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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 24.03.2022
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Bisostad plus (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) ist bei der Behandlung von Bluthochdruck angezeigt.
Bisoprolol ist eine wirksame Behandlung von Bluthochdruck in einmal täglichen Dosen von 2,5 bis 40 mg, während Hydrochlorothiazid in Dosen von 12,5 bis 50 mg wirksam ist. In klinischen Studien zur Kombinationstherapie mit Bisoprolol / Hydrochlorothiazid unter Verwendung von Bisoprolol-Dosen von 2,5 bis 20 mg und Hydrochlorothiazid-Dosen von 6,25 bis 25 mg nahmen die blutdrucksenkenden Wirkungen mit zunehmenden Dosen beider Komponenten zu.
Die nachteiligen Auswirkungen (siehe WARNHINWEISE von Bisoprolol sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Bradykardie, Durchfall, Asthenie, und Müdigkeit) und dosisunabhängige Phänomene (zB, gelegentlicher Ausschlag) diejenigen von Hydrochlorothiazid sind eine Mischung dosisabhängiger Phänomene (hauptsächlich Hypokaliämie) und dosisunabhängige Phänomene (zB, möglicherweise Pankreatitis) Die dosisabhängigen Phänomene sind für jeden viel häufiger als die dosisunabhängigen Phänomene. Letztere bestehen aus den wenigen, die wirklich eigenwilliger Natur sind, oder aus solchen, die mit einer so geringen Häufigkeit auftreten, dass eine Dosisbeziehung möglicherweise schwer zu erkennen ist. Die Therapie mit einer Kombination von Bisoprolol und Hydrochlorothiazid ist mit beiden Gruppen dosisunabhängiger Nebenwirkungen verbunden. Um diese zu minimieren, kann es angebracht sein, die Kombinationstherapie erst zu beginnen, nachdem ein Patient mit einer Monotherapie nicht die gewünschte Wirkung erzielt hat. Andererseits sollten Therapien, die niedrige Dosen von Bisoprolol und Hydrochlorothiazid kombinieren, minimale dosisabhängige Nebenwirkungen hervorrufen, z. B. Bradykardie, Durchfall, Asthenie und Müdigkeit sowie minimale dosisabhängige nachteilige metabolische Wirkungen, dh Abnahmen des Serumkaliums (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Therapie geleitet durch klinische Wirkung
Ein Patient, dessen Blutdruck mit 2,5 bis 20 mg Bisoprolol täglich nicht ausreichend kontrolliert wird, kann stattdessen Bisostad plus erhalten. Patienten, deren Blutdruck mit 50 mg Hydrochlorothiazid täglich angemessen kontrolliert wird, bei denen jedoch mit diesem Regime ein signifikanter Kaliumverlust auftritt, können ohne Elektrolytstörung eine ähnliche Blutdruckkontrolle erreichen, wenn sie auf Bisostad plus umgestellt werden.
Ersttherapie
Eine blutdrucksenkende Therapie kann mit der niedrigsten Bisostad-Dosis plus einer 2,5 / 6,25-mg-Tablette einmal täglich eingeleitet werden. Die anschließende Titration (Intervalle von 14 Tagen) kann mit Bisostad plus Tabletten bis zur empfohlenen Höchstdosis von 20 / 12,5 mg (zwei Tabletten mit 10 / 6,25 mg) einmal täglich durchgeführt werden.
Ersatztherapie
Die Kombination kann die titrierten Einzelkomponenten ersetzen.
Einstellung der Therapie
Wenn ein Absetzen von Bisostad plus Therapie geplant ist, sollte dies schrittweise über einen Zeitraum von etwa 2 Wochen erreicht werden. Die Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Wie in der WARNHINWEISE Abschnitt: Bei der Dosierung / Titration von Patienten mit Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Da es keinen Hinweis darauf gibt, dass Hydrochlorothiazid dialysierbar ist und begrenzte Daten darauf hindeuten, dass Bisoprolol nicht dialysierbar ist, ist bei Dialysepatienten kein Arzneimittelersatz erforderlich.
Geriatrische Patienten: Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist normalerweise nicht erforderlich, es sei denn, es liegt auch eine signifikante Nieren- oder Leberfunktionsstörung vor (siehe über und WARNUNG Abschnitt).
Pädiatrische Patienten: Es gibt keine pädiatrische Erfahrung mit Bisostad plus.
Bisostad plus ist bei Patienten mit kardiogenem Schock und offenem Herzversagen kontraindiziert (siehe WARNHINWEISE), AV-Block zweiten oder dritten Grades, ausgeprägte Sinusbradykardie, Anurie und Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Produkts oder gegen andere von Sulfonamid abgeleitete Arzneimittel.
WARNHINWEISE
Herzversagen
Im Allgemeinen sollten Beta-Blocker bei Patienten mit offenem Herzinsuffizienz vermieden werden. Bei einigen Patienten mit kompensiertem Herzversagen kann es jedoch erforderlich sein, diese Mittel zu verwenden. In solchen Situationen müssen sie mit Vorsicht eingesetzt werden.
Patienten ohne Herzversagen in der Vorgeschichte
Eine anhaltende Depression des Myokards mit Betablockern kann bei einigen Patienten zu Herzversagen führen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte ein Absetzen von Bisostad plus in Betracht gezogen werden. In einigen Fällen kann die Bisostad plus-Therapie fortgesetzt werden, während die Herzinsuffizienz mit anderen Arzneimitteln behandelt wird.
Abrupte Einstellung der Therapie
Bei Patienten mit koronarer Arterienerkrankung wurden nach abruptem Abbruch der Therapie mit Betablockern Exazerbationen der Angina pectoris und in einigen Fällen Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie beobachtet. Solche Patienten sollten daher ohne ärztlichen Rat vor Unterbrechung oder Absetzen der Therapie gewarnt werden. Selbst bei Patienten ohne offenkundige Erkrankung der Herzkranzgefäße kann es ratsam sein, die Therapie mit Bisostad plus (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) über einen Zeitraum von ungefähr 1 Woche zu verjüngen, wobei der Patient sorgfältig beobachtet wird. Wenn Entzugssymptome auftreten, sollte die Beta-Blocking-Mitteltherapie zumindest vorübergehend wieder aufgenommen werden.
Periphere Gefäßerkrankung
Beta-Blocker können bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung Symptome einer arteriellen Insuffizienz auslösen oder verschlimmern. Bei solchen Personen ist Vorsicht geboten.
Bronchospastische Krankheit
PATIENTEN MIT BRONCHOSPASTISCHER PULMONÄRER KRANKHEIT SOLLTEN IM ALLGEMEINEN NICHT BETA-BLOCKER ERHALTEN. Aufgrund der relativen Betai-Selektivität von Bisoprololfumarat kann Bisostad plus bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen, die nicht auf andere blutdrucksenkende Behandlungen ansprechen oder diese nicht tolerieren, mit Vorsicht angewendet werden. Da die Betai-Selektivität nicht absolut ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis Bisostad plus verwendet werden. Ein Beta2-Agonist (Bronchodilator) sollte zur Verfügung gestellt werden.
Große Operation
Die chronisch verabreichte Beta-Blocking-Therapie sollte vor einer größeren Operation nicht routinemäßig abgebrochen werden. Die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf Reflex-Aderen-Stimuli zu reagieren, kann jedoch das Risiko einer Vollnarkose und chirurgischer Eingriffe erhöhen.
Diabetes und Hyopglykämie
Beta-Blocker können einige der Manifestationen von Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, maskieren. Nonselektive Betablocker können eine insulininduzierte Hypoglykämie potenzieren und die Erholung der Serumglukosespiegel verzögern. Aufgrund seiner Betai-Selektivität ist dies bei Bisoprololfumarat weniger wahrscheinlich. Patienten, die einer spontanen Hypoglykämie ausgesetzt sind, oder Diabetiker, die Insulin oder orale Hypoglykämika erhalten, sollten jedoch über diese Möglichkeiten gewarnt werden. Außerdem kann sich latenter Diabetes mellitus manifestieren, und Diabetiker, denen Thiazide verabreicht werden, müssen möglicherweise ihre Insulindosis anpassen. Aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ ist dies bei Bisostad plus möglicherweise weniger wahrscheinlich.
Thyrotoxikose
Beta-adrenerge Blockade kann klinische Anzeichen von Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren. Auf einen plötzlichen Entzug der Beta-Blockade kann eine Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose folgen oder ein Schilddrüsensturm auslösen.
Nierenerkrankung
Kumulative Wirkungen der Thiazide können sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entwickeln. Bei solchen Patienten können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 40 ml / min hat sich die Plasma-Halbwertszeit von Bisoprololfumarat im Vergleich zu gesunden Probanden auf das Dreifache erhöht. Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung erkennbar wird, sollte Bisostad plus abgesetzt werden (siehe Pharmakokinetik und Stoffwechsel).
Lebererkrankung
Bisostad plus sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Thiazide können das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht verändern, was das Leberkoma auslösen kann. Auch die Elimination von Bisoprololfumarat ist bei Patienten mit Zirrhose signifikant langsamer als bei gesunden Probanden (siehe Pharmakokinetik und Stoffwechsel).
Akute Myopie und Glaukom zur Schließung des Sekundärwinkels
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine eigenwillige Reaktion hervorrufen, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem Glaukom mit akuter Winkelschließung führt. Zu den Symptomen gehört das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und tritt typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach der Einleitung des Arzneimittels auf. Unbehandeltes Glaukom mit akuter Winkelschließung kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die Hauptbehandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Glaukoms mit akuter Winkelschließung können eine Vorgeschichte von Sulfonamid- oder Penicillinallergien umfassen.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Elektrolyt- und Flüssigkeitsbilanzstatus
Obwohl die Wahrscheinlichkeit, eine Hypokaliämie zu entwickeln, mit Bisostad plus aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ verringert ist, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden, und die Patienten sollten auf Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen beobachtet werden, d.h.Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu Hypomagnesiämie führen.
Warnzeichen oder Symptome eines Flüssigkeits- und Elektrolytungleichgewichts sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.
Eine Hypokaliämie kann sich insbesondere bei reger Diurese entwickeln, wenn eine schwere Zirrhose vorliegt, bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) oder nach längerer Therapie. Eingriffe in eine angemessene orale Elektrolytaufnahme tragen ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie können ventrikuläre Arrhythmien hervorrufen oder die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis sensibilisieren oder übertreiben. Hypokaliämie kann durch Kaliumpräparation oder erhöhte Aufnahme kaliumreicher Lebensmittel vermieden oder behandelt werden.
Bei ödematösen Patienten kann bei heißem Wetter eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Eine geeignete Therapie ist eher die Wasserbeschränkung als die Salzverabreichung, außer in seltenen Fällen, in denen die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei der tatsächlichen Salzverarmung ist ein geeigneter Ersatz die Therapie der Wahl.
Nebenschilddrüsenerkrankung
Die Calciumausscheidung wird durch Thiazide verringert, und bei einigen Patienten unter längerer Thiazidtherapie wurden pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie beobachtet.
Hyperurikämie
Bei bestimmten Patienten, die Thiaziddiuretika erhalten, kann eine Hyperurikämie oder akute Gicht ausgefällt werden. Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde mit einem Anstieg der Harnsäure in Verbindung gebracht. In klinischen Studien in den USA war die Inzidenz behandlungsbedingter Harnsäurespiese während der Therapie mit 25 mg HCTZ (25%) höher als mit 6,25 mg B / H (10%). Aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ ist eine Hyperurikämie bei Bisostad plus möglicherweise weniger wahrscheinlich.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Bisostad plus
Langzeitstudien wurden mit der Kombination aus Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid nicht durchgeführt.
Bisoprololfumarat
Langzeitstudien wurden mit oralem Bisoprololfumarat durchgeführt, das im Futter von Mäusen (20 und 24 Monate) und Ratten (26 Monate) verabreicht wurde. Bei Mäusen mit einer Dosis von bis zu 250 mg / kg / Tag oder Ratten mit einer Dosis von bis zu 125 mg / kg / Tag wurden keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial gefunden. Auf Körpergewichtsbasis betragen diese Dosen das 625- bzw. 312-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 20 mg oder 0,4 mg / kg / Tag, basierend auf 50 kg Personen; Auf der Basis der Körperoberfläche betragen diese Dosen das 59-fache (Mäuse) und das 64-fache (Ratten) der MRHD
Hydrochlorothiazid
Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, behandelten Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid bis zu 600 bzw. 100 mg / kg / Tag. Auf Körpergewichtsbasis betragen diese Dosen 2400-mal (bei Mäusen) und 400-mal (bei Ratten) die MRHD von Hydrochlorothiazid (12,5 mg / Tag) in Bisostad plus (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid). Auf der Basis der Körperoberfläche betragen diese Dosen das 226-fache (bei Mäusen) und das 82-fache (bei Ratten) der MRHD. Diese Studien ergaben keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei Ratten oder weiblichen Mäusen, aber es gab eindeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Mutagenese
Bisostad plus
Das mutagene Potential der Kombination aus Bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid wurde im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames), den Punktmutations- und Chromosomenaberrationstests in V79-Zellen des chinesischen Hamsters und dem Mikronukleustest bei Mäusen bewertet. Es gab keine Hinweise auf mutagenes Potenzial in diesen in vitro und in vivo Assays.
Bisoprololfumarat
Das mutagene Potential von Bisoprololfumarat wurde im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames), im Punktmutations- und Chromosomenaberrationstest in V79-Zellen des chinesischen Hamsters, im außerplanmäßigen DNA-Synthesetest, im Mikronukleus-Test bei Mäusen und im Zytogenetik-Assay bei Ratten bewertet. Es gab keine Hinweise auf mutagenes Potenzial in diesen in vitro und in vivo Assays.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid war in nicht genotoxisch in vitro Assays unter Verwendung der Stämme TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 von Salmonella typhimurium (der Ames-Test); im CHO-Test (Chinese Hamster Ovary) auf chromosomale Aberrationen; oder in in vivo Assays mit Maus-Keimzellchromosomen, Knochenmarkchromosomen des chinesischen Hamsters und der Drosophila Sex-verknüpftes rezessives tödliches Merkmalgen. Positive Testergebnisse wurden in der erhalten in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität) -Test und im Maus-Lymphomzellen- (Mutagenität) -Test unter Verwendung von Hydrochlorothiazidkonzentrationen von 43-1300 µg / ml. Positive Testergebnisse wurden auch in der erhalten Aspergillus nidulans Nicht-Disjunktions-Assay unter Verwendung einer nicht spezifizierten Konzentration von Hydrochlorothiazid.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bisostad plus
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit mit den Kombinationsdosen von Bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid, die bis zu 30 mg / kg / Tag Bisoprololfumarat in Kombination mit 75 mg / kg / Tag Hydrochlorothiazid enthielten. Auf Körpergewichtsbasis betragen diese Dosen das 75- bzw. 300-fache der MRHD von Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid. Auf der Basis der Körperoberfläche betragen diese Studiendosen das 15- bzw. 62-fache von MRHD
Bisoprololfumarat
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei Dosen von bis zu 150 mg / kg / Tag Bisoprololfumarat oder 375- und 77-facher MRHD aufgrund des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Arten vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft über ihre Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg / kg / Tag ausgesetzt waren. Entsprechende Vielfache der empfohlenen Höchstdosen beim Menschen betragen 400 (Mäuse) und 16 (Ratten) auf der Grundlage des Körpergewichts und 38 (Mäuse) und 3,3 (Ratten) auf der Basis der Körperoberfläche.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen - Schwangerschaft Kategorie C
Bisostad plus
Bei Ratten war die Kombination aus Bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid (B / H) bei Dosen von bis zu 51,4 mg / kg / Tag Bisoprololfumarat in Kombination mit 128,6 mg / kg / Tag Hydrochlorothiazid nicht teratogen. Die in der Rattenstudie verwendeten Bisoprololfumarat- und Hydrochlorothiazid-Dosen sind als Vielfache der MRHD in der Kombination 129- bzw. 514-mal höher auf Körpergewichtsbasis bzw. 26- bzw. 106-mal höher auf der Basis des Körpers Oberfläche. Die Arzneimittelkombination war bei B5.7 / H14.3 (mg / kg / Tag) und höher und bei B17.1 / H42.9 (mg / kg / Tag) und höher metotoxisch (erhöhte späte Resorptionen) (mg / kg / Tag) und höher. Die Maternotoxizität lag beim 14/57-fachen der MRHD von B / H auf Körpergewichtsbasis und beim 3/12-fachen der MRHD von B / H-Dosen auf der Basis der Körperoberfläche vor. Die Fetotoxizität lag beim 43/172-fachen der MRHD von B / H auf Körpergewichtsbasis und beim 9/35-fachen der MRHD von B / H-Dosen auf der Basis der Körperoberfläche vor. Bei Kaninchen war die B / H-Kombination bei Dosen von B10 / H25 (mg / kg / Tag) nicht teratogen. Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid, die in der Kaninchenstudie verwendet wurden, waren beim 25/100-fachen der B / H-MRHD auf Körpergewichtsbasis bzw. beim 10/40-fachen der B / H-MRHD auf der Basis des Körpers nicht teratogen Oberfläche. Die Arzneimittelkombination war bei B1 / H2,5 (mg / kg / Tag) und höher und bei B10 / H25 (mg / kg / Tag) maternotoxisch (verminderte Resorptionen). Die Vielfachen der MRHD für die B / H-Kombination, die maternotoxisch waren, sind, beziehungsweise, 2,5 / 10 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 1/4 (auf Basis der Körperoberfläche) und für Fetotoxizität waren, jeweils 25/100 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 10/40 (auf Basis der Körperoberfläche).
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Bisostad plus bei schwangeren Frauen. Bisostad plus (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bisoprololfumarat
Bei Ratten war Bisoprololfumarat bei Dosen von bis zu 150 mg / kg / Tag, die das 375- und 77-fache der MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche betrugen, nicht teratogen. Bisoprololfumarat war mit 50 mg / kg / Tag fetotoxisch (erhöhte späte Resorptionen) und mit 150 mg / kg / Tag maternotoxisch (verminderte Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme). Die Fetotoxizität bei Ratten trat beim 125-fachen der MRHD auf Körpergewichtsbasis und beim 26-fachen der MRHD auf der Basis der Körperoberfläche auf. Die Maternotoxizität trat beim 375-fachen der MRHD auf Körpergewichtsbasis und beim 77-fachen der MRHD auf der Basis der Körperoberfläche auf. Bei Kaninchen war Bisoprololfumarat bei Dosen von bis zu 12,5 mg / kg / Tag nicht teratogen, was dem 31- bzw. 12-fachen der MRHD entspricht, basierend auf dem Körpergewicht bzw. der Körperoberfläche, war jedoch mit 12,5 mg embryolethal (erhöhte frühe Resorptionen) /kg / Tag.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde trächtigen Mäusen und Ratten während der jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg / kg / Tag oral verabreicht. Bei diesen Dosen, bei denen es sich um Vielfache der MRHD handelt, die 12.000 für Mäuse und 4000 für Ratten entsprechen, basierend auf dem Körpergewicht, und 1129 für Mäuse und 824 für Ratten, basierend auf der Körperoberfläche, gab es keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Nicht teratogene Wirkungen
Thiazide überqueren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Die Anwendung von Thiaziden bei schwangeren Frauen erfordert, dass der erwartete Nutzen gegen mögliche Gefahren für den Fötus abgewogen wird. Diese Gefahren umfassen fetalen oder neonatalen Gelbsucht, Pankreatitis, Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die beim Erwachsenen aufgetreten sind.
Stillende Mütter
Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht. Thiazide werden in die Muttermilch ausgeschieden. In der Milch laktierender Ratten wurden geringe Mengen Bisoprololfumarat (<2% der Dosis) nachgewiesen. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Bisostad plus bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
In klinischen Studien waren mindestens 270 mit Bisoprololfumarat plus HCTZ behandelte Patienten 60 Jahre oder älter. HCTZ trug signifikant zur blutdrucksenkenden Wirkung von Bisoprolol bei älteren hypertensiven Patienten bei. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Bisostad plus
Bisoprololfumarat / HCTZ 6,25 mg wird bei den meisten Patienten gut vertragen. Die meisten Nebenwirkungen (UE) waren mild und vorübergehend. Bei mehr als 65.000 Patienten, die weltweit mit Bisoprololfumarat behandelt wurden, war das Auftreten von Bronchospasmus selten. Die Abbruchraten für Nebenwirkungen waren bei Bisoprololfumarat / HCTZ 6,25 mg und mit Placebo behandelten Patienten ähnlich.
In den Vereinigten Staaten erhielten 252 Patienten Bisoprololfumarat (2,5, 5, 10 oder 40 mg) / HCTZ 6,25 mg und 144 Patienten erhielten in zwei kontrollierten Studien Placebo. In Studie 1 wurde Bisoprololfumarat 5 / HCTZ 6,25 mg 4 Wochen lang verabreicht. In Studie 2 wurde Bisoprolol-Rumarat 2,5, 10 oder 40 / HCTZ 6,25 mg 12 Wochen lang verabreicht. Alle nachteiligen Erfahrungen, ob drogenbedingt oder nicht, und medikamentenbedingte unerwünschte Erfahrungen bei Patienten, die mit Bisoprololfumarat 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg behandelt wurden, während vergleichbar gemeldet, 4-wöchige Behandlungsperioden von mindestens 2% der mit Bisoprololfumarat / HCTZ 6,25 mg behandelten Patienten (plus zusätzliche ausgewählte unerwünschte Erfahrungen) sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
% der Patienten mit unerwünschten Erfahrungena
Körpersystem / Umgekehrte Erfahrung | Alle unerwünschten Erfahrungen | Drogenbezogen Unerwünschte Erfahrungen | ||
Placebob | B2.5-40 / H6.25b | Placebob | B2.5-10 / H6.25b | |
(n = 144) | (n = 252) | (n = 144) | (n = 221) | |
% | % | % | % | |
Herz-Kreislauf | ||||
Bradykardie | 0,7 | 1.1 | 0,7 | 0,9 |
Arrhythmie | 1.4 | 0,4 | 0,0 | 0,0 |
periphere Ischämie | 0,9 | 0,7 | 0,9 | 0,4 |
Brustschmerzen | 0,7 | 1.8 | 0,7 | 0,9 |
Atemwege | ||||
Bronchospasmus | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Husten | 1.0 | 2.2 | 0,7 | 1.5 |
Rhinitis | 2.0 | 0,7 | 0,7 | 0,9 |
URI | 2.3 | 2.1 | 0,0 | 0,0 |
Körper als Ganzes | ||||
Asthenie | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Müdigkeit | 2.7 | 4.6 | 1.7 | 3.0 |
peripheres Ödem | 0,7 | 1.1 | 0,7 | 0,9 |
Zentrales Nervensystem | ||||
Schwindel | 1.8 | 5.1 | 1.8 | 3.2 |
Kopfschmerzen | 4.7 | 4.5 | 2.7 | 0,4 |
Bewegungsapparat | ||||
Muskelkrämpfe | 0,7 | 1.2 | 0,7 | 1.1 |
Myalgie | 1.4 | 2.4 | 0,0 | 0,0 |
Psychiatrisch | ||||
Schlaflosigkeit | 2.4 | 1.1 | 2.0 | 1.2 |
Schläfrigkeit | 0,7 | 1.1 | 0,7 | 0,9 |
Verlust der Libido | 1.2 | 0,4 | 1.2 | 0,4 |
Impotenz | 0,7 | 1.1 | 0,7 | 1.1 |
Gastrointestinal | ||||
Durchfall | 1.4 | 4.3 | 1.2 | 1.1 |
Übelkeit | 0,9 | 1.1 | 0,9 | 0,9 |
Dyspepsie | 0,7 | 1.2 | 0,7 | 0,9 |
a) Durchschnitte, die über Studien hinweg kombiniert werden können, b) Studienübergreifend kombiniert. |
Weitere unerwünschte Erfahrungen, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt.
Bisoprololfumarat
In klinischen Studien weltweit oder nach dem Inverkehrbringen wurden zusätzlich zu den oben aufgeführten eine Vielzahl anderer Nebenwirkungen gemeldet. Während in vielen Fällen nicht bekannt ist, ob ein Kausalzusammenhang zwischen Bisoprolol und diesen Nebenwirkungen besteht, werden sie aufgelistet, um den Arzt auf eine mögliche Beziehung aufmerksam zu machen.
Zentrales Nervensystem
Unsteadigkeit, Schwindel, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Schlafstörung / lebhafte Träume, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Depression, Angst / Unruhe, verminderte Konzentration / Erinnerung.
Herz-Kreislauf
Bradykardie, Herzklopfen und andere Rhythmusstörungen, kalte Extremitäten, Claudicatio, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Brustschmerzen, Herzinsuffizienz, Atemnot bei Anstrengung.
Gastrointestinal
Magen- / Magen- / Bauchschmerzen, Magengeschwür, Gastritis, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Mundtrockenheit.
Bewegungsapparat
Arthralgie, Muskel- / Gelenkschmerzen, Rücken- / Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe, Zucken / Zittern.
Haut
Hautausschlag, Akne, Ekzem, Psoriasis, Hautreizung, Juckreiz, Purpura, Spülung, Schwitzen, Alopezie, Dermatitis, exfoliative Dermatitis (sehr selten), kutane Vaskulitis.
Besondere Sinne
Sehstörungen, Augenschmerzen / -druck, abnorme Tränenfluss, Tinnitus, vermindertes Gehör, Ohrenschmerzen, Geschmacksanomalien.
Stoffwechsel
Gicht.
Atemwege
Asthma, Bronchospasmus, Bronchitis, Atemnot, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, URI (obere Atemwegsinfektion).
Urogenitalität
Verminderte Libido / Impotenz, Peyronie-Krankheit (sehr selten), Blasenentzündung, Nierenkolik, Polyurie.
Allgemeines
Müdigkeit, Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlsein, Ödeme, Gewichtszunahme, Angioödem.
Darüber hinaus wurde über eine Vielzahl von Nebenwirkungen mit anderen beta-adrenergen Blockern berichtet, die als mögliche nachteilige Auswirkungen angesehen werden sollten:
Zentrales Nervensystem
Reversible psychische Depressionen, die zu Katatonie, Halluzinationen, einem akuten reversiblen Syndrom, das durch Orientierungslosigkeit zu Zeit und Ort, emotionale Labilität und leicht getrübtes Sensorium gekennzeichnet ist, entwickeln sich zu Katatonie.
Allergisch
Fieber, kombiniert mit Schmerzen und Halsschmerzen, Laryngospasmus und Atemnot.
Hämatologisch
Agranulozytose, Thrombozytopenie.
Gastrointestinal
Mesenteriale arterielle Thrombose und ischämische Kolitis.
Verschiedenes
Das mit dem Beta-Blocker-Praktizierende okulomukokutane Syndrom wurde mit Bisoprololfumarat während der Ermittlungsanwendung oder umfangreicher ausländischer Marketingerfahrung nicht berichtet.
Hydrochlorothiazid
Die folgenden unerwünschten Erfahrungen wurden zusätzlich zu den in der obigen Tabelle aufgeführten mit Hydrochlorothiazid berichtet (im Allgemeinen mit Dosen von 25 mg oder mehr).
Allgemeines
Schwäche.
Zentrales Nervensystem
Schwindel, Parästhesie, Unruhe.
Herz-Kreislauf
Orthostatische Hypotonie (kann durch Alkohol, Barbiturate oder Betäubungsmittel potenziert werden).
Gastrointestinal
Anorexie, Magenreizung, Krämpfe, Verstopfung, Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht), Pankreatitis, Cholezystitis, Sialadenitis, Mundtrockenheit.
Bewegungsapparat
Muskelkrampf.
Überempfindliche Reaktionen
Purpura, Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Urtikaria, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und kutane Vaskulitis), Fieber, Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödem, anaphylaktische Reaktionen.
Besondere Sinne
Vorübergehende verschwommene Sicht, Xanthopsie.
Stoffwechsel
Gicht.
Urogenitalität
Sexuelle Dysfunktion, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis.
Haut
Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse.
Laboranomalien
Bisostad plus
Aufgrund der geringen Dosis von Hydrochlorothiazid in Bisostad plus (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sind nachteilige metabolische Wirkungen mit Bisoprololfumarat / HCTZ 6,25 mg weniger häufig und von geringerem Ausmaß als bei HCTZ 25 mg. Labordaten zu Serumkalium aus placebokontrollierten US-Studien sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Serumkaliumdaten aus placebo-kontrollierten US-Studien
Placeboa | B2,5 / H6,25 mg | B5 / H6,25 mg | B10 / H6,25 mg | HCTZ 25mga | |
(N = 130b) | (N = 28b) | (N = 149b) | (N = 28b) | (N = 142b) | |
Kalium | |||||
Mittlere Veränderungc (mEq / L) | +0,04 | +0,11 | -0,08 | 0,00 | -0,30% |
Hypokaliämied | 0,0% | 0,0% | 0,7% | 0,0% | 5,5% |
a) Studienübergreifend kombiniert. b) Patienten mit normalem Serumkalium zu Studienbeginn. c) Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4. d) Prozentsatz der Patienten mit Anomalie in Woche 4. |
Die Behandlung mit Betablockern und Thiaziddiuretika ist mit einem Anstieg der Harnsäure verbunden. Das Ausmaß der Veränderung bei Patienten, die mit 6,25 mg B / H behandelt wurden, war jedoch geringer als bei Patienten, die mit 25 mg HCTZ behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid 6,25 mg behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Serumtriglyceride beobachtet. Das Gesamtcholesterin war im Allgemeinen nicht betroffen, es wurde jedoch ein geringer Rückgang des HDL-Cholesterins festgestellt.
Andere Laboranomalien, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt.
Bisoprololfumarat
In klinischen Studien war die am häufigsten berichtete Laboränderung ein Anstieg der Serumtriglyceride, dies war jedoch kein konsistenter Befund.
Sporadische Lebertestanomalien wurden berichtet. In den von den USA kontrollierten Studien, in denen 4 bis 12 Wochen lang Bisoprololfumarat behandelt wurde, betrug die Inzidenz von gleichzeitigen Erhöhungen von SGOT und SGPT vom 1- bis 2-fachen des Normalwerts 3,9%, verglichen mit 2,5% bei Placebo. Kein Patient hatte gleichzeitig Erhöhungen, die größer als doppelt so normal waren.
Langfristig betrug die Inzidenz einer oder mehrerer gleichzeitiger Erhöhungen von SGOT und SGPT von 1 bis 2-mal normal 6,2%, wenn 6 bis 18 Monate lang unkontrollierte Erfahrungen mit der Behandlung mit Bisoprololfumarat gemacht wurden. Die Inzidenz mehrerer Vorkommen betrug 1,9%. Bei gleichzeitigen Erhöhungen von SGOT und SGPT von mehr als dem doppelten Normalwert betrug die Inzidenz 1,5%. Die Inzidenz mehrerer Vorkommen betrug 0,3%. In vielen Fällen wurden diese Erhöhungen auf zugrunde liegende Störungen zurückgeführt oder während der fortgesetzten Behandlung mit Bisoprololfumarat behoben.
Andere Laborveränderungen umfassten einen geringen Anstieg von Harnsäure, Kreatinin, BUN, Serumkalium, Glucose und Phosphor sowie einen Rückgang von WBC und Blutplättchen. Gelegentlich wurde über Eosinophilie berichtet. Diese waren im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung und führten selten zum Absetzen von Bisoprololfumarat.
Wie bei anderen Betablockern wurden auch ANA-Konvertierungen zu Bisoprololfumarat berichtet. Etwa 15% der Patienten in Langzeitstudien wandelten sich in einen positiven Titer um, obwohl etwa ein Drittel dieser Patienten während der fortgesetzten Therapie zu einem negativen Titer zurückkehrte.
Hydrochlorothiazid
Hyperglykämie, Glykosurie, Hyperurikämie, Hypokaliämie und andere Elektrolytstörungen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN), Hyperlipidämie, Hyperkalzämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie und hämolytische Anämie wurden mit einer HCTZ-Therapie in Verbindung gebracht.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit ZLAC vor. Es wurden jedoch mehrere Fälle einer Überdosierung mit Bisoprololfumarat gemeldet (maximal 2000 mg). Bradykardie und / oder Hypotonie wurden festgestellt. In einigen Fällen wurden Sympathomimetika verabreicht, und alle Patienten erholten sich.
Die am häufigsten beobachteten Anzeichen, die bei einer Überdosierung eines Betablockers erwartet werden, sind Bradykardie und Hypotonie. Lethargie ist ebenfalls häufig, und bei schweren Überdosierungen wurde berichtet, dass Delir, Koma, Krämpfe und Atemstillstand auftreten. Insbesondere bei Patienten mit Grunderkrankungen kann es zu Herzinsuffizienz, Bronchospasmus und Hypoglykämie kommen. Bei Thiaziddiuretika ist eine akute Vergiftung selten. Das bekannteste Merkmal einer Überdosierung ist der akute Verlust von Flüssigkeit und Elektrolyten. Anzeichen und Symptome sind kardiovaskulär (Tachykardie, Hypotonie, Schock) neuromuskulär (Schwäche, Verwirrung, Schwindel, Krämpfe der Wadenmuskeln, Parästhesie, Müdigkeit, Beeinträchtigung des Bewusstseins) Magen-Darm-Trakt (Übelkeit, Erbrechen, Durst) Niere (Polyurie, Oligurien, oder Anuria [aufgrund von Hämokonzentration] und Laborbefunde (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochloren, Alkalose, erhöhtes BUN [insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz].
Bei Verdacht auf eine Überdosierung von Bisostad plus (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte die Therapie mit Bisostad plus abgebrochen und der Patient genau beobachtet werden. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend; Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Begrenzte Daten legen nahe, dass Bisoprololfumarat nicht dialysierbar ist. Ebenso gibt es keinen Hinweis darauf, dass Hydrochlorothiazid dialyzierbar ist. Zu den vorgeschlagenen allgemeinen Maßnahmen gehören die Induktion von Erbrechen und / oder Magenspülung, die Verabreichung von Aktivkohle, die Unterstützung der Atemwege, die Korrektur des Flüssigkeits- und Elektrolytungleichgewichts und die Behandlung von Krämpfen. Basierend auf den erwarteten pharmakologischen Maßnahmen und Empfehlungen für andere Betablocker und Hydrochlorothiazid sollten die folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist:
Bradykardie
IV-Atropin verabreichen. Wenn die Reaktion unzureichend ist, kann Isoproterenol oder ein anderes Mittel mit positiven chronotropen Eigenschaften mit Vorsicht verabreicht werden. Unter bestimmten Umständen kann eine transvenöse Schrittmacherinsertion erforderlich sein.
Hypotonie, Schock
Die Beine des Patienten sollten erhöht sein. IV-Flüssigkeiten sollten verabreicht und verlorene Elektrolyte (Kalium, Natrium) ersetzt werden. Intravenöses Glucagon kann nützlich sein. Vasopressoren sollten in Betracht gezogen werden.
Herzblock (zweiter oder dritter Grad)
Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls mit Isoproterenol-Infusion oder transvenöser Herzschrittmacherinsertion behandelt werden.
Herzinsuffizienz
Starten Sie eine konventionelle Therapie (dh Digitalis, Diuretika, Vasodilatationsmittel, Inotropika).
Bronchospasmus
Verabreichen Sie einen Bronchodilatator wie Isoproterenol und / oder Aminophyllin.
Hypoglykämie
IV Glukose verabreichen.
Überwachung
Das Gleichgewicht zwischen Flüssigkeit und Elektrolyt (insbesondere Serumkalium) und die Nierenfunktion sollten bis zur Normalisierung überwacht werden.