Actaven

die Pharmakodynamik der ABSORBICA ist unbekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoid zur Behandlung von Akne.

ATC-code: D10B A01

Wirkungsmechanismus

Isotretinoin ist ein stereoisomer von all-trans-Retinsäure (tretinoin). Der genaue Wirkungsmechanismus von isotretinoin ist noch nicht im detail geklärt, aber es wurde festgestellt, dass die im klinischen Bild der schweren Akne beobachtete Verbesserung mit der Unterdrückung der Talgdrüsenaktivität und einer histologisch nachgewiesenen Verringerung der Größe der Talgdrüsen verbunden ist. Darüber hinaus wurde eine dermale entzündungshemmende Wirkung von isotretinoin festgestellt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hyperkornifikation der epithelauskleidung der pilosebaceous-Einheit führt zum abwerfen von korneozyten in den Gang und zur Verstopfung durch keratin und überschüssigen Talg. Es folgt die Bildung eines komedons und schließlich entzündlicher Läsionen. Isotretinoin hemmt die proliferation von Sebozyten und scheint bei Akne zu wirken, indem es das geordnete differenzierungsprogramm neu einstellt. Talg ist ein wichtiges Substrat für das Wachstum von Propionibacterium acnes, so dass eine reduzierte Talgproduktion die bakterielle Besiedlung des Ganges hemmt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoid zur Behandlung von Akne, ATC-code: D10BA01

Wirkungsmechanismus

Actaven ist ein stereoisomer von all-trans-Retinsäure (tretinoin). Der genaue Wirkungsmechanismus von Actaven ist noch nicht im detail geklärt, aber es wurde festgestellt, dass die im klinischen Bild der schweren Akne beobachtete Verbesserung mit der Unterdrückung der Talgdrüsenaktivität und einer histologisch nachgewiesenen Verringerung der Größe der Talgdrüsen verbunden ist. Darüber hinaus wurde eine dermale entzündungshemmende Wirkung von Actaven festgestellt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hyperkornifikation der epithelauskleidung der pilosebaceous-Einheit führt zum abwerfen von korneozyten in den Gang und zur Verstopfung durch keratin und überschüssigen Talg. Es folgt die Bildung eines komedons und schließlich entzündlicher Läsionen. Actaven hemmt die proliferation von Sebozyten und scheint bei Akne zu wirken, indem das geordnete differenzierungsprogramm neu festgelegt wird. Talg ist ein wichtiges Substrat für das Wachstum von Propionibacterium acnes, so dass eine reduzierte Talgproduktion die bakterielle Besiedlung des Ganges hemmt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne, isotretinoin.

ATC-Code: D10A D04

Wirkungsmechanismus

Isotretinoin ist strukturell und pharmakologisch mit vitamin A verwandt, das das Wachstum und die Differenzierung von Epithelzellen reguliert. Es wird angenommen, dass topisch angewandtes isotretinoin in vergleichbarer Weise wie sein stereoisomer tretinoin wirkt und:

- stimuliert Mitose in der epidermis

- reduziert die interzelluläre Kohäsion im stratum corneum

- bestreitet die für Akne vulgaris charakteristische Hyperkeratose

- aids desquamation, verhindert die Bildung von Läsionen

- vermittelt eine erhöhte Produktion von weniger kohäsiven epidermalen talgdrüsenzellen, was die anfängliche Vertreibung von Komedonen und deren anschließende Prävention zu fördern scheint.

Isotretinoin hat topische entzündungshemmende Wirkungen. Topisch appliziertes isotretinoin hemmt die Leukotrien-B₄ - induzierte migration von polymorphkernigen Leukozyten, was die entzündungshemmende Wirkung von topischem isotretinoin ausmacht. Eine signifikante Hemmung wurde durch topisch appliziertes isotretinoin erzeugt, aber nur eine schwache Hemmung durch topisches tretinoin. Dies kann für den reduzierten rebound-Effekt verantwortlich sein, der bei topischem isotretinoin im Vergleich zu topischem tretinoin beobachtet wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakologische Wirkung von isotretinoin muss noch vollständig geklärt werden.

Isotretinoin bindet an die 3 Retinsäure-Rezeptoren (rar) alpha, beta und gamma mit weniger Affinität und ist nicht in der Lage, an retinoid-x-Rezeptoren (RXR) und den Retinsäure-zellrezeptor (CRABP) zu binden.

Es gibt Studien, die bei topischer Verabreichung eine ähnliche Aktivität wie systemische Wirkungen zeigen. Die Hemmung der Talgproduktion durch topisches isotretinoin wurde in den Ohren und flankenorganen des syrischen Hamsters nachgewiesen. Die Anwendung von isotretinoin auf das Ohr für 15 Tage führte zu einer 50% igen Verringerung der talgdrüsengröße, und die Anwendung auf das flankenorgan führte zu einer 40% igen Reduktion. Es wurde auch gezeigt, dass die topische Anwendung von isotretinoin eine Wirkung auf die epidermale Differenzierung der nashornmaushaut hat. Die Verringerung der Größe der utrikuli oder oberflächlichen Zysten, die zu normal aussehenden Follikeln führten, war ein vorherrschendes Merkmal der isotretinoin-Behandlung und wurde zur Quantifizierung der antikeratinisierenden Wirkungen von isotretinoin verwendet.

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Aufgrund seiner hohen lipophilie wird die orale absorption von isotretinoin bei einer fettreichen Mahlzeit verstärkt. ABSORBICA ist bioäquivalent zu Accutane® (isotretinoin) Kapsel, wenn beide Medikamente mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden. ABSORICA ist bioverfügbarer als Accutane® (isotretinoin) Kapseln, wenn beide Medikamente fastet genommen; die AUC0-t von ABSORICA ist etwa 83% größer als die von Accutane®. ABSORICA ist daher nicht austauschbar mit generischen Produkten von Accutane®.

Eine pharmakokinetische Einzeldosis-zwei-Wege-crossover-Studie wurde an 14 gesunden Erwachsenen männlichen Probanden durchgeführt, in der ABSORBICA 40 mg (1 x 40 mg Kapseln) verglichen wurde, die unter Fasten-und fütterungsbedingungen dosiert wurden. Unter fed-Bedingungen nach einer fettreichen Mahlzeit wurde beobachtet, dass die mittlere AUC0-t und Cmax ungefähr 50% und 26% höher waren als die unter Fasten beobachteten Bedingungen (Tabelle 2). Die beobachtete eliminationshalbwertszeit (T½) war im fed-Zustand gegenüber dem Fasten etwas niedriger. Die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) nahm mit der Nahrung zu und dies kann mit einer längeren absorptionsphase zusammenhängen.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von ABSORICA Mittelwert (%CV) nach Verabreichung von 40 mg Stärke, N=14

Veröffentlichte klinische Literatur hat gezeigt, dass es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen Patienten mit nodulärer Akne und gesunden Probanden mit normaler Haut gibt.

Verteilung

Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden mindestens drei Metaboliten im menschlichen plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-tretinoin). Retinsäure und 13-cis-Retinsäure sind geometrische Isomere und zeigen reversible Wechselwirkungen. Die Verabreichung eines isomers führt zum anderen. Isotretinoin wird auch irreversibel zu 4-oxo-isotretinoin oxidiert, das sein geometrisches isomer 4-oxo-tretinoin bildet.

Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg RESORBICA an 57 gesunde Erwachsene Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln das Ausmaß der Bildung aller Metaboliten im plasma im Vergleich zum Ausmaß der Bildung unter nüchternen Bedingungen.

Alle diese Metaboliten besitzen eine retinoidaktivität, die in einigen in vitro - Modellen höher ist als die des elternisotretinoins. Die klinische Bedeutung dieser Modelle ist jedoch unbekannt.

in vitro Studien zeigen, dass die primären P450-Isoformen, die am isotretinoin-Metabolismus beteiligt sind, 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert, die dann in Urin und Kot ausgeschieden werden.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung einer 80-mg-Dosis von 14C-isotretinoin als flüssige suspension nahm die 14C-Aktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in relativ gleichen Mengen (insgesamt 65% bis 83%) in den Kot und Urin ausgeschieden.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg (2 x 20 mg) ABSORBICA an 57 gesunde Erwachsene Probanden unter fed-Bedingungen Betrug die mittlere ± SD-eliminationshalbwertszeit (T½) von isotretinoin und 4-oxo-isotretinoin unter fed-Zuständen 18 Stunden bzw.

spezielle Patientenpopulationen

Die Pharmakokinetik von isotretinoin wurde nach Einzel-und mehrfachdosen bei 38 pädiatrischen Patienten (12 bis 15 Jahre) und 19 Erwachsenen Patienten ( ≥ 18 Jahre) untersucht, die isotretinoin zur Behandlung schwerer widerspenstiger nodulärer Akne erhielten. In beiden Altersgruppen war 4-oxo-isotretinoin der hauptmetabolit; tretinoin und 4-oxo-tretinoin wurden ebenfalls beobachtet. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen pädiatrischen und Erwachsenen Patienten.

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Aufgrund seiner hohen lipophilie wird die orale absorption von isotretinoin bei einer fettreichen Mahlzeit verstärkt. In einer crossover-Studie erhielten 74 gesunde Erwachsene Probanden eine orale Einzeldosis von 80 mg (2 x 40 mg Kapseln) Actaven (isotretinoin) unter Fasten-und fütterungsbedingungen. Sowohl die spitzenplasmakonzentration (CMAX) als auch die gesamtexposition (AUC) von isotretinoin wurden nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit im Vergleich zu Actaven (isotretinoin) unter nüchternen Bedingungen mehr als verdoppelt (siehe Tabelle 2). Die beobachtete eliminationshalbwertszeit war unverändert. Dieser Mangel an Veränderung der Halbwertszeit legt nahe, dass Lebensmittel die Bioverfügbarkeit von isotretinoin erhöhen, ohne seine disposition zu verändern. Die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) wurde ebenfalls mit der Nahrung erhöht und kann mit einer längeren absorptionsphase zusammenhängen. Daher sollten Actaven (isotretinoin) - Kapseln immer zusammen mit der Nahrung eingenommen werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Klinische Studien haben gezeigt, dass es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen Patienten mit nodulärer Akne und gesunden Probanden mit normaler Haut gibt.

Tabelle 2 : Pharmakokinetische Parameter von Isotretinoin-Mittelwert (%CV), N=74

Verteilung

Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden mindestens drei Metaboliten im menschlichen plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxotretinoin). Retinsäure und 13-cis-Retinsäure sind geometrische Isomere und zeigen reversible Umwandlung. Die Verabreichung eines isomers führt zum anderen. Isotretinoin wird auch irreversibel zu 4-oxo-isotretinoin oxidiert, das sein geometrisches isomer 4-oxo-tretinoin bildet.

Nach einer oralen Einzeldosis von 80 mg Actaven (isotretinoin) an 74 gesunde Erwachsene Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln das Ausmaß der Bildung aller Metaboliten im plasma im Vergleich zum Ausmaß der Bildung unter nüchternen Bedingungen.

Alle diese Metaboliten besitzen eine retinoidaktivität, die in einigen in vitro - Modellen höher ist als die des elternisotretinoins. Die klinische Bedeutung dieser Modelle ist jedoch unbekannt. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von isotretinoin an Erwachsene zystische aknepatienten (≥ 18 Jahre) war die Exposition von Patienten gegenüber 4-oxo-isotretinoin im stationären Zustand unter Fasten-und fütterungsbedingungen etwa 3,4-mal höher als die von isotretinoin.

In-vitro-Studien zeigen, dass die primären P450-Isoformen, die am isotretinoin-Metabolismus beteiligt sind, 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert, die dann in Urin und Kot ausgeschieden werden.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung einer 80-mg-Dosis von 14C-isotretinoin als flüssige suspension nahm die 14C-Aktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in relativ gleichen Mengen (insgesamt 65% bis 83%) in den Kot und Urin ausgeschieden%). Nach einer einmaligen oralen Dosis von 80 mg Actaven (isotretinoin) an 74 gesunde Erwachsene Probanden unter fed-Bedingungen Betrug die mittlere± SD-eliminationshalbwertszeit (t & frac12;) von isotretinoin und 4-oxo-isotretinoin 21.0 ± 8.2 Stunden und 24.0 ± 5.3 Stunden, bzw.. Nach Einzel-und mehrfachdosen Lagen die beobachteten akkumulationsverhältnisse von isotretinoin im Bereich von 0.90 bis 5.43 bei Patienten mit zystischer Akne.

Absorption

Die Resorption von isotretinoin aus dem Magen-Darm-Trakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Verbindung nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist, aber extrapolation von hundestudien würde eine ziemlich niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit vorschlagen. Wenn isotretinoin zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Verhältnis zu den fastenbedingungen.

Verteilung

Isotretinoin ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich albumin (99,9 %). Das Verteilungsvolumen von isotretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt, da isotretinoin nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch erhältlich ist. Beim Menschen sind wenig Informationen über die Verteilung von isotretinoin in Gewebe verfügbar. Konzentrationen von isotretinoin in der epidermis sind nur die Hälfte von denen im serum. Die Plasmakonzentrationen von isotretinoin sind etwa 1,7 mal so hoch wie die von Vollblut aufgrund der schlechten penetration von isotretinoin in rote Blutkörperchen.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden drei hauptmetaboliten im plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-tretinoin. Diese Metaboliten haben in mehreren in-vitro-tests biologische Aktivität gezeigt. Es wurde gezeigt, dass 4-oxo-isotretinoin in einer klinischen Studie einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von isotretinoin leistet (Verringerung der talgausscheidungsrate trotz keiner Wirkung auf die Plasmaspiegel von isotretinoin und tretinoin). Andere kleinere Metaboliten umfassen glucuronid-Konjugate. Der hauptmetabolit ist 4-oxo-isotretinoin mit Plasmakonzentrationen im steady state, das sind 2.5-mal höher als die der Stammverbindung.

Isotretinoin und tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel metabolisiert (interkonvertiert), und der Metabolismus von tretinoin ist daher mit dem von isotretinoin verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30% einer isotretinoin-Dosis durch Isomerisierung metabolisiert werden.

Enterohepatische Zirkulation kann eine bedeutende Rolle in der Pharmakokinetik von isotretinoin beim Menschen spielen. In-vitro-metabolismusstudien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme am Metabolismus von isotretinoin zu 4-oxo-isotretinoin und tretinoin beteiligt sind. Keine einzelne isoform scheint eine vorherrschende Rolle zu spielen. Isotretinoin und seine Metaboliten beeinflussen die CYP-Aktivität nicht signifikant.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem isotretinoin wurden ungefähr gleiche Anteile der Dosis in Urin und Kot zurückgewonnen. Nach oraler Verabreichung von isotretinoin hat die Terminale eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten mit Akne einen Mittelwert von 19 Stunden. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-isotretinoin ist mit einem Mittelwert von 29 Stunden länger.

Isotretinoin ist ein physiologisches retinoid und die endogenen retinoid-Konzentration erreichten innerhalb von etwa zwei Wochen nach dem Ende der isotretinoin-Therapie.

leberfunktionsstörung

Da isotretinoin bei Patienten mit leberfunktionsstörung kontraindiziert ist, sind in dieser Patientenpopulation begrenzte Informationen über die Kinetik von isotretinoin verfügbar.

Nierenfunktionsstörung

Nierenversagen reduziert die plasma-clearance von isotretinoin oder 4-oxo-isotretinoin nicht signifikant.

Absorption

Die Resorption von Actaven aus dem Magen-Darm-Trakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Actaven wurde nicht bestimmt, da die Verbindung nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist, aber extrapolation von hundestudien würde eine ziemlich niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit vorschlagen. Wenn Actaven zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Verhältnis zu den fastenbedingungen.

Verteilung

Actaven ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich albumin (99,9%). Das Verteilungsvolumen von Actaven beim Menschen wurde nicht bestimmt, da Actaven nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist. Beim Menschen liegen nur wenige Informationen über die Verteilung von Actaven in Gewebe vor. Konzentrationen von Actaven in der epidermis sind nur die Hälfte derjenigen im serum. Die Plasmakonzentrationen von Actaven sind etwa 1,7 mal so hoch wie die von Vollblut, da Actaven schlecht in rote Blutkörperchen eindringt.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung von Actaven wurden drei hauptmetaboliten im plasma identifiziert: 4-oxo-Actaven, tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-tretinoin. Diese Metaboliten haben in mehreren in-vitro-tests biologische Aktivität gezeigt. Es wurde gezeigt, dass 4-oxo-Actaven in einer klinischen Studie einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von Actaven leistet (Verringerung der talgausscheidungsrate trotz keiner Wirkung auf die Plasmaspiegel von Actaven und tretinoin). Andere kleinere Metaboliten umfassen glucuronid-Konjugate. Der hauptmetabolit ist 4-oxo-Actaven mit Plasmakonzentrationen im steady state, das sind 2.5-mal höher als die der Stammverbindung.

Actaven und tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel metabolisiert (interkonvertiert), und der Metabolismus von tretinoin ist daher mit dem von Actaven verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30% einer Actaven-Dosis durch Isomerisierung metabolisiert werden.

Enterohepatische Zirkulation kann eine bedeutende Rolle in der Pharmakokinetik von Actaven beim Menschen spielen. In-vitro-metabolismusstudien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme am Metabolismus von Activen zu 4-oxo-Activen und tretinoin beteiligt sind. Keine einzelne isoform scheint eine vorherrschende Rolle zu spielen. Actaven und seine Metaboliten beeinflussen die CYP-Aktivität nicht signifikant.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Act wurden ungefähr gleiche Anteile der Dosis in Urin und Kot zurückgewonnen. Nach oraler Verabreichung von Actaven hat die Terminale eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten mit Akne einen Mittelwert von 19 Stunden. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-Actaven ist mit einem Mittelwert von 29 Stunden länger.

Actaven ist ein physiologisches retinoid und endogene retinoidkonzentrationen werden innerhalb von etwa zwei Wochen nach dem Ende der Actaven Therapie erreicht.

leberfunktionsstörung

Da Actaven bei Patienten mit leberfunktionsstörung kontraindiziert ist, sind in dieser Patientenpopulation begrenzte Informationen über die Kinetik von Actaven verfügbar.

Nierenfunktionsstörung

Nierenversagen reduziert die plasmaclearance von Actaven oder 4-oxo-Actaven nicht signifikant.

Absorption

Nach einer 0,05% igen gelapplikation von isotretinoin bei aknepatienten in einer täglichen Dosis von 20 G (entspricht 10 mg isotretinoin) auf Gesicht, Brust und Rücken für 30 Tage waren die Plasmakonzentrationen von isotretinoin und tretinoin nicht messbar (< 20 ng/mL)

Verteilung

Systemisches (orales) isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

In-vivo-Studien am Menschen zeigten, dass die drei hauptmetaboliten, die im menschlichen plasma nach systemischer (oraler) Verabreichung von isotretinoin identifiziert wurden, 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-tretinoin) waren. In-vitro-Studien zeigten, dass alle diese Metaboliten eine retinoidaktivität aufwiesen.

In-vitro-Studien zeigen, dass die wichtigsten Enzyme, die für den isotretinoinstoffwechsel verantwortlich sind, die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert und in Urin und Kot ausgeschieden.

Beseitigung

Nach systemischer (oraler) Verabreichung einer 80-mg-Dosis von ₁₄C-isotretinoin nahm die Radioaktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in ähnlichen Mengen im Kot und Urin ausgeschieden (insgesamt 65% bis 83%).

Akute Toxizität

Die akute orale Toxizität von isotretinoin wurde bei verschiedenen Tierarten bestimmt. LD50 beträgt ungefähr 2000 mg/kg bei Kaninchen, ungefähr 3000 mg/kg bei Mäusen und über 4000 mg / kg bei Ratten.

Chronische Toxizität

Eine Langzeitstudie an Ratten über 2 Jahre (isotretinoin-Dosierung 2, 8 und 32 mg/kg/d) ergab Hinweise auf partiellen Haarausfall und erhöhte plasmatriglyceride in den höheren Dosisgruppen. Das nebenwirkungsspektrum von isotretinoin im nagetier ähnelt somit dem von vitamin A, schließt jedoch nicht die massiven Gewebe-und organverkalkungen ein, die bei vitamin A bei der Ratte beobachtet werden. Die mit vitamin A beobachteten leberzellveränderungen traten bei isotretinoin nicht auf.

Alle beobachteten Nebenwirkungen des Hypervitaminose - a-Syndroms waren nach dem Entzug von isotretinoin spontan reversibel. Selbst Versuchstiere in einem schlechten Allgemeinzustand hatten sich innerhalb von 1-2 Wochen weitgehend erholt.

Teratogenität

Wie andere vitamin-A-Derivate hat sich isotretinoin in Tierversuchen als teratogen und embryotoxisch erwiesen.

Mutagenität

Isotretinoin wurde in in vitro oder in vivo Tierversuchen nicht mutagenisch nachgewiesen.

Akute Toxizität

Die akute orale Toxizität von Actaven wurde bei verschiedenen Tierarten bestimmt. LD50 beträgt ungefähr 2000 mg/kg bei Kaninchen, ungefähr 3000 mg/kg bei Mäusen und über 4000 mg / kg bei Ratten.

Chronische Toxizität

Eine Langzeitstudie an Ratten über 2 Jahre (Actaven Dosierung 2, 8 und 32 mg/kg/d) ergab Hinweise auf partiellen Haarausfall und erhöhte plasma-Triglyceride in den höheren Dosisgruppen. Das nebenwirkungsspektrum von Actaven beim nagetier ähnelt somit dem von vitamin A, schließt jedoch nicht die massiven Gewebe-und organverkalkungen ein, die bei vitamin A bei der Ratte beobachtet werden. Die mit vitamin A beobachteten leberzellveränderungen traten bei Actaven nicht auf.

Alle beobachteten Nebenwirkungen des Hypervitaminose - a-Syndroms waren nach Entzug von Actaven spontan reversibel. Selbst Versuchstiere in einem schlechten Allgemeinzustand hatten sich innerhalb von 1-2 Wochen weitgehend erholt.

Teratogenität

Wie andere vitamin-A-Derivate hat sich Actaven in Tierversuchen als teratogen und embryotoxisch erwiesen.

Mutagenität

Actaven hat sich in in vitro oder in vivo Tierversuchen nicht als mutagen oder krebserregend erwiesen.

Karzinogenese/Mutagenese

In einer karzinogenitätsstudie an Fischer 344 Ratten, denen orales isotretinoin bis zu 32 mg/kg/Tag verabreicht wurde, gab es eine erhöhte Inzidenz von phäochromozytomen im Vergleich zu Kontrollen bei beiden Geschlechtern bei 32 mg/kg/Tag und bei Männern bei 8 mg/kg/Tag. Angesichts der hohen spontanrate des phäochromoyktoms bei Fischer 344 Ratten ist die Relevanz dieses Tumors für den Menschen ungewiss.

Studien an haarlosen Mäusen legen nahe, dass die gleichzeitige dermale Exposition gegenüber isotretinoin in Dosierungen von bis zu 500 mg/kg das tumorigene Potenzial der UV-Bestrahlung erhöhen kann. Die Bedeutung dieser Studien für den Menschen ist nicht klar.

Das Mutagene Potenzial von isotretinoin wurde im Ames-assay mit und ohne S9-metabolische Aktivierung und in der chinesischen hamsterlungenzelle auf chromosomenaberrationen untersucht, die beide negativ waren.

Reproduktive Toxikologie

Fruchtbarkeit

Bei Ratten wurden bei oralen Dosierungen von isotretinoin bis zu 32 mg/kg/Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die gonadenfunktion, Fertilität, empfängnisrate, Schwangerschaft oder Geburt beobachtet.

Bei Hunden wurde nach etwa 30 Wochen eine Hodenatrophie bei isotretinoin-Dosierungen von 20 oder 60 mg/kg/Tag festgestellt. In Studien an Männern, die orales isotretinoin erhielten, wurden jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf die Samenparameter beobachtet.

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien, die an Kaninchen mit isotretinoin-gel durchgeführt wurden, das topisch mit dem bis zu 60-fachen der menschlichen Dosis angewendet wurde, haben keine Schädigung des Fötus ergeben.

Die topische Anwendung von hohen Dosen von tretinoin (ein isomer von isotretinoin) induziert die Toxizität der Mutter, wodurch die maximale Dosis auf ein Niveau begrenzt wird, das möglicherweise unter dem Niveau liegt, das mit embryofoetalen Veränderungen durch andere verabreichungswege verbunden ist.

In einer Studie wurden topische Dosen einer 0,1% igen ethanollösung, die Wistar-Ratten über schwangerschaftstage (GDs) 6 bis 16 verabreicht wurden, bei 10 mg/kg/Tag nicht toleriert, was zu schwerer lokaler und systemischer mütterlicher Toxizität führte. Nachkommen von Dämmen, die 5 mg/kg erhielten, Wogen signifikant weniger als die von Kontrollen. Die mütterliche Toxizität (verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) war auch bei Dosen von 2, 5 mg/kg/Tag oder mehr offensichtlich. Bei dieser Dosis wurde ein signifikanter Anstieg des Auftretens überzähliger rippen beobachtet, ein Ergebnis, das als unspezifisch oder mütterlich vermittelt angesehen wird.

Die topische Verabreichung von tretinoin in einer Dosis von 10, 5 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen an intakte hamsterhaut bei GDs 7, 8 und 9 führte zu erythemen und / oder epidermaler Hyperplasie an der Applikationsstelle, verursachte jedoch keine signifikante teratogene Reaktion.

Die topische Verabreichung von 5 g 0,05% tretinoinsalbe (entsprechend einer Dosis von ~ 10 mg/kg) an den rasierten Rücken schwangerer Ratten unter GD 12 führte zu einigen retinoidspezifischen mustern von Anomalien (humerus kurz 9%, radius gebogen 6%, rippen wellig 80%). Diese Dosis war ~100-Fach höher als beim Menschen erwartet.

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Keine besonderen Anweisungen.

es gibt keine spezielle Gebrauchsanweisung oder Handhabung von Actaven Gel.