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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 04.04.2022
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Darreichungsformen Und Stärken
Weiße, undurchsichtige Kapsel mit 0,5 mg anagrelid (as anagrelidhydrochlorid), aufgedruckt mit “ S 063” in schwarzer Tinte.
Lagerung Und Handhabung
%medicine_name% ist verfügbar als:
0,5 mg, undurchsichtig, weiße Kapseln aufgedruckt “S 063” in schwarzer Tinte: NDC 54092-063-01 = Flasche 100
Shop bei 25°C (77° F) Exkursionen bis 15-30 erlaubt°C (59-86°F),. In einem Licht lagern beständiger Behälter.
Hergestellt für Shire US Inc., 300 Shire Way, Lexington, MA 02421, USA. Überarbeitet: Dez 2015
%medicin_name% Kapseln sind zur Behandlung von Patienten mit thrombozythämie, Sekundär zu myeloproliferativen Neoplasmen, zu reduzieren Sie die erhöhte Thrombozytenzahl und das Thromboserisiko und zur Besserung assoziierte Symptome einschließlich thrombo-hämorrhagischer Ereignisse.
Anfangsdosis
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis von %medicin_name% beträgt 0,5 mg. mal täglich oder 1 mg zweimal täglich.
Pädiatrische Patienten
Die empfohlene Anfangsdosis von %medicin_name% beträgt 0,5 mg täglich.
Titration
Setzen Sie die Anfangsdosis für mindestens eine Woche Fort und dann Titrieren, um die Thrombozytenzahl unter 600.000/μL zu reduzieren und aufrechtzuerhalten, und idealerweise zwischen 150.000 / & mu;L und 400.000 / μL. die dosiserhöhung sollte 0,5 mg / Tag in einer Woche nicht überschreiten. Dosierung sollte 10 mg/Tag nicht überschreiten oder 2,5 mg in einer Einzeldosis. Die meisten Patienten wird eine angemessene Reaktion bei einer Dosis von 1,5 bis 3,0 mg/Tag erfahren. Überwachung thrombozytenzahlen wöchentlich während der titration, dann monatlich oder nach Bedarf.
Dosisänderungen bei Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh - score 7-9) starten Sie %medicin_name% Therapie in einer Dosis von 0,5 mg / Tag und überwachen Sie Häufig für kardiovaskuläre Ereignisse. Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen, die %medicine_name% Therapie für eine Woche toleriert haben, können haben Ihre Dosis erhöht. Die dosiserhöhung sollte 0,5 mg/Tag nicht überschreiten in einer Woche. Vermeiden Sie die Anwendung von %medicin_name% bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung Wertminderung.
Klinische Überwachung
%medicine_name% Therapie erfordert klinische überwachung, einschließlich komplettes Blutbild, Beurteilung der Leber-und Nierenfunktion und Elektrolyt.
Um das auftreten von Thrombozytopenie zu verhindern, überwachen thrombozytenzahlen alle zwei Tage während der ersten behandlungswoche und mindestens wöchentlich danach, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist. Typischerweise Thrombozyten die Zählungen beginnen innerhalb von 7 bis 14 Tagen mit der richtigen Dosierung zu reagieren. In der klinische Studien, die Zeit bis zum vollständigen ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≤ 600.000/μL, reichte von 4 bis 12 Wochen. Im Falle der Dosierung Unterbrechung oder behandlungsentzug, der rebound in der Thrombozytenzahl ist variabel, aber die Thrombozytenzahl beginnt typischerweise innerhalb von 4 Tagen zu steigen und Rückkehr zu den Ausgangswerten in ein bis zwei Wochen, möglicherweise Erholung oben Basiswerte. Thrombozytenzahlen Häufig überwachen.
Keiner.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Kardiovaskuläre Toxizität
Torsades de pointes und ventrikuläre Tachykardien wurden berichtet mit anagrelid. Erhalten Sie eine Vorbehandlung kardiovaskuläre Untersuchung einschließlich eines EKG bei allen Patienten. Während der Behandlung mit %medicine_name% monitor Patienten für kardiovaskuläre Effekte und bewerten nach Bedarf.
Anagrelid erhöht das QTc-Intervall des Elektrokardiogramm und erhöht die Herzfrequenz bei gesunden Freiwilligen.
Verwenden Sie %medicine_name% nicht bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT Intervall Verlängerung, wie angeborene lange QT Syndrom, eine bekannte Geschichte der erworbenen QTc-Verlängerung, Arzneimittel, die QTc verlängern können Intervall und Hypokaliämie.
Leberfunktionsstörung erhöht anagrelid-Exposition und könnte das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen.
Überwachen Sie Patienten mit Leberfunktionsstörungen auf QTc Verlängerung und andere kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Die potenziellen Risiken und Vorteile der anagrelidtherapie bei einem Patienten mit leichter und mittelschwerer Lebererkrankung die Beeinträchtigung sollte vor Beginn der Behandlung beurteilt werden. %Medicine_name reduzieren% Dosis bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung. Verwendung von %medicine_name% bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, bradyarrhythmien oder elektrolytanomalien, betrachten Sie eine regelmäßige überwachung mit elektrokardiogrammen .
Anagrelide ist ein phosphodiesterase-3 (PDE3) inhibitor und kann Vasodilatation, Tachykardie, Herzklopfen und kongestives Herz verursachen Scheitern. Andere Medikamente, die PDE3 hemmen, haben ein vermindertes überleben verursacht, wenn verglichen mit placebo bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III-IV.
Bei Patienten mit Herzerkrankungen %medicine_name% nur verwenden, wenn die Vorteile überwiegen die Risiken.
Blutungsrisiko
Verwendung von begleitendem anagrelid und aspirin erhöht. hämorrhagische Ereignisse in einer postmarketing-Studie. Bewertung der potenziellen Risiken und Vorteile für die gleichzeitige Anwendung von anagrelid mit aspirin, da blutungsrisiken kann erhöht werden. Überwachen Sie Patienten auf Blutungen, einschließlich derjenigen, die gleichzeitige Therapie mit anderen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass Sie Blutungen verursachen (Z., Antikoagulanzien, PDE3-Hemmer, NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmer, selektiv serotonin-Wiederaufnahmehemmer).
Pulmonale Toxizität
Interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich allergischer Alveolitis, eosinophile Pneumonie und interstitielle pneumonitis) berichtet mit der Verwendung von anagrelid in post-marketing-berichten in Verbindung gebracht werden. Am Fälle mit progressiver Dyspnoe mit lungeninfiltrationen. Die Zeit von der Beginn reichte von 1 Woche bis zu mehreren Jahren nach Beginn von anagrelid. Wenn Verdacht, absetzen %medicine_name% und bewerten. Symptome können sich verbessern nach absetzen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
In einer zweijährigen rattenkarzinogenitätsstudie wurde eine höhere Inzidenz von uterusadenokarzinom, relativ zu Kontrollen, wurde beobachtet in Frauen, die 30 mg/kg/Tag (mindestens 174-fache AUC-Exposition beim Menschen nach einer 1mg zweimal tägliche Dosis). Adrenale phäochromozytome waren relativ zu Kontrollen bei Männern, die 3 mg/kg/Tag und mehr erhalten, und bei Frauen, die 10 erhalten mg / kg / Tag und darüber (mindestens 10-bzw. 18-fache auc-Exposition beim Menschen nach einer 1 mg zweimal Tagesdosis).
Anagrelide hydrochloride war nicht mutagen in der bakterielle Mutagenese (Ames) assay oder die Maus Lymphom Zelle (L5178Y, TK+/-) forward mutation assay, und war nicht clastogenic in der in-vitro-Chromosom aberrationstest mit menschlichen Lymphozyten oder dem in-vivo-Maus-mikronucleus Test.
Anagrelidhydrochlorid in oralen Dosen bis zu 240 mg/kg/Tag (233-mal die empfohlene menschliche Dosis von 10 mg/Tag, basierend auf Körper Fläche) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfunktion männlicher Ratten. In fruchtbarkeitsstudien an weiblichen Ratten wurden jedoch orale Dosen von 30 mg/kg/Tag (29 mal die empfohlene maximale menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder höher führte zu einem erhöhten Prä - und postimplantationsverlust und einer Abnahme der Anzahl der lebenden Embryonen.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Risikoübersicht
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit %medicine_name% bei schwangeren Frauen. In tierischen Embryo-fetalen Studien verzögerte Entwicklung (verzögerte skelettverknöcherung und reduziertes Körpergewicht) wurde bei Ratten beobachtet verabreichtes anagrelidhydrochlorid während der Organogenese in Dosen wesentlich höher als die maximale klinische Dosis von 10 mg / Tag. %medicine_name% sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen den potenzielles Risiko für den Fötus.
Tierdaten
Anagrelidhydrochlorid wurde oral verabreicht, um schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zu 900 mg / kg / Tag bei Ratten und bis zu 20 mg/kg/Tag bei Kaninchen (875 bzw., die maximale klinische Dosis von 10 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche). Bei Ratten, Entwicklungs Verzögerungen wurden beobachtet, einschließlich einer Verringerung des fetalen Gewichts bei 300 und 900 mg / kg / Tag und Verzögerungen bei der skelettverknöcherung in Dosen von 100 mg / kg / Tag und hoch. Die Dosis von 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag) bei Ratten beträgt etwa 97 mal die maximale klinische Dosis basierend auf Körper 2 Oberfläche. Keine nachteiligen embryo-fetale Wirkungen wurden bei Kaninchen mit der höchsten Dosis von 20 mg / kg / Tag nachgewiesen (39-fache der maximalen klinischen Dosis basierend auf der Körperoberfläche).
In einer Prä - und postnatalen Studie an weiblichen Ratten, anagrelidhydrochlorid in oralen Dosen von 60 mg/kg/Tag (58 mal das maximum klinische Dosis basierend auf Körperoberfläche) oder höher (Verzögerung oder Blockade von (JIC / Spot), aktualisiert am 18.10.2015 um 16: 34 entwickelte Föten und erhöhte Mortalität bei den geborenen Welpen.
In einer plazentatransferstudie eine orale Einzeldosis von [14C] - anagrelid Hydrochlorid wurde schwangeren Ratten Am schwangerschaftstag 17 verabreicht. Drogenbedingte Radioaktivität wurde im mütterlichen und fetalen Gewebe nachgewiesen.
Stillende Mütter
Risikoübersicht
Es ist nicht bekannt, ob anagrelid beim Menschen ausgeschieden wird Milch. Anagrelid oder seine Metaboliten wurden in der Milch des Stillens nachgewiesen Ratten. Weil viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus anagrelid, a es sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Daten
In einer rattenmilchsekretionsstudie eine orale Einzeldosis von [14C] - anagrelid Hydrochlorid wurde laktierenden weiblichen Ratten am postnatalen Tag 10 verabreicht. Drogenbedingte Radioaktivität wurde in der Muttermilch und im Blut nachgewiesen.
Pädiatrische Anwendung
Erfahrung mit %medicine_name% bei pädiatrischen Patienten basiert an einer offenen Sicherheits-und PK/PD-Studie mit 18 pädiatrischen Patienten im Alter von 7-16 Jahre mit thrombozythämie Sekundär zu ET. Es gab keine offensichtliche trends oder Unterschiede in der Art der beobachteten unerwünschten Ereignisse zwischen die pädiatrischen Patienten verglichen mit denen der Erwachsenen Patienten.
Geriatrische Anwendung
Von den 942 Probanden in klinischen Studien mit %medicine_name%, 42.1% waren 65 Jahre und älter, während 14.9% waren 75 Jahre und älter. Kein Gesamt Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden zwischen diesen Themen und jüngere Probanden und andere berichtete klinische Erfahrungen wurden nicht identifiziert Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten aber stärker die Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Leberfunktionsstörung
Leberstoffwechsel ist der Hauptweg von anagrelid Bodenbeseitigung. Die Exposition gegenüber anagrelid ist bei Patienten mit 8 - Fach erhöht mittelschwerer leberfunktionsstörung und Dosis Reduktion ist erforderlich. Verwendung von %medicine_name% in Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Potenzial Risiken und Vorteile der anagrelidtherapie bei einem Patienten mit leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten vor Beginn der Behandlung beurteilt werden. Leber beurteilen Funktion vor und während der anagrelidbehandlung.
Aspirin: In zwei Pharmakodynamische Interaktion Studien an gesunden Probanden, gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosis-anagrelid 1 mg und aspirin 900 mg oder wiederholungsdosis anagrelid 1 mg einmal täglich und aspirin 75 mg einmal täglich zeigten größere ex vivo-anti-thrombozytenaggregationseffekte als Verabreichung von aspirin allein. Zusammen verabreichtes anagrelid 1mg und aspirin 900mg Einzeldosen hatten keinen Einfluss auf die Blutungszeit, Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT).
Digoxin oder warfarin: in vivo interaktionsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass anagrelid die Pharmakokinetik nicht beeinflusst Eigenschaften von digoxin oder warfarin, noch beeinflusst digoxin oder warfarin die pharmakokinetische Eigenschaften von anagrelid.
Schwangerschaft Kategorie C
Risikoübersicht
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit %medicine_name% bei schwangeren Frauen. In tierischen Embryo-fetalen Studien verzögerte Entwicklung (verzögerte skelettverknöcherung und reduziertes Körpergewicht) wurde bei Ratten beobachtet verabreichtes anagrelidhydrochlorid während der Organogenese in Dosen wesentlich höher als die maximale klinische Dosis von 10 mg / Tag. %medicine_name% sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen den potenzielles Risiko für den Fötus.
Tierdaten
Anagrelidhydrochlorid wurde oral verabreicht, um schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zu 900 mg / kg / Tag bei Ratten und bis zu 20 mg/kg/Tag bei Kaninchen (875 bzw., die maximale klinische Dosis von 10 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche). Bei Ratten, Entwicklungs Verzögerungen wurden beobachtet, einschließlich einer Verringerung des fetalen Gewichts bei 300 und 900 mg / kg / Tag und Verzögerungen bei der skelettverknöcherung in Dosen von 100 mg / kg / Tag und hoch. Die Dosis von 100 mg/kg/Tag (600 mg/m²/Tag) bei Ratten beträgt etwa 97 mal die maximale klinische Dosis basierend auf Körper 2 Oberfläche. Keine nachteiligen embryo-fetale Wirkungen wurden bei Kaninchen mit der höchsten Dosis von 20 mg / kg / Tag nachgewiesen (39-fache der maximalen klinischen Dosis basierend auf der Körperoberfläche).
In einer Prä - und postnatalen Studie an weiblichen Ratten, anagrelidhydrochlorid in oralen Dosen von 60 mg/kg/Tag (58 mal das maximum klinische Dosis basierend auf Körperoberfläche) oder höher (Verzögerung oder Blockade von (JIC / Spot), aktualisiert am 18.10.2015 um 16: 34 entwickelte Föten und erhöhte Mortalität bei den geborenen Welpen.
In einer plazentatransferstudie eine orale Einzeldosis von [14C] - anagrelid Hydrochlorid wurde schwangeren Ratten Am schwangerschaftstag 17 verabreicht. Drogenbedingte Radioaktivität wurde im mütterlichen und fetalen Gewebe nachgewiesen.
Die folgenden Nebenwirkungen werden diskutiert in mehr detail in anderen Abschnitten der Kennzeichnung:
- Kardiovaskuläre Toxizität
- Blutungsrisiko
- Pulmonale Toxizität
Klinische Studienerfahrung
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.
Klinische Studien Bei Erwachsenen Patienten
In drei einarmigen klinischen Studien diagnostizierten 942 Patienten myeloproliferative Neoplasien unterschiedlicher ätiologie (ET: 551; PV: 117; OMPN: 274) wurden anagrelid mit einer mittleren Dauer ausgesetzt von ungefähr 65 Wochen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei diesen Patienten berichtet wurden eingeschlossen sind die folgenden: kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, vollständiger Herzblock, Vorhofflimmern, zerebrovaskulärer Unfall, perikarderguss , Pleuraerguss, lungeninfiltrate, Lungenfibrose, Lungen Hypertonie und Pankreatitis. Von den 942 mit anagrelid behandelten Patienten, 161 (17%) wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Studie abgesetzt oder abnormale labortestergebnisse. Die häufigsten Nebenwirkungen für die Behandlung absetzen waren Kopfschmerzen, Durchfall, ödeme, Herzklopfen, häufige unerwünschte Reaktionen zum absetzen der Behandlung waren Kopfschmerzen, Durchfall, ödeme, Herzklopfen und Bauchschmerzen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen auf anagrelid (bei 5% oder mehr von 942 Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen) in klinischen Studien wurden in Tabelle 1 aufgeführt.max
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle: Grippesymptome, Schüttelfrost.
Herzerkrankungen: Arrhythmie, angina pectoris, Herzinsuffizienz, Synkope.
Gefäßerkrankungen: Blutung, Bluthochdruck, orthostatische Hypotonie, vasodilatation.
Magen-Darm-Erkrankungen: Verstopfung, gastrointestinale Blutung, gastritis.
Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems: Anämie, Thrombozytopenie, Ekchymose.
Hepatobiliäre Störungen: Erhöhte Leberenzyme.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Myalgie.
Psychiatrische Störungen: Depression, Verwirrung, Nervosität.
Störungen des Nervensystems: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Amnesie, Migräne-Kopfschmerzen.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Epistaxis, Pneumonie.
Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes: Alopezie.
Augenerkrankungen: Sehstörungen, Diplopie.
Ohr-und labyrinthstörungen: Tinnitus
Nieren-und Harnwegserkrankungen: Hämaturie, Nieren Scheitern.
Andere, Weniger Häufige Nebenwirkungen (<1%) Waren
Herzerkrankungen: Ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie.
Störungen des Nervensystems: Hypästhesie.
Klinische Studie bei Pädiatrischen Patienten
Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Kindern beobachtet Patienten war ähnlich wie Erwachsene Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen beobachtet bei pädiatrischen Patienten waren Fieber, epistaxis, Kopfschmerzen und Müdigkeit während der 3-monatige anagrelid-Behandlung in der Studie. Episoden von erhöhtem Puls und verminderter systolischer oder diastolischer Blutdruck über die normalen Bereiche im Abwesenheit von klinischen Symptomen wurden beobachtet. Unerwünschte Ereignisse, die gemeldet worden waren in diesen pädiatrischen Patienten vor der Studie und wurden als im Zusammenhang mit der anagrelid-Behandlung auf der Grundlage einer retrospektiven überprüfung wurden; Herzklopfen, Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Anorexie, Müdigkeit und Muskelkrämpfe.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der post-marketing Verwendung von %medicine_name%. Weil diese Reaktionen berichtet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von unsicherer Größe ist es nicht immer möglich, schätzen Sie zuverlässig Ihre Häufigkeit ab oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit Drogen her Exposition. Fälle von torsades de pointes, interstitiellen Lungenerkrankungen (einschließlich allergische alveolitis, eosinophile Pneumonie und interstitielle pneumonitis), tubulointerstitielle nephritis und klinisch signifikant Hepatotoxizität (einschließlich symptomatischer ALT - und AST-Erhöhungen und Erhöhungen mehr als das dreifache der ULN) wurden berichtet.
Andere unerwünschte Ereignisse bei pädiatrischen Patienten berichtet in spontane Berichte und literaturberichte umfassen Anämie, kutane Lichtempfindlichkeit und erhöhte Leukozytenzahl.
Bei höheren als empfohlenen Dosen wurde dieses Arzneimittel gezeigt, um Hypotonie zu verursachen. Es gab postmarketing-Fallberichte von absichtliche überdosierung mit anagrelidhydrochlorid. Gemeldete Symptome umfassen Sinustachykardie und Erbrechen. Symptome mit unterstützendem management behoben.
Thrombozyten-Reduktion von anagrelide Therapie dosisabhängig; daher Thrombozytopenie, die möglicherweise verursachen kann Blutungen, wird von einer überdosierung erwartet.
Im Falle einer überdosierung eine enge klinische überwachung der patient ist erforderlich; dazu gehört insbesondere die überwachung der Thrombozytenzahl für Thrombozytopenie. Dosierung sollte gegebenenfalls gestoppt werden, bis die die Thrombozytenzahl kehrt in den normalen Bereich zurück.
In Blut von normalen Freiwilligen entzogen behandelt mit anagrelid, eine Störung wurde in der postmitotischen phase von megakaryozyten gefunden Entwicklung und eine Verringerung der megakaryozytengröße und ploidie. Bei therapeutischen Dosen, anagrelid produziert keine signifikanten Veränderungen in der weißen Zellzahl oder Gerinnungsparameter, und kann eine kleine, aber klinisch unbedeutend Wirkung auf rote zellparameter. Der aktive Metabolit, 3-hydroxy-anagrelid, hat ähnliche Wirksamkeit und Wirksamkeit wie anagrelid in der thrombozytensenkung Wirkung; die Exposition (gemessen durch plasma-AUC) gegenüber 3-hydroxy-anagrelid ist jedoch etwa 2-Fach höher im Vergleich zu anagrelide. Anagrelid und 3-hydroxy anagrelide hemmt zyklische AMP-phosphodiesterase 3 (PDE3) und 3-hydroxy - anagrelid ist ungefähr vierzig mal stärker als anagrelid (IC) = 0.9 und 36nM, beziehungsweise). PDE3-Hemmung verändert Thrombozyten nicht Produktion. PDE3-Inhibitoren können als Klasse die Thrombozytenaggregation hemmen. Eine signifikante Hemmung der Thrombozytenaggregation wird jedoch nur bei Dosen von anagrelid höher als die typischerweise erforderlich, um Thrombozyten zu reduzieren zählen. PDE3-Inhibitoren haben kardiovaskuläre (CV) Wirkungen einschließlich Vasodilatation, positive inotropie und chronotropie.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung der anagreliddosis (0,5 mg und 2,5 mg Einzel Dosen) auf das Herzfrequenz-und QTc-Intervall-verlängerungspotential wurde ausgewertet in einer doppelblinden, randomisierten, placebo-und aktiv kontrollierten Crossover-Studie bei 60 gesunden Erwachsenen Männern und Frauen.
Ein dosisbedingter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet, mit der maximale Anstieg, der um den Zeitpunkt der maximalen Wirkstoffkonzentration Auftritt (0.5 – 4 Stunden). Die maximale änderung der mittleren Herzfrequenz trat nach 2 Stunden auf nach der Verabreichung und war +7,8 Schläge pro minute (bpm) für 0,5 mg und +29,1 bpm für 2,5 mg.
Dosisabhängige Erhöhung der mittleren QTc beobachtet wurde. Der maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) änderung des QTcI (individuelles Subjekt Korrektur) von placebo nach baseline-Korrektur Betrug 7,0 (9,8) ms und 13,0 (15.7) ms nach anagreliddosen von 0,5 mg bzw. 2,5 mg.
Dosisproportionalität wurde im Dosisbereich gefunden. mg bis 2,5 mg.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von %medicin_name% sind mindestens 70% absorbiert aus dem Gastrointestinaltrakt. Bei nüchternen Probanden tritt anagrelid auf Plasmakonzentrationen treten innerhalb von etwa 1 Stunde nach der Verabreichung auf.
Pharmakokinetische Daten von gesunden Freiwilligen Vergleich der Pharmakokinetik von anagrelid in den fed-und fasted-Staaten zeigte, dass die Verabreichung einer 1 mg Dosis anagrelid mit Nahrung die Cmax um 14%, erhöhte aber die AUC um 20%. Essen verringerte die Cmax der aktiver Metabolit 3-hydroxy-anagrelid um 29%, obwohl es keine Wirkung auf die AUC.
Stoffwechsel
Anagrelid wird hauptsächlich durch CYP1A2 zu den aktiven metabolisiert Metabolit, 3-hydroxy-anagrelid, das anschließend durch CYP1A2 metabolisiert wird zum inaktiven Metaboliten RL603. Weniger als 1% der verabreichten Dosis gewonnen im Urin als anagrelid, und etwa 3% und 16-20% der die verabreichte Dosis wird als 3-hydroxy-anagrelid bzw.
Beseitigung
Anagrelid und 3-hydroxy-anagrelid werden eliminiert mit plasma-Halbwertszeiten von etwa 1,5 bzw. 2,5 Stunden. Anagrelid und 3-hydroxy-anagrelid akkumulieren nicht im plasma, wenn die klinische Dosis Regimes werden verabreicht.