Aldazide (Hydroflumethiazide,Spironolactone)

Kongestive Herzinsuffizienz.

Die Verabreichung von Aldactid einmal täglich zu einer Mahlzeit wird empfohlen.

Dosierung

Erwachsene

Die meisten Patienten benötigen eine Anfangsdosis von 100 mg Spironolacton täglich. Die Dosierung sollte nach Bedarf angepasst werden und kann zwischen 25 mg und 200 mg Spironolacton täglich liegen.

Ältere

Es wird empfohlen, die Behandlung mit der niedrigsten Dosis zu beginnen und nach Bedarf nach oben zu Titrieren, um den maximalen nutzen zu erzielen. Vorsicht ist geboten bei schweren Leber - und Nierenfunktionsstörungen, die den arzneimittelstoffwechsel und die Ausscheidung verändern können.

Pädiatrische population

Obwohl klinische Studien mit Aldactid bei Kindern nicht durchgeführt wurden, kann als Leitfaden eine Tagesdosis von 1, 5 mg bis 3 mg Spironolacton pro Kilogramm Körpergewicht in geteilten Dosen angewendet werden.

aldactid ist bei Patienten mit Anurie, akuter Niereninsuffizienz, sich schnell verschlechternder oder schwerer Nierenfunktionsstörung, hyperkaliämie, signifikanter Hyperkalzämie oder Addison-Krankheit kontraindiziert.

Aldactid sollte nicht zusammen mit anderen kaliumschonenden Diuretika verabreicht werden, und kaliumpräparate sollten nicht routinemäßig mit Aldactid verabreicht werden, da eine hyperkaliämie hervorgerufen werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Aldactid mit anderen kaliumsparenden Diuretika, angiotensin-converting-Enzym (ACE) - Hemmern, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, angiotensin-II-Antagonisten, aldosteronblockern, heparin, niedermolekularem heparin oder anderen Arzneimitteln oder Zuständen, von denen bekannt ist, dass Sie hyperkaliämie verursachen, kaliumpräparaten, einer kaliumreichen Diät oder kaliumhaltigen salzersatzstoffen, kann zu schwerer hyperkaliämie führen.

Es wurde berichtet, dass sulfonamidderivate, einschließlich thiazide, den systemischen lupus erythematodes verschlimmern oder aktivieren.

Flüssigkeits-und Elektrolythaushalt: der Flüssigkeits - und elektrolytstatus sollte regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei älteren Menschen, bei Patienten mit signifikanter Nieren-und leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die digoxin und Arzneimittel mit proarrhythmischen Wirkungen erhalten.

Hyperkaliämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder übermäßiger kaliumaufnahme auftreten und herzunregelmäßigkeiten verursachen, die tödlich sein können. Sollte sich eine hyperkaliämie entwickeln, sollte Aldactid abgesetzt und gegebenenfalls aktive Maßnahmen ergriffen werden, um das serumkalium auf normal zu reduzieren.

Hypokaliämie kann sich als Folge einer tiefen Diurese entwickeln, insbesondere wenn Aldaktid gleichzeitig mit schleifendiuretika, Glukokortikoiden oder Adrenocorticotropem Hormon angewendet wird.

Hyponatriämie kann insbesondere dann induziert werden, wenn Aldactid in Kombination mit anderen Diuretika verabreicht wird.

Überwachen Sie den serumkaliumspiegel bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie das Risiko einer durch thiaziddiuretika induzierten Hypokaliämie erhöhen.

leberfunktionsstörung: bei Patienten mit akuter oder schwerer leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da eine kräftige diuretikatherapie bei anfälligen Patienten zu einer Enzephalopathie führen kann. Eine regelmäßige Schätzung der serumelektrolyte ist bei solchen Patienten unerlässlich.

Es wurde berichtet, dass bei einigen Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose selbst bei normaler Nierenfunktion eine Reversible hyperchlorämische metabolische Azidose Auftritt, die normalerweise in Verbindung mit hyperkaliämie Auftritt.

Harnstoff und Harnsäure: es wurde über einen Reversiblen Anstieg des blutharnstoffs berichtet, insbesondere bei starker Diurese oder bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Thiazide können bei einigen Patienten Hyperurikämie verursachen und gichtanfälle auslösen.

Diabetes mellitus: Thiazide können bestehenden diabetes verschlimmern und der Insulinbedarf kann sich verändern. Latenter Diabetes mellitus kann sich während der Verabreichung von Thiazid manifestieren.

Hyperlipidämie: Vorsicht ist geboten, da thiazide die serumlipide erhöhen können.

Akute Myopie und Sekundäres Winkelverschlussglaukom: Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem winkelverschlussglaukom führt. Zu den Symptomen gehören das akute einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn des Arzneimittels auf. Unbehandeltes akutes winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten engwinkelglaukoms können Sulfonamid-oder penicillinallergien in der Vorgeschichte sein.

Somnolenz und Schwindel treten bei einigen Patienten auf. Beim fahren oder bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, bis das ansprechen auf die Erstbehandlung festgestellt wurde.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Verbindung mit der Spironolacton / Thiazid-Therapie berichtet:

gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen): Gutartige brustneoplasie

Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems: Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, blutdyskrasien, aplastische Anämie

Störungen des Immunsystems: anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: elektrolytungleichgewicht, hyperkaliämie, Hyperkalzämie

Psychiatrische Störungen: libidostörung, verwirrungszustand, Unruhe

Störungen des Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, parästhesie

Augenerkrankungen: Xanthopsie, akute Myopie, akutes winkelverschlussglaukom

Ohr-und labyrinthstörungen: Schwindel

Gefäßerkrankungen: Orthostatische Hypotonie, nekrotisierende Vaskulitis

Gastrointestinale Störungen: Gastrointestinale Störung, übelkeit, Pankreatitis

Hepatobiliäre Störungen: Abnormale Leberfunktion, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes : Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Alopezie, Hypertrichose, lichtempfindlichkeitsreaktion, pruritis, Hautausschlag, Urtikaria, purpura

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelkrämpfe, systemischer lupus erythematodes

Nieren-und Harnwegserkrankungen: Akutes Nierenversagen

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Menstruationsstörungen, Gynäkomastie, Brustvergrößerung, Brustschmerzen, erektile Dysfunktion

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle: Unwohlsein, Schwäche

Untersuchungen: Erhöhte serumlipide

Gynäkomastie kann in Verbindung mit der Verwendung von Spironolacton entwickeln. Die Entwicklung scheint sowohl mit der Dosierung als auch mit der Dauer der Therapie zusammenzuhängen und ist normalerweise reversibel, wenn das Arzneimittel abgesetzt wird. In seltenen Fällen kann eine Brustvergrößerung bestehen bleiben.

Es wurde berichtet, dass sulfonamidderivate, einschließlich thiazide, den systemischen lupus erythematodes verschlimmern oder aktivieren.

Selten wurde eine Hyperkalzämie in Verbindung mit thiaziden berichtet, normalerweise bei Patienten mit vorbestehender metabolischer Knochenerkrankung oder nebenschilddrüsenfunktionsstörung.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Akute überdosierung kann sich in Schläfrigkeit, geistiger Verwirrung, übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder Durchfall äußern. Hyponatriämie, Hypokaliämie oder hyperkaliämie können induziert werden oder leberkoma kann bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung ausgefällt werden, aber es ist unwahrscheinlich, dass diese Effekte mit einer akuten überdosierung einhergehen. Symptome einer hyperkaliämie können sich als parästhesie, Schwäche, schlaffe Lähmung oder Muskelkrämpfe manifestieren und klinisch schwer von Hypokaliämie zu unterscheiden sein. Elektrokardiographische Veränderungen sind die frühesten spezifischen Anzeichen von kaliumstörungen. Es wurde kein spezifisches Gegenmittel identifiziert. Eine Verbesserung kann nach dem Entzug des Arzneimittels erwartet werden. Allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich des Austauschs von Flüssigkeiten und Elektrolyten können angezeigt sein. Reduzieren Sie bei hyperkaliämie die kaliumaufnahme, verabreichen Sie kaliumausscheidende Diuretika, intravenöse Glukose mit regelmäßigem insulin oder oralen ionenaustauscherharzen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: low-ceiling Diuretikum, ATC-code: C03AA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: kaliumsparende Mittel, ATC-code C03DA01

Spironolacton erhöht als kompetitiver aldosteronantagonist die natriumausscheidung und reduziert gleichzeitig den kaliumverlust im distalen nierentubulus. Es hat eine allmähliche und verlängerte Wirkung.

Hydroflumethiazid ist ein thiaziddiuretikum. Die Diurese wird normalerweise innerhalb von 2 Stunden eingeleitet und dauert etwa 12-18 Stunden.

Wirkmechanismus: Spironolacton / hydroflumethiazid ist eine Kombination von zwei Diuretika mit unterschiedlichen, aber komplementären Mechanismen und wirkungsorten, wodurch additive diuretische und blutdrucksenkende Wirkungen erzielt werden. Darüber hinaus hilft die Spironolacton-Komponente, den durch die thiazidkomponente charakteristisch induzierten kaliumverlust zu minimieren.

Die harntreibende Wirkung von Spironolacton wird durch seine Wirkung als spezifischer pharmakologischer antagonist von Aldosteron vermittelt, hauptsächlich durch kompetitive Bindung an Rezeptoren an der Aldosteron-abhängigen Natrium-Kalium-austauschstelle im distalen gewundenen nierentubulus.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien an Spironolacton/ hydroflumethiazid durchgeführt. Pharmakokinetische Studien wurden an der einzelnen Komponente von Spironolacton und hydroflumethiazid durchgeführt.

Absorption

Spironolacton

Nach oraler Verabreichung von 500 mg tritiertem Spironolacton an fünf gesunden männlichen Freiwilligen (fastenzustand) erreichte die gesamtradioaktivität im plasma einen Höhepunkt zwischen 25 und 40 Minuten. Obwohl die absolute Bioverfügbarkeit von Spironolacton nicht bestimmt wurde, wurde das Ausmaß der absorption auf 75% geschätzt, da 53% der Dosis während 6 Tagen und ungefähr 20% in der Galle im Urin ausgeschieden wurden.

Nach oraler Verabreichung von 100 mg Spironolacton täglich für 15 Tage bei nicht nüchternen gesunden Probanden Betrug die Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration (t_max) und zur spitzenplasmakonzentration (C_max) 2,6 hr. und 80 ng/ml, beziehungsweise. Für die 7-alpha - (thimethyl) Spironolacton-und canrenonmetaboliten betrugen die t_max - Werte 3,2 hr. und 4,3 hr.; C_max - Werte waren 391 ng/ml bzw.

Die Verabreichung mit Lebensmitteln führte zu einer höheren Exposition im Vergleich zu nüchternen Zuständen. Nach einer einzigen oralen Dosis von 200 mg Spironolacton zu vier gesunden Probanden, die mittlere (± SD) AUC (0 bis 24 Stunden) muttersubstanz erhöhte sich von 288± 138 (leeren Magen) auf 493 ± 105 ng ∙ ml_-1 ∙ hr (mit Essen) (p <0.001).

Hydroflumethiazid

Hydroflumethiazid wird unvollständig, aber ziemlich schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Verteilung

Spironolacton

Ungefähr 90% von Spironolacton waren proteingebunden basierend auf gleichgewichtsdialyse.

Hydroflumethiazid

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit hydroflumethiazid in der proteinbindung durchgeführt.

Biotransformation

Spironolacton

Spironolacton wird sowohl von den Nieren als auch von der Leber metabolisiert. Nach deacetylierung und S-Methylierung wird Spironolacton in 7-α-thiomethylspironolacton umgewandelt, einen schwefelhaltigen aktiven Metaboliten, der als hauptmetabolit von Spironolacton im serum gilt. Etwa 30% von Spironolacton werden auch durch dethioacetylierung (nicht schwefelhaltiger aktiver Metabolit) in canrenon umgewandelt.

Hydroflumethiazid

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit hydroflumethiazid bei der biotransformation durchgeführt.

Beseitigung

Spironolacton

Die Eliminierung von Metaboliten erfolgt hauptsächlich im Urin und Sekundär durch gallenausscheidung im Kot.

In einer pharmakokinetischen Studie an fünf gesunden männlichen Freiwilligen, die 500 mg Spironolacton erhielten, wurden 53% (Bereich: 47% bis 57%) der Dosis innerhalb von 6 Tagen mit dem Urin ausgeschieden und die Verbleibende Menge konnte im Kot nachgewiesen werden (gesamtwiederherstellung 90%). In einer anderen Studie an fünf gesunden Männern wurde eine Einzeldosis Spironolacton 200 mg (mit radioaktivem tracer) verabreicht und in 5 Tagen wurden 31,6% ± 5,87% der Radioaktivität hauptsächlich als Metaboliten und 22,7% ± 14,1% im Urin ausgeschieden im Kot.

Nach oraler Verabreichung von 100 mg Spironolacton täglich über 15 Tage bei nicht nüchternen gesunden Probanden Betrug der eliminationshalbwert (T_1/2) für Spironolacton 1,4 H. Für die 7-alpha-(thimethyl) Spironolacton-und canrenonmetaboliten betrugen die T_1/2 - Werte 13,8 H. bzw.

Die renale Wirkung einer Einzeldosis Spironolacton erreicht nach 7 Stunden Ihren Höhepunkt und die Aktivität bleibt mindestens 24 Stunden bestehen

Hydroflumethiazid

Nach oraler Resorption scheint hydroflumethiazid eine biphasische biologische Halbwertszeit mit einer geschätzten alpha-phase von etwa 2 Stunden und einer geschätzten beta-phase von etwa 17 Stunden zu haben; es hat einen Metaboliten mit einer längeren Halbwertszeit, der weitgehend an die roten Blutkörperchen gebunden ist. Hydroflumethiazid wird im Urin ausgeschieden; sein Metabolit wurde auch im Urin nachgewiesen.

Spezielle Populationen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Spironolacton/hydroflumethiazid bei älteren oder pädiatrischen Patienten oder bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Spironolacton

Oral verabreichtes Spironolacton wurde in Studien zur diätetischen Verabreichung an Sprague Dawley-Ratten als tumorigen nachgewiesen, wobei sich seine proliferativen Wirkungen auf endokrine Organe und die Leber manifestierten. In einer 18-monatigen Studie mit Dosen von etwa 50, 150 und 500 mg / kg / Tag gab es statistisch signifikante Erhöhungen der gutartigen Adenome der Schilddrüse und der Hoden und bei männlichen Ratten eine dosisbedingte Zunahme Proliferativer Veränderungen in der Leber (einschließlich hepatozytomegalie und hyperplastischer Knötchen). In einer 24-monatigen Studie mit Dosen von etwa 10, 30 und 100 mg / kg / Tag umfasste der Bereich der proliferativen Wirkungen einen signifikanten Anstieg der hepatozellulären Adenome und hodeninterstitiellen zelltumoren bei Männern sowie einen signifikanten Anstieg der schilddrüsenfollikelzelladenome und Karzinome bei beiden Geschlechtern. Es gab auch einen statistisch signifikanten, aber nicht dosisbedingten Anstieg der gutartigen endometrialen endometrialen Stroma-Polypen bei Frauen.

In einer 12-monatigen Studie Ernährungsstudie an Ratten mit kaliumcanrenoat (eine Verbindung, die Spironolacton chemisch ähnlich ist und deren primärmetabolit canrenon auch ein Hauptprodukt von Spironolacton beim Menschen ist) eine dosisabhängige (über 30 mg/kg/Tag) Inzidenz von myelozytischer Leukämie wurde für einen Zeitraum von 1 Jahr beobachtet. In 2-Jahres-Studien an Ratten war die orale Verabreichung von kaliumcanrenoat mit myelozytischer Leukämie und Leber -, Schilddrüsen -, Hoden-und Brusttumoren assoziiert.

Weder Spironolacton noch Kalium können in tests mit Bakterien oder Hefe Mutagene Wirkungen hervorrufen. In Ermangelung einer metabolischen Aktivierung wurde gezeigt, dass weder Spironolacton noch kaliumcanrenoat in säugetierversuchen in vitro mutagen. In Gegenwart einer metabolischen Aktivierung wurde festgestellt, dass Spironolacton und canrenoat in säugetierversuchen in vitro mutagen, nicht schlüssig oder negativ sind. In vivo wurden weder Spironolacton noch kaliumcanrenoat als genotoxisch befunden.

Spironolacton hat bekannte endokrine Wirkungen bei Tieren, einschließlich gestagener und antiandrogener Wirkungen. In einer kontinuierlichen zuchtstudie gab es einen geringen Anstieg der Inzidenz von Totgeborenen Welpen, aber keine Auswirkungen auf Paarung und Fruchtbarkeit bei 500 mg Spironolacton /kg / Tag. Bei weiblichen Ratten die Behandlung mit Spironolacton für 7 Tage (100 mg/kg i.es wurde festgestellt, dass p) die Länge des östrogenzyklus verlängert, indem diestrus während der Behandlung verlängert und während eines 2-wöchigen Beobachtungszeitraums nach der Behandlung aufgrund einer verzögerten Entwicklung der ovarialfollikel und einer Verringerung des zirkulierenden östrogenspiegels ein konstantes diestrus induziert wird. Bei weiblichen Mäusen Spironolacton dosiert i.p, verursachte eine Abnahme der Anzahl der gezeugten Mäuse und eine Abnahme der Anzahl der implantierten Embryonen bei denen, die in Dosen von 100 mg/kg/Tag Schwanger wurden, und erhöhte auch die Latenzzeit auf Paarung bei 200 mg / kg. Diese Effekte sind mit einer Hemmung des Eisprungs und der implantation verbunden.

Es wurden keine teratogenen oder anderen embryo-toxischen Wirkungen bei Mäusen in Dosen von bis zu 20 mg/kg beobachtet, diese Dosis verursachte jedoch eine erhöhte Resorptionsrate und eine geringere Anzahl lebender Föten bei Kaninchen. Auf der Basis der Körperoberfläche liegen 20 mg/kg entweder wesentlich unter der empfohlenen höchstdosis beim Menschen bei Mäusen bzw. Kaninchen. Aufgrund seiner antiandrogenen Aktivität und des testosteronbedarfs für die männliche Morphogenese kann Spironolacton die geschlechtsdifferenzierung des Mannes während der Embryogenese beeinträchtigen. Nach Verabreichung von 200 mg / kg / Tag an Ratten An den trächtigkeitstagen 13 bis 21 wurde eine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Dosisabhängige Veränderungen des fortpflanzungstraktes, die bis ins Erwachsenenalter andauerten, einschließlich gewichtsabnahmen der ventralen Prostata und der samenbläschen bei Männern, erhöhtem Eierstock - und uterusgewicht bei Frauen und anderen Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion, wurden bei Nachkommen beobachtet, die Spironolacton während der späten Schwangerschaft bei 50 und 100 mg/kg/Tag ausgesetzt waren.

"Keine" angegeben.

keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung. Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.