Aerinaze

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Labels Ausführlicher erörtert:

• Kardiovaskuläre und zentrale Nervensystemeffekte
• Erhöhter Augeninnendruck
• Harnverhalt bei Patienten mit Prostatahypertrophie
• Überempfindlichkeitsreaktionen

klinische Studien Zeigen

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus 2 klinischen Studien mit CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten, an denen 1248 Patienten mit saisonaler allergischer rhinitis Teilnahmen, von denen 414 Patienten CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten zweimal täglich für bis zu 2 Wochen erhielten. Die Mehrheit der Patienten war zwischen 18 und < 65 Jahre mit einem Durchschnittsalter von 35.8 Jahre und waren überwiegend Frauen (64%). Die ethnische Zugehörigkeit der Patienten war 82% Kaukasisch, 9% Schwarz, 6% hispanisch und 3% Asiatisch / andere ethnische Zugehörigkeit. Der Prozentsatz der Probanden, die CLARINEX-D 12-STUNDEN-Tabletten mit Verlängerter Freisetzung erhielten und aufgrund eines unerwünschten Ereignisses von den klinischen Studien abgesetzt wurden, Betrug 3.6%. Nebenwirkungen, die von ≥ 2% der Patienten berichtet wurden, die CLARINEX-D 12-STUNDEN-Tabletten mit Verlängerter Freisetzung erhielten, sind in Tabelle 1 aufgeführt.max

Es gab keine relevanten Unterschiede bei Nebenwirkungen für Untergruppen von Patienten nach Geschlecht, Alter oder Rasse.

Erfahrung Nach dem Marketing

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet und oben aufgeführt wurden, wurden unerwünschte Ereignisse bei der Anwendung von CLARINEX-D 12-STUNDEN-Tabletten mit Verlängerter Freisetzung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Unerwünschte Ereignisse, die aus der überwachung nach dem Inverkehrbringen bei der Anwendung von CLARINEX-D 12-STÜNDIGEN Tabletten mit Erweiterter Freisetzung hervorgegangen sind, umfassen Tachykardie, Herzklopfen, Dyspnoe, Hautausschlag und pruritus.

Zusätzlich zu diesen Ereignissen wurden während der Vermarktung von desloratadin als einzelwirkstoff folgende spontane Nebenwirkungen berichtet: Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel und selten überempfindlichkeitsreaktionen (wie Urtikaria, ödeme und Anaphylaxie), Psychomotorische

Hyperaktivität, Bewegungsstörungen (einschließlich Dystonie, tics und extrapyramidale Symptome), Krampfanfälle und erhöhte Leberenzyme, einschließlich bilirubin und sehr selten hepatitis.

Im Falle einer überdosierung sollten standardmaßnahmen zur Entfernung eines nicht absorbierten Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Symptomatische und unterstützende Behandlung wird empfohlen. Desloratadin und 3-hydroxydeloratadin werden nicht durch Hämodialyse eliminiert.

Desloratadin

Informationen zur akuten überdosierung mit desloratadin beschränken sich auf Erfahrungen aus berichten über unerwünschte Ereignisse nach dem Inverkehrbringen und aus klinischen Studien, die während der Entwicklung des CLARINEX-Produkts durchgeführt wurden. In den gemeldeten Fällen einer überdosierung gab es keine signifikanten unerwünschten Ereignisse, die desloratadin zugeschrieben wurden. In einer dosisorientierten Studie wurde bei Dosen von 10 mg und 20 mg/Tag über Somnolenz berichtet.

In einer anderen Studie wurden keine klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse bei normalen männlichen und weiblichen Freiwilligen berichtet, denen 10 Tage lang tägliche Einzeldosen von CLARINEX 45 mg verabreicht wurden.

Die Letalität trat bei Ratten in oralen Dosen von 250 mg/kg oder mehr auf (geschätzte desloratadin-und desloratadin-metabolitenexpositionen waren ungefähr das 120-fache der AUC beim Menschen bei der empfohlenen oralen Tagesdosis). Die orale Mediane letale Dosis bei Mäusen Betrug 353 mg/kg (die geschätzte desloratadin-Exposition Betrug ungefähr das 290-fache der oralen Tagesdosis beim Menschen auf mg / m² - basis). Bei Affen traten bei oralen Dosen von bis zu 250 mg/kg keine Todesfälle auf (die geschätzte desloratadin-Exposition Betrug ungefähr das 810-fache der oralen Tagesdosis beim Menschen auf mg / m & sup2; - basis).

Sympathomimetika

In großen Dosen können Sympathomimetika wie Pseudoephedrin zu Schwindel, Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Durst, Tachykardie, präkordialen Schmerzen, Herzklopfen, Schwierigkeiten bei der Miktion, Muskelschwäche und Anspannung, Angstzuständen, Unruhe und Schlaflosigkeit führen. Viele Patienten können eine toxische Psychose mit Wahnvorstellungen und Halluzinationen aufweisen. Einige können Herzrhythmusstörungen, Kreislaufkollaps, Krämpfe, Koma und atemversagen entwickeln.

Wheal und Flare

Human Histamin Haut wheal Studien nach einzelnen und wiederholten 5 mg Dosen von desloratadin haben gezeigt, dass das Medikament eine antihistaminische Wirkung von 1 Stunde zeigt; diese Aktivität kann so lange wie 24 Stunden anhalten. Es gab keine Hinweise auf eine Histamin-induzierte Haut-wheal-tachyphylaxe innerhalb der desloratadin-5-mg-Gruppe über den 28-tägigen Behandlungszeitraum. Die klinische Relevanz von Histamin-wheal-Hauttests ist unbekannt.

Auswirkungen auf QTc

In klinischen Studien mit CLARINEX-D 12-STÜNDIGEN Tabletten mit Verlängerter Freisetzung wurden EKGs zu Studienbeginn und am Endpunkt innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach der letzten Dosis aufgezeichnet. Die Mehrheit der EKGs war sowohl beim Ausgangswert als auch am Endpunkt normal. Nach der Behandlung mit CLARINEX-D 12-STÜNDIGEN Tabletten mit Erweiterter Freisetzung für EKG-parameter, einschließlich des QTc-Intervalls, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet. Eine Erhöhung der ventrikulären rate von 7.1 und 6.4 bpm wurde in den CLARINEX-D 12 STUNDEN Extended Release Tabletten und Pseudoephedrin Gruppen beobachtet, jeweils im Vergleich zu einem Anstieg von 3.2 bpm bei Probanden, die desloratadin allein erhalten. Tägliche Einzeldosen von CLARINEX 45 mg WURDEN normalen männlichen und weiblichen Freiwilligen für 10 Tage verabreicht.

Alle in dieser Studie erhaltenen EKGs wurden von einem Kardiologen geblendet manuell gelesen. In der CLARINEX behandelt Themen, es wurde eine mittlere Erhöhung der maximalen Herz rate von 9,2 bpm relativ zu placebo. Das QT-Intervall wurde sowohl mit der Bazett-als auch mit der Fridericia-Methode auf die Herzfrequenz (QTc) korrigiert. Unter Verwendung des QTc (Bazett) gab es bei den mit CLARINEX behandelten Probanden einen mittleren Anstieg von 8, 1 msec im Vergleich zu placebo. Unter Verwendung von QTc (Fridericia) gab es einen mittleren Anstieg von 0.4 msec bei CLARINEX-behandelten Probanden im Vergleich zu placebo. Es wurden keine klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse berichtet.

Absorption

In einer pharmakokinetischen Einzeldosis-Studie wurde die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) für desloratadin bei etwa 4 bis 5 Stunden nach der Dosis und die mittleren spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von etwa 1,09 ng/mL bzw. In einer anderen pharmakokinetischen Studie hatten Lebensmittel und Grapefruitsaft keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC) von desloratadin.

Bei Pseudoephedrin trat die mittlere Tmax bei 6 bis 7 Stunden nach der Dosis auf und die mittleren spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von etwa 263 ng/mL bzw. Lebensmittel hatten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC) von Pseudoephedrin.

Nach oraler Verabreichung von CLARINEX-D 12-STÜNDIGEN Tabletten mit Verlängerter Freisetzung zweimal täglich für 14 Tage bei gesunden Probanden wurden am Tag 10 für desloratadin, 3-hydroxydesloratadin und Pseudoephedrin stationäre Zustände erreicht. Für desloratadin wurden mittlere steady-state-peak-Plasmakonzentrationen (Cmax) und eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC 0-12 Stunden von etwa 1,7 ng/mL bzw.

Für Pseudoephedrin wurden mittlere steady-state-peak-Plasmakonzentrationen (Cmax) und AUC 0-12 Stunden von 459 ng/mL und 4658 ng&Stier;hr/mL beobachtet.

Verteilung

Desloratadin und 3-hydroxydeloratadin sind etwa 82% bis 87% und 85% bis 89% an Plasmaproteine gebunden. Die proteinbindung von desloratadin und 3-hydroxydesloratadin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert.

Stoffwechsel

Desloratadin (ein hauptmetabolit von Loratadin) wird weitgehend zu 3-hydroxydenloratadin, einem aktiven Metaboliten, der anschließend glucuronidiert wird, metabolisiert. Die enzyme, die für die Bildung von 3-hydroxydesloratadin verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Daten aus klinischen Studien mit desloratadin zeigen, dass eine Teilmenge der Allgemeinbevölkerung eine verminderte Fähigkeit zur Bildung von 3-hydroxydenloratadin aufweist und schlechte metabolisierer von desloratadin sind. In pharmakokinetischen Studien (n=3748) waren ungefähr 6% der Probanden schlechte metabolisierer von desloratadin (definiert als ein Subjekt mit einem AUC-Verhältnis von 3-hydroxydesloratadin zu desloratadin unter 0.1 oder ein Subjekt mit einer desloratadin-Halbwertszeit von mehr als 50 Stunden). Diese pharmakokinetischen Studien umfassten Probanden im Alter zwischen 2 und 70 Jahren, darunter 977 Probanden im Alter von 2 bis 5 Jahren, 1575 Probanden im Alter von 6 bis 11 Jahren und 1196 Probanden im Alter von 12 bis 70 Jahren. Es gab keinen Unterschied in der Prävalenz schlechter metabolisierer in allen Altersgruppen. Die Häufigkeit schlechter metabolisierer war bei Schwarzen (17%, n=988) höher als bei Kaukasiern (2%, n=1462) und Hispanics (2%, n=1063). Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber desloratadin in den Armen metabolisierern war ungefähr 6-Fach größer als bei den Probanden, die keine schlechten metabolisierer sind. Personen, die schlechte metabolisierer von desloratadin sind, können nicht prospektiv identifiziert werden und werden nach der Dosierung mit der empfohlenen Dosis von desloratadin höheren desloratadin-spiegeln ausgesetzt. In klinischen mehrdosis-Sicherheitsstudien, in denen der metabolisierungsstatus prospektiv identifiziert wurde, wurden insgesamt 94 schlechte metabolisierer und 123 normale metabolisierer 15 bis 35 Tage lang mit CLARINEX-Sirup behandelt. In diesen Studien wurden keine Allgemeinen sicherheitsunterschiede zwischen schlechten metabolisierern und normalen metabolisierern beobachtet. Obwohl in diesen Studien nicht beobachtet, kann ein erhöhtes Risiko für expositionsbedingte Nebenwirkungen bei Patienten mit schlechten metabolisierern nicht ausgeschlossen werden.

Pseudoephedrin allein wird in der Leber durch N-Demethylierung zu einem inaktiven Metaboliten unvollständig metabolisiert (weniger als 1%). Das Medikament und sein Metabolit werden im Urin ausgeschieden. Etwa 55% bis 96% einer verabreichten Dosis pseudoephedrinhydrochlorid werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Beseitigung

Nach einmaliger Verabreichung von CLARINEX-D 12-STÜNDIGEN Tabletten mit Verlängerter Freisetzung Betrug die mittlere plasma-eliminationshalbwertszeit von desloratadin etwa 27 Stunden. In einer anderen Studie erhöhten sich die Cmax-und AUC-Werte nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von desloratadin 5 mg nach oralen Einzeldosen zwischen 5 und 20 mg dosisproportional. Der akkumulationsgrad nach 14 Tagen Dosierung stimmte mit der Halbwertszeit und der dosierhäufigkeit überein. Eine Studie zum menschlichen Massenbilanz dokumentierte eine Erholung von etwa 87% der 14C-desloratadin-Dosis, die in Urin und Kot gleichermaßen als Stoffwechselprodukte verteilt war. Die Analyse von plasma 3-hydroxydesloratadin zeigte ähnliche Tmax - und halflife-Werte im Vergleich zu desloratadin.

Die mittlere eliminationshalbwertszeit von Pseudoephedrin hängt vom pH-Wert im Urin ab.die eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 bis 6 oder 9 bis 16 Stunden, wenn der pH-Wert im Urin 5 bzw.

Geriatrische Fächer

Nach mehrfacher Verabreichung von CLARINEX-Tabletten waren die mittleren Cmax - und AUC-Werte für desloratadin um 20% höher als bei jüngeren Probanden (< 65 Jahre alt). Die orale gesamtkörperclearance (CL / F) bei Normalisierung des Körpergewichts war zwischen den beiden Altersgruppen ähnlich. Die mittlere plasma-eliminationshalbwertszeit von desloratadin Betrug 33,7 hr bei Probanden & ge; 65 Jahre alt. Die Pharmakokinetik für 3-hydroxydesloratadin erschien bei älteren vs. jüngeren Probanden unverändert. Es ist unwahrscheinlich, dass diese altersbedingten Unterschiede klinisch relevant sind, und bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Pädiatrische Fächer

CLARINEX-D 12-STUNDEN-Tabletten mit Verlängerter Freisetzung sind keine geeignete Darreichungsform für Pädiatrische Patienten unter 12 Jahren.

Schwerbehindert

Nach einer Einzeldosis desloratadin 7.5 mg, Pharmakokinetik wurden bei Probanden mit leichter (n=7; Kreatinin-clearance 51-69 mL/min/1) charakterisiert.73 m²), Moderat (n=6; Kreatinin-clearance 34-43 mL/min/1.73 m²) und schwerer (n=6; Kreatinin-clearance 5-29 mL/min/1.73 m & sup2;) Nierenfunktionsstörung oder hämodialyseabhängig (n=6) Probanden. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die mittleren Cmax - und AUC-Werte um etwa 1.2 - und 1.9-Fach, relativ zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder hämodialyseabhängig, CMAX-und AUC-Werte um etwa erhöht 1.7 - und 2.5-Fach, bzw.. Minimale änderungen in 3 -

hydroxydesloratadin-Konzentrationen wurden beobachtet. Desloratadin und 3-hydroxydesloratadin wurden durch Hämodialyse schlecht entfernt. Die Plasmaproteinbindung von desloratadin und 3-hydroxydesloratadin war durch Nierenfunktionsstörungen unverändert.

Pseudoephedrin wird hauptsächlich unverändert im Urin als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, wobei der Rest anscheinend in der Leber metabolisiert wird. Daher kann sich Pseudoephedrin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ansammeln.

Leberfunktionsstörungen

Nach einer oralen Einzeldosis von desloratadin war die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter (n=4), mittelschwerer (n=4) und schwerer (n=4) leberfunktionsstörung gemäß der Child-Pugh-Klassifikation der leberfunktionsstörung und 8 Personen mit normaler Leberfunktion charakterisiert. Probanden mit leberfunktionsstörung, unabhängig vom Schweregrad, hatten ungefähr eine 2.4-facher Anstieg der AUC im Vergleich zu normalen Probanden. Die offensichtliche orale clearance von desloratadin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer leberfunktionsstörung Betrug 37%, 36% bzw.. Eine Erhöhung der mittleren eliminationshalbwertszeit von desloratadin bei Probanden mit leberfunktionsstörung wurde beobachtet. Für 3-hydroxydesloratadin unterschieden sich die mittleren Cmax-und AUC-Werte für Probanden mit leberfunktionsstörung nicht statistisch signifikant von Probanden mit normaler Leberfunktion.

Geschlecht

Weibliche Probanden, die 14 Tage lang mit CLARINEX-Tabletten behandelt wurden,Wiesen im Vergleich zu männlichen Probanden 10% bzw. Die 3-hydroxydesloratadin-Cmax - und AUC-Werte waren bei Frauen im Vergleich zu Männern ebenfalls um 45% bzw. Diese offensichtlichen Unterschiede werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen.

Rennen

Nach 14 Tagen Behandlung mit CLARINEX-Tabletten waren die Cmax-und AUC-Werte für desloratadin bei Schwarzen im Vergleich zu Kaukasiern um 18% bzw. Für 3-hydroxydesloratadin gab es eine entsprechende 10% ige Reduktion der Cmax - und AUC-Werte bei Schwarzen im Vergleich zu Kaukasiern. Diese Unterschiede gelten nicht als klinisch relevant.