Beschwerden, vorübergehende Unschärfe des Sehvermögens, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehaut- und Hornhautstauung. Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten einer Kombination dieser Symptome sofort ihren Arzt konsultieren sollten.

Die Wirkung von COMBIVENT Inhalation Aerosol sollte 4 bis 5 Stunden oder länger dauern. KOMBIVENTES Einatmen Aerosol sollte nicht häufiger als empfohlen angewendet werden. Erhöhen Sie die Dosis oder Häufigkeit von COMBIVENT Inhalation Aerosol nicht, ohne Ihren Arzt zu konsultieren. Wenn Sie feststellen, dass die Behandlung mit COMBIVENT Inhalation Aerosol zur symptomatischen Linderung weniger wirksam wird, sich Ihre Symptome verschlimmern und / oder Sie das Produkt häufiger als gewöhnlich verwenden müssen, sollte sofort ein Arzt aufgesucht werden. Während Sie COMBIVENT Inhalation Aerosol einnehmen, sollten andere inhalative Medikamente nur gemäß den Anweisungen Ihres Arztes eingenommen werden. Wenn Sie schwanger sind oder stillen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, um COMBIVENT Inhalation Aerosol zu verwenden. Geeignete Verwendung von Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalation Aerosol enthält ein Verständnis für die Art und Weise, wie es verabreicht werden sollte (siehe Gebrauchsanweisung des Patienten).

Da bei Verwendung von COMBIVENT Schwindel, Unterkunftsstörung, Mydriasis und verschwommenes Sehen auftreten können, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie sich an Aktivitäten beteiligen, die Gleichgewicht und Sehschärfe erfordern, wie z. B. Autofahren oder Bedienen von Geräten oder Maschinen.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ipratropiumbromid

Zweijährige orale Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen haben bei Dosen von bis zu 6 mg / kg keine krebserzeugende Aktivität gezeigt. Diese Dosis entspricht bei Ratten und Mäusen dem 230- und 110-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis von Ipratropiumbromid bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Die Ergebnisse verschiedener Mutagenitätsstudien (Ames-Test, mausdominanter tödlicher Test, Maus-Mikronukleus-Test und Chromosomenaberration des Knochenmarks in chinesischen Hamstern) waren negativ.

Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten in oralen Dosen von bis zu 50 mg / kg (ungefähr das 1900-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) wurde durch die Verabreichung von Ipratropiumbromid nicht beeinflusst. Bei einer oralen Dosis von 500 mg / kg (ungefähr das 19.000-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) führte Ipratropiumbromid zu einer Verringerung der Empfängnisrate.

Albuterol

Wie andere Agenten in seiner Klasse, Albuterol verursachte in einer 2-Jahres-Studie an der Ratte bei Nahrungsdosen von 2 einen signifikanten dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von benignen Leiomyomen des Mesovariums, 10, und 50 mg / kg (ungefähr 15, 65, und 330-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis). In einer anderen Studie wurde dieser Effekt durch die gleichzeitige Anwendung von Propranolol blockiert. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Eine 18-monatige Studie an Mäusen in Nahrungsdosen von bis zu 500 mg / kg (ungefähr das 1600-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) und eine 99-wöchige Studie an Hamstern in oralen Dosen von bis zu 50 mg / kg (ungefähr das 220-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) ergab keine Hinweise auf Tumorigenität. Studien mit Albuterol ergaben keine Hinweise auf Mutagenese.

Reproduktionsstudien an Ratten mit Albuterolsulfat ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit.

Schwangerschaft

KOMBIVENTES Einatmen von Aerosol

Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Inhalation von Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Aerosol, Ipratropiumbromid oder Albuterolsulfat bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien wurden mit COMBIVENT Inhalation Aerosol nicht durchgeführt. Es wurde jedoch gezeigt, dass Albuterolsulfat bei Mäusen und Kaninchen teratogen ist. KOMBIVENTES Einatmen Aerosol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Ipratropiumbromid

Teratogene Effekte

Orale Reproduktionsstudien wurden in Dosen von 10 mg / kg bei Mäusen, 1000 mg / kg bei Ratten und 125 mg / kg bei Kaninchen durchgeführt. Diese Dosen entsprechen bei jeder Art dem 190-, 38.000- bzw. 9400-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Inhalationsreproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen von 1,5 und 1,8 mg / kg durchgeführt (ungefähr das 55- und 140-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis). Diese Studien zeigten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen infolge von Ipratropiumbromid. Bei oralen Dosen von 90 mg / kg und mehr bei Ratten (ungefähr das 3.400-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) wurde Embryotoxizität als erhöhte Resorption beobachtet. Dieser Effekt wird aufgrund der großen Dosen, bei denen er beobachtet wurde, und des Unterschieds im Verabreichungsweg nicht als relevant für den menschlichen Gebrauch angesehen.

Albuterol

Teratogene Effekte

Es wurde gezeigt, dass Albuterol bei Mäusen und Kaninchen teratogen ist. Eine Reproduktionsstudie an CD-1-Mäusen, denen Albuterol subkutan verabreicht wurde (0,025, 0,25, und 2,5 mg / kg) zeigte eine Gaumenspaltenbildung in 5 von 111 (4,5%) Feten bei 0,25 mg / kg (entspricht der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis) und in 10 von 108 (9,3%) Feten bei 2,5 mg / kg (ungefähr das 8-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis). Bei 0,025 mg / kg wurde keine beobachtet (weniger als die empfohlene maximale tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen). Der Gaumenspalt trat auch in 22 von 72 (30,5%) Feten auf, die mit 2,5 mg / kg Isoproterenol (positive Kontrolle) behandelt wurden. Eine Reproduktionsstudie mit oralem Albuterol bei niederländischen Stride-Kaninchen ergab Cranioschisis bei 7 von 19 (37%) Feten mit 50 mg / kg (ungefähr das 660-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis).

Arbeit und Lieferung

Aufgrund des Potenzials für eine Beta-Agonisten-Interferenz mit der Kontraktilität der Gebärmutter sollte die Verwendung von Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) -Inhalation Aerosol zur Behandlung von COPD während der Wehen auf diejenigen Patienten beschränkt werden, bei denen der Nutzen das Risiko deutlich überwiegt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile von COMBIVENT Inhalation Aerosol in die Muttermilch übergehen.

Ipratropiumbromid

Da lipidunlösliche quaternäre Kationen in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Mutter eine KOMBIVENT Inhalation Aerosol verabreicht wird.

Albuterol

Aufgrund des in Tierversuchen für Albuterol gezeigten Tumorigenitätspotentials sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Bevölkerung wurden nicht nachgewiesen.

WARNHINWEISE

Paradoxer Bronchospasmus

In der klinischen Studie zu Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) wurde ein paradoxer Bronchospasmus nicht beobachtet. Paradoxer Bronchospasmus wurde jedoch sowohl bei inhalativen Ipratropiumbromid- als auch bei Albuterolprodukten beobachtet und kann lebensbedrohlich sein. In diesem Fall sollte Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis

Todesfälle wurden im Zusammenhang mit der übermäßigen Verwendung von inhalativen Produkten, die sympathomimetische Amine enthalten, und der Verwendung von Verneblern zu Hause gemeldet.

Herz-Kreislauf-Effekt

Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) kann wie andere adrenerge Beta-Agonisten bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen, gemessen anhand der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und / oder der Symptome. Obwohl solche Wirkungen bei Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) in empfohlenen Dosen ungewöhnlich sind, muss das Medikament möglicherweise abgesetzt werden, wenn sie auftreten. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-Agonisten EKG-Änderungen hervorrufen, wie z. B. Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und Depression des ST-Segments. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Daher sollte Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) wie andere sympathomimetische Amine bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden.

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Verabreichung von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) können sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen auf Albuterol und / oder Ipratropiumbromid auftreten, wie in seltenen Fällen von Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz, oropharyngealem Ödem, Bronchospasmus und Anaphylaxie gezeigt.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

1. Effekte mit sympathomimetischen Medikamenten gesehen: Wie bei allen Produkten, die sympathomimetische Amine enthalten, sollte Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden. bei Patienten mit Krampfstörungen, Hyperthyreose oder Diabetes mellitus; und bei Patienten, die ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine ansprechen. Es wurde berichtet, dass große Dosen von intravenösem Albuterol den bereits bestehenden Diabetes mellitus und Ketoazidose verschlimmern. Zusätzlich können β-Agonisten bei einigen Patienten eine Abnahme des Serumkaliums verursachen, möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren. Die Abnahme ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung.
2. Wirkungen mit Anticholinergen Medikamenten gesehen: Aufgrund des Vorhandenseins von Ipratropiumbromid in Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) sollte es bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie oder Blasennackobstruktion mit Vorsicht angewendet werden.
3. Anwendung bei Leber- oder Nierenerkrankungen: Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Informationen für Patienten

Die Wirkung von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) sollte bis zu 5 Stunden dauern. Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) sollte nicht häufiger als empfohlen angewendet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis oder Häufigkeit von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) nicht zu erhöhen, ohne ihren Arzt zu konsultieren. Wenn sich die Symptome verschlimmern, sollten die Patienten angewiesen werden, sich medizinisch beraten zu lassen.

Patienten müssen vermeiden, ihre Augen diesem Produkt auszusetzen, da eine vorübergehende Papillardilatation, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen oder Ausfällung oder Verschlechterung des Engwinkelglaukoms auftreten können. Daher sollte eine geeignete Verneblertechnik sichergestellt werden, insbesondere wenn eine Maske verwendet wird.

Wenn eine Patientin schwanger wird oder während der Behandlung mit Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) mit der Stillzeit beginnt, sollte sie sich bezüglich der Verwendung von Biwind an ihren Arzt wenden.

Siehe die illustrierte Gebrauchsanweisung des Patienten in der Produktverpackung einfügen.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Albuterolsulfat

In einer 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Albuterolsulfat einen signifikanten dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von benignen Leiomyomen des Mesovariums bei und über Nahrungsdosen von 2 mg / kg (ungefähr gleich der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis) für Erwachsene auf mg / m²-Basis). In einer anderen Studie wurde dieser Effekt durch die gleichzeitige Anwendung von Propranolol, einem nicht selektiven beta-adrenergen Antagonisten, blockiert.

In einer 18-monatigen Studie an CD-1-Mäusen zeigte Albuterolsulfat keine Hinweise auf Tumorigenität bei Nahrungsdosen bis zu 500 mg / kg (ungefähr das 140-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis). In einer 22-monatigen Studie an Golden Hamstern zeigte Albuterolsulfat keine Hinweise auf Tumorigenität bei Nahrungsdosen bis zu 50 mg / kg (ungefähr das 20-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis).

Albuterolsulfat war im Ames-Test oder einem Mutationstest in Hefe nicht mutagen. Albuterolsulfat war in einem humanen peripheren Lymphozyten-Assay oder in einem mikronukleären AH1-Stamm-Maus-Assay nicht klastogen.

Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit bei oralen Dosen von Albuterolsulfat bis zu 50 mg / kg (ungefähr das 25-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis).

Ipratropiumbromid

In 2-Jahres-Studien an Sprague-Dawley-Ratten und CD-1-Mäusen zeigte Ipratropiumbromid bei oralen Dosen bis zu 6 mg / kg keinen Hinweis auf Tumorigenität (ungefähr das 15-fache und das 8-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene bei Ratten und Mäusen) jeweils auf mg / m²-Basis).

Ipratropiumbromid war im Ames-Test und im mausdominanten tödlichen Test nicht mutagen. Ipratropiumbromid war in einem mikronukleären Maustest nicht klastogen.

Eine Reproduktionsstudie an Ratten zeigte eine verminderte Empfängnis und erhöhte Resorptionen, wenn Ipratropiumbromid in einer Dosis von 90 mg / kg oral verabreicht wurde (ungefähr das 240-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis). Diese Effekte wurden bei einer Dosis von 50 mg / kg nicht beobachtet (ungefähr das 140-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis).

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie C

Albuterolsulfat

Schwangerschaftskategorie C Es wurde gezeigt, dass Albuterolsulfat bei Mäusen teratogen ist. Eine Studie an CD-1-Mäusen, denen subkutan Albuterolsulfat verabreicht wurde, zeigte in 5 von 111 eine Gaumenspaltenbildung .4,5%( Feten bei 0,25 mg / kg )weniger als die empfohlene maximale tägliche Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis( und in 10 von 108 )9,3%( Feten bei 2,5 mg / kg )ungefähr gleich der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis( Das Medikament induzierte keine Gaumenspaltenbildung, wenn es subkutan in einer Dosis von 0,025 mg / kg verabreicht wurde (weniger als die empfohlene maximale tägliche Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis)). Eine Gaumenbildung trat auch bei 22 von 72 (30,5%) Feten von Frauen auf, die subkutan mit 2,5 mg / kg Isoproterenol behandelt wurden (positive Kontrolle).

Eine Reproduktionsstudie an Stride-Kaninchen ergab Cranioschisis bei 7 von 19 (37%) Feten, wenn Albuterol oral in einer Dosis von 50 mg / kg verabreicht wurde (ungefähr das 55-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis).

Eine Studie, in der trächtigen Ratten radioaktiv markiertes Albuterolsulfat verabreicht wurde, zeigte, dass arzneimittelbezogenes Material vom mütterlichen Kreislauf zum Fötus übertragen wird.

Während der weltweiten Marketingerfahrung wurden verschiedene angeborene Anomalien, einschließlich Gaumenspalten- und Gliedmaßendefekten, bei den Nachkommen von Patienten berichtet, die mit Albuterol behandelt wurden. Einige der Mütter nahmen während ihrer Schwangerschaft mehrere Medikamente ein. Da kein konsistentes Fehlermuster erkannt werden kann, wurde keine Beziehung zwischen der Verwendung von Albuterol und angeborenen Anomalien festgestellt.

Ipratropiumbromid

Schwangerschaftskategorie B. Reproduktionsstudien an CD-1-Mäusen, Sprague-Dawley-Ratten und neuseeländischen Kaninchen zeigten keine Hinweise auf Teratogenität bei oralen Dosen von bis zu 10, 100 bzw. 125 mg / kg (ungefähr 15, 270 und 680) mal die empfohlene tägliche maximale Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis). Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf Teratogenität bei Inhalationsdosen von bis zu 1,5 bzw. 1,8 mg / kg (ungefähr das 4- und 10-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis für Erwachsene auf mg / m²-Basis). Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat), Albuterolsulfat oder Ipratropiumbromid bei schwangeren Frauen. Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Arbeit und Lieferung

In einigen Berichten wurde gezeigt, dass orales Albuterolsulfat die Früharbeit verzögert. Aufgrund des Potenzials von Albuterol, die Kontraktilität der Gebärmutter zu beeinträchtigen, sollte die Verwendung von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) während der Wehen auf diejenigen Patienten beschränkt werden, bei denen der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) in die Muttermilch ausgeschieden werden. Obwohl lipidunlösliche quaternäre Basen in die Muttermilch übergehen, ist es unwahrscheinlich, dass Ipratropiumbromid das Kind in einem wichtigen Ausmaß erreicht, insbesondere wenn es als verneblte Lösung eingenommen wird. Aufgrund des bei einigen Tieren für Albuterolsulfat gezeigten Tumorigenitätspotentials sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien mit Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) waren 62 Prozent 65 und älter, während 19 Prozent 75 und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Verwendung von Albuterol, einem beta-adrenergen Agonisten, kann mit Folgendem verbunden sein:

• Paradoxer Bronchospasmus
• Herz-Kreislauf-Effekte
• Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie
• Hypokaliämie

Albuterol ist ein Bestandteil von Biwind.

Die Verwendung von Ipratropiumbromid, einem Anticholinergen, kann Folgendes bewirken:

• Augeneffekte
• Harnverhaltung

Ipratropiumbromid ist ein Bestandteil von Biwind.

Erfahrung in klinischen Studien

Klinische Studien mit 12 Wochen in Biwind

Die in Tabelle 1 beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus einer 12-wöchigen, randomisiert, Multi-Center, doppelblind, Doppel-Dummy, Parallelgruppenversuch, in dem Biwind verglichen wurde (20/100 µg) FCKW-angetriebenes KOMBIVENTES Inhalations-Aerosol (36/206 mcg) und vom RESPIMAT-Inhalator abgegebenes Ipratropiumbromid (20 µg) viermal täglich bei 1460 erwachsenen COPD-Patienten verabreicht (955 Männer und 505 Frauen) 40 Jahre und älter. Von diesen Patienten wurden 486 mit Biwind behandelt. Die Biwind-Gruppe bestand aus überwiegend kaukasischen (88,5%) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 63,8 Jahren und einem mittleren Prozent der vorhergesagten FEV₁ beim Screening von 41,5%. Patienten mit Engwinkelglaukom, symptomatischer Prostatahypertrophie oder Blasennackobstruktion wurden von der Studie ausgeschlossen.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Tabelle 1 zeigt alle Nebenwirkungen, die in der 12-wöchigen COPD-Studie mit einer Häufigkeit von ≥ 2% in der Biwind-Behandlungsgruppe auftraten. Zum Vergleich ist die Häufigkeit der entsprechenden Nebenwirkungen in der FCKW-angetriebenen COMBIVENT-Inhalation Aerosol und Ipratropiumbromid enthalten, die von den RESPIMAT-Inhalatorgruppen abgegeben werden. Die Raten leiten sich aus allen gemeldeten Nebenwirkungen dieses Typs ab, die zu Studienbeginn nicht vorhanden waren, unabhängig davon, ob sie vom klinischen Prüfer als arzneimittelbedingt angesehen wurden oder nicht.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥ 2% der Patienten in der Biwind-Gruppe in einer klinischen 12-Wochen-COPD-Studie

Nebenwirkungen, die in der in dieser 12-wöchigen Studie beobachteten Biwind-Gruppe (20/100 µg) in <2% auftraten, umfassen: Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck; Störungen des Nervensystems: Schwindel und Zittern; Störung des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelkrämpfe und Myalgie; Magen-Darm-Erkrankungen: Durchfall, Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung und Erbrechen; Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Asthenie, grippeähnliche Krankheit und Beschwerden in der Brust; Augenerkrankungen: Augenschmerzen; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypokaliämie; Herzerkrankungen: Herzklopfen und Tachykardie; Haut- und Unterhautstörungen: Juckreiz und Hautausschlag; Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums; pharyngolaryngeale Schmerzen und Keuchen.

In einer separaten 12-wöchigen Studie wurde bei 1118 COPD-Patienten eine höhere als die zugelassene Biwind-Dosis bewertet. Die Patienten wurden randomisiert auf Biwind (40/200 µg) (n = 345), FCKW-angetriebenes KOMBIVENT-Inhalations-Aerosol (36/206 µg) (n = 180) und vom RESPIMAT (40 µg) geliefertes Ipratropium (n = 252). n 341. Die Gesamtinzidenz und die Art der beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei Biwind 20/100 µg.

Biwind Langfristiger (48 Wochen) Sicherheitsversuch

Langzeitdaten zur chronischen Anwendung für Biwind wurden aus einer 48-wöchigen Zeit erhalten, randomisiert, Multi-Center, offenes Etikett, Parallelgruppenversuch, in dem Biwind verglichen wurde (20/100 µg) FCKW-angetriebenes KOMBIVENTES Inhalations-Aerosol (36/206 mcg) und die freie Kombination von Ipratropiumbromid (34 µg) und Albuterol (180 µg) HFA-Inhalationsaerosole, die 465 erwachsenen COPD-Patienten viermal täglich verabreicht werden (273 Männer und 192 Frauen) 40 Jahre und älter. Von diesen Patienten wurden 157 mit Biwind behandelt. Die Biwind-Gruppe bestand aus überwiegend kaukasischen (93,5%) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 62,9 Jahren und einem mittleren Prozent der vorhergesagten FEV₁ beim Screening von 47,0%. Eine Bewertung der Sicherheitsdaten aus der Studie ergab, dass die meisten Nebenwirkungen in Typ und Rate zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich waren. Husten trat jedoch häufiger bei Patienten auf, die in die Biwind-Gruppe aufgenommen wurden (7,0%), als bei Patienten in der FCKW-angetriebenen COMBIVENT Inhalation Aerosol (2,6%) oder der freien Kombination von Ipratropiumbromid- und Albuterol-HFA-Inhalationsaerosolen (3,9%).

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in der kontrollierten klinischen Studie mit Biwind berichtet wurden, stammen Informationen zu Nebenwirkungen in Bezug auf die FCKW-angetriebene KOMBIVENT-Inhalation Aerosol aus zwei 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien (N = 358 für FCKW-angetriebenes COMBIVENT-Inhalations-Aerosol). Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten in der FCKW-bedingten COMBIVENT-Inhalation berichtet wurden Aerosol-Behandlungsgruppe umfasst: Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Atemnot, Husten, Schmerzen, Atemwegserkrankungen, Sinusitis, Pharyngitis und Übelkeit. Nebenwirkungen, die bei <2% der Patienten in der FCKW-bedingten COMBIVENT-Inhalation gemeldet wurden, umfassen: Ödeme, Müdigkeit, Bluthochdruck, Schwindel, Nervosität, Zittern, Dysphonie, Schlaflosigkeit, Durchfall, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Erbrechen, Arrhythmie, Herzklopfen , Tachykardie, Arthralgie, Angina Dysion, Blutkreislauf, Geschmack.

Post-Marketing-Erfahrung

Zusätzlich zu den in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von FCKW-angetriebenem COMBIVENT Inhalation Aerosol nach der Zulassung festgestellt. Da FCKW-angetriebene kombinierende Inhalation Aerosol und Biwind dieselben Wirkstoffe enthalten, sollte berücksichtigt werden, dass die Nebenwirkungen von FCKW-angetriebenem kombiniertem Inhalations-Aerosol auch bei Biwind auftreten können. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Augenerkrankungen: Glaukom, verschwommenes Sehen, Mydriasis, Bindehauthyperämie, Heiligenscheinsehen, Störung des Akkus, Augenreizung und Hornhautödem

Magen-Darm-Erkrankungen: gastrointestinale Motilitätsstörung, Trocknen von Sekreten, Stomatitis und Mundödem

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit;

Untersuchungen: Der Augeninnendruck stieg an, der diastolische Blutdruck nahm ab und der Blutdruck stieg systolisch an

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelschwäche

Psychiatrische Störungen: ZNS-Stimulation, psychische Störung

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Halsreizung, paradoxer Bronchospasmus, Keuchen, verstopfte Nase und Rachenödem

Haut- und Unterhautstörungen: Angioödem, Hyperhidrose und Hautreaktion

Harnwegserkrankungen: Harnverhaltung

Herzerkrankungen: Myokardischämie

Allergische Reaktionen wie Hautreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria (einschließlich Riesenurtikaria), Angioödeme einschließlich Zungen-, Lippen- und Gesichtsreaktionen, Laryngospasmus und anaphylaktische Reaktionen wurden auch mit FCKW-angetriebenem COMBIVENT Inhalation Aerosol berichtet in einigen Fällen positiv.

In einer 5-jährigen placebokontrollierten Studie traten bei COPD-Patienten, die Atrovent® (Ipratropiumbromid) Inhalation Aerosol mit FCKW-Antrieb erhielten, Krankenhausaufenthalte wegen supraventrikulärer Tachykardie und / oder Vorhofflimmern mit einer Inzidenzrate von 0,5% auf.

Unter Verwendung von albuterolhaltigen Produkten wurde über metabolische Azidose berichtet.

Informationen zu Nebenwirkungen in Bezug auf Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) Inhalation Aerosol stammt aus zwei 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien (N = 358 für COMBIVENT Inhalation Aerosol) gemäß Tabelle 1.

Tabelle 1: Alle unerwünschten Ereignisse (in Prozent) aus zwei großen doppelblinden, parallelen 12-Wochen-Studien an Patienten mit COPD *

Zusätzliche Nebenwirkungen, über die bei weniger als zwei Prozent der Patienten in der COMBIVENT Inhalation Aerosol-Behandlungsgruppe berichtet wird, sind Ödeme, Müdigkeit, Bluthochdruck, Schwindel, Nervosität, Parästhesie, Zittern, Dysphonie, Schlaflosigkeit, Durchfall, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Erbrechen, Arrhythmie, Tachykardie, Arthralgie, Angina, vermehrung, Bluthochdruck, Geschmackserscheinungen, Geschmack.

Allergische Reaktionen wie Hautreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria (einschließlich Riesenurtikaria), Angioödem einschließlich Zungen-, Lippen- und Gesichtsreaktionen, Laryngospasmus und anaphylaktische Reaktionen wurden mit Combivent® (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) in der Inhalation berichtet Aerosol mit in einigen Fällen positiver Rechallenge. Viele dieser Patienten hatten in der Vergangenheit Allergien gegen andere Medikamente und / oder Lebensmittel einschließlich Sojabohnen (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Post-Marketing-Erfahrung

In einer 5-jährigen placebokontrollierten Studie traten bei COPD-Patienten, die Atrovent® (Ipratropiumbromid) Inhalation Aerosol CFC erhielten, Krankenhausaufenthalte wegen supraventrikulärer Tachykardie und / oder Vorhofflimmern mit einer Inzidenzrate von 0,5% auf

Zusätzliche Nebenwirkungen, die aus der veröffentlichten Literatur und / oder der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei der Verwendung von Ipratropiumbromid-haltigen Produkten identifiziert wurden (einzeln oder in Kombination mit Albuterol) beinhalten: Überempfindlichkeit, Rachenödem, Mundödem, Harnverhaltung, Mydriasis, Bronchospasmus (einschließlich paradoxer Bronchospasmus) Fälle von Niederschlag oder Verschlechterung des Schmalwinkelglaukoms, Glaukom, Augeninnendruck erhöht, akute Augenschmerzen, Heiligenschein Vision, verschwommenes Sehen, Unterkunftsstörung, Augenreizung, Hornhautödem, Bindehauthyperämie, verstopfte Nase, Trocknen von Sekreten, Schleimhautgeschwüre, Stomatitis, Reizung durch Aerosol, Halsreizung, trockener Hals, keuchen, Verschlimmerung der COPD-Symptome, Heiserkeit, Herzklopfen, Sodbrennen, Schläfrigkeit, ZNS-Stimulation, Koordinierungsschwierigkeit, Spülen, Alopezie, Hypotonie, Ödeme, Magen-Darm-Not (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen) gastrointestinale Motilitätsstörung, Verstopfung, Hypokaliämie, psychische Störung, Hyperhidrose, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Asthenie, Myokardischämie, diastolischer Blutdruck nahm ab, und der systolische Blutdruck stieg.

Unter Verwendung von albuterolhaltigen Produkten wurde über metabolische Azidose berichtet.

Informationen zu Nebenwirkungen in Bezug auf Biwind (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) wurden aus der 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studie abgeleitet.

NEBENWIRKUNGEN, DIE IN ≥ 1% DER ≥ 1 BEHANDLUNGSGRUPPE (n) BETROFFEN SIND UND IN DENEN DIE KOMBINATIONSBEHANDLUNG DAS HÖCHSTE PROZENT ZEIGTE

Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei mehr als 1% der mit Biwind behandelten Patienten (Ipratropiumbromid und Albuterolsulfat) gemeldet wurden, waren Verstopfung und Stimmveränderungen.

In der klinischen Studie gab es eine Inzidenz von möglichen allergischen Reaktionen von 0,3%, einschließlich Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria.

Zusätzliche Informationen aus der veröffentlichten Literatur zur alleinigen oder kombinierten Verwendung von Albuterolsulfat und Ipratropiumbromid umfassen die Ausfällung oder Verschlechterung des Schmalwinkelglaukoms, akute Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, paradoxer Bronchospasmus, keuchen, Verschlimmerung der COPD-Symptome, Schläfrigkeit, schmerzen, Spülen, Infektion der oberen Atemwege, Herzklopfen, Geschmacksperversion, erhöhte Herzfrequenz, Sinusitis, Rückenschmerzen, Halsschmerzen, und metabolische Azidose. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

The effects of overdosage are expected to be related primarily to albuterol sulfate. Acute overdosage with ipratropium bromide by inhalation is unlikely since ipratropium bromide is not well absorbed systemically after inhalation or oral administration. Manifestations of overdosage with albuterol may include anginal pain, hypertension, hypokalemia, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, metabolic acidosis, and exaggeration of the pharmacologic effects listed in the Adverse Reactions section. As with all beta-adrenergic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse. Dialysis is not appropriate treatment for overdosage of albuterol as an inhalation aerosol; the judicious use of a cardiovascular beta-receptor blocker, such as metoprolol tartrate may be indicated.

The effects of overdosage are expected to be related primarily to albuterol sulfate. Acute overdosage with ipratropium bromide by inhalation is unlikely since ipratropium bromide is not well absorbed systemically after aerosol or oral administration. Oral median lethal doses of ipratropium bromide were greater than 1001 mg/kg in mice (approximately 19,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis); 1663 mg/kg in rats (approximately 62,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis); and 400 mg/kg in dogs (approximately 50,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults, on a mg/m² basis). Whereas the oral median lethal dose of albuterol sulfate in mice and rats was greater than 2000 mg/kg (approximately 6600 and 13,000 times the maximum recommended daily inhalation dose, respectively, in adults on a mg/m² basis), the inhalational median lethal dose could not be determined. Manifestations of overdosage with albuterol may include anginal pain, hypertension, hypokalemia, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, metabolic acidosis, and exaggeration of the pharmacologic effects listed in ADVERSE REACTIONS. As with all sympathomimetic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse. Dialysis is not appropriate treatment for overdosage of albuterol as an inhalation aerosol; the judicious use of a cardiovascular beta-receptor blocker, such as metoprolol tartrate may be indicated.

The effects of overdosage with Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) are expected to be related primarily to albuterol sulfate, since ipratropium bromide is not well-absorbed systemically after oral or aerosol administration. The expected symptoms with overdosage are those of excessive beta-adrenergic stimulation and/or occurrence or exaggeration of symptoms such as seizures, angina, hypertension or hypotension, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, arrhythmia, nervousness, headache, tremor, dry mouth, palpitation, nausea, dizziness, fatigue, malaise, insomnia, and exaggeration of pharmacological effects listed in ADVERSE REACTIONS. Hypokalemia may also occur. As with all sympathomimetic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate). Treatment consists of discontinuation of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) together with appropriate symptomatic therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered, bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate).

The oral median lethal dose of albuterol sulfate in mice is greater than 2000 mg/kg (approximately 540 times the maximum recommended daily inhalation dose of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) on a mg/m² basis). The subcutaneous median lethal dose of albuterol sulfate in mature rats and small young rats is approximately 450 and 2000 mg/kg respectively (approximately 240 and 1100 times the maximum recommended daily inhalation dose of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) on a mg/m² basis, respectively). The inhalation median lethal dose has not been determined in animals. The oral median lethal dose of ipratropium bromide in mice, rats and dogs is greater than 1000 mg/kg, approximately 1700 mg/kg and approximately 400 mg/kg, respectively (approximately 1400, 4600, and 3600 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis, respectively).

Ipratropium Bromide

Ipratropium bromide is a quaternary amine and hence, it is not readily absorbed into the systemic circulation either from the surface of the lung or from the gastrointestinal tract as confirmed by blood level and renal excretion studies.

The half-life of elimination is about 2 hours after inhalation or intravenous administration. Ipratropium bromide is minimally bound (0% to 9% in vitro) to plasma albumin and α₁-acid glycoprotein. It is partially metabolized to inactive ester hydrolysis products. Following intravenous administration, approximately one-half of the dose is excreted unchanged in the urine.

Albuterol Sulfate

Albuterol is longer acting than isoproterenol in most patients because it is not a substrate for the cellular uptake processes for catecholamines, nor for metabolism by catechol-O-methyl transferase. Instead, the drug is conjugatively metabolized to albuterol 4'-O-sulfate.

Intravenous pharmacokinetics of albuterol was studied in a comparable group of 16 healthy male volunteers; the mean terminal half-life following a 30-minute infusion of 1.5 mg was 3.9 hours with a mean clearance of 439 mL/min/1.73 m².

Biwind Inhalation Spray

In a 12-week randomized, multicenter, double-blind, double-dummy parallel group trial, 108 US patients with COPD receiving either Biwind (20/100 mcg) or CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) four times daily participated in pharmacokinetic evaluations. Plasma ipratropium concentrations were low with an average peak plasma concentration of 33.5 pg/mL from Biwind. The majority of the study participants exhibited levels below the lower limit of quantitation ( < 10 pg/mL) by 4 to 6 hours following dosing. The steady state systemic exposure obtained for ipratropium bromide following Biwind was comparable to that of CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol. Ipratropium plasma AUC and total amount of drug excreted unchanged in urine (Ae) ratios for COMBIVENT RESPIMAT/CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol were 1.04 and 1.18, respectively. For albuterol the steady-state systemic exposure was less from Biwind compared to that of CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol. Albuterol plasma AUC and urine Ae ratios for COMBIVENT RESPIMAT/CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol were 0.74 and 0.86, respectively.

Pharmacokinetic drug-drug interaction between ipratropium bromide and albuterol sulfate was evaluated in a crossover study in 12 healthy male volunteers who received CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol and the two active components separately as individual treatments. Results from this study indicated that the coadministration of these two components from a single canister did not significantly alter the systemic absorption of either component, indicating lack of any pharmacokinetic interaction between these two drugs.

Ipratropium bromide

Much of an administered dose is swallowed as shown by fecal excretion studies. Ipratropium bromide is a quaternary amine. It is not readily absorbed into the systemic circulation either from the surface of the lung or from the gastrointestinal tract as confirmed by blood level and renal excretion studies. Plasma levels of ipratropium bromide were below the assay sensitivity limit of 100 pg/mL.

The half-life of elimination is about 2 hours after inhalation or intravenous administration. Ipratropium bromide is minimally bound (0 to 9% in vitro) to plasma albumin and α1-acid glycoprotein. It is partially metabolized to inactive ester hydrolysis products. Following intravenous administration, approximately one-half of the dose is excreted unchanged in the urine. Autoradiographic studies in rats have shown that ipratropium bromide does not penetrate the blood-brain barrier.

Albuterol sulfate

Albuterol is longer acting than isoproterenol in most patients because it is not a substrate for the cellular uptake processes for catecholamines nor for metabolism by catechol-O-methyl transferase. Instead, the drug is conjugatively metabolized to albuterol 4'-O-sulfate.

In a pharmacokinetic study in 12 healthy male volunteers of two inhalations of albuterol sulfate, 103 mcg dose/inhalation through the mouthpiece, peak plasma albuterol concentrations ranging from 419 to 802 pg/mL (mean 599 ± 122 pg/mL) were obtained within three hours post-administration. Following this single-dose administration, 30.8 ± 10.2% of the estimated mouthpiece dose was excreted unchanged in the 24-hour urine. Since albuterol sulfate is rapidly and completely absorbed, this study could not distinguish between pulmonary and gastrointestinal absorption.

Intravenous pharmacokinetics of albuterol were studied in a comparable group of 16 healthy male volunteers; the mean terminal half-life following a 30-minute infusion of 1.5 mg was 3.9 hours with a mean clearance of 439 mL/min/1.73 m².

Intravenous albuterol studies in rats demonstrated that albuterol crossed the blood-brain barrier and reached brain concentrations amounting to about 5% of the plasma concentrations. In structures outside the blood-brain barrier (pineal and pituitary glands), the drug achieved concentrations more than 100 times those in whole brain.

Studies in pregnant rats with tritiated albuterol demonstrated that approximately 10% of the circulating maternal drug was transferred to the fetus. Disposition in fetal lungs was comparable to maternal lungs, but fetal liver disposition was 1% of maternal liver levels.

Studies in laboratory animals (minipigs, rodents, and dogs) have demonstrated the occurrence of cardiac arrhythmias and sudden death (with histologic evidence of myocardial necrosis) when beta-agonists and methylxanthines were administered concurrently. The significance of these findings when applied to humans is unknown.

COMBIVENT Inhalation Aerosol

In a crossover pharmacokinetic study in 12 healthy male volunteers comparing the pattern of absorption and excretion of two inhalations of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol to the two active components individually, the coadministration of ipratropium bromide and albuterol sulfate from a single canister did not significantly alter the systemic absorption of either component.

Ipratropium bromide levels remained below detectable limits ( < 100 pg/mL). Peak albuterol level obtained within 3 hours post-administration was 492 ± 132 pg/mL. Following this single administration, 27.1 ± 5.7% of the estimated mouthpiece dose was excreted unchanged in the 24-hour urine. From a pharmacokinetic perspective, the synergistic efficacy of COMBIVENT Inhalation Aerosol is likely to be due to a local effect on the muscarinic and beta₂-adrenergic receptors in the lung.