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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 01.04.2022
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Tabletten, 0.5 mg: runde linsenförmige, folienbeschichtete weiße Farbe, auf der einen Seite durch Extrudieren mit «R» und «0.5», auf der anderen — das Logo der Firma Bayer in Form eines Kreuzes.
Tabletten, 1 mg: runde linsenförmige, folienbeschichtete blassgelbe Farbe, auf der einen Seite ist das Extrusionsverfahren «R1» aufgebracht, auf der anderen Seite das Logo der Firma Bayer in Form eines Kreuzes.
Tabletten, 1,5 mg: runde linsenförmige, folienbeschichtete gelbe Farbe, auf der einen Seite durch Extrudieren mit «R» und «1.5», auf der anderen — das Logo der Firma Bayer in Form eines Kreuzes.
Tabletten, 2 mg: runde linsenförmige, folienbeschichtete blass-orange Farbe, auf der einen Seite durch Extrudieren aufgetragen «R2», auf der anderen — das Logo der Firma Bayer in Form eines Kreuzes.
Tabletten, 2,5 mg: runde linsenförmige, folienbeschichtete bräunlich-orange Farbe, auf der einen Seite durch Extrudieren mit «R» und «2.5», auf der anderen — das Logo der Firma Bayer in Form eines Kreuzes.
Die Definition wird visuell durchgeführt.
chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (HTELG), WHO-Klassifikationsgruppe 4:
- inoperable HTELG,
- persistierende oder rezidivierende HTELG nach chirurgischer Behandlung,
pulmonale arterielle Hypertonie (LAG), Gruppe 1 nach WHO-Klassifikation, II-III FC nach WHO-Klassifikation (in Monotherapie oder in Kombination mit Endothelinrezeptorantagonisten oder Prostanoiden):
- idiopathische LAG,
- erbliche LAG,
- LAG, verbunden mit Bindegewebserkrankungen.
Hinein, gleichzeitig mit der Mahlzeit oder unabhängig von der Zeit der Mahlzeit.
Beginn der Therapie. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg 3 mal täglich für 2 Wochen. Tabletten sollten 3 mal täglich in Abständen von etwa 6-8 Stunden eingenommen werden.
Wenn der Garten 95 mm Hg ist. und oben und der Patient hat keine Symptome einer arteriellen Hypotonie, die Dosis sollte um 0,5 mg alle 2 Wochen auf die maximale Tagesdosis erhöht werden-2,5 mg 3 mal am Tag.
Wenn der Garten weniger als 95 mmHg ist. . die Dosierung sollte gleich bleiben, vorausgesetzt, der Patient hat keine Symptome einer arteriellen Hypotonie.
Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt in der Titrationsphase der Dosis sAD weniger als 95 mm Hg. El. und bei einem Patienten Anzeichen einer arteriellen Hypotonie, die aktuelle Dosis sollte reduziert werden 0,5 mg, dh empfehlen zuweisen zuvor empfangenen und gut tragbare Dosis.
Erhaltungsdosis. Die ausgewählte individuelle Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, Symptome einer arteriellen Hypotonie entwickeln sich.
Die maximale Tagesdosis des Medikaments Адемпас beträgt 7,5 mg. In Fall von regelmäßigen Dosen des Medikaments sollte die folgende Dosis in übereinstimmung mit der zugeordneten Schaltung Anwendungen.
Im Falle von unerwünschten Reaktionen nach der Verabreichung der vorgeschriebenen Dosis des Medikaments kann es zu jedem Zeitpunkt der Behandlung reduziert werden.
Abbrechen der Behandlung. Falls erforderlich, eine Unterbrechung der Behandlung für 3 Tage oder mehr ist es notwendig, zur Anfangsdosis zurückzukehren und die Einnahme des Medikaments ab einer Dosis von 1 mg 3 mal täglich für 2 Wochen fortzusetzen, die Behandlung mit anschließender Titration der Dosis fortzusetzen, wie oben beschrieben.
Spezielle Patientengruppen
Kinder. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Da es keine verfügbaren Daten über die Verwendung des Medikaments Adempas bei Kindern gibt, ist es bei Patienten unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten. Bei älteren (65 Jahre und älter) Patienten ist Besondere Vorsicht geboten, u.a. bei der Auswahl der Dosen.
Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Cl Kreatinin weniger als 80 ml/min, aber mehr als 15 ml/min) gab es eine stärkere Wirkung des Medikaments Adempas, daher sollte bei der Auswahl der Dosis bei solchen Patienten besondere Vorsicht walten gelassen werden. Die Verwendung von Adempas bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (Cl Kreatinin weniger als 15 ml/min) oder Hämodialyse kontraindiziert, da Studien bei solchen Patienten nicht durchgeführt wurden (siehe «Kontraindikationen»).
Verletzung der Leber. Riociguata-Konzentrationen im Plasma bei Patienten mit leichter Leberfunktion (5-6 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse A) sind ähnlich wie Riociguata-Konzentrationen im Plasma bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse B) gab es eine stärkere Wirkung des Medikaments Adempas (cm. «Pharmakokinetik»). Bei der Auswahl der Dosis bei solchen Patienten sollte besondere Vorsicht geboten sein. Anwendung des Medikaments Adempas bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C) ist kontraindiziert, t.zu. studien bei solchen Patienten wurden nicht durchgeführt (siehe. «Kontraindikationen»)
Rauchen. Rauchenden Patienten wird dringend empfohlen, das Rauchen aufzugeben, da die Konzentration von Riociguata im Blutplasma bei rauchenden Patienten im Vergleich zu Nichtrauchern deutlich reduziert ist. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, wenn der Patient während der Behandlung mit Adempas mit dem Rauchen beginnt oder aufhört (siehe «Besondere Anweisungen»).
Überempfindlichkeit gegen Riociguatu oder eine andere Komponente, die Teil des Medikaments ist,
gleichzeitige Aufnahme mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Spender (wie Amylnitrit) in jeder Darreichungsform (siehe " Interaktion»),
die gleichzeitige Anwendung mit Drogen Gruppe von PDE-Hemmern, einschließlich. mit Drogen Gruppe von PDE-5-Hemmern, wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, oder Drogen Gruppe von nicht-spezifischen PDE-Hemmern, wie Dipyridamol und Theophyllin,
angeborener Mangel an Laktase, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption (aufgrund der Anwesenheit von Laktose),
schwere Leberfunktionsstörungen (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C, keine klinische Anwendungserfahrung),
schwere arterielle Hypotonie zum Zeitpunkt des Beginns der Therapie (sAD weniger als 95 mm Hg. kunst., die Erfahrung der klinischen Anwendung fehlt),
schwere Nierenfunktionsstörungen (Cl Kreatinin weniger als 15 ml / min) und Patienten, Hämodialyse (keine klinische Erfahrung),
Schwangerschaft,
stillzeit (siehe " Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit»),
alter bis 18 Jahre.
Mit Vorsicht: pulmonale Hypertonie bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Blutungen aus den Atemwegen, vor allem diejenigen, die antikoagulierenden Therapie erhält (siehe «Besondere Anweisungen»), antihypertensiven Therapie oder das Vorhandensein der ursprünglichen arterielle Hypotonie, Hypovolämie oder schwere Obstruktion der Abfluss aus dem linken Ventrikel oder vegetativen Dysfunktion (siehe «Besondere Anweisungen»), die gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren izofermenta CYP1A1, wie Tyrosin-Kinase-Inhibitor erlotinib, und potenten Inhibitoren P-gp/BCRP"Interaktion"), eingeschränkte Nierenfunktion (Cl Kreatinin weniger als 80 ml/min, aber mehr als 15 ml/min), moderate Beeinträchtigung der Leber (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse B), ältere Patienten (65 Jahre und älter).
Die unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind entsprechend der Häufigkeit des Auftretens in klinischen Studien aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wird wie folgt definiert: sehr oft (≥1/10), oft (≥1/100 und <1/10), selten (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10000 und <1/1000), sehr selten (<1/10000).
Infektiöse und parasitäre Erkrankungen: oft-Gastroenteritis.
Aus dem Blut und dem Lymphsystem: oft-Anämie (einschließlich der entsprechenden Laborparameter).
Vom Nervensystem: sehr oft-Schwindel, Kopfschmerzen.
Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße: oft-schneller Herzschlag, Senkung des Blutdrucks.
Seitens der Atemwege, Brustorgane und Mediastinum: oft-Bluthusten, Nasenbluten, verstopfte Nase, selten - Lungenblutung*.
Aus dem Verdauungstrakt: sehr oft-Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, oft — Gastritis, GERD, Dysphagie, Schmerzen in verschiedenen Teilen des Verdauungstraktes, Verstopfung, Blähungen.
Allgemeine Störungen und Störungen an der Injektionsstelle: sehr oft-periphere Ödeme.
* Im Rahmen einer Langzeitstudie ohne Kontrollgruppe wurde ein Fall von tödlichen Lungenblutungen gemeldet.
Symptome: eine unbeabsichtigte Überdosierung von 9-25 mg Riociguat wurde für 2-32 Tage gemeldet. Unerwünschte Reaktionen waren ähnlich wie bei der Einnahme von niedrigeren Dosen (siehe «Nebenwirkungen»).
Die Behandlung: das spezifische Antidot des Medikaments ist unbekannt. Standard-unterstützende Maßnahmen sollten entsprechend der klinischen Notwendigkeit angewendet werden. Mit der Entwicklung einer ausgeprägten Senkung des Blutdrucks kann eine aktive hämodynamische Unterstützung erforderlich sein. Da Riociguat eine hohe Bindung an Plasmaproteine aufweist, ist die Möglichkeit, es durch Dialyse zu entfernen, unwahrscheinlich.
Wirkmechanismus. Riociguat ist ein Stimulans der löslichen Guanylatcyclase (rHZ), einem Enzym des Herz-Lungen-Systems und eines Stickstoffmonoxid-Rezeptors (NO).
Bei der Bindung von NO an rHZ katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls cGMP. Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Prozessen, die den Gefäßtonus, die Proliferation, Fibrose und Entzündungen beeinflussen.
Pulmonale Hypertonie ist mit endothelialer Dysfunktion, gestörter Stickoxidsynthese und unzureichender Stimulation des metabolischen Weges von NO–rHZ–cGMP verbunden. Riociguat hat einen doppelten Wirkmechanismus. Es sensibilisiert cGMP für endogenes NO durch Stabilisierung der NO–cGMP-Bindung. Das Riociguat stimuliert auch direkt rHZ über eine andere Kommunikationsstelle, unabhängig von NO.
Riociguat stellt den metabolischen Weg von NO–rHZ-cGMP wieder her und verursacht eine Zunahme der Produktion von cGMP.
Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (HTELG)
Die Wirksamkeit wurde während einer randomisierten, doppelblinden internationalen multizentrischen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bewertet (CHEST-1), die inoperable Patienten oder Patienten mit persistierenden und/oder rezidivierenden HTELG nach einer pulmonalen Endarterektomie (Gruppe 4, WHO-Klassifikation). 261 Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung (Funktionsklassen, FC) davon sind 31% der Patienten nach WHO — Klassifizierung FC II (FC II WHO), 64%-FC III WHO, mit einer durchschnittlichen Entfernung im Test 6-Minuten-Spaziergang (6MHT, 150-450 m) 347 m.
Primärer Endpunkt der Effizienz: Änderung der Distanz in 6MHT bis zur 16.Woche im Vergleich zum ursprünglichen. Während der Behandlung wurden Ergebnisse erzielt:
- änderung der Entfernung in 6MHT bis 16. Woche in der Riociguata-Gruppe auf 46 m im Vergleich zu Placebo (p<0,0001),
- eine signifikante Abnahme der pulmonalen vaskulären Widerstand (LSS) p<0,0001, Placebo-korrigierte durchschnittliche Änderung von der ursprünglichen-246 din×c×cm−5, 95% Konfidenzintervall (DI) -303 bis -190, p<0,0001,
- deutliche Reduzierung der N-Terminal Fragment einer Gehirn natriuretisches Peptid (NT-proBNP), Placebo-корригированное die Durchschnittliche änderung vom Original — -444 ng/L, DI — von -843 bis -45 in der Gruppe риоцигуата im Vergleich zu Placebo,
woche in der Riociguata - Gruppe bei 33% der Patienten, in der Placebo-Gruppe-15%, ein Rückgang von mindestens einem FC bei 5% der Patienten in der Riociguata — Gruppe, 7% in der Placebo-Gruppe (p=0,0026), FC unverändert bei 62% der Patienten in der Riociguata-Gruppe, 78% - in der Placebo-Gruppe.
Zeigten eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter in der Gruppe риоцигуата im Vergleich zu Placebo: eine statistisch signifikante Verringerung ЛСС, Mitteldruck in der Lungenarterie (сДЛА) (-5 mm Hg. st., p<0,0001) und eine Erhöhung des Herzindex (SI) um 0,47 l / min / m2, (P<0,0001).
Langfristige Behandlung von HTELG (CHEST-2) umfasste 237 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten CHEST-1. Die durchschnittliche Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Datenschnitt beträgt 388 Tage. In der Studie CHEST-2 es gab weitere Verbesserungen seitens der 6MHT und des FC. Die jährliche Überlebensrate beträgt 98%.
Wirksamkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
Die Wirksamkeit wurde während einer randomisierten, doppelblinden internationalen multizentrischen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bewertet (PATENT-1), die 443 Patienten (klinischer Ausgangsstatus: 42% FC II, 54% FC III nach WHO-Klassifizierung, durchschnittliche Entfernung von 6MHT (150-450 m) 363 m), nicht behandelt oder behandelt mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) oder Prostacyclin-Analogon (AP) (inhalativ, oral oder n/a).). Die Bevölkerung der Patienten umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren, 61% - idiopathische LAG, 2% — erbliche LAG, 25% - LAG, verbunden mit Bindegewebserkrankungen, 8% - LAG, verbunden mit angeborenen Herzfehlern, 3% - LAG, verbunden mit portaler Hypertonie, 1% - LAG, verbunden mit der Einnahme von Magersucht oder Amphetamin (Gruppe I der WHO-Klassifikation)
Primärer Leistungsfähigkeits-Endpunkt:Änderung des Abstandes in 6MHT bis zum 12. Während der Behandlung wurden Ergebnisse erzielt:
- änderung der Entfernung in 6MHT bis 12. Woche in der Riociguata-Gruppe von 36 m im Vergleich zu Placebo (p<0,0001),
- signifikante Abnahme der LSS p<0,0001, Placebo-korrigierte durchschnittliche Änderung von der ursprünglichen--226 din×c×cm−5, 95% CI - von -281 bis -170, p<0,0001,
- eine signifikante Reduktion von NT-proBNP, Placebo-корригированное die Durchschnittliche änderung vom Original — -432 ng/L, 95% CI von -782 bis zu -82 in der Gruppe риоцигуата im Vergleich zu Placebo,
- signifikante Verbesserung von mindestens einem FC in der Riociguata-Gruppe bei 21% der Patienten, in der Placebo-Gruppe-14%,
- die Verzögerung der klinischen Verschlechterung in der Zeit wurde in der Riociguata-Gruppe beobachtet (p=0,0046, geschichtetes Log-Rang-Kriterium),
woche in der Gruppe Riociguata (1,2%) im Vergleich zu Placebo (6,3%) (p=0,0285, Kriterium Mantelhenzel),
- bewertung der Kurzatmigkeit auf der Borg-Skala: signifikante Verbesserung (-0,4 für Riociguata im Vergleich zu 0,1 für Placebo, p=0,0022).
Es gab eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter in der Riociguata-Gruppe im Vergleich zu Placebo: sDLA (-3,8 mm Hg. st., p<0,0001) und SI-Erhöhung (um 0,56 l / min / m2, P<0,0001).
Langzeitbehandlung von LAG (PATENT-2) umfasste 363 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten PATENT-1. Die durchschnittliche Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Datenschnitt beträgt 438 Tage. In der Studie PATENT-2 es gab weitere Verbesserungen seitens der Distanz in 6MHT und FC. Die jährliche Überlebensrate beträgt 96%.
Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguata ist hoch (94%). Riociguat wird schnell absorbiert, Cmax im Blutplasma-1-1, 5 Stunden nach Einnahme. Resorption von Riociguata tritt im gesamten Verdauungstrakt auf, hauptsächlich in den oberen Abteilungen. In den distalen Teilen des Verdauungstraktes nimmt die Absorption ab. Die Verwendung des Arzneimittels zur gleichen Zeit wie die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf den Wert der AUC von Riociguata, Cmax sank auf den minimalen Grenzwert (Rückgang um 35%). Diese Änderung gilt als klinisch unbedeutend.
Verteilung. Die Bindung an Blutproteine ist hoch und beträgt etwa 95%. Die wichtigsten bindenden Komponenten sind Serumalbumin und Alpha1- saures Glykoprotein. Vd es ist durchschnittlich, während es im Gleichgewichtszustand ungefähr 30 l.
Metabolismus. N-Demethylierung, катализируемое izofermentami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2J2, ist die Hauptroute des Stoffwechsels риоцигуата, führt es zur Bildung der wichtigste zirkulierende Metabolit (pharmakologische Aktivität von 1/10 bis 1/3 риоцигуата), die weiter metabolisiert in pharmakologisch inaktive N-glucuronid.
Das Isoenzym CYP1A1 katalysiert die Bildung des Hauptmetaboliten Riociguata in der Leber und in der Lunge. Dieser Prozess wird durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe verstärkt, beispielsweise die im Zigarettenrauch enthalten sind (siehe «Besondere Hinweise»).
Aufzucht. Das gesamte Riociguat (das ursprüngliche Medikament und Metaboliten) wird über die Nieren (33-45%) und durch den Darm (48-59%) ausgeschieden. Von 4 bis 19% der verabreichten Dosis wird unverändert von den Nieren ausgeschieden, ungefähr 9-14% - durch den Darm.
Basierend auf Daten in vitro es wurde festgestellt, dass das Riociguat und sein Hauptmetabolit Substrate für Transportproteine sind P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (brustkrebs-Resistenzprotein).
Riociguat ist ein Medikament mit einer niedrigen Clearance (systemische Clearance ist ungefähr 3-6 l/min). T1/2 7 h bei gesunden Probanden und etwa 12 h bei Patienten.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten. Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) gab es eine höhere Konzentration von Riociguata im Plasma als bei jungen, die AUC-Indikatoren waren etwa 40% höher bei älteren, vor allem aufgrund der scheinbaren Abnahme der Gesamt-und renale Clearance (siehe. «Dosierung und Verabreichung»).
Verletzung der Leber. Bei Patienten mit Leberzirrhose, begleitet von einem leichten Grad an Leberversagen (5-6 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse A), gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Wirkung des Medikaments. Bei Patienten mit Leberzirrhose, begleitet von moderater Leberinsuffizienz (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse B), die durchschnittliche AUC von Riociguata erhöhte sich um 50-70% im Vergleich zu der AUC bei gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe (cm. "Dosierung und Verabreichung»). Die Verwendung von Riociguata bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (10-15 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C) ist kontraindiziert, da klinische Daten für solche Patienten fehlen (siehe. «Kontraindikationen»)
Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit Nierenversagen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die durchschnittlichen Werte der normalisierten Dosis und Intensität der Wirkung von Riociguata höher. Die entsprechenden Indikatoren für den Hauptmetaboliten waren höher bei Patienten mit Nierenversagen im Vergleich zu denen bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Cl Kreatinin 80-50 ml / min, 49-30 ml / min und weniger als 30 ml / min erhöhte sich die Konzentration von Riociguata im Blutplasma (AUC) um 43, 104 bzw. 44% (cm. "Dosierung und Verabreichung»). Keine Daten für Patienten mit Cl-Kreatinin unter 15 ml / min oder Hämodialyse. Folglich ist die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit Cl Kreatinin weniger als 15 ml/min oder Hämodialyse kontraindiziert (cm. «Kontraindikationen»). Da Riociguat eine hohe Bindung an Plasmaproteine aufweist, ist die Möglichkeit, es durch Dialyse zu entfernen, unwahrscheinlich
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit von Riociguata nach Geschlecht, ethnischer Gruppe oder Körpergewicht des Patienten festgestellt.
- Blutdrucksenkende Mittel-Guanylatcyclase Stimulans [Andere Herz-Kreislauf-Mittel]
FCV
Ryociguat wird hauptsächlich durch oxidativen Stoffwechsel, vermittelt durch das System der Cytochrom P450-Isoenzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), sowie unverändert durch den Darm oder die Nieren in den Prozess der glomerulären Filtration ausgeschieden.
Basierend auf Forschung in vitro es wurde festgestellt, dass das Riociguat ein Substrat für Membrantransportproteine ist P-gp/BCRP. Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme und/oder Transportproteine können die Wirksamkeit von Riociguat beeinflussen.
In vitro es wurde gezeigt, dass Ketoconazol als starker Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms eingestuft wird und P-gp, ist ein Inhibitor der mehrere Stoffwechselwege mit Cytochrom-Isoenzyme-System und P-gp/BCRP beteiligt am Stoffwechsel und Ausscheidung von Riociguata. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol in einer Dosis von 400 mg einmal täglich führte zu einem Anstieg von 150% (Bereich bis zu 370%) der durchschnittlichen AUC von Riociguata und einer Zunahme von Cmax 46 Prozent. Das ultimative T1/2 erhöhte sich von 7,3 auf 9,2 h, und die gesamte Clearance von Riociguata sank von 6,1 auf 2,4 l / h.
Daher wird die gleichzeitige Anwendung des Medikaments Adempas mit starken Inhibitoren mehrerer Stoffwechselwege mit Cytochrom-Isoenzymen und nicht empfohlen P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (zum Beispiel Ritonavir) (siehe «Besondere Hinweise»).
Medikamente, stark hemmend P-gp/BCRP wie das Immunsuppressivum Cyclosporin A sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Besondere Hinweise»).
Von rekombinanten Cytochrom-Isoenzymen, untersucht in vitro, das Isoenzym CYP1A1 katalysierte am effektivsten die Bildung des Hauptmetaboliten Riociguata. Tyrosinkinase-Hemmer sind starke Inhibitoren des CYP1A1-Isoenzyms, während Erlotinib und Gefitinib die größte inhibitorische Aktivität zeigten in vitro. Somit kann die gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten, die Inhibitoren des CYP1A1-Isoenzyms sind, zu einer erhöhten Wirkung von Riociguata führen, insbesondere bei rauchenden Patienten. Daher sollten starke Inhibitoren des CYP1A1-Isoenzyms mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Besondere Hinweise»).
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg 2 mal täglich), bezogen auf starke Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms, das auch ein Inhibitor ist P-gp. moderat erhöhte die durchschnittliche AUC von Riociguata um 41% ohne signifikante C-Änderungmax. Solche Veränderungen sind klinisch unbedeutend.
Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten, erhöhen den pH-Wert des Verdauungstraktes, kann zu einer geringeren Bioverfügbarkeit während der Einnahme führen, da die Löslichkeit von Riociguata bei neutralen pH-Werten im Vergleich zu einem sauren Medium abnimmt.
Ernennung vor und während der Therapie Riociguatom Protonenpumpenhemmer Omeprazol (40 mg 1 mal pro Tag) reduziert die durchschnittliche AUC von Riociguat 26%, und die durchschnittliche Cmax auf 35%. Diese Änderungen sind klinisch unbedeutend.
Antazida sollten mindestens 1 h nach Einnahme von Riociguata eingenommen werden, da die gleichzeitige Anwendung von Antazida auf Basis von Aluminiumhydroxid und / oder Magnesiumhydroxid die durchschnittliche AUC von Riociguata um 34% und die durchschnittliche C reduziertmax auf 56%.
Bozentan, ein moderater Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms, verursacht eine Abnahme von Css riociguata im Blutplasma bei Patienten mit LAG bei 27%, ohne die Wirksamkeit der Kombination zu beeinflussen.
Die gleichzeitige Anwendung риоцигуата und starken izofermenta CYP3A4-Induktoren (Z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Zubereitungen, die Johanniskraut) kann ebenfalls zu einer Abnahme der Konzentration риоцигуата im Blutplasma.
Wirkung von Riociguata auf andere Substanzen. Riociguat und sein Hauptmetabolit sind weder Inhibitoren noch Induktoren der wichtigsten Cytochrom-Isoenzyme (einschließlich CYP3A4-Isoenzym) oder Transportproteine (zB P-gp/BCRP) bei therapeutischen Konzentrationen unter Bedingungen in vitro. Das Fehlen von FKV zwischen Riociguatom und dem Markensubstrat des CYP3A4-Isoenzyms Midazolam wurde nachgewiesen in vivo.
Es wurde festgestellt, dass in vitro Riociguat und sein Hauptmetabolit sind starke Inhibitoren des CYP1A1-Isoenzyms. Somit können klinisch signifikante Wechselwirkungen mit gleichzeitig eingenommenen Medikamenten nicht ausgeschlossen werden, die weitgehend durch den durch CYP1A1-Isoenzym vermittelten Stoffwechsel ausgeschieden werden, wie Erlotinib oder Granisetron.
FDV
Nitratsalze. Die gleichzeitige Anwendung риоцигуата und Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie Amylnitrit) in jeder Darreichungsform kontraindiziert, da bei der Anwendung von риоцигуата in einer Dosierung von 2,5 mg in Form von Tabletten, beschichtete Folien beschichtet, beobachtet gipotenzivnogo Wirkung von nitroglycerin (0,4 mg, unter der Zunge), verabschiedet durch 4 und 8 Stunden nach der Einnahme риоцигуата (siehe «Kontraindikationen»).
PDE-5-Inhibitoren. In Tierstudien wurde eine Abnahme des systemischen Blutdrucks nachgewiesen, wenn Riociguata mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Bei der Anwendung von erhöhten Dosen in einigen Fällen gab es eine zusätzliche Abnahme des systemischen Blutdrucks.
In экстрополяционном Studie Wechselwirkungen mit Beteiligung von 7 Patienten mit PAH, behandelt mit eine dauerhafte Heilung sildenafilom (20 mg 3 mal pro Tag), Einzeldosis риоцигуата (0,5 und 1 mg nacheinander) führte zu summieren über den Einfluss von Drogen auf die Hämodynamik. Dosen von Riociguata über 1 mg wurden in dieser Studie nicht untersucht.
Es wurde eine 12-wöchige Studie über die Verwendung einer Kombination von stabilen Dosen von Sildenafil (20 mg 3 mal täglich) und Riociguata (in einer Dosis von 1-2,5 mg 3 mal täglich) im Vergleich zu Sildenafil-Monotherapie bei 18 Patienten mit PAH durchgeführt. In der verlängerten Phase der Studie (ohne Kontrollgruppe) führte die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Riociguata zu einer höheren Inzidenz von Riociguata, hauptsächlich aufgrund von arterieller Hypotonie. Es wurden keine Beweise für eine günstige klinische Wirkung dieser Kombination in der untersuchten Population erhalten.
Die gleichzeitige Einnahme von Riociguata und PDE-5-Hemmern (wie Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Warfarin. Die gleichzeitige Behandlung mit Riociguatom und Warfarin hatte keinen Einfluss auf PV. Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit anderen Cumarin-Derivaten auch keinen Einfluss auf PV hat. Das Fehlen von FKV zwischen Ryociguat und CYP2C9-Isoenzymsubstrat, Warfarin, ist in den Bedingungen demonstriert worden in vivo.
ASS. Riociguat verursacht keine Verlängerung der Blutungszeit, verursacht durch die Einnahme von Acetylsalicylsäure als gerinnungshemmendes Mittel, und hat auch keine Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation beim Menschen.
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 °C.
Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Haltbarkeit des Medikaments Adempas3 года.Nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.
Tabletten, folienbeschichtet | 1 tabelle. |
Wirkstoff: | |
riociguat, mikronisiert | 0,5 mg |
1 mg | |
1,5 mg | |
2 mg | |
2,5 mg | |
Hilfsstoff: MKTS — 35/35/35/35/35 mg, crospovidon m — 6/6/6/6/6 mg, hypromellose 2910 — 3/3/3/3/3 mg, Lactose-Monohydrat— 39,8/39,2/38,7/38,2/37,7 mg, Magnesiumstearat— 0,6/0,6/0,6/0,6/0,6 mg, Natrium-Lauryl-Sulfat— 0,1/0,2/0,2/0,2/0,2 mg | |
schale film: giproloza— 1,1/1,1/1,1/1,1/1,1 mg, hypromellose 2910 — 0,36/0,36/0,36/0,36/0,36 mg, Propylenglykol— 0,21/0,21/0,21/0,21/0,21 mg, Titandioxid— 0,83/0,82/0,73/0,61/0,35 mg, Eisenoxid gelb— 0/0,01/0,1/0,2/0,4 mg, Eisenoxid-rot — 0/0/0/0,02/0,08 mg |
Filmbeschichtete Tabletten, 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg. In einer Blisterfolie aus Aluminium und Polypropylen, 21 Stück 2 oder 4 bl. in einem Karton.
Fruchtbarkeit. Es wurden keine speziellen Studien mit Riociguata durchgeführt, um seine Auswirkungen auf die menschliche Fruchtbarkeit zu bewerten. Während der Behandlung mit Adempas sollten Frauen im gebärfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft. In der Schwangerschaft ist das Medikament Adempas kontraindiziert.
Die Zeit des Stillens. Das Medikament Adempas sollte nicht von Frauen während des Stillens aufgrund der Möglichkeit von schweren unerwünschten Reaktionen bei Kindern verwendet werden, die gestillt werden. Die Entscheidung, das Stillen zu beenden oder aufzuheben und/oder die Einnahme des Medikaments während der Stillzeit sollte unter Berücksichtigung der Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses getroffen werden.
Teratogenität. In Studien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beobachtet.
Embryotoxizität. Eine Untersuchung der Embryotoxizität an Ratten-und Kaninchenmodellen zeigte die reproduktive Toxizität von Riociguat. In der Studie an Ratten gab es ein erhöhtes Risiko für Herzfehler, sowie eine Verringerung der Häufigkeit der Schwangerschaft aufgrund der frühen fetalen Resorption mit systemischen Auswirkungen auf den Körper der Mutter, die etwa 7 mal höher ist als die Exposition beim Menschen (2,5 mg 3 mal pro Tag). In der Studie an Kaninchen, beginnend mit dem Niveau der systemischen Exposition, die die Exposition gegenüber Menschen in 3 mal (2,5 mg 3 mal täglich) übersteigt, wurden Fehlgeburten und Embryotoxizität beobachtet.
Auf Rezept.
Venookklusive Lungenerkrankung (WOBL)
Die Verwendung von Adempas bei Patienten mit WOBL wird nicht empfohlen, da pulmonale Vasodilatatoren den klinischen Zustand solcher Patienten signifikant verschlechtern können. Wenn Symptome von Lungenödem auftreten, sollten Sie über die Möglichkeit der Entwicklung eines assoziierten WOBL nachdenken, die Behandlung mit Adempas sollte in diesem Fall abgebrochen werden.
Blutungen aus den Atemwegen
Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Blutungen aus den Atemwegen, insbesondere bei Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten.
Bei der Behandlung mit Adempas kann das Risiko schwerer und/oder tödlicher Blutungen aus den Atemwegen erhöht werden, insbesondere in Gegenwart von Risikofaktoren wie der jüngsten Episode eines schweren Hämoparks, einschließlich der Behandlung mit einer arteriellen Bronchialembolisation. Der Arzt, der das Medikament verschreibt, sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei jedem einzelnen Patienten regelmäßig bewerten.
Vasodilatator Wirkung
Das Medikament Adempas hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer Verringerung des Blutdrucks führen können. Vor der Ernennung von Adempas Arzt sollte sorgfältig beurteilen das Risiko von Patienten mit spezifischen Begleiterkrankungen unerwünschte vasodilatatorische Effekte (zB Patienten, empfangen blutdrucksenkende Therapie oder mit der ursprünglichen arteriellen Hypotonie, Hypovolämie, schwere Behinderung der Abflusswege aus dem linken Ventrikel oder vegetative Dysfunktion).
Kombinierte Anwendung mit anderen Medikamenten
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit starken Inhibitoren von Cytochrom-Isoenzymen und P-gp/BCRP, wie Azol-Antimykotika (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (zum Beispiel Ritonavir), nicht empfohlen aufgrund der ausgeprägten Verstärkung der Wirkung des Medikaments Adempas (siehe «Interaktion»).
Die gleichzeitige Verwendung von Adempas mit starken CYP1A1-Izofermenta-Inhibitoren, wie Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib, und starke Inhibitoren P-gp/BCRP, wie das Immunsuppressivum Cyclosporin A, kann die Wirkung des Medikaments Adempas verstärken (siehe «Interaktion»). Diese Medikamente sollten mit Vorsicht angewendet werden. Sie sollten den Blutdruck überwachen und erwägen, die Dosis des Medikaments Adempas zu reduzieren.
Populationen von Patienten, deren Forschung nicht durchgeführt wurde
Adempas wurde in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht, und daher ist ihre Verwendung bei ihnen kontraindiziert:
- patienten mit sAD weniger als 95 mm Hg. Artikel zu Beginn der Behandlung,
- patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C),
- patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Cl Kreatinin weniger als 15 ml/min) oder Hämodialyse.
Informationen für einzelne Patientengruppen
Bei rauchenden Patienten nimmt die Wirkung von Riociguata um 50-60% ab (siehe»Pharmakokinetik"). Solche Patienten werden dringend empfohlen, mit dem Rauchen aufzuhören.
Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten. Es wurden Fälle von Schwindel bei einigen Patienten berichtet (siehe «Nebenwirkungen»), daher sollte beim Fahren von Fahrzeugen und beim Arbeiten mit anderen Mechanismen Vorsicht walten gelassen werden.
C02KX05 Riociguat
- I26 Lungenembolie
- I27 Andere Formen der Herzinsuffizienz
- I27. 0 Primäre pulmonale Hypertonie